JP7297738B2 - 疾患の治療のための化合物、その塩、及び方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年8月21日に出願された米国仮特許出願第62/548,301号及び2017年8月24日に出願されたスウェーデン出願第1730225-8号の優先権の利益を主張し、それらの各々の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
m及びnは独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqは独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-SO2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-NR10C(=O)R11、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C1-6アミノアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C1-6アルコキシ、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、R10及びR11は独立して、水素、アミノ、非置換もしくは置換C1-6アルキルからなる群から選択され、
R2、R2a、R2b、R2c、及びR2dは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C2-6アルケニルオキシ、非置換もしくは置換C2-6アルキニル、非置換もしくは置換C2-6アルキニルオキシ、非置換もしくは置換C1-8アルコキシ、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはR2及びR2bもしくはR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bは独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bは水素であり、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換もしくは非置換C1-4アルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシ、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換もしくは非置換C1-4アルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換もしくは非置換C1-4アルキル、置換もしくは非置換C2-4アルケニル、置換もしくは非置換C3-6シクロアルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xは、OまたはSから選択される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式(I)の化合物、化合物の薬学的に許容される塩、多形体、もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療するための方法に関し、疾患は、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖(アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド)、アジソン病、ADHD、アルツハイマー病精神病、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗NMDAR脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害(ICD)に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ICDに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節(TMJ)/顎関節症(TMD)、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病(GSSD)及び致死性家族性不眠症(FFI)、鬱病、糖尿病(インシュリン非依存性)、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ICDに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ICDに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病(LBD)、学習障害、性的衝動(減退した)、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害(MCI)、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと(流涎症)、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択されるパーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むプリオン病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病(GSSD)及び致死性家族性不眠症(FFI)、プロラクチノーマ、情動調節障害(PBA)、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人2型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書におけるある用語に複数の定義が存在する場合、別途提示されない限り、本節における定義が優先される。
を含む環を形成することを意味する。
式(I)に従う化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体が本明細書に提供され、式中、
m及びnは独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqは独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アミノ、-SO2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-NR10C(=O)R11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、R10及びR11は独立して、水素、アミノ、非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、
R2、R2a、R2b、R2c、及びR2dは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C2-6アルケニルオキシ、非置換または置換C2-6アルキニル、非置換または置換C2-6アルキニルオキシ、非置換または置換C1-8アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、水素、ヒドロキシ、またはベンジルオキシではないか、またはR2及びR2bもしくはR2及びR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはR2及びR2bもしくはR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはR2a及びR2bもしくはR2c及びR2dは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bは水素であり、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択されるか、またはR6及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはR6及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C3-6シクロアルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xは、OまたはSである。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体も本明細書に提供され、式中、
m及びnは独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqは独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-SO2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R1、R1a、R1b、R1c、及びR1dのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、R10及びR11は独立して、水素、アミノ、非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、
R2、R2a、R2b、R2c、及びR2dは独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2、R2a、R2b、R2c、及びR2dのうちの少なくとも1つは、水素から選択されないか、またはR2及びR2bもしくはR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bは水素であり、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C3-6シクロアルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xは、OまたはSである。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体も本明細書に提供され、式中、
m及びnは独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqは独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R1は、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-S(=O)2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-NR10C(=O)R11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1dは、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-S(=O)2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R10及びR11は独立して、水素、アミノ、非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、
R2は、重水素、アミノ、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C2-6アルケニルオキシ、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、ベンジルオキシではなく、
R2dは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
R2a、R2c、及びR2dは、水素であり、R2及びR2bまたはR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成するか、または
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、及びR2cは、水素であり、R1d及びR2dのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bは水素であり、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択されるか、またはR6及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C3-6シクロアルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xは、OまたはSである。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体も本明細書に提供され、式中、
m及びnは独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqは独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R1は、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-S(=O)2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1dは、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、アミノ、-S(=O)2R10、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C1-6アミノアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R10及びR11は独立して、水素、アミノ、非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、
R2は、重水素、アミノ、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C2-6アルケニルオキシ、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、ベンジルオキシではなく、
R2dは、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C1-6アルコキシ、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、及びR2cは、水素であり、R1d及びR2dのうちの少なくとも1つは、水素ではないか、または
R2a、R2c、及びR2dは、水素であり、R2及びR2bまたはR2cは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成し、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシル、-OD、非置換または置換C1-6アルキル、非置換または置換C1-6ハロアルキル、非置換または置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換または置換C2-6アルケニル、非置換または置換C3-6シクロアルキル、非置換または置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bは独立して、水素、重水素、及び非置換または置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bは水素であり、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換アリールからなる群から選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換または非置換C1-4アルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8は、不存在、または水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C3-6シクロアルキル、及び置換または非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xは、OまたはSである。
式中、R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a、及びR14bは独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシからなる群から選択され、Z1、Z2、及びZ3は独立して、C、N、O、及びSからなる群から選択され、例えば、R2a、R2b、R2c、及びR2dは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、-CD3、メトキシ、-OCD3、-OCF3、及び-CF3からなる群から選択され、R2は、ハロゲン、アミノ、メチル、-CD3、エチル、-CD2CD3、重水素化されていてもよいn-プロピル、重水素化されていてもよいイソ-プロピル、重水素化されていてもよいn-ブチル、重水素化されていてもよいイソ-ブチル、重水素化されていてもよいn-ペンチル、重水素化されていてもよい2-メチル-ブチル、重水素化されていてもよいn-ヘキシル、重水素化されていてもよい2-メチル-ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいn-プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ-2-イン-1-イルオキシ、重水素化されていてもよいn-ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ-ブトキシ、重水素化されていてもよいtert-ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチル-ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいC1-6ハロアルコキシ、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2F、-CF2CH3、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CF2、1,1,2,2-テトラフルオロブチル、及び1,1,1,2,2-ペンタフルオロブチルから選択される。
を有し、式中、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a、及びR14bは独立して、不存在、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシからなる群から選択され、例えば、R2a、R2b、R2c、及びR2dは独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、-CD3、メトキシ、-OCD3、-OCF3、及び-CF3からなる群から選択され、R2は、ハロゲン、メチル、-CD3、エチル、-CD2CD3、重水素化されていてもよいn-プロピル、重水素化されていてもよいイソ-プロピル、重水素化されていてもよいn-ブチル、重水素化されていてもよいイソ-ブチル、重水素化されていてもよいn-ペンチル、重水素化されていてもよい2-メチル-ブチル、重水素化されていてもよいn-ヘキシル、重水素化されていてもよい2-メチル-ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいn-プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ-2-イン-1-イルオキシ、重水素化されていてもよいn-ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ-ブトキシ、重水素化されていてもよいtert-ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチル-ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいC1-6ハロアルコキシ、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CH2F、-CH2CF3、-CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CF2、1,1,2,2-テトラフルオロブチル、及び1,1,1,2,2-ペンタフルオロブチルから選択される。R2はニトロ基ではない。
式中、R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a、及びR14bは独立して、不存在、または水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシからなる群から選択される。
式中、R12a及びR12bは、水素またはメチルであり、R13a及びR13bの両方が水素またはメチルであり、R2a、R2c、及びR2dは、水素である。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、立体異性体、及び重水素化類似体に関し、式中、
mは、1であり、
nは、0または1であり、
R1及びR1dの両方がハロゲン、例えば、フルオロであり、
R2は、非置換または置換C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ-2-イン-1-イルオキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチル-オキシ、4-メチル-ブトキシ、ヘキシル-オキシ、4-メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、-OCF3、及び(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)オキシであり、
R2dは、水素であり、
R3は、水素、メチル、またはエチルであり、
tは、0または1であり、tが1であるとき、R6aはハロゲン、例えば、フルオロである。
mは、1であり、
nは、0または1であり、
R1及びR1dの両方がハロゲン、例えば、フルオロであるか、またはR1はフルオロであり、R1dは水素またはヒドロキシルであり、
R2は、非置換または置換C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ-2-イン-1-イルオキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチル-オキシ、4-メチル-ブトキシ、ヘキシル-オキシ、4-メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、-OCF3、及び(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)オキシであり、R2dは、水素、フルオロ、またはヒドロキシルであり、R1d及びR2dのうちの少なくとも1つは、水素ではなく、例えば、R2dは水素であり、R1dはハロゲンであり、
R3は、水素、メチル、またはエチルであり、
tは、0または1であり、tが1であるとき、R6aはハロゲン、例えば、フルオロである。
に従う化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び立体異性体に関し、式中、R2は、置換または非置換C1-6アルコキシからなる群から選択され、R3は、水素またはメチルであり、R12a及びR12bは同じであり、水素またはメチルから選択される。
トリフルオロ酢酸(5ml)を、ジクロロメタン(15ml)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-{[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-{[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの1:1の混合物(1.73g、5.31mmol)に添加した。50分後、混合物を濃縮し、エタノール(53ml)中に再溶解した。ホルムアルデヒド(37%の水溶液、198μl、2.66mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.13g、5.31mmol)を添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、さらにホルムアルデヒド(37%の水溶液、99μl、1.33mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(565mg、2.66mmol)を添加した。さらに45分間攪拌した後、混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム(飽和、100ml)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン中の5~15%のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をエナンチオマーの1:1の混合物(545mg、43%)として得た。
N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミン(101mg、0.40mmol)及びビス(フェニルN-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]カルバメート)(88mg、0.326mmol)を、トルエン(2.0ml)中に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン(105μl、6.0mmol)を添加した。混合物を120℃で17時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム(水溶液、0.5M)とエーテルとに分配した。有機相を分離し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の0~33%のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の材料を含有する留分を貯留し、濃縮し、ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して固体を除去した。透明な溶液を蒸発させて、表題の化合物を油(92mg、68%)として得た。この油をエーテル/ヘキサン中に粉砕し、表題の化合物を結晶性非吸湿性遊離塩基(69.2mg、51%)として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ7.22(q,1H),7.01(s,1H),6.91(d,1H),6.85-6.74(m,2H),6.68(d,1H),4.55(t,2H),4.52(t,1H),4.40(s,2H),4.30(d,2H),4.29(m,1H),3.15(t,2H),2.90(d,2H),2.29(s,3H),2.11(m,2H),1.71(m,4H);LC-MS:416.2[M+H]+。
室温のジオキサン(15ml)中のカリウムtert-ブトキシド(2.34g、21mmol)の攪拌された懸濁液に、ベンジルアルコール(2.33g、22mmol)を一度に添加した。混合物を10分間攪拌し、次いで2,4-ジフルオロベンゾニトリル(1.00g、7.2mmol)を一度に添加した。混合物を1.5時間攪拌し、次いで水(10ml)を添加し、混合物をジエチルエーテル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、固体に濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の25~50%のジクロロメタンで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体(1.33g、5.8mmol、81%)を得た。
室温のジクロロメタン(2ml)中のN-{[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]メチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン(127mg)の攪拌された溶液に、ジクロロメタン(1ml)中の1-(イソシアナートメチル)-4-(2-メチルプロポキシ)ベンゼン(112mg)の溶液を添加した。混合物を3時間攪拌し、次いでNaOH(3×1ml、1Mの水溶液)で洗浄した。有機相を、相分離器を使用して乾燥し、油(229mg)に濃縮した。
アミン1(1.1当量)をCH2Cl2中のケトン2(1.0当量)に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をNaOH(1M、水溶液)で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、第二級アミン3を得、これをさらに精製することなく、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、次のステップで使用した。CH2Cl2中のイソシアナート4(1.0当量)を、CH2Cl2中の第二級アミン3(1.0当量)の溶液に室温で添加し、反応混合物を3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素5を、水中のアセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸含有)で溶出する分取HPLCにより精製して、生成物のTFA塩を得るか、または6ppmのアンモニア(28%の水溶液)を含有する水中のアセトニトリルで溶出する分取HPLCにより精製して、生成物を遊離塩基として得た。
TFA(0.5ml)を、CH2Cl2(1.5ml)中のtert-ブチル4-{[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]({[(4-プロポキシフェニル)メチル]カルバモイル})アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(80.4mg、0.155mmol)に室温で添加した。室温で30分間攪拌した後、トルエン(1.5ml)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、水中の20~40%のアセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸含有)で溶出する分取HPLCにより精製して、表題の化合物(42mg、51%):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.27-7.16(m,2H),7.13(d,2H),7.08-7.01(m,2H),6.84(d,2H),4.41(s,2H),4.29-4.05(m,3H),3.89(t,2H),3.27(d,2H),2.89(q,2H),1.84-1.62(m,6H),0.96(t,3H);LCMS:418.3[M+H]+を得た。
ホルムアルデヒド(30.5μl、37%の水溶液、0.303mmol)を、エタノール(2.0ml)中の3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素(110mg、0.275mmol)の溶液に室温で滴加した。NaBH3CN(26.0mg、0.414mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(3.0ml)とNaOH(3.0ml、1Mの水溶液)とに分配した。水相をCH2Cl2(3×3ml)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、1%のアンモニア(28%の水溶液)を含有するCH2Cl2中の5~10%のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて水中の5~30%のアセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸含有)で溶出する分取HPLCにより精製して、表題の化合物(31mg、21%):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(bs,1H),9.33(s,1H),7.75(d,1H),7.65(s,1H),7.41(d,1H),7.32(t,1H),7.26-7.15(m,2H),7.04(t,Hz,1H),4.43(s,4H),4.31-4.18(m,1H),3.40(d,2H),2.98(t,2H),2.72(s,3H),1.91-1.67(m,4H);LCMS:414.3[M+H]+を得た。
N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミン(685mg、2.85mmol)、フェニルN-{[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}カルバメート(975mg、3.28mmol)及び炭酸カリウム(563mg、4.08mmol)をトルエン(10ml)中で混合して、75℃で12時間加温した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(200ml)と水酸化ナトリウム水溶液(1M、20ml)とに分配した。有機相を水(50ml)で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。粗製物質を、1%のアンモニアを含むジクロロメタン中の10%のメタノールで溶出する、二酸化ケイ素ゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(525mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.14(m,2H),7.11(d,2H),7.05-6.96(m,2H),6.83(d,2H),4.39(s,2H),4.17(d,2H),3.94(s,1H),3.77(d,2H),2.78(s,2H),2.17(s,3H),2.00(d,2H),1.61-1.45(m,4H),1.27-1.14(m,1H),0.58-0.51(m,2H),0.32-0.26(m,2H);LCMS:444.3[M+H]+。
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[2,3-ジヒドロ(2,2,3,3-2H4)-1-ベンゾフラン-5-イル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素;酢酸エチル
受容体活性のインビトロ決定
Tango技術を使用したGPCRシグナル伝達検出
β-アレスチンを通るGPCRシグナル伝達を、ThermofisherにおいてTango技術により検出した。この技術は、細胞内β-アレスチンタンパク質及び標的受容体の相互作用に基づく。リガンドが標的受容体に結合すると、プロテアーゼタグ付きアレスチンが刺激され、GPCRのC末端上の改変プロテアーゼ部位に補充されて、テザー転写因子の放出を引き起こす。次いで、遊離転写因子が核に入り、β-ラクタマーゼ(bla)活性を刺激する。
基質充填溶液は以下の3つの試薬からなる:溶液A(1mMのLiveBLAzer(商標)-FRET B/G基質)、溶液B、及び溶液C。
使用するプレートの種類及び最初にプレートに添加する細胞(ステップ1)または化合物(ステップ2)は、各細胞株により規定され、Cell Line-Specific Assay Conditionsに説明される。
アゴニストアッセイ選別(上記参照)を行い、ステップ3で添加するための既知の活性剤のEC80濃度を得る。
非アゴニスト対照は、0.1%のDMSO、細胞、及びアゴニスト(刺激薬)の代わりにアッセイ媒体を含有する。アゴニストモードでは、非アゴニスト対照を使用して、アッセイの下限または0%活性を決定する。アンタゴニストモードでは、非アゴニスト対照を使用して、最大限の阻害または100%阻害を決定する。
無細胞対照は、0.1%のDMSO及びアッセイ媒体を含有する。無細胞対照を使用して、クマリン及びフルオレセイン波長の両方についてバックグラウンド蛍光を決定する。この値はバックグラウンドの除去に使用される。
EC80対照は、アゴニスト実験を通して決定されているアッセイ媒体中の既知のアゴニストの濃度である。アンタゴニストモードでは、EC80対照を使用して、活性の実際のベースラインまたは0%阻害を決定する。
バックグラウンドを除去した蛍光(Fl=蛍光強度):
Fl試料-Fl無細胞対照
クマリン排出(460nm)/フルオレセイン排出(530nm)
化合物排出比/非アゴニスト対照排出比
{(化合物反応比-非アゴニスト対照反応比)/完全アゴニスト対照反応比-非アゴニスト対照反応比}*100
{1-(化合物反応比-非アゴニスト対照反応比/EC80対照反応比-非アゴニスト対照反応比)}*100
pIC50:50%阻害を引き起こす濃度の負の対数
表1のデータは、例えば以下の指標を使用して解釈されてもよい。
高度の親和性 pKi≧8.4
中度の親和性 pKi≧7.7。
Claims (38)
- 式(I)の化合物:
(式中、
m及びnが独立して、0、1、2、及び3からなる群から選択される整数であり、
p及びqが独立して、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり、
R2、R2a、R2b、R2c、及びR2dが独立して、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C2-6アルケニルオキシ、非置換もしくは置換C2-6アルキニル、非置換もしくは置換C2-6アルキニルオキシ、非置換もしくは置換C1-8アルコキシ、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、R2が、水素、ヒドロキシ、もしくはベンジルオキシではないか、またはR2及びR2bもしくはR2cが、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成するか、またはR2a及びR2b、もしくはR2c及びR2dが、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R3が、水素、非置換C1-6アルキル、-CD 3 、-CD2CD3 、-CD2CD2CD3 、シクロプロピル、及び-CDCD3CD3からなる群から選択され、
R4a、R4b、R5a、及びR5bが独立して、水素、重水素、及び非置換もしくは置換C1-6アルキルからなる群から選択され、m及びnが1であるとき、R4a、R4b、R5a、R5bが水素であり、
R6が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換もしくは非置換C1-4アルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシ、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択されるか、またはR6及びR3が、それらが結合している原子と一緒になって、環系を形成し、
R7が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-OD、シアノ、置換もしくは非置換C1-4アルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
R8が、水素、重水素、シアノ、ヒドロキシル、-OD、置換もしくは非置換C1-4アルキル、置換もしくは非置換C2-4アルケニル、置換もしくは非置換C3-6シクロアルキル、及び置換もしくは非置換C1-4アルコキシからなる群から選択され、
Xが、OまたはSであり、R1及びR1dが、フルオロであり、R1a、R1b、及びR1cが、水素である。)、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - R2が、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C1-6アルコキシ、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2dが、水素、重水素、アミノ、ヒドロキシル、-OD、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換C1-6アルキル、非置換もしくは置換C1-6ハロアルキル、非置換もしくは置換C1-6ヒドロキシアルキル、非置換もしくは置換C2-6アルケニル、非置換もしくは置換C1-6アルコキシ、非置換もしくは置換C3-6シクロアルキル、非置換もしくは置換C3-6ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2a、R2b、及びR2cが、水素であり、R2dが、水素ではないか、またはR2a、R2c、及びR2dが、水素であり、R2及びR2bが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ脂環式もしくはヘテロアリール環系を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - R2bがR2と環系を形成しないとき、R2a、R2c、R2d、及びR2bが独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、-CD3、メトキシ、-OCD3、-OCF3、及び-CF3からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2a、R2c、及びR2bが、水素であり、R2dが、水素、フルオロ、またはヒドロキシルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2a及びR2bのうちの一方が、フルオロであり、他方が、水素であり、R2c及びR2dが、水素である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2がR2bと環系を形成しないとき、R2は、ハロゲン、シアノ、メチル、-CD3、エチル、-CD2CD3、重水素化されていてもよいn-プロピル、重水素化されていてもよいイソ-プロピル、重水素化されていてもよいn-ブチル、重水素化されていてもよいイソ-ブチル、重水素化されていてもよいn-ペンチル、重水素化されていてもよい2-メチル-ブチル、重水素化されていてもよいn-ヘキシル、重水素化されていてもよい2-メチル-ペンチル、重水素化されていてもよいメトキシ、重水素化されていてもよいエトキシ、重水素化されていてもよいn-プロポキシ、重水素化されていてもよいイソプロポキシ、重水素化されていてもよいアリルオキシ、重水素化されていてもよいプロパ-2-イン-1-イルオキシ、重水素化されていてもよいn-ブトキシ、重水素化されていてもよいイソ-ブトキシ、重水素化されていてもよいtert-ブトキシ、重水素化されていてもよいペンチル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチル-ブトキシ、重水素化されていてもよいヘキシル-オキシ、重水素化されていてもよい4-メチルペントキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルオキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロプロピルエトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルオキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルメトキシ、重水素化されていてもよいシクロブチルエトキシ、重水素化されていてもよいC1-6ハロアルコキシ、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、-CH2F、-CF2CH3、1,1,2,2-テトラフルオロブチル、及び1,1,1,2,2-ペンタフルオロブチルからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2がR2bと環系を形成しないとき、R2は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ-2-イン-1-イルオキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチル-オキシ、4-メチル-ブトキシ、ヘキシル-オキシ、4-メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、4-メトキシブトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブトキシ、-OCF3、及び(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)オキシからなる群から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2が、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、プロパ-2-イン-1-イルオキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチル-オキシ、4-メチル-ブトキシ、ヘキシル-オキシ、4-メチルペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、4-メトキシブトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブトキシ、-OCF3、及び(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)オキシからなる群から選択され、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、水素である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2が、エトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシ、アリルオキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、及び2,2-ジフルオロエトキシからなる群から選択され、R2a、R2b、R2c、及びR2dが、水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2が、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロエトキシからなる群から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- ハロゲンが、フルオロである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R3が、水素、またはメチルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R4a、R4b、R5a、及びR5bが独立して、水素またはメチルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R4a、R4b、及びR5aが、水素であり、R5bが、メチルまたは水素である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R4a、R5a、及びR5bが、水素であり、R4bが、メチルまたは水素である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R4a、R4b、R5a、及びR5bが、水素である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- qが、0であるか、またはR6が、ハロゲン及びC1-4アルキルから選択される、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- qが、1である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R6が、フルオロである、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- pが、0である、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R8が、水素、ハロゲン、メチル、メチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、C1-2-ハロアルキル、及びC1-2-ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R8が、水素、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、及び-OCHF2からなる群から選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R8が、水素である、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- Xが、Oである、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- m及びnが独立して、0及び1からなる群から選択される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- mが、1であり、nが、0または1である、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8がそれぞれ、水素であり、
m及びnがそれぞれ、1であり、
p及びqが、0または1であり、
Xが、Oであり、
R3が、水素、メチル、-CD3、エチル、-CD2CD3、n-プロピル、-CD2CD2CD3、イソ-プロピル、シクロプロピル、及び-CDCD3CD3からなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8がそれぞれ、水素であり、
m及びnがそれぞれ、1であり、
p及びqが、0であり、
Xが、Oであり、
R3が、水素、またはメチルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - R3が、メチルまたは水素である、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- R2が、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-フルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、及び2,2-ジフルオロエトキシからなる群から選択される、請求項27~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。
- 1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-{[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-(4-(アリルオキシ)ベンジル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチル-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3-メチル-1,2-ベンゾキサゾール-6-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1,2-ジメチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-[(キノリン-6-イル)メチル]尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3-メチル-1,2-ベンゾキサゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(1,3-ベンゾキサゾール-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-7-イル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(2,2-ジメチル-2H-クロメン-7-イル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾチオフェン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2H-インダゾール-6-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(4-{[2-(2H3)メチル(1,1,1,3,3,3-2H6)プロパン-2-イル]オキシ}フェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(3-シアノ-4-メトキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(2H3)メトキシフェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[2-メトキシ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-{1-[(1,1,1,3,3,3-2H6)プロパン-2-イル]ピペリジン-4-イル}-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-[(4-プロポキシフェニル)メチル]尿素、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(7R,8aS)-オクタヒドロインドリジン-7-イル]-3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]尿素、
1-[(7R,8aS)-オクタヒドロインドリジン-7-イル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-[(キノキサリン-6-イル)メチル]尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-[(キノキサリン-6-イル)メチル]尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-1-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル]-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(3S,4R)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル]-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1,4-ジメチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブトキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-({3-フルオロ-4-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}メチル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1H-インダゾール-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-({4-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル}メチル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-({4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル}メチル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-クロロ-3-メトキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[2-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]尿素、
1-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-[(4-フェノキシフェニル)メチル]尿素、
3-[(4-ブトキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-ブトキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[(4-エトキシフェニル)メチル]-3-(ピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[1-(2H3)メチルピペリジン-4-イル]-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-[(4-プロポキシフェニル)メチル]尿素、
3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[3-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[3-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-({4-[(2-エチルヘキシル)オキシ]フェニル}メチル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
3-{[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-{[4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]メチル}-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-{[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]メチル}-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-({4-[(1,3-ジフルオロプロパン-2-イル)オキシ]フェニル}メチル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-{[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(ピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、及び
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[2,3-ジヒドロ(2,2,3,3-2H4)-1-ベンゾフラン-5-イル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - 1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-[(4-プロポキシフェニル)メチル]尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-[(4-プロポキシフェニル)メチル]尿素、
3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(ピペリジン-4-イル)尿素、
3-{[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-{[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)尿素、
3-(4-(アリルオキシ)ベンジル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]メチル}-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-{[4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]メチル}-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
3-{[4-(tert-ブトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、及び
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}尿素からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体。 - 3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(ピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素;
1-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(ピペリジン-4-イル)尿素、及び
3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}尿素、
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}尿素である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 3-[(4-シクロプロポキシフェニル)メチル]-1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 疾患を有する患者の治療に用いられる医薬の製造のための、有効量の、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体の使用であって、
前記疾患が、異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖(アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド)、アジソン病、ADHD、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗NMDAR脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害(ICD)に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ICDに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節(TMJ)/顎関節症(TMD)、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病(GSSD)及び致死性家族性不眠症(FFI)、鬱病、糖尿病(インシュリン非依存性)、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ICDに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ICDに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病(LBD)、学習障害、性的衝動(減退した)、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害(MCI)、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、(認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと(流涎症)、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択される)パーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むプリオン病、プロラクチノーマ、情動調節障害(PBA)、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人2型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される、使用。 - 異常ホルモン活性、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病精神病、嗜癖(アルコール、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びオピオイド)、アジソン病、ADHD、情動障害、攻撃性、動揺、アカシジア、アルコール嗜癖、アルコール離脱、無月経、筋萎縮性側索硬化症、無快楽症、拒食症、抗NMDAR脳炎、不安、食欲障害、喘息、自閉症、行動障害、認知症に関連する行動障害、衝動制御障害(ICD)に関連する過食性障害、双極性障害、盲目、境界性障害、境界性パーソナリティ障害、運動緩慢、過食症、ICDに関連する購入、心臓不整脈、脳血管発作、シャルル・ボネ症候群、化学療法による嘔吐、小児自閉症、慢性疼痛、慢性不眠症、コカイン嗜癖、認知障害、頭蓋顔面痛、顎関節(TMJ)/顎関節症(TMD)、クッシング病、妄想、認知症、レビー小体を伴う認知症またはレビー小体型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)に関連する認知症及び精神病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病(GSSD)及び致死性家族性不眠症(FFI)、鬱病、糖尿病(インシュリン非依存性)、糖尿病性末梢神経障害、薬物嗜癖、複視、ダウン症候群、ジスキネジア、気分変調症、ジストニア、射精障害、気腫、癲癇、錐体外路障害、線維筋痛症、虚弱、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ICDに関連するギャンブル、乳漏症、全般性不安障害、緑内障、脱毛または薄毛、幻覚、頭痛、痔疾、ハンチントン病、高プロラクチン血症、高血圧症、ICDに関連する色情症、低血圧症、低グルタミン酸血症障害、衝動制御障害、特発性血小板減少性紫斑病、性交不能症、失禁、眼内圧上昇、不妊症、炎症性疼痛、不眠症、虚血、虚血性脳卒中、レビー小体病(LBD)、学習障害、性的衝動(減退した)、性的衝動減退、男性の低生殖能力、低精子運動、狼瘡、マシャド・ジョセフ病、大鬱病、躁病、更年期症状、メタボリックシンドローム、メタンフェタミン嗜癖、片頭痛、軽度認知障害(MCI)、運動性チック、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多発性発達障害、心筋梗塞、ミオクローヌス、神経因性疼痛、神経変性障害、神経精神疾患、ニコチン嗜癖、(認知症、鬱病、無関心、幻覚、唾液を垂らすこと(流涎症)、便秘、疼痛、泌尿生殖器障害、及び睡眠障害から選択される)パーキンソン病の非運動症状、強迫性障害、オンオフ現象、オピオイド嗜癖、骨粗鬆症、膵炎、パニック発作、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、パーキンソン病精神病、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、末梢血管疾患、下垂体腫瘍、疱疹症後神経痛、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むプリオン病、プロラクチノーマ、情動調節障害(PBA)、精神運動遅滞、精神病、神経変性障害に続発する精神病、心身障害、精神病性鬱病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、レイノー病、反射性交感神経性ジストロフィー、レストレスレッグス症候群、網膜疾患、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症の陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、敗血症、セロトニン症候群、性機能不全、抗鬱剤使用に関連する性機能不全、睡眠時無呼吸、睡眠障害、睡眠持続障害不眠症、社交不安障害、脊髄損傷、脊髄小脳萎縮症、自殺傾向、血栓症、血栓性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、耳鳴、疲労、トゥレット症候群、一過性不眠症、外傷性脳損傷、治療抵抗性鬱病、治療抵抗性統合失調症、振戦、腟乾燥、血管攣縮覚醒、血管性認知症、パーキンソン病に関連する幻覚、パーキンソン病に関連する妄想、がん、脳癌、神経膠腫、膵臓癌、性的欲求低下障害、パーキンソン病もしくは認知症を伴う成人2型糖尿病、ならびに肝線維症からなる群から選択される疾患の治療に用いられる、有効量の、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは重水素化類似体を含む組成物。
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