JP7387605B2 - 縮環ラクタム誘導体 - Google Patents
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Description
[項1]式(1):
Vは、CRARBを表し;
nは、1または2を表し;
Zは、窒素原子、炭素原子または-CRJ-を表し;
tは、1、2または3を表し;
破線を含む結合(a)は、単結合または二重結合を表し;
RAおよびRBは、それぞれ独立して、また、RAまたはRBが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-10シクロアルキル(該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
環Q1は、下記式(2):
環Q3は、置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環を表し;
Wは、CRCRDを表し;
mは、0または1を表し;
Xは、-CRE-または-CRFRG-を表し;
Yは、窒素原子または-CRH-を表し;
破線を含む結合(b)は、単結合または二重結合を表す}で表される基を表し;
環Q2は、下記式(3a)または(3b):
R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)または同一もしくは異なる1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノを表す}で表される基を表し;
RC、RD、RE、RF、RG、RHおよびRJは、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-10シクロアルキル(該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し、ここにおいて、RFおよびRGがC1-6アルキルである場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~6員の飽和炭素環を形成していてもよい;
ここにおいて、
(I)環Q3が置換されていてもよい5員の芳香族複素環であるとき、R2a、R2b、R2c、およびR2dは、ともに水素原子であり;
(II)環Q3が置換されていてもよい6員の芳香族複素環であるとき、mは0であり;
(III)破線を含む結合(a)が二重結合であるとき、Zは炭素原子であり;
(IV)破線を含む結合(b)が単結合であるとき、Xは-CRFRG-であり;
(V)破線を含む結合(b)が二重結合であるとき、Xは-CRE-である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)、または同一もしくは異なる1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノを表す]である、項1から項12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4aは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し、
R4bは、水素原子またはC1-6アルキルを表し、
R4cおよびR4dは、それぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキルを表し、ここにおいて、R4cまたはR4dのいずれかが水素原子のとき、もう一方はC1-6アルキルを表し、また、R4cおよびR4dはこれらが結合する炭素原子と一緒になって3~6員の飽和炭素環を形成していてもよい]である、項1から項12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲンおよびC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(e)同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および
(f)同一または異なる1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、
からなる群から選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環が挙げられる。
より好ましくは、ハロゲンおよびC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル;同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ;ならびにハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環が挙げられる。さらに好ましくは、1~4個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキルまたは1~4個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルコキシで置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環が挙げられる。とくに好ましくは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよい5または6員の芳香族複素環が挙げられる。
Q3の1態様としては、置換されていてもよい6員の芳香族複素環が挙げられる。Q3の別の1態様としては、置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Q3の別の1態様としては、同種または異種の1~3個のハロゲンまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキル;同種または異種の1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ;およびハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Q3の別の1態様としては、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。
(A)
式(1)が、式(1b)であり、
Zが、-CH-であり、
環Q2が、式(3a)であり、
R2a、R2b、R2cおよびR2dが、ともに水素原子であり、
環Q1が、式(4c)または式(4f)であり、
R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(B)
式(1)が、式(1b)であり、
Zが、窒素原子であり、
環Q2が、式(3a)であり、
R2a、R2b、R2cおよびR2dが、ともに水素原子であり、
環Q1が、式(4a)であり、
R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(C)
式(1)が、式(1b)であり、
Zが、窒素原子であり、
環Q2が、式(3b)であり、
R2a、R2b、R2cおよびR2dが、ともに水素原子であり、
環Q1が、式(4a)または式(4c)であり、
R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
製薬学的に許容される塩としては、式(1)で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;亜鉛塩などの無機金属塩;トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられる。
式(1)で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
本発明化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式(1)で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法など)またはそれに準じた方法により行うことができる。
式(1)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(1)で表される化合物のうち、式(1c)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸;塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどのアルコール系溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(5)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
具体的には、例えば、LG1がハロゲンである化合物(5)は、化合物(11)を適当な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることによって製造される。
また、LG1が置換スルホニルオキシである化合物(5)は、化合物(11)を、不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、例えばp-トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドなどと反応させることにより製造される。反応温度は通常約-20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常10分間~48時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(7)で表される化合物のうち、式(7a)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒;水、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化合物(12)は、N,O-ジメチルヒドロキシアミンまたはその塩を、適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシリックアシッドから誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物などと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約-20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料溶媒などの条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;ピリジンなどの塩基性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(8a)または式(8b)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(2)で表される化合物のうち、化合物(2a)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-O-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルなどが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)などの無機塩が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどのアルコール系溶媒;ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-O-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリ-2-フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルなどが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)などの無機塩が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどのアルコール系溶媒;ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
式(2)で表される化合物のうち、式(2b)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
酸の具体例としては、例えば、酢酸などの有機酸などが挙げられる。
式(1)で表される化合物のうち、式(1d)で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
脱水剤の具体例としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など有機酸が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
アルコールの具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、エタン-1,2-ジオールなどの低級アルコールが挙げられる。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
F10-F19:精神作用物質使用による精神および行動の障害の具体例としては、例えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
F20-F29:統合失調症,統合失調症型障害および妄想性障害の具体例としては、例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
F30-F39:気分[感情]障害の具体例としては、例えば、躁病エピソード、双極性感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
F40-F48:神経症性障害,ストレス関連障害および身体表現性障害の具体例としては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
F51:非器質性睡眠障害の具体例としては、例えば、非器質性不眠症、睡眠性遊行症、悪夢などが挙げられる。
F52:性機能不全,器質性障害または疾病によらないものの具体例としては、例えば、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
F84:広汎性発達障害の具体例としては、例えば、自閉症、精神遅滞および常同運動に関連した過動性障害などが挙げられる。
F90-F98:多動性障害小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが挙げられる。
G20-G26:錐体外路障害および異常運動の具体例としては、例えば、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
G30-G32:神経系のその他の変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進行性核上性麻痺などが挙げられる。
G47:睡眠障害の具体例としては、例えば、睡眠の導入および維持の障害[不眠症]、睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる。
本発明化合物は、これらの疾患に伴う種々の症状(精神病症状、不穏、攻撃性、易刺激性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など)の治療または再発予防にも有用である。
本発明化合物の好ましい態様においては、予測ヒト消失半減期(以下、「予測ヒトT1/2」と称することがある。)が8時間以上と長い(試験例4)。すなわち、本発明化合物の好ましい態様においては、ヒトの生体内において、薬効が長時間持続することにより、薬物治療患者の服薬アドヒアランスを改善させ、投薬時に高い忍容性を示すことが期待される。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ-ス、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
条件A
分析装置:島津LCMS-2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18(50 mm × 2.10 mm)
溶出溶媒:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
グラジエント条件:
0.0 min;A/B=30:70
0.0-1.90 min;A/B=99:1
1.91-3.00 min;A/B=30:70
流速:0.5 mL/min
波長:220 nm
カラム温度:40℃
Me:メチル
DMF:N、N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
tert-:ターシャリー
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
7-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (6H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.80 (1H, s).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.65-2.85 (6H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.60-3.66 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (1H, s).
7-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.16 (4H, m), 2.27 (2H, td, J = 11.4, 2.9 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (5H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-3-メチル-6,7-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.73 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-メチル-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-4(5H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.11 (4H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.03-3.13 (3H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85-2.87 (4H, br m), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59-3.60 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2,3-ジメチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.10 (4H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.04-3.16 (3H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-メチル-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.15 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78 (3H, s), 3.05-3.17 (5H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.15 (1H, s).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2-エチル-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.69-2.80 (6H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72-3.79 (4H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 9.17 (1H, s).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.15 (4H, m), 2.23-2.33 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.16 (3H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.18 (3H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-4(1H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.20 (6H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.20 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.07 (1H, s).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.16 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03-3.19 (3H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.14 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]アゼピン-4(3H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.18 (2H, m), 2.63-2.84 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.62 (6H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]アゼピン-4(1H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.14 (2H, m), 2.20-2.34 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.19 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.54-3.74 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz).
7-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-3-カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66-2.71 (6H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.48 (4H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.18 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.14 (3H, m), 3.43-3.51 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-エチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.67-2.71 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.47 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1,3-ジメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, d J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 7.31-7.35 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8 0.9 Hz), 7.44 (1H, ddd, J =7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-3-メトキシ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (2H, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, J = 6.6 Hz), 4.34 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-[(2H3)メチルオキシ](4,4-2H2)-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.33 (1H, 1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-メチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15-2.16 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.48-3.49 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.72-2.81 (6H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.72-3.81 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.29 (1H, s).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-[(オキセタン-3-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 5.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.63-5.69 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2-フルオロ-1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72-2.79 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (4H, m), 5.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-6-メチル-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2,4-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.08 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.98 (3H, s), 2.99-3.10 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
LC-MS: R.T. = 1.22 min, ObsMS = 379 [M+1]
7-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-フルオロ-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.29 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.12 (4H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.04-3.18 (3H, m), 3.64-3.73 (4H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.09 (5H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-6,7-ジヒドロ[1,3]イミダゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.13 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.61 (2H, td, J = 7.1, 2.6 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-3-ブロモ-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.14 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.49 (1H, s).
6-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.95-3.08 (3H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
3-[4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-イル]-1,2-ベンゾイソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56-2.92 (6H, m), 3.42-3.76 (6H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3-[4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-イル]-1,2-ベンゾイソチアゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m).
3-[1-(2-クロロエチル)ピペリジン-4-イル]-1,2-ベンゾイソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.20 (4H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04-3.15 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(5.00 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.19 g)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(5.02 g)、トリエチルアミン(4.41 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルでで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、表題化合物(4.52 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.63-1.76 (4H, m), 2.70-2.86 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.03-4.24 (2H, m).
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼン(2.28 g)のテトラヒドロフラン溶液(36 mL)に-78℃で1.63 mol/L n-ブチルリチウム/ヘキサン(7.43 mL)を3分間で滴下した。-78℃で1時間攪拌後、化合物IN-1-1(1.50g)を加え、-78℃で2.5時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(2.01g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m).
化合物IN-1-2(731 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(599 mg)、酢酸ナトリウム(707 mg)とエタノール(10 mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製した。得られた生成物(335 mg)、炭酸セシウム(615 mg)とアセトニトリル(9.0 mL)の混合物を封管中130℃で3.5時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(90.8 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-1.99 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 4.11-4.36 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz).
化合物IN-1-3(131 mg)のジクロロメタン溶液(1.0 mL)に4 mol/L 塩酸/酢酸エチル(1.0 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、固形物(114 mg)を得た。得られた固形物(114 mg)、炭酸カリウム(232 mg)、1-ブロモ-2-クロロエタン(301 mg)、テトラヒドロフラン(1.7 mL)と水(0.42 mL)の混合物を室温で、終夜撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(41.8 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.45 (9H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).
3-[1-(2-クロロエチル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.25 (4H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71-2.97 (2H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
tert-ブチル 4-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(664 mg)のジメチルスルホキシド溶液(5.0 mL)に無水硫化ナトリウム(554 mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。その後、さらに無水硫化ナトリウム(560 mg)を加え、110℃で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム(895 mg)とベンジルブロマイド(0.270 mL)を加えた。室温で5時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(391 mg)を得た。
LC-MS: R.T. = 2.12 min ObsMS = 412 [M+1]
化合物IN-2-1(391 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 mL)に氷冷下塩化スルフリル(0.081 mL)を加え、氷冷下、1時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、2mol/L アンモニア-エタノール(4.75mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(187mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.86-2.10 (4H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
化合物IN-2-2(173 mg)のクロロホルム溶液(5.0 mL)に、4 mol/L 塩酸-酢酸エチル(5.0 mL)を加え、室温で15分間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物(119 mg)を得た。
LC-MS: R.T. = 1.28 min ObsMS = 219 [M+1]
6-フルオロベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン(2.00 g)、トリエチルアミン(8.22 mL)と1,4-ジオキサン(59 mL)の混合物にブロモトリ(ピロリジン-1-イル)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(V)(6.06 g)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.61 g)を加え、80℃で48時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(0.260 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
化合物IN-3-1(912 mg)のジクロロメタン溶液(6.8 mL)にトリフルオロ酢酸(6.8 mL)を加え、室温で13時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(639 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.5, 3.1 Hz), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, br s), 6.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.80 (1H, s).
メチル 3-メチルピコリネイト(1.00 g)のクロロホルム溶液(27 mL)に、室温でN―ブロモスクシンイミド(1.53 g)、過酸化ベンゾイル(0.214 g)を加えた。70℃にて16時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製した。得られた生成物(0.304 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.3 mL)に、室温でシアン化ナトリウム(0.0712 g)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(0.0440 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
化合物IN-4-1(63.0 mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.2 mL)に、氷冷下55%水素化ナトリウム(15.6 mg)を加えた。0℃にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.0291 mL)のテトラヒドロフラン溶液(0.30 mL)を滴下した。0℃にて30分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(35.0 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
化合物IN-4-2(35.0 mg)のエタノール溶液(2.17 mL)に、氷冷下ラネーニッケル(15.8 mg)を加えた。水素雰囲気下50℃にて5時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(22.3 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン(100 mg)とギ酸(1.40 mL)の混合物を5時間加熱還流した。その後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(127 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, s), 9.20 (1H, s).
化合物IN-5-1(0.106 g),20%水酸化パラジウム-炭素(1.25 g)と酢酸(7.1 mL)の混合物を水素雰囲気下(1気圧)、70℃で8時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(13.9 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.01-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.66-3.57 (2H, m), 7.97 (1H, s).
2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.85 (1H, s), 7.78 (1H, s).
2-シクロプロピル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.15 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55-3.60 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 7.87 (1H, s).
1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, td, J = 6.8, 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.87 (1H, s).
1,7-ジメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.29 (1H, dq, J = 12.5, 2.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.4, 5.0 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 7.86 (1H, s).
1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-オン(855mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(475mg)、酢酸ナトリウム(560mg)とエタノール(28mL)の混合物を60℃で14時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン:酢酸エチル(1:1)でトリチュレーションした後、ろ取し乾燥することで、表題化合物(635mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.08 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (3H, s), 8.19 (1H, s).
化合物IN-6-1(7.86 g)、トリエチルアミン(9.95 mL)とジクロロメタン(95 mL)の混合物にp-トルエンスルホニルクロライド(10.4 g)を加え、30分間加熱還流した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸エチル(18 mL)を加え、80℃で加熱し、固体がすべて溶解したことを確認後、室温へ徐々に冷却し、ヘキサン(18 mL)と酢酸エチル(3.0 mL)を順に加えた。室温で1時間攪拌後、析出した固体をろ取し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3,50 mL)とヘキサン(20 mL)で洗浄し、乾燥することで固体(13.6 g)を得た。得られた固体(13.6 g)とトリフルオロ酢酸(22.9 mL)の混合物を30分間加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した。得られた固体にエタノール(60 mL)を加え、80℃で1時間攪拌後、徐々に室温へ冷却し、0℃で1時間攪拌後、ろ取した。得られた固体をエタノール:ヘキサン(1:1,10 mL)で洗浄し、乾燥することで、表題化合物(5.52 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, td, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.10 (1H, brs), 7.99 (1H, s).
1,3-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-4(1H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.18 (1H, brs).
4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸(1.00 g)のトルエン溶液(6.5 mL)に、室温でN、N-ジメチルホルムアミド(0.0200 mL)を加え、続いて塩化オキサリル(3.00 mL)を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエン(3.0 mL)を加え、その後0℃でメタノール(10 mL)を加えた。室温で30分撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物(1.20 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.27 (1H, s), 8.92 (1H, s).
化合物IN-7-1(5.03 g)とトルエン/水(3:1,54 mL)の混合物に、室温でカリウム tert-ブチル N-[2-(トリフルオロボラヌイジル)エチル]カルバメイト(10.2 g)、炭酸セシウム(22.1 g)、1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物(1.98 g)を加えた。窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌後、反応混合物に水(55 mL)、酢酸エチル(30 mL)を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(7.84 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.97 (1H, s).
化合物IN-7-2(1.25 g)の酢酸エチル/メタノール溶液(1:1,4.2 mL)に、室温で4 mol/L 塩酸-酢酸エチル(21.2 mL,85.0 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール(5.0 mL)に溶解させ、室温で28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(3.27 g)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に2 mol/L 塩酸(10.0 ml)を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルム/メタノール(4:1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノール/ヘキサンにてトリチュレーションし、表題化合物(519 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, td, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 9.08 (1H, s).
メチル 4,6-ジクロロニコチネイト(5.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(49 mL)に、室温で炭酸カリウム(6.71 g)とtert-ブチル シアノアセテイト(3.77 g)を加えた。100℃で2時間撹拌後、反応混合物に水(100 mL)を加えた後、2 mol/L 塩酸(35 mL)で中和し、トルエン(100 mL×4)で抽出した。有機層を0.1 mol/L 塩酸(50 mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒が300 mLになるまで減圧濃縮し、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.462 g)を加えた。100℃で1時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(4.35 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.65 (1H, s), 9.02 (1H, s).
化合物IN-8-1(2.55 g)の1,2-ジメトキシエタン溶液(17 mL)に、室温で炭酸カリウム(2.51 g)、トリメチルボロキシン(5.08 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.40 g)を加えた。100℃で2時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(465 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.44 (1H, s), 9.11 (1H, s).
化合物IN-8-2(101 mg)のアセトニトリル溶液(1.8 mL)に、室温で1,2-ジブロモエタン(0.0554 mL)、炭酸カリウム(220 mg)を加えた。70℃で48時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(67.1 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 1.76 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.18 (1H, s), 9.05 (1H, s).
化合物IN-8-3(61.0 mg)のエタノール溶液(3.3 mL)に、氷冷下50%ラネーニッケル-水懸濁液(0.17 mL)を加えた。水素雰囲気下室温で2時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(35.4 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (2H, t, J = 2.9 Hz), 1.12 (2H, t, J = 2.9 Hz), 2.55 (3H,s), 3.39 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 7.40 (1H, brs), 9.06 (1H, s).
4,4,6-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.52 (1H, brs), 7.09 (1H, s), 9.09 (1H, s).
6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン(1.29 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に、氷冷下55%水素化ナトリウム(0.456 g)を加え、1時間攪拌した。その後、ヨウ化アリル(0.949 mL)を氷冷下加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣にトルエンを加え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(1.97 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz).
化合物IN-9-1(1.69 g)、テトラヒドロフラン(44 mL)と水(22 mL)の混合物に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム(4.80 g)と四酸化オスミウム(0.183 g)を加えた。氷冷下6時間攪拌後、反応混合物をセライトろ過し、クロロホルム/メタノール(4/1)で洗浄した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール(4/1,50 mL×12回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(1.65 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.02-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.68 (2H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.75-3.89 (2H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.68-8.72 (1H, m).
3-([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)プロピオン酸(10.0 g)をテトラヒドロフラン(180 mL)に溶解し、カルボニル-1,1’-ジイミダゾール(7.99 g)を加えた。室温で1.5時間撹拌後、マロン酸エチルカリウム(9.91 g)を加えた後、塩化マグネシウム(5.54 g)をゆっくり加えた。15分間撹拌後、50℃で1.5時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(8.58 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.20 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.72 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m).
化合物IN-10-1(8.58 g)を塩化メチレン(150 mL)に溶解し、塩化スルフリル(2.38 mL)を0℃で滴下した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(9.47 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 7.29-7.43 (5H, m).
化合物IN-10-2(1.50 g)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、酢酸(0.786 mL)とトリエチルアミン(3.19 mL)を加えて室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(1.57 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 7.30-7.37 (5H, m).
化合物IN-10-3(9.11 g)と酢酸アンモニウム(4.00g)を酢酸(40 mL)に溶解し、120℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(8.74 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.1, 6.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.30 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
化合物IN-10-4(3.44 g)と5%Pd-C(2.00 g)をエタノール(25 mL)に溶解した。その後、水素雰囲気下室温で20時間攪拌し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(1.78 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (2H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 3.05-3.08 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz).
化合物IN-10-5(0.749 g)、炭酸カリウム(0.627g)、ジメトキシエタン(1.0 mL)と水(1.0 mL)の混合物を3日間室温にて撹拌後、溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(0.322 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, td, J = 7.1, 2.3 Hz), 5.96 (1H, s).
3-([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)プロピオン酸(5.00 g)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に、室温下カルボニル-1,1’-ジイミダゾール(4.00 g)を加えた。室温にて1.5時間撹拌後、トリエチルアミン(4.06 mL)、イソシアノ酢酸エチル(3.20 mL)を加えた。65℃にて24時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(3.99 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m), 7.74 (1H, s).
化合物IN-11-1(446 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.1 mL)に、-40℃にて1.0 mol/L ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム-テトラヒドロフラン溶液(3.08 mL)を加えた。-40℃にて15分撹拌後、0.5 mol/L 塩化亜鉛-テトラヒドロフラン溶液(6.17 mL)を加え、45分間で0℃まで昇温させた後、ヨウ素(462 mg)を加えた。室温にて1時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(510 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.32 (5H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz).
化合物IN-11-2(265 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.5 mL)に、室温下炭酸カリウム(247 mg)、トリメチルボロキシン(97.0 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(68.9 mg)を加えた。マイクロウェーブ照射下120℃にて1.5時間反応させた後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(100 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, br s) 7.27-7.35 (5H, m).
化合物IN-11-3(710 mg)のエタノール溶液(11 mL)に、室温下パラジウム炭素(227 mg)を加えた。水素雰囲気下室温にて15時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣(423 mg)の1,2-ジメトキシエタン/水溶液(1/1,1.9 mL)に、室温下炭酸カリウム(384 mg)を加えた。室温にて2日間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(209 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, td, J = 7.1, 2.5 Hz), 5.40 (1H, brs).
2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]オキサゾロ[4,5-c]アゼピン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (2H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 6.12 (1H, brs).
メチル4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(600 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 mL)に、ベンジルプロプ-2-イン-1-イルカルバメイト(640 mg)、トリエチルアミン(2.20 mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(158 mg)とヨウ化銅(I)(43.0 mg)を加え、90℃で3時間攪拌した。その後、反応混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル/トルエン(1/1)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(610 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, s).
化合物IN-12-1(610 mg)のメタノール溶液(10 mL)に10%パラジウム-炭素(600 mg)を加え、水素雰囲気下(0.3MPa)で6時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液(10 mL)にトリエチルアミン(0.519 mL)を加え、140時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(130 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.07 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.14 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 7.31 (1H, s).
2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]アゼピン-8(2H)-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.09 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.11 (1H, brs), 7.23 (1H, s).
メチル 4-イミダゾールカルボキシレート(375 mg)、N-ブロモスクシンイミド(529 mg)とアセトニトリル(15 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製した。得られた精製物(0.267 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(6.5 mL)に、氷冷下55%水素化ナトリウム(0.0680 g)を加えた。氷冷下、30分間撹拌後、ヨードメタン(0.277 g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製した。得られた精製物(176 mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミン(228 mg)、ヨウ化銅(I)(15.3 mg)、トリエチルアミン(0.569 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(56.4 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃で1.5時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(101 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.91 (5H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.13 (3H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.49-7.61 (1H, m).
化合物IN-13-1(101 mg),20%水酸化パラジウム-炭素(0.173 g)とメタノール(1.7 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、濃縮した。得られた残渣(60.9 mg)、トリエチルアミン(125 mg)とエタノール(1.6 mL)の混合物を100℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(6.6 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.97-2.08 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.71 (1H, s).
1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55-3.62 (5H, m), 5.34 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 4.6 Hz).
1,7-ジメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.82 (1H, brs).
2,3-ジメチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.34 (1H, s).
3-ブロモ-1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(参考例39)
3-ブロモ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(参考例40)
1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(600 mg)、酢酸ナトリウム(1.44 g)、エタノール(21 mL)および水(14 mL)の混合物に、氷冷下臭素(0.451 mL)を加えた。氷冷下2時間撹拌後、さらに酢酸ナトリウム(1.44 g)と臭素(0.451 mL)を加えた。さらに、氷冷下2時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(1.02 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz).
化合物IN-14-1(1.02 g)のN,N―ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に、室温で炭酸カリウム(1.31 g)、ヨウ化メチル(0.354 mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、参考例39(341 mg)および参考例40(205 mg)を得た。
参考例39:1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.9, 2.6 Hz), 3.73 (3H, s), 7.34 (1H, brs).
参考例40:1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (2H, td, J = 6.6, 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 7.47 (1H, brs).
2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, td, J = 6.6, 3.2 Hz), 4.04 (3H, q, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, brs).
ピペリジン-2,4-ジオン(2.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.52mL)を加え、90℃で4時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物(3.72g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, brs), 7.82 (1H, s).
化合物IN-15-1(150 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(300 mg)、アセトアミジン一水和物(101 mg)とエタノール(4.5 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(87.9 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.78 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 5.97 (1H, s), 9.15 (1H, s).
3-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール(3.00 g)、テトラヒドロフラン(56 mL)と水(18 mL)の混合物にtert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメイト(6.65 g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.956 g)と炭酸カリウム(10.3 g)を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で分離精製し、表題化合物(5.70 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.05-2.13 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz).
参考例8の製造と同様の手法により、化合物IN-16-1から表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.16-2.32 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.30-3.44 (4H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (3H, brs), 11.35 (1H, brs).
化合物IN-12-1の製造と同様の手法により、メチル4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートから表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s).
化合物IN-17-1(95.8 mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.1 mL)に、1 mol/L塩酸(1.1 mL)を氷冷下加え、40℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(79.2 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.19 (3H, s), 7.42 (1H, s), 9.68 (1H, t, J = 1.6 Hz).
アゼパン-2,4-ジオン(1.07 g)のトルエン溶液(15 mL)にエタン-1,2-ジオール(0.570 mL)とメタンスルホン酸(0.0270 mL)を加え、Dean-Stark装置下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、ヘキサン(15 mL)を加え、室温で30分間攪拌後、析出した固体をろ取しトルエン/ヘキサン=1/1(2.0 mL)で洗浄し、表題化合物(1.37 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.83 (2H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.93-4.11 (4H, m), 5.95 (1H, brs).
化合物IN-18-1(375 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.4 mL)に、氷冷下55%水素化ナトリウム(96.0 mg)を加えた。氷冷下、20分間攪拌後、参考例3の化合物(580 mg)とヨウ化カリウム(109 mg)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残留したN,N-ジメチルホルムアミドを留去するため、残渣にトルエン添加による濃縮作業を2回繰り返した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン(7.3 mL)と6 mol/L塩酸(7.30 mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。その後、反応混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH7以上に調整後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(630 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.15 (6H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (3H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
8-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-7-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-1.97 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.04-3.08 (3H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92-4.00 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m).
1-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}アゼパン-2,4-ジオン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.11 (1H, m), 2.62-2.73 (7H, m), 3.54 (4H, t, J = 10.3 Hz), 3.64 (4H, tt, J = 8.3, 4.8 Hz), 4.81 (4H, s), 7.22 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz).
メチル 4-[2-({2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミノ)エチル]-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
メチル 4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(413 mg)とアセトニトリル(8.2 mL)の混合物に炭酸カリウム(339 mg)と4-メトキシベンジルクロリド(0.268 mL)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(467 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s).
参考例46と同様の手法により、化合物IN-19-1より表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 9.72 (1H, t, J = 1.4 Hz).
参考例45の化合物(105 mg)のジクロロメタン溶液(1.7 mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.144 mL)を加え、室温で5分間攪拌した。その後、化合物IN-19-2(47.6 mg)と酢酸(0.0283 mL)を加え、室温で10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70.0 mg)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で分離精製し、表題化合物(26.2 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.23 (6H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98-3.12 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
メチル 4-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロプ-1-イン-1-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.08-0.01 (9H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 1.99-2.08 (3H, m), 3.42-3.65 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.96-5.22 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, s).
3-(ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(2.00 g)のアセトニトリル溶液(9.1 mL)に2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(2.16 g)、炭酸カリウム(2.52 g)とヨウ化カリウム(0.151 g)を加えた。13時間加熱還流後、酢酸エチル(30 mL)を反応混合物に加え、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で分離精製し、表題化合物(3.04 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.50-3.61 (6H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
化合物IN-20-1(3.04 g)に47%臭化水素酸(15.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水(40 mL)に注ぎ、20%水酸化ナトリウム水溶液(27 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物(2.48 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.75 (1H, t, J = 1.4 Hz).
化合物IN-7-2の製造と同様の手法により、メチル 4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボキシレートから表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. = 1.693 min ObsMS = 249 [M+1]
化合物IN-21-1(1.13 g)、酢酸エチル(3.0 mL)とメタノール(6.0 mL)の混合物に4 mol/L塩酸-酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物(0.942 g)を得た。
LC-MS: R.T. = 1.002 min ObsMS = 249 [M+1]
5-{2-[4-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-(トリフェニルメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4(5H)-オン(0.500 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(7.0 mL)にトリエチルアミン(0.762 mL)、トリチルクロライド(1.02 g)を加えた。室温で18時間攪拌後、反応混合物に水とヘキサンを加え、析出した固体をろ取することで、表題化合物(0.796 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.36-3.41 (2H, m), 7.03-7.09 (6H, m), 7.33-7.41 (9H, m), 7.46-7.50 (2H, m).
実施例3と同様の手法により、参考例3の化合物と化合物IN-21-1から、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.76-1.88 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.10 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 7.49 (1H, s), 7.59-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
本発明化合物のヒト型5-HT1A受容体、ヒト型5-HT2A受容体およびヒト型D2受容体に対する結合親和性を、以下の方法により測定した。
ヒト型5-HT1A受容体、ヒト型5-HT2A受容体およびヒト型D2受容体を発現させたCHO細胞膜画分はパーキンエルマー社より購入した。結合評価試験においては、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および5-HT1A受容体については[3H]8-OH-DPAT、5-HT2A受容体については[3H]Ketanserin、D2受容体については[3H]Spiperone(以上、全てパーキンエルマー社製)を混合し、それぞれ室温にて60分インキュベーションした後、0.3% ポリエチレンイミン溶液でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。次式により、結合阻害率を算出した。
結合阻害定数(Ki)=IC50/(1+S/Kd)
ここにおいて、Sは添加したリガンドの濃度を表す。Kd値はリガンドの膜に対する結合解離定数を表し、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。Ki値が小さいほど、受容体に対する結合性が強いことを意味する。
試験例1で用いたものと同様のヒト型5-HT1A受容体を発現させたCHO膜画分を購入した。Guanosine diphosphateを含んだ緩衝液にDMSOに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および[35S] Guanosine 5’-O-[gamma-thio]triphosphate(GTPγS)を混合し、室温にて60分インキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。アゴニスト活性は次式により算出した。
ここにおいて、各化合物10μM存在下でのアゴニスト活性を各化合物の最大活性(Emax)とし、Emaxの半分の活性を示す濃度をEC50として算出した。
エクオリン、Gα16蛋白、各々の受容体を一過的にCHO-K1細胞(Chinese hamster ovary)に発現させ一晩CO2インキュベータ内で37℃にて培養した後に、384穴プレートに播種し、室温にて2時間以上静置した。DMSOに溶解した各種化合物を添加し、発光量の変化をFDSS/μCELL創薬スクリーニング支援システム(浜松ホトニクス社製)で測定した。アンタゴニスト活性は、次式により算出した。
ここにおいて、アンタゴニスト活性が50%になる時の被験物質の濃度をIC50として算出した。結果を下表に示す。
本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはXenontech社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、NADPH、被験物質を25mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)中で以下の濃度になるように混合し、37℃で30分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム:0.1mg/mL
・NAPDH:3.2mmol/L、
・被験物質:0.1μmol/L
30分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性(mL/min/mg protein)=-LN(残存率)/30/0.1
結果を下表に示す。
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を0.01mol/L塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、LC-MSにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒトおよびサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒトおよびサルの血清中非結合形分率、試験例3により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積=サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率/サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス
=(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)/(ヒト肝血流量+ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期=0.693×ヒト分布容積/ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。
本発明化合物のhERGチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(IKr)に関与するhERGチャネルを強制発現させたCHO細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
(細胞懸濁液の調製)
ChanTest社より購入したhERG-CHO細胞を、CO2インキュベータ内で37℃にて培養し、hERG電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
(溶液調製)
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液:2mmol/L CaCl2、1mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、4mmol/L KCl、145mmol/L NaCl、10mmol/L Glucose
細胞内液:5.4mmol/L CaCl2、1.8mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、31mmol/L KOH、10mmol/L EGTA、120mmol/L KCl、4mmol/L Na2-ATP
被験物質溶液:被験物質を2mmol/Lもしくは20mmol/LとなるようにDMSOに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で200倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりhERG阻害IC50値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
(電流値測定およびデータ解析)
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるhERG電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を-80mVとし、脱分極パルスを-50mVから+20mVで5秒間加えた後、再分極パルスを-50mVで5秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は15秒とした。データ解析には、Qpatchシステム用Assayソフトウェア(Biolin Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに4濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終3回の刺激で得られる最大外向き電流(Peak tail currents)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりIC50値を算出した。
結果を下表に示す。
本発明化合物のhERGチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(IKr)に関与するhERGチャネルを強制発現させたCHO細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
(細胞懸濁液の調製)
ChanTest社より購入したhERG-CHO細胞を、CO2インキュベータ内で37℃で培養し、hERG電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
(溶液調製)
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液:2mmol/L CaCl2、1mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、4mmol/L KCl、145mmol/L NaCl、10mmol/L Glucose
細胞内液:10mmol/L HEPES、10mmol/L EGTA、20mmol/L KCl、130mmol/L KF
被験物質溶液:被験物質を2mmol/Lもしくは20mmol/LとなるようにDMSOに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で200倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりhERG阻害IC50値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
(電流値測定およびデータ解析)
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるhERG電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を-80mVとし、脱分極パルスを-50mVから+20mVで5秒間加えた後、再分極パルスを-50mVで5秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は15秒とした。データ解析には、Qube用解析ソフトウェア(Sophion Sophion社製)を使用した。各被験物質ごとに4濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終3回の刺激で得られる最大外向き電流(Peak tail currents)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりIC50値を算出した。
結果を下表に示す。
7週齢のSD系雄性ラットを使用した。試験化合物の投与液調製には溶媒として0.5%メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、MK-801の投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用した。
MK-801誘発運動亢進抑制試験は、室町機械社製のスーパーメックス、データ集録プログラム CompACT AMSと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実施した。
前述のケージに動物を入れ、運動量測定を開始した。その45分後、静かにラットをケージごと取り出し、化合物投与液(溶媒または試験化合物混濁液)とMK-801投与液(溶媒またはMK-801溶解液)をそれぞれ経口投与および皮下投与しケージを測定位置に戻した。運動量測定開始から2時間30分後に測定を終了した。運動量測定開始して1時間後(化合物、MK-801投与15分後)から2時間30分後までの90分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の90分間の運動量を総計した。
試験結果の解析は以下の通り実施した。
試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックDunnett型多重比較(有意水準:両側5%)を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
上記試験の結果を図1および図2に示す。
本発明化合物の副作用関連受容体(例えば、アドレナリンα受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体など)に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
ヒト型の標的受容体を発現させたCHO細胞膜画分を用い、以下の通り結合評価試験を実施する。ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[3H]標識リガンドを混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート(Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出には、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる。
P-gp基質性の指標であるNFR(Net Flux Ratio)は、以下の方法により算出することができる。MDCKII(Madin-Darby canine kidney strain II)細胞およびMDR1(multidrug resistance protein 1)を過剰発現させたMDR1-MDCKII細胞を用いて、管腔側(A側)から基底膜側(B側)への見かけの透過係数(Papp A-B)及び基底膜側(B側)から管腔側(A側)への見かけの透過係数(Papp B-A)を、MDCKII細胞とMDR1-MDCKII細胞のそれぞれについて測定した。MDR1-MDCKII細胞の見かけの透過係数のRatio(Papp B-A/Papp A-B)とMDCKII細胞の見かけの透過係数のRatioの比から、NFR(Net Flux Ratio)を算出した。
本試験では、本発明化合物の脳内移行性を以下の方法により評価できる。SD系あるいはWKY系7週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後0.5時間後あるいは1時間後あるいは2時間に血漿及び脳を採取し、LC-MSにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
本発明化合物の血清及び脳タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Kp,uu,brain(脳/血漿間非結合型薬物濃度比)を算出することができる。
Kp,uu,brain=(脳内化合物濃度×(100-脳内タンパク結合率(%))/100)/(血漿中化合物濃度×(100-血漿中タンパク結合率(%))/100)
以下の方法により、本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン(dGSH)と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット(Tecan社製)を用い、代謝物-dGSH結合物濃度は蛍光検出UPLCシステム(Waters社製)を用いて測定した。
本発明化合物をDMSOに溶解し、10mmol/Lの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー(500mmol/L、pH7.4)7.6mL、ヒト肝ミクロソーム(Xenotech社製、20mg protein/mL)1.9mL、および純水1.27mLを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液3.78mLに純水0.67mLを加えてミクロソーム(dGSH(-))溶液を調製した。ミクロソーム溶液6.48mLにdGSH溶液(20mmol/L)1.14mLを加えてミクロソーム(dGSH(+))溶液を調製した。NADPH80.9mgを純水30mLに溶解してcofactor液を調製した。Tris(2-carboxyethyl)phosphin(TECP)33mgをメタノール 115mLに溶解して反応停止液を調製した。
被験物質溶液12μLを純水388μLと混合し、96ウェルプレートに50μLずつ6ウェルに分注した。上記6ウェルを2ウェルずつ3群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「dGSH未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム(dGSH(+))溶液を、「dGSH未添加群」にミクロソーム(dGSH(-))を50μLずつ添加した。「反応群」及び「dGSH未添加群」にcofactor液を、「未反応群」に純水を50μLずつ添加した。37℃で60分間インキュベートした後、反応停止液を450μLずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「dGSH未添加群」に純水を、「未反応群」にcofactor液を50μLずつ添加し、プレートを-20℃で1時間冷却後、遠心分離(4000rpm、10分間)を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
蛍光検出UPLCシステム(Waters社製)を用いて、以下の条件で代謝物-dGSH結合物濃度を測定した。
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1 × 10 mm
溶出溶媒: A, 0.2%ギ酸水溶液;B, 0.2%ギ酸/アセトニトリル
グラジエント:B, 20%(0 min)→70%(9.33 min)→90%(10.63 min)→20%(11 min)→20%(14 min)
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
本発明化合物の酵素誘導能を以下の方法により測定した。
・誘導培地調製
被験化合物のDMSO溶液(10 mmol/L)をHepaRG serum-free Induction Mediumで希釈し、1μmol/Lまたは10μmol/Lの誘導培地(0.1%DMSO含有)を調製した。
・細胞培養
HepaRG細胞を融解後、HepaRG Thawing Mediumで1.25×106 viable cells/mLに希釈し、コラーゲンIコート96ウェルプレートの各ウェルに1.0×105 cells/wellとなるように播種した。37°C、5%CO2条件下で6時間インキュベートし、細胞接着を確認後フレッシュなHepaRG Thawing Mediumに交換し、37°C,5%CO2条件下で3日間インキュベートした。その後、HepaRG Thawing Mediumを除去し、各濃度の被験物質を含有した誘導培地を加え48時間インキュベートした。誘導培地の交換は24時間ごとに行った。
・mRNA発現変動解析
RNeasy 96を用いてRNAを精製し、SuperScript IV VILO Master Mix を用いてcDNAを合成した。mRNA発現量の測定はTaqMan Gene Expression Assays及びTaqMan Fast Advanced Master Mixを用い、リアルタイムPCRにて行った。
・誘導倍率(Fold Induction)の算出
各CYP分子種の誘導倍率は以下の通り算出した。
誘導倍率 = 2 ^(-ΔΔCt)
ΔΔCt = ΔCt(被験物質処置)-ΔCt(溶媒コントロール処置)
ΔCt = Ct(標的遺伝子)-Ct(内在性コントロール遺伝子)
Ct:ある一定数の蛍光強度の時のサイクル数(Threshold Cycle)
Claims (19)
- 式(1):
Vは、CRARBを表し;
nは、1または2を表し;
Zは、窒素原子、炭素原子または-CRJ-を表し;
tは、1、2または3を表し;
破線を含む結合(a)は、単結合または二重結合を表し;
RAおよびRBは、それぞれ独立して、また、RAまたはRBが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-10シクロアルキル(該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
環Q1は、下記式(4a)、(4b)、(4c)、(4d)、(4e)または(4f):
R 3a およびR 3b は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)、または同一もしくは異なる1~2個のC 1-6 アルキルで置換されていてもよいアミノを表す]であり;
環Q2は、下記式(3a)または(3b):
R2a、R2b、R2cおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)または同一もしくは異なる1~2個のC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノを表す}で表される基を表し;
R J は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-10シクロアルキル(該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる1~3個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、
(I)環Q 1 が式(4c)、(4d)、(4e)または(4f)のいずれかであるとき、R2a、R2b、R2c、およびR2dは、ともに水素原子であり;
(II)破線を含む結合(a)が二重結合であるとき、Zは炭素原子である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R1a、R1b、R1cおよびR1dが、ともに水素原子である、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- RAおよびRBが、ともに水素原子である、請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- nが2である、請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 破線を含む結合(a)が単結合である、請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Zが窒素原子である、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Zが-CH-である、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、式(3a)である、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、式(3b)である、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2a、R2b、R2cおよびR2dが、ともに水素原子である、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
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BREA,J. et al.,New Serotonin 5-HT2A, 5-HT2B, and 5-HT2C Receptor Antagonists: Synthesis, Pharmacology, 3D-QSAR, and Molecular Modeling of (Aminoalkyl)benzo and Heterocycloalkanones,Journal of Medicinal Chemistry,2002年,Vol.45, No.1,p.54-71 |
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