BR112020026014A2 - derivado de lactama condensado - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a um medicamento para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas que compreende um composto de Fórmula (1): , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE LACTAMA CONDENSADO".
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de lactama condensado com atividade antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina e atividade agonista do receptor 5-HT1A de serotonina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um medicamento para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas que compreende o mesmo como um ingrediente ativo.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[002] A serotonina (5-hidroxitriptamina; daqui em diante, também denominada como "5-HT") é conhecida como um dos principais neurotransmissores no sistema nervoso central, e também se sabe que a serotonina está envolvida em várias funções cerebrais, tal como reação emocional e função cognitiva.
[003] O receptor 5-HT1A, o qual é um dos subtipos de receptor 5- HT, é um receptor acoplado à proteína Gi/o e é expresso no córtex cerebral, hipocampo, núcleo da rafe, amígdala e assim por diante. Os compostos com atividade agonista do receptor 5-HT1A incluem, por exemplo, tandospirona e buspirona. A tandospirona é usada como um medicamento para tratar disforia e medo em neurose, sintomas físicos em doenças psicossomáticas (desregulação autonômica, hipertensão essencial, úlcera péptica) e disforia, ansiedade, irritação e transtornos do sono. A buspirona é usada como um medicamento para o tratamento de transtornos de ansiedade generalizada (Literatura Não Patente 1).
[004] O receptor 5-HT2A é um receptor acoplado à proteína Gq/11 e é altamente expresso no córtex cerebral, hipocampo, núcleo da rafe e assim por diante. Os medicamentos com atividade antagonista do receptor 5-HT2A incluem medicamentos antidepressivos, mianserina e mirtazapina. Fármacos antipsicóticos atípicos que também têm atividade antagonista do receptor 5-HT2A são usados como um medicamento para o tratamento de esquizofrenia, transtornos bipolares, depressão maior, transtorno do espectro autista e assim por diante (Literatura Não Patente 2, Literatura Não Patente 3).
[005] Conforme descrito acima, é mostrado que agonistas do receptor 5-HT1A e antagonistas do receptor 5-HT2A são separadamente úteis no tratamento de doenças neuropsiquiátricas, mas nenhum fármaco com atividade agonista do receptor 5-HT1A juntamente com atividade antagonista do receptor 5-HT2A de forma seletiva e potente foi reportado.
[006] [Literatura Não Patente 1] D. P. Taylor, Neuropeptides. 19 Supl: 15-19, 1991
[007] [Literatura Não Patente 2] P. Seeman, Can. J. Psychiatry. 47: 27-38, 2002
[008] [Literatura Não Patente 3] C. J. Schmidt, Life Science. 56 (25): 2209-2222, 1995
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[009] Um objetivo da presente invenção é o fornecimento de novos compostos que têm atividade antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina com atividade agonista do receptor 5-HT1A de serotonina, e são úteis como um medicamento para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[0010] Os presentes inventores estudaram extensivamente para atingir o objetivo acima e, então, descobriram que um composto de Fórmula (1) conforme abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui em diante, também denominado como "o presente composto") tem atividade antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina juntamente com atividade agonista do receptor 5-HT1A de serotonina.
Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi alcançada.
[0011] A presente invenção é ilustrada como segue.
[0012] [Item 1] Um composto de Fórmula (1):
[0013] em que
[0014] V é CRARB;
[0015] n é 1 ou 2;
[0016] Z é um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou -CRJ-;
[0017] t é 1, 2 ou 3;
[0018] a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0019] RA e RB são, cada um independentemente, onde cada símbolo pode ser independentemente o mesmo ou diferente quando cada símbolo existe múltiplas vezes e são um átomo de hidrogênio, C 1- 6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila, alcóxi e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio);
[0020] R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio;
[0021] o anel Q1 é um grupo da Fórmula (2) a seguir:
[0022] em que anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído;
[0023] W é CRCRD;
[0024] m é 0 ou 1;
[0025] X é -CRE- ou -CRFRG-;
[0026] Y é um átomo de nitrogênio ou -CRH-;
[0027] a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0028] o anel Q2 é um grupo da Fórmula (3a) ou (3b) a seguir:
[0029] em que R2a, R2b, R2c e R2d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi (em que as porções alquila e alcóxi podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) ou amino opcionalmente substituído pelas mesmas ou diferentes 1 ou 2 C1-6 alquila;
[0030] RC, RD, RE, RF, RG, RH e RJ são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila, alcóxi e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) contanto que, quando
RF e RG são C1-6 alquila, então, estes grupos podem se combinar junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos;
[0031] contanto que
[0032] (I) quando o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente substituído, então, R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio;
[0033] (II) quando o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente substituído, então, m é 0;
[0034] (III) quando a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação dupla, então, Z é um átomo de carbono;
[0035] (IV) quando a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples, então, X é -CRFRG-; e
[0036] (V) quando a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação dupla, então, X é -CRE- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] [Item 2] O composto de acordo com Item 1, em que o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C 1-6 alquila, C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) e C1-6 alcóxi (em que a porção alcóxi pode ser opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio ou heterociclila saturada de 4 a 8 elementos) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] [Item 3] O composto de acordo com Item 1 ou 2, em que a Fórmula (1) é a Fórmula (1a):
[0039] em que Q1, Q2, V, Z, n, R1a, R1b, R1c, R1d e a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada são conforme definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] [Item 4] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que R1a, R1b, R1c e R1d são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] [Item 5] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que tanto RA como RB são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] [Item 6] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que n é 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] [Item 7] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] [Item 8] O composto de acordo com Item 1 ou 2, em que a Fórmula (1) é representada pela Fórmula (1b) a seguir:
[0045] em que Q1, Q2 e Z são conforme definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] [Item 9] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que Z é um átomo de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0047] [Item 10] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que Z é -CH- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0048] [Item 11] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que Y é um átomo de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] [Item 12] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples e X é -CH2- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] [Item 13] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o anel Q1 é qualquer uma das Fórmulas (4a), (4b), (4c), (4d), (4e) ou (4f) a seguir:
[0051] em que R3a e R3b são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (em que as porções alquila e alcóxi podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) ou amino opcionalmente substituído pelas mesmas ou diferentes 1 a 2 C1-6 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] [Item 14] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o anel Q1 é qualquer uma das Fórmulas (5a), (5b), (5c), (5d), (5e), (5f) ou (5g) a seguir:
[0053] em que R4a é C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi,
[0054] R4b é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila,
[0055] R4c e R4d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila contanto que, quando um de R4c ou R4d é um átomo de hidrogênio, então, o outro é C1-6 alquila ou, alternativamente, R4c e R4d podem se combinar junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] [Item 15] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que o anel Q2 é um grupo de Fórmula (3a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] [Item 16] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que o anel Q2 é um grupo de Fórmula (3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] [Item 17] O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] [Item 18] O composto de acordo com Item 1, o qual é representado por qualquer uma das fórmulas a seguir: ,
[0060] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] [Item 19] Um fármaco que compreende um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
[0062] [Item 20] Um medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central que compreende um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
[0063] [Item 21] O medicamento de acordo com Item 20, em que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é um transtorno metal orgânico, incluindo sintomático; transtornos mentais e comportamentais em virtude do uso de substância psicoativa; esquizofrenia, transtornos esquizotípicos e transtornos delirantes; transtornos do humor [afetivos]; transtornos neuróticos, transtornos relacionados ao estresse e transtornos somatoformes; transtornos não orgânicos do sono; disfunção sexual não causada por transtorno ou doença orgânica; transtornos invasivos de desenvolvimento; transtornos comportamentais e emocionais com início geralmente ocorrendo na infância e adolescência; transtornos extrapiramidais e de movimento; outras doenças degenerativas do sistema nervoso; ou transtornos do sono.
[0064] [Item 22] O medicamento de acordo com Item 20, em que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é esquizofrenia, sintomas positivos de esquizofrenia, sintomas negativos de esquizofrenia, transtornos bipolares com traços psicóticos, transtornos depressivos com traços psicóticos, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy, sintomas psicopáticos associados ao mal de Parkinson com demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Parkinson ou irritação, agitação ou agressão associados ao mal de Alzheimer.
[0065] [Item 23] O medicamento de acordo com Item 20, em que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é esquizofrenia, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy ou irritação, agitação ou agressão associados ao mal de Alzheimer.
[0066] [Item 24] Um método para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[0067] [Item 25] Uso de um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central.
[0068] [Item 26] Um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central.
[0069] [Item 27] Um medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central que compreende um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos antidepressivos, fármacos ansiolíticos, agentes antiesquizofrênicos, suplementos de dopamina, agonistas do receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonismo, fármacos antiepilépticos, fármacos analgésicos, preparações hormonais, fármacos antienxaqueca, antagonistas do receptor de adrenalina β, fármacos antidemência, fármacos para o tratamento de transtornos do humor, fármacos antieméticos, fármacos indutores do sono e anticonvulsivos.
[0070] [Item 28] Um medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central que compreende um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, para uso combinado com pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos antidepressivos, fármacos ansiolíticos, agentes antiesquizofrênicos, suplementos de dopamina, agonistas do receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonismo, fármacos antiepilépticos, fármacos analgésicos, preparações hormonais, fármacos antienxaqueca, antagonistas do receptor de adrenalina β, fármacos antidemência, fármacos para o tratamento de transtornos do humor, fármacos antieméticos, fármacos indutores do sono e anticonvulsivos.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0071] O presente composto possui atividade antagonista do receptor 5-HT2A e atividade agonista do receptor 5-HT1A. Em uma modalidade preferida, o presente composto tem uma boa estabilidade metabólica, fornece uma meia-vida de eliminação longa (T1/2) em seres humanos e exibe seletividades mais altas por estes receptores do que outros GPCRs, tal como o receptor D2 de dopamina (daqui em diante denominado como "Receptor D 2") e o canal hERG. Assim, alguns compostos preferidos da presente invenção são úteis como medicamento para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas, os quais têm um efeito de longa persistência no corpo humano e alta segurança.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0072] A Figura 1 mostra o resultado para o composto do Exemplo 37 no teste de inibição de hiperatividade locomotora induzida por MK- 801 (Teste 7).
[0073] A Figura 2 mostra o resultado para o composto do Exemplo 103 no teste de inibição da hiperatividade locomotora induzida por MK- 801 (Teste 7).
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0074] Daqui em diante, a presente invenção é descrita em detalhes. Na descrição, o número de átomos de carbono na definição de "substituintes" pode indicar, por exemplo, "C 1-6". A definição específica "C1-6 alquila" significa um grupo alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono.
[0075] O "átomo de halogênio" usado no presente documento inclui, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[0076] A "C1-6 alquila" usada no presente documento significa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono. De preferência, ela é "C1-4 alquila". Mais preferivelmente, ela é "C1-3 alquila". A "C1-3 alquila" inclui, por exemplo, metila, etila, propila e 1-metiletila. A "C1-4 alquila" inclui, por exemplo, butila, 1,1-dimetiletila, 1-metilpropila e 2-metilpropila, além dos exemplos listados acima da "C1-3 alquila". A "C1-6 alquila" inclui, por exemplo, pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila e hexila, além dos exemplos listados acima da "C1-4 alquila".
[0077] A "C3-10 cicloalquila" usada no presente documento significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico que tem 3 a 10 átomos de carbono que inclui aqueles os quais têm uma ligação parcialmente insaturada e uma estrutura ligada em ponte. De preferência, ela é "C3-7 cicloalquila". A "C3-7 cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. A "C3-10 cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila e adamantila, além dos exemplos listados acima da "C3-7 cicloalquila".
[0078] O "C1-6 alcóxi" usado no presente documento significa "C1-6 alquilóxi" em que a porção "C1-6 alquila" é conforme definido acima para "C1-6 alquila". De preferência, ele é "C1-4 alcóxi". Mais preferivelmente, ele é "C1-3 alcóxi". O "C1-3 alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e 1-metiletóxi. O "C1-4 alcóxi" inclui, por exemplo, butóxi, 1,1- dimetiletóxi, 1-metilpropóxi e 2-metilpropóxi, além dos exemplos listados acima da "C1-3 alquila". O "C1-6 alcóxi" inclui, por exemplo, pentilóxi, 1,1- dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 4- metilpentilóxi, 3-metilpentilóxi, 2-metilpentilóxi, 1-metilpentilóxi e hexilóxi, além dos exemplos listados acima da "C1-4 alquila".
[0079] A "heterociclila saturada de 4 a 8 elementos" usada no presente documento significa um anel saturado de 4 a 8 elementos que compreende 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, bem como átomos de carbono, incluindo aqueles os quais têm uma ligação parcialmente insaturada e uma estrutura ligada em ponte. A "heterociclila saturada de 4 a 8 elementos" é, de preferência, "heterociclila saturada monocíclica de 4 a 6 elementos" e, mais preferivelmente, "heterociclila saturada monocíclica de 5 ou 6 elementos". A "heterociclila saturada monocíclica de 5 ou 6 elementos" inclui, por exemplo, tetra-hidrofurila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, hexametilenoiminila, oxazolidinila, tiazolidinila, oxoimidazolidinila, dioxoimidazolidinila, oxo-oxazolidinila, dioxo-oxazolidinila, dioxotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila. A "heterociclila saturada monocíclica de 4 a 6 elementos" inclui, por exemplo, oxetanila e azetidinila, além dos exemplos listados acima do "anel heterocíclico saturado monocíclico de 5 ou 6 elementos". O "anel heterocíclico saturado de 4 a 8 elementos" inclui, por exemplo, azepinila e oxepanila, além dos exemplos listados acima do "anel heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 8 elementos".
[0080] O "anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos" usado no presente documento significa um hidrocarboneto saturado cíclico que tem 3 a 6 átomos de carbono, incluindo aqueles os quais têm uma ligação parcialmente insaturada e uma estrutura ligada em ponte. O "anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos" é, de preferência, um "anel carbocíclico saturado monocíclico de 5 ou 6 elementos". O "anel carbocíclico saturado monocíclico de 5 ou 6 elementos" inclui, por exemplo, ciclopentano e ciclo-hexano. O "anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos" inclui, por exemplo, ciclopropano e ciclobutano, além dos exemplos listados acima do "anel carbocíclico saturado monocíclico de 5 ou 6 elementos".
[0081] O "anel heterocíclico aromático 5 ou 6 elementos" usado no presente documento significa um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 elementos que compreende 1 a 3 átomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. De preferência, ele inclui pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina e pirimidina. Mais preferivelmente, ele inclui pirrol, pirazol e piridina. O "anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos" inclui, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina.
[0082] O "anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído" usado no presente documento é, de preferência, um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em: (a) átomo de halogênio, (b) hidróxi, (c) ciano, (d) C1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em átomo de halogênio e C1-6 alcóxi, (e) C1-6 alcóxi, opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio e (f) amino opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes grupos 1 a 2 C1-6 alquila.
[0083] Mais preferivelmente, ele é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a
3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em átomo de halogênio e C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio; e um átomo de halogênio. Ainda mais preferivelmente, ele é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por C 1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 4 átomos de flúor ou C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 átomos de flúor. Particularmente de preferência, ele é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi.
[0084] Dentre os presente compostos de Fórmula (1), exemplos preferidos de n, t, Z, a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada, RA, RB, R1a, R1b, R1c, R1d, Q3, m, X, Y, a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada, Q2, R2a, R2b, R2c, R2d, RC, RD, RE, RF, RG, RH e RJ são ilustrados abaixo, porém, o escopo da presente invenção não se destina a estar limitado ao escopo daqueles compostos ilustrados abaixo.
[0085] n é, de preferência, 2.
[0086] Uma modalidade de Z é um átomo de nitrogênio. Outra modalidade de Z é -CH-.
[0087] t é, de preferência, 2.
[0088] A ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é, de preferência, uma ligação simples.
[0089] RA e RB são, de preferência, um átomo de hidrogênio ou C1- 6 alquila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio ou C1- 3 alquila. Ainda mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio, metila ou etila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio.
[0090] R1a, R1b, R1c e R1d são, de preferência, um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila. Ainda mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio, metila ou etila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio.
[0091] Uma modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente substituído. Outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 5 elementos opcionalmente substituído. Ainda outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 5 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em C 1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio ou C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio; e um átomo de halogênio. Ainda outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 5 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 2 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[0092] Uma modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente substituído. Outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 6 elementos opcionalmente substituído. Ainda outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em C 1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio ou C1-6 alcóxi; C1-6 alcóxi opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio; e um átomo de halogênio. Ainda outra modalidade de Q3 é um anel heterocíclico aromático que contém nitrogênio de 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 2 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
[0093] Uma modalidade de m é 0. Outra modalidade de m é 1.
[0094] Y é, de preferência, um átomo de nitrogênio.
[0095] A ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é, de preferência, uma ligação simples.
[0096] Uma modalidade de Q2 é a Fórmula (3a). Outra modalidade de Q2 é a Fórmula (3b).
[0097] R2a, R2b, R2c e R2d são, de preferência, um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila. Ainda mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio, metila ou etila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio.
[0098] RC, RD, RE, RF, RG, RH e RJ são, de preferência, um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila. Ainda mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio, metila ou etila. Mais preferivelmente, eles são um átomo de hidrogênio.
[0099] Uma modalidade dos presentes compostos de Fórmula (1) inclui a modalidade (A) a seguir (A)
[00100] Um composto, em que a Fórmula (1) é a Fórmula (1b), na qual Z é -CH-,
[00101] o Anel Q2 é a Fórmula (3a),
[00102] R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio,
[00103] o Anel Q1 é a Fórmula (4c) ou (4f) e
[00104] R3a e R3b são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00105] Outra modalidade dos presentes compostos de Fórmula (1) inclui a modalidade (B) a seguir. (B)
[00106] Um composto, em que a Fórmula (1) é a Fórmula (1b), na qual Z é um átomo de nitrogênio,
[00107] o Anel Q2 é a Fórmula (3a),
[00108] R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio,
[00109] o Anel Q1 é a Fórmula (4a) e
[00110] R3a e R3b são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00111] Outra modalidade dos presentes compostos de Fórmula (1) inclui a modalidade (C) a seguir. (C)
[00112] Um composto, em que a Fórmula (1) é a Fórmula (1b), na qual Z é um átomo de nitrogênio,
[00113] o Anel Q2 é a Fórmula (3b),
[00114] R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio,
[00115] o Anel Q1 é a Fórmula (4a) ou (4c) e
[00116] R3a e R3b são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] O composto de Fórmula (1) pode existir como um tautômero do mesmo. Assim, o presente composto também inclui tautômeros do composto de Fórmula (1).
[00118] O composto de Fórmula (1) pode ter pelo menos um átomo de carbono quiral. Assim, o presente composto também inclui um racemato do composto de Fórmula (1), bem como seus compostos opticamente ativos. Quando o composto de Fórmula (1) tem dois ou mais átomos de carbono quirais, o composto pode ser uma forma estereomérica. Assim, o presente composto também inclui seus estereômeros e misturas de estereômeros.
[00119] Além disso, o composto de Fórmula (1) em que qualquer um ou mais átomos de 1H são substituídos por átomos de 2H (D) (forma de deutério) também está dentro do escopo do composto de Fórmula (1).
[00120] O composto de Fórmula (1) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem também estar na forma de hidrato e/ou solvato e, portanto, o presente composto abrange este hidrato e solvato, tal como um etanolato. Além disso, o presente composto também inclui quaisquer modalidades de sua forma de cristal.
[00121] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (1), quando o composto tem um grupo ácido inclui, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como um sal de cálcio e um sal de magnésio; sais de metais inorgânicos, tal como um sal de zinco; e sais de bases orgânicas, tais como trietilamina, trietanolamina, tri(hidroximetil)aminometano e aminoácido.
[00122] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (1), quando o composto tem um grupo básico inclui, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e nitrato; e sais de ácidos orgânicos, tais como acetato, propionato, succinato, lactato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato e ascorbato.
[00123] Daqui em diante, os processos para preparar o presente composto são explicados juntamente com exemplos, porém, a presente invenção não deve estar limitada aos mesmos. Processo de Preparação
[00124] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio dos processos de preparação mencionados abaixo ou estes combinados com processos conhecidos.
[00125] Cada composto que aparece nos esquemas a seguir também pode estar em sua forma de sal, e tais sais podem incluir, por exemplo, os sais correspondentes exemplificados como o sal do composto de Fórmula (1). As reações mencionadas abaixo são apenas exemplos, portanto, os compostos da presente invenção podem ser preparados através de outros meios com base no conhecimento de um especialista em síntese orgânica.
[00126] Se houver um grupo funcional que precisa ser protegido nos processos de preparação mencionados abaixo, o grupo funcional pode ser protegido conforme apropriado e, em seguida, desprotegido após concluir a reação ou as sequências de reação para obter um composto desejado, mesmo que o uso de qualquer grupo de proteção não seja especificamente indicado.
[00127] O grupo de proteção usado no presente documento inclui, por exemplo, grupos de proteção gerais descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999); em mais detalhes, ele inclui, por exemplo, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, acetila e benzila para o grupo amino; e trialquilsilila, acetila e benzila para o grupo hidroxila.
[00128] A proteção e a desproteção podem ser realizadas através de meios convencionais em química de síntese orgânica (por exemplo, os métodos descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)) ou meios similares. Processo de Preparação 1
[00129] O composto de Fórmula (1) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00130] No esquema, V, n, Z, t, a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada, R1a, R1b, R1c, R1d, anel Q1 e anel Q2 são conforme definido no Item 1 acima; LG1 é um grupo de partida, tal como iodo, bromo, cloro e sulfonila substituída (por exemplo, metanossulfonila e p- toluenossulfonila).
[00131] Composto (5) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 2002, 37(9), 721-730).
[00132] Composto (6) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 58-66).
[00133] Composto (1) é preparado por meio de reação de Composto (5) e Composto (6) em um solvente inerte adequado na presença de uma base adequada. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00134] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00135] Exemplos do catalisador de transferência de fase usado no presente documento incluem hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio.
[00136] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 2
[00137] Dentre os compostos de Fórmula (1), o composto de Fórmula (1c) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00138] No esquema, V, n, Z, t, a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada, R1a, R1b, R1c, R1d, anel Q1 e anel Q2 são conforme definido no Item 1 acima; e R4 é opcionalmente substituída C1-6 alquila.
[00139] Composto (7) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28(6), 761-769).
[00140] Composto (1c) é preparado por meio de reação de Composto (7) e um aldeído de Fórmula (8a) ou um hemiacetal de Fórmula (8b) sob aminação redutiva com um agente de redução adequado em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de uma base ou ácido adequados, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o agente de redução, as matérias- primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00141] Exemplos do agente de redução usado no presente documento incluem compostos de complexos de hidreto, tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio; e complexos de borano, tais como complexo de borano-sulfeto de dimetila e complexo de borano- tetra-hidrofurano.
[00142] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00143] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfônico; e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
[00144] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem água; solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como 1,2- dimethoxyetano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; solventes de álcool, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidinona; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 3
[00145] O composto de Fórmula (5) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00146] No esquema, V, n, Z, t, a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada, R1a, R1b, R1c, R1d e anel Q2 são conforme definido no Item 1 acima; LG1 e LG2 são um grupo de partida, tal como iodo, bromo, cloro e sulfonila substituída (por exemplo, metanossulfonila e p- toluenossulfonila).
[00147] Composto (9) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Organic Process Research & Development 2005, 9(6), 774-781).
[00148] Composto (10) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2001, 10, 1204-1211).
[00149] Composto (5) é preparado por meio de reação de Composto (7) e um agente alquilante de Fórmula (9) em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20°C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00150] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00151] Exemplos do catalisador de transferência de fase usado no presente documento incluem hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio.
[00152] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00153] Composto (5) é preparado ao converter o grupo hidroxila de Composto (11) em um átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi substituído, tal como p-toluenossulfonilóxi e metanossulfonilóxi em um solvente inerte adequado de acordo com métodos convencionais.
[00154] Por exemplo, Composto (5) em que LG1 é um átomo de halogênio é preparado por meio de reação de Composto (11) e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfina em um solvente inerte adequado.
[00155] Composto (5) em que LG 1 é sulfonilóxi substituído é preparado por meio de reação de Composto (11) e cloreto de p- toluenossulfonila ou cloreto de metanossulfonila, etc. na presença de uma base adequada em um solvente inerte. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00156] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-
hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidone e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00157] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina e piridina; e bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio e hidróxido de sódio.
[00158] Composto (5) em que LG1 é um átomo de halogênio também é preparado por meio de reação de Composto (5) em que LG 1 é sulfonilóxi substituído e brometo de lítio ou cloreto de lítio, etc. em um solvente inerte adequado.
[00159] Composto (11) é preparado por meio de reação de Composto (7) e um agente alquilante de Fórmula (10) em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada e na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00160] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00161] Exemplos do catalisador de transferência de fase usado no presente documento incluem hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio.
[00162] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 4
[00163] Dentre os compostos de Fórmula (7), o composto de Fórmula (7a) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00164] No esquema, R2a, R2b, R2c e R2d são conforme definido no
Item 1 acima; e A é um átomo de halogênio, tal como iodo, bromo e cloro.
[00165] Composto (13) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Chemical Communications 2016, 52(5), 958-961).
[00166] Composto (7a) é preparado através de tratamento de Composto (16) com um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o ácido usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00167] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00168] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético.
[00169] Composto (16) é preparado através de tratamento de Composto (15) com uma base adequada em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00170] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00171] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00172] Composto (15) é preparado por meio de reação de Composto (14) e hidroxilamina ou um sal da mesma em um solvente inerte adequado e, se necessário, na presença de uma base adequada. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de
10 minutos até 48 horas.
[00173] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; e acetato de sódio.
[00174] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidinona; água; e solventes misturados dos mesmos.
[00175] Composto (14) é preparado através de tratamento de Composto (13) com lítio orgânico, tal como n-butil lítio em um solvente inerte adequado para proporcionar um composto litiado, seguido por reação com Composto (12). A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00176] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano
(THF) e 1,4-dioxano; e solventes misturados dos mesmos.
[00177] Composto (12) é preparado por meio de reação de ácido 1- (terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico e N,O-dimetil-hidroxiamina ou um sal cloridrato do mesmo na presença de um agente de condensação adequado em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o agente de condensação usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00178] Composto (12) também é preparado por meio de reação de N,O-dimetil-hidroxiamina ou um sal da mesma e um composto de halogeneto ácido ou anidrido ácido derivado de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico na presença de uma base adequada em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o agente de condensação usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00179] Exemplos de o agente de condensação usado no presente documento incluem diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), di- isopropilcarbodi-imida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi- imida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- tris(dimetilamino)fosfônio (BOP), difenilfosfonildiamida (DPPA), N,N- carbonildi-imidazol (CDI) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-
N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU). A reação pode ser realizada através da adição de um aditivo, tal como N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) e 3-hidroxi-4-oxo-3,4-di-hidro-1,2,3- benzotriazina (HO-OBt), conforme apropriado.
[00180] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00181] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; solventes básicos, tal como piridina; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 5
[00182] Dentre os compostos de Fórmula (7), o composto de Fórmula (7b) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00183] No esquema, R2a, R2b, R2c e R2d são conforme definido no Item 1 acima.
[00184] Composto (17) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, European Journal of Organic Chemistry 2018, 40, 5520-5523).
[00185] Composto (7b) é preparado através de tratamento de Composto (18) com um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o ácido usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00186] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF), 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2-
pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00187] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético.
[00188] Composto (18) é preparado por meio de ativação do Composto (17) com um reagente que inclui halogeneto de fosforila, tal como cloreto de fosforila, um agente de sulfonilação, tal como cloreto de metanossulfonila e hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1- il)fosfônio (V) em um solvente inerte adequado, seguido por reação com terc-butilpiperazina-1-carboxilato na presença de uma base adequada. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias- primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00189] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00190] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-
hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 6
[00191] Dentre os compostos de Fórmula (7), o composto de Fórmula (7c) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00192] No esquema, R2a, R2b, R2c e R2d são conforme definido no Item 1 acima.
[00193] Composto (7c) é preparado através de tratamento de Composto (20) com um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o ácido usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00194] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF), 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00195] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético.
[00196] Composto (20) é preparado através de tratamento de Composto (19) com cloreto de sulfurila em um solvente inerte adequado, seguido por reação com amônia. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00197] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; e solventes misturados dos mesmos.
[00198] Composto (19) é preparado por meio de reação de Composto (14) e sulfeto de sódio em um solvente inerte adequado, seguido por tratamento com halogeneto de benzila, tal como brometo de benzila na presença de uma base adequada. Composto (19) também é preparado por meio de reação de Composto (14) e benzila mercaptano na presença de uma base adequada em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00199] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00200] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 7
[00201] O composto de Fórmula (8a) ou (8b) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00202] No esquema, V, n e anel Q1 são conforme definido no Item 1 acima; R4 é opcionalmente substituída C 1-6 alquila; e LG1 é um grupo de partida, tal como iodo, bromo, cloro e sulfonila substituída (por exemplo, metanossulfonila e p-toluenossulfonila).
[00203] Composto (21) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16(41), 7753-7759).
[00204] Composto (8a) ou Composto (8b) é preparado por meio de reação de Composto (22) e uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio na presença de um agente oxidante, tal como periodato de sódio em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00205] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila,
acetona, dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidinona; água; e solventes misturados dos mesmos.
[00206] Composto (22) é preparado por meio de reação de Composto (6) e um agente alquilante de Fórmula (21) na presença de uma base adequada em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00207] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00208] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 8
[00209] Dentre os compostos de Fórmula (2), o composto de
Fórmula (2a) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00210] No esquema, W, m e anel Q3 são conforme definido no Item 1 acima; R4 é opcionalmente substituída C1-6 alquila; LG é um grupo de partida, tal como iodo, bromo, cloro e sulfonila substituída (por exemplo, trifluorometanossulfonila e p-toluenossulfonila); e BG é ácido borônico (-B(OH)2), éster de ácido borônico (por exemplo, pinacol éster de ácido borônico) ou trifluoroborato.
[00211] Composto (23) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(2), 635-654).
[00212] Composto (24a) e (24b) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Tetrahedron Letters 2004, 45(11), 2467-2471).
[00213] Composto (2a) é preparado através de tratamento de Composto (25a) com um ácido adequado em um solvente inerte adequado, seguido por ciclização intramolecular na presença de uma base adequada, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o ácido usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00214] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00215] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00216] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético.
[00217] Composto (2a) também é preparado por meio de hidrogenólise de Composto (25b) em um solvente inerte adequado sob pressão comum ou atmosfera de hidrogênio pressurizada, seguido por ciclização intramolecular na presença de uma base adequada, conforme apropriado. Exemplos do catalisador usado na hidrogenólise incluem catalisadores de paládio, tais como paládio-carbono e hidróxido de paládio-carbono. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de 0 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o catalisador usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00218] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de éster, tal como acetato de etila; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano; solventes de álcool, tais como metanol, etanol e 2- propanol; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida, N- metil-2-pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00219] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00220] Composto (25a) é preparado por meio da reação de acoplamento de Composto (23) com Composto (24a) na presença de um catalisador de metal de transição adequado em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de um ligante adequado, uma base adequada e um aditivo adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -10 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o catalisador de metal de transição usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00221] Exemplos do catalisador de metal de transição usado no presente documento incluem acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(tri-O-tolilfosfina)paládio (II), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II).
[00222] Exemplos do ligante usado no presente documento incluem trifenilfosfina, tri-O-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-2-furilfosfina, triciclo-hexilfosfina, trifenilarsina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropilbifenila.
[00223] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina e di-isopropiletilamina; e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio.
[00224] Exemplos do aditivo usado no presente documento incluem sais inorgânicos, tais como cloreto de lítio, fluoreto de césio, iodeto de cobre (I) e brometo de cobre (I).
[00225] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem água; acetonitrila; solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; solventes de álcool, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidinona; e solventes misturados dos mesmos.
[00226] Composto (25b) é preparado por meio da reação de acoplamento de Composto (23) com Composto (24b) na presença de um catalisador de metal de transição adequado em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de um ligante adequado, uma base adequada ou um aditivo adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir -10 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o catalisador de metal de transição usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00227] Exemplos do catalisador de metal de transição usado no presente documento incluem acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(tri-O-tolilfosfina)paládio (II), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II).
[00228] Exemplos do ligante usado no presente documento incluem trifenilfosfina, tri-O-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-2-furilfosfina, triciclo-hexilfosfina, trifenilarsina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropilbifenila.
[00229] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina e di-isopropiletilamina; e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio.
[00230] Exemplos do aditivo usado no presente documento incluem sais inorgânicos, tais como cloreto de lítio, fluoreto de césio, iodeto de cobre (I) e brometo de cobre (I).
[00231] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem água; acetonitrila; solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano; solventes de álcool, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidinona; e solventes misturados dos mesmos. Processo de Preparação 9
[00232] Dentre os compostos de Fórmula (2), o composto de Fórmula (2b) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00233] No esquema, W e m são conforme definido no Item 1 acima; e R3a e R3b são conforme definido no Item 1 acima3.
[00234] Composto (26) pode ser obtido como um produto comercializado ou pode ser preparado de acordo com um método sintético conhecido (por exemplo, Organic Letters 2009, 11(10), 2133- 2136).
[00235] Composto (2b) é preparado por meio de reação de Composto (26) e alquil-hidrazina, tal como hidrazina e metil-hidrazina em um solvente inerte adequado e, se necessário, na presença de um ácido adequado, seguido por reação com acetal de amida, tal como dimetil acetal de dimetilformamida e dimetil acetal de dimetilacetamida. Alternativamente, Composto (2b) também é preparado por meio de reação de Composto (26) e acetal de amida, tal como dimetil acetal de dimetilformamida e dimetil acetal de dimetilacetamida, seguido por reação com alquil-hidrazina, tal como hidrazina e metil-hidrazina. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias- primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00236] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00237] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos orgânicos, tais como ácido acético. Processo de Preparação 10
[00238] Dentre os compostos de Fórmula (1), o composto de Fórmula (1d) pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo a seguir.
[00239] No esquema, V, W, m, n, Z, t, a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada, R1a, R1b, R1c, R1d e anel Q2 são conforme definido no Item 1 acima; LG1 é um grupo de partida, tal como iodo, bromo, cloro e sulfonila substituída (por exemplo, metanossulfonila e p- toluenossulfonila); e R5a e R5b são opcionalmente C1-6 alquila substituída ou estes grupos podem se combinar entre si para formar um acetal cíclico de 5 a 7 elementos.
[00240] Composto (1d) é preparado por meio de reação de Composto (29) e 2,2-dimetoxi-N-metiletan-1-amina na presença de um agente de desidratação adequado e um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o reagente usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00241] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00242] Exemplos do agente de desidratação usado no presente documento incluem sulfato de magnésio e sulfato de sódio.
[00243] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico.
[00244] Composto (29) é preparado através de tratamento de Composto (28) com um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, o ácido usado no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00245] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetona, acetonitrila, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00246] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético.
[00247] Composto (28) é preparado por meio de reação de Composto (5) e Composto (27) na presença de uma base adequada em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00248] Exemplos da base usada no presente documento incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina; bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dipotássico, fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato dissódico, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio; e alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00249] Exemplos do catalisador de transferência de fase usado no presente documento incluem hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio.
[00250] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00251] Composto (27) é preparado por meio de reação de Composto (26) e um álcool adequado na presença de um ácido adequado em um solvente inerte adequado. A reação pode ser realizada sob desidratação azeotrópica com um dispositivo de Dean- Stark, conforme apropriado. A temperatura de reação varia, em geral, a partir de cerca de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente usado no presente documento. O tempo de reação depende das condições de reação, tais como a temperatura de reação, a base usada no presente documento, as matérias-primas e o solvente usado no presente documento e varia, em geral, a partir de 10 minutos até 48 horas.
[00252] Exemplos do solvente inerte usado no presente documento incluem solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como clorofórmio e diclorometano; solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno e tolueno; solventes de éter, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano (THF) e 1,4-dioxano; solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares apróticos, tais como acetonitrila, acetona, metiletilcetona, dimetilformamida, N-metil-2- pirrolidinona e sulfóxido de dimetila; e solventes misturados dos mesmos.
[00253] Exemplos do ácido usado no presente documento incluem ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico.
[00254] Exemplos do álcool usado no presente documento incluem solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol e etano-1,2-diol.
[00255] O presente composto que tem um grupo funcional desejado em uma posição desejada pode ser preparado ao combinar adequadamente os processos de preparação anteriores. O isolamento e purificação de cada intermediário ou produto nos processos de preparação acima pode ser realizado por meio de métodos convencionais em síntese orgânica, por exemplo, combinar adequadamente filtração, extração, lavagem, secagem, concentração, cristalização, várias cromatografias, etc. Ou alguns intermediários podem, algumas vezes, ser usados na próxima etapa sem purificação.
[00256] Alguns compostos de iniciação ou intermediários nos processos de preparação acima podem existir na forma de sal, tal como cloridrato, dependendo das condições de reação, etc., mas podem ser usados como estão ou em sua forma livre. Quando os compostos de iniciação ou intermediários que estão em uma forma de sal precisam ser usados ou obtidos como uma forma livre dos mesmos, eles podem ser transformados em formas livres dos mesmos ao dissolvê-los ou suspendê-los em um solvente apropriado e neutralizar a solução ou suspensão com uma base, tal como bicarbonato de sódio aquoso.
[00257] Alguns dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem existir como isômeros, tais como tautômero (por exemplo, forma de ceto-enol), regioisômero, isômero geométrico e isômero óptico. A presente invenção abrange todos os isômeros possíveis, incluindo os acimas, e uma mistura dos mesmos que tem várias proporções de mistura.
[00258] E, seus isômeros ópticos podem ser decompostos por meio de um método conhecido, tal como cromatografia com uma coluna opticamente ativa e cristalização fracionada em uma etapa adequada nos processos de preparação supracitados. E, uma matéria-prima opticamente ativa também pode ser usada como matéria-prima.
[00259] Para obter o composto de Fórmula (1) como um sal do mesmo, quando o produto é um sal do composto de Fórmula (1), o produto deve ser purificado diretamente; ou quando o produto está em uma forma livre do composto de Fórmula (1), o produto deve ser dissolvido ou suspenso em um solvente apropriado e, então, um ácido ou uma base deve ser adicionado ao mesmo para formar um sal do mesmo.
[00260] O presente composto tem atividade agonista do receptor 5- HT1A e atividade antagonista do receptor 5-HT2A com um mecanismo diferente dos medicamentos existentes para o tratamento de doenças mentais e pode constituir uma nova opção de medicação para várias doenças mentais. Especificamente, o presente composto é benéfico para o tratamento de doenças mentais. O presente composto também é benéfico para o tratamento de doenças do sistema nervoso central.
[00261] A doença mental ou doença do sistema nervoso central que se espera que seja tratada de forma eficaz inclui, por exemplo, F00-F09: transtornos mentais orgânicos, incluindo sintomáticos, F10-F19: transtornos mentais e comportamentais em virtude do uso de substâncias psicoativas, F20-F29: esquizofrenia, transtornos esquizotípicos e transtornos delirantes, F30-F39: transtornos do humor [afetivos], F40-F48: transtornos neuróticos, transtornos relacionados ao estresse e transtornos somatoformes, F51: transtornos não orgânicos do sono, F52: disfunção sexual não causada por transtorno ou doença orgânica, F84: transtornos invasivos do desenvolvimento, F90-F98: transtornos comportamentais e emocionais com início geralmente ocorrendo na infância e adolescência, G20-G26: transtornos extrapiramidais e do movimento, G30-G32: outras doenças degenerativas do sistema nervoso e G47: transtornos do sono na Classificação Internacional de Doenças, 10ª edição (CID-10).
[00262] F00-F09: Transtornos mentais orgânicos, incluindo sintomáticos incluem, por exemplo, demência em mal de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência em mal de Parkinson, transtornos mentais em virtude de outras doenças, tais como danos cerebrais e outros transtornos mentais em virtude de disfunção cerebral e doença física.
[00263] F10-F19: Transtornos mentais e comportamentais em virtude do uso de substâncias psicoativas incluem, por exemplo, delirium tremens, transtorno psicótico e síndrome amnésica em virtude do uso de várias substâncias.
[00264] F20-F29: Esquizofrenia, transtornos esquizotípicos e transtornos delirantes incluem, por exemplo, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia simples e transtornos delirantes.
[00265] F30-F39: Transtornos do humor [afetivos] incluem, por exemplo, episódio maníaco, transtorno afetivo bipolar e episódio depressivo.
[00266] F40-F48: Transtornos neuróticos, transtornos relacionados ao estresse e transtornos somatoformes incluem, por exemplo, transtornos de ansiedade fóbica, transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos somatoformes.
[00267] F51: Transtornos do sono não orgânicos incluem, por exemplo, insônia não orgânica, sonambulismo e pesadelos.
[00268] F52: Disfunção sexual não causada por transtorno ou doença orgânica inclui, por exemplo, falta ou perda do desejo sexual e disfunção sexual não especificada.
[00269] F84: Transtornos invasivos do desenvolvimento incluem, por exemplo, autismo e transtorno hiperativo associado a retardo mental e movimentos estereotipados.
[00270] F90-F98: Transtornos hipercinéticos, transtornos comportamentais e emocionais com início geralmente ocorrendo na infância e na adolescência incluem, por exemplo, transtornos hipercinéticos, transtornos de conduta e transtornos mistos de conduta e emoções.
[00271] G20-G26: Transtornos extrapiramidais e de movimento incluem, por exemplo, mal de Parkinson, parkinsonismo secundário, discinesia e degeneração espinocerebelar.
[00272] G30-G32: Outras doenças degenerativas do sistema nervoso incluem, por exemplo, mal de Alzheimer, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, demência com corpos de Lewy, degeneração cerebral senil e paralisia supranuclear progressiva.
[00273] G47: Transtornos do sono incluem, por exemplo, transtornos de início e manutenção do sono [insônias], transtornos da programação sono-vigília e narcolepsia e cataplexia.
[00274] O presente composto também é útil para o tratamento ou prevenção da recaída de vários sintomas associados a estas doenças, tais como sintomas psicopáticos, inquietação, agressão, irritabilidade e irascibilidade, transtornos do sono, sintomas depressivos, sintomas de ansiedade e disfunção cognitiva.
[00275] A doença mental ou doença do sistema nervoso central que se espera que seja tratada com eficácia inclui, de preferência, esquizofrenia, sintomas positivos de esquizofrenia, sintomas negativos de esquizofrenia, transtornos bipolares com características psicóticas, transtornos depressivos com características psicóticas, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy, sintomas psicopáticos associados ao mal de Parkinson com demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Parkinson e irritação, agitação ou agressão associada ao mal de Alzheimer. Mais preferivelmente, ela inclui esquizofrenia, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy e irritação, agitação ou agressão associada ao mal de Alzheimer.
[00276] O presente composto tem uma afinidade de ligação potente pelo receptor 5-HT1A e o receptor 5-HT2A (Teste 1); isto é, atividade agonista do receptor 5-HT1A e atividade antagonista do receptor 5-HT2A. Em uma modalidade preferida, a afinidade de ligação do presente composto pelo receptor 5-HT1A e o receptor 5-HT2A é 100 ou mais vezes potente comparado com aquela para o receptor D2, portanto, o presente composto pode exercer o efeito farmacológico com base em agonismo do receptor 5-HT1A e antagonismo do receptor 5-HT2A, sem atingir o nível sanguíneo, causando efeitos colaterais, tal como sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia, que se acredita serem causados pela ação antagonista do receptor D2. Ou seja, a concentração para expressar o efeito farmacológico é distinta daquela para expressar os efeitos colaterais.
[00277] Em outra modalidade preferida, espera-se que o presente composto tenha um efeito muito pequeno sobre o sistema cardiovascular, uma vez que há uma grande diferença entre a concentração inibidora do canal hERG, o qual é um indicador expresso de arritmia no QT longo, e a concentração expressa do efeito farmacológico esperado com base no agonismo do receptor 5-HT1A e no antagonismo do receptor 5-HT2A (Teste 5). Ou seja, a concentração para expressar o efeito farmacológico é distinta daquela para expressar os efeitos colaterais.
[00278] A meia-vida de eliminação (daqui em diante, também denominada como "T1/2") de um medicamento é um fator para determinar a frequência de administração para reter o efeito. Acredita- se que múltiplas administrações de um medicamento com uma T1/2 curta por dia pode fazer com que o paciente esqueça de tomar um medicamento ou não termine de tomar um medicamento, o que pode impedir um tratamento adequado. Além disso, se a frequência de administração aumentar, há a preocupação de que a taxa de incidência de efeitos colaterais possa aumentar ou a tolerabilidade possa diminuir em associação à administração de altas doses. Do ponto de vista supracitado, se um medicamento que tem uma T1/2 longa for descoberto, espera-se que o medicamento seja um medicamento de ação prolongada com pouca preocupação supracitada, o que pode trazer alívio da responsabilidade dos pacientes medicados.
[00279] Em uma modalidade preferida, a meia-vida de eliminação humana estimada (daqui em diante, também denominada como "T1/2 humana estimada") do presente composto é de 8 horas ou mais (Teste 4). Ou seja, espera-se que a eficácia do medicamento possa ser mantida por um longo período no corpo humano, a adesão à medicação dos pacientes medicados possa ser melhorada e uma alta tolerabilidade possa ser exibida quando de administração.
[00280] O presente composto pode ser administrado através da via oral ou parentérica. No caso de administração oral, o composto pode ser administrado na forma de dosagem convencionalmente usada. No caso de administração parentérica, o composto pode ser administrado na forma de administração tópica, forma de injeção, forma transdérmica, forma nasal, etc. A forma de administração oral ou a forma de administração retal incluem, por exemplo, cápsula, comprimido, pílula, pó, hóstia, supositório e líquido. A injeção inclui, por exemplo, solução asséptica e suspensão. A forma de administração tópica inclui, por exemplo, creme, pomada, loção e formulação transdérmica (por exemplo, adesivo normal e matriz).
[00281] As formas de dosagem supracitadas podem ser preparadas com um excipiente e aditivo farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira convencional. O excipiente e aditivo farmaceuticamente aceitáveis incluem um carreador, aglutinante, flavorizante, tampão, espessante, corante, agente estabilizante, emulsificante, dispersante, agente de suspensão e conservante.
[00282] O carreador farmaceuticamente aceitável inclui, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão e manteiga de cacau. A forma de cápsula pode ser preparada ao encher uma cápsula com o presente composto e um carreador farmaceuticamente aceitável. O presente composto pode ser colocado em uma cápsula com ou sem um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um sachê também pode ser preparado de maneira similar.
[00283] A forma líquida injetável inclui solução, suspensão e emulsão, por exemplo, solução aquosa, água-propileno glicol, etc. A forma líquida pode compreender água e também pode ser preparada em uma solução de polietileno glicol e/e propileno glicol. A forma líquida adequada para administração oral pode ser preparada ao adicionar o presente composto à água e também adicionar corante, flavorizante, agente estabilizante, adoçante, solubilizante, espessante, etc., conforme apropriado. Alternativamente, a forma líquida adequada para administração oral pode ser preparada ao adicionar o presente composto com um dispersante a água e tornar o líquido viscoso. O espessante usado no presente documento inclui, por exemplo, goma natural ou sintética farmaceuticamente aceitável, resina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e um agente de suspensão conhecido.
[00284] A dose de cada composto pode depender da doença do paciente, idade, peso corporal, sexo, sintoma e via de administração, etc. Em geral, o presente composto é administrado a um adulto (peso corporal: 50 kg) a 0,1 a 1000 mg/dia, de preferência 1 a 300 mg/dia, uma vez ao dia ou em 2 a 3 doses. Ou pode ser administrado uma vez em alguns dias a algumas semanas.
[00285] A fim de aumentar o efeito e/ou reduzir os efeitos colaterais do mesmo, o presente composto pode ser usado em combinação com outro medicamento. Daqui em diante, os fármacos com os quais o presente composto pode ser usado em combinação são abreviados como "fármaco concomitante".
[00286] Exemplos do fármaco concomitante usado no presente documento incluem fármacos antidepressivos, fármacos ansiolíticos, agentes antiesquizofrênicos, suplementos de dopamina, agonistas do receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonianos, fármacos antiepilépticos, fármacos analgésicos, preparações hormonais, agentes antienxaqueca, antagonistas do receptor de adrenalina, fármacos antidemência para o tratamento de transtornos do humor, fármacos antieméticos, fármacos indutores do sono e anticonvulsivos. O fármaco concomitante é, de preferência, um fármaco ansiolítico, tal como um inibidor seletivo da recaptação da serotonina.
[00287] O intervalo de administração do presente composto e seu fármaco concomitante não está limitado, isto é, o fármaco concomitante pode ser administrado a um paciente ao mesmo tempo que o presente composto ou em um intervalo adequado. Ou, o presente composto e seu fármaco concomitante podem ser formulados em um medicamento combinado. A dose do fármaco concomitante pode ser adequadamente determinada com base no padrão de sua dose usada clinicamente. A proporção de combinação do presente composto e seu fármaco concomitante pode ser adequadamente determinada com base no paciente, via de administração, doença, patologia e combinações dos mesmos. Por exemplo, quando o paciente em questão é um ser humano, o fármaco concomitante pode ser usado a 0,01 a 100 partes em peso por parte do presente composto. Com a finalidade de reduzir os efeitos colaterais, um fármaco antiemético, um fármaco indutor do sono, um anticonvulsivo, etc. pode ser usado em combinação como fármaco concomitante.
EXEMPLOS
[00288] A presente invenção é explicada em mais detalhes a seguir com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Testes; no entanto, o âmbito técnico da presente invenção não se limita aos mesmos. Os nomes dos compostos usados nos Exemplos de Referência e Exemplos nem sempre são com base no sistema de nomenclatura IUPAC. Os compostos foram identificados por meio de espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (1H- RMN), LC-MS e assim por diante.
[00289] LC-MS foi realizada com as seguintes condições. O tempo de retenção (R.T.) denota o tempo em que um pico de um espectro de massa aparece na medição de LC-MS. Condição A Dispositivo analítico: Shimadzu LCMS-2020 Coluna: Phenomenex Kinetex 1,7 μm C18 (50 mm x 2,10 mm) Eluente: A: MeOH, B: TFA a 0,05 %/H2O Condição de gradiente: 0,0 min; A/B = 30:70 0,0 a 1,90 min; A/B = 99:1 1,91 a 3,00 min; A/B = 30:70 Vazão: 0,5 mL/min Comprimento de onda: 220 nm Temperatura da coluna: 40 °C
[00290] Aqui, as seguintes abreviações são usadas. Me: metila DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetra-hidrofurano terc-: terciário CDCl3: clorofórmio deuterado DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deuterado
[00291] Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons foram medidos com espectrômetro FT-RMN (300 MHz ou 400 MHz, JEOL). Os desvios químicos foram mostrados no valor δ (ppm). Os sinais usados em RMN denotam os seguintes significados; s é singuleto, d é dupleto, dd é duplo dupleto, dt é duplo tripleto, t é tripleto, q é quarteto, m é multipleto, br é amplo, brs é amplo singuleto e J é a constante de acoplamento. Exemplo 1 7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6,7-di-hidro-1,7- naftiridin-8(5H)-ona
[00292] A uma solução de 6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona (240 mg) em tolueno (5,0 mL) foram adicionados o composto do Exemplo de Referência 1 (452 mg), hidróxido de potássio (136 mg) e brometo de tetrabutilamônio (172 mg) em temperatura ambiente. Após agitação na temperatura de refluxo durante 1,5 horas, cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (377 mg). 1
[00293] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (6H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,55 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,19 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,41-7,50 (2H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz). Exemplo 2 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-metoxi-3,4-di-hidro- 2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00294] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 10 (99,0 mg) em tolueno (3,7 mL) foram adicionados o composto do Exemplo de Referência 2 (164 mg), hidróxido de potássio (46,8 mg) e brometo de tetrabutilamônio (59,1 mg) em temperatura ambiente. Após agitação na temperatura de refluxo durante 15 horas, água foi adicionada à mistura de reação em temperatura ambiente e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e recristalizado com 2-propanol para proporcionar o composto do título (160 mg). 1
[00295] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,51 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 6,49 (1H, s), 7,31-7,36 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 8,80 (1H, s). Exemplo 3 2-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-metil-3,4-di-hidro- 2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00296] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 19 (684 mg) em tolueno (8,4 mL) foram adicionados o composto do Exemplo de Referência 1 (1,18 g), hidróxido de potássio (355 mg) e brometo de tetrabutilamônio (449 mg) em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas na temperatura de refluxo, salmoura foi adicionada à mistura de reação em temperatura ambiente e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,20 g). 1
[00297] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,56 (3H, s), 2,65-2,85 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,60-3,66 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,70- 3,85 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,05 (1H, s). Exemplos 4 a 21
[00298] De acordo com o método do Exemplo 3, os compostos dos Exemplos 4 a 21 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,14 (4H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-3,19 (5H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79 4 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,05 (1H, td, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 4,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 5,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,8 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,95-2,13 (4H, m), 2,26 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,95-3,19 (5H, m), 3,71 (2H, t, J = 5 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,29-7,39 (4H, m), 7,46-7,62 (2H, m), 8,71 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,91-2,14 (4H, m), 2,25 (2H, td, J = 11,4, 3,0 Hz), 2,36 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,96-3,19 (5H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,79 (2H, t, J 6 = 6,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,70-2,79 (6H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,3 7 Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,51- 7,55 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,74 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,40 (1H, d, J 8 = 7,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,2, 4,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86-7,90 (2H, m), 8,88 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,52 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,70-3,78 (4H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,33 (1H, dd, 9 J = 7,3, 7,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,52 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,74 (1H, d, J 10 = 7,6 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,41 (1H, d, J 11 = 7,3 Hz), 7,30-7,36 (3H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,60 (1H, d, J = 0,7 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, td, J = 11,5, 2,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,99-3,10 (3H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1H, ddd, 12 J = 8,9, 8,9, 2,2 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,5, 5,1 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,86 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz).
H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,94-2,20 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,3, 3,1 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,95-3,20 (5H, m), 3,64-3,78 (4H, 13 m), 7,14 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,49-7,63 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz) , 9,21 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,86-2,10 (4H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99-3,11 (4H, m), 3,57 14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,91 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,19-7,24 (1H, m), 7,44- 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,75 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,90-2,07 (4H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,97-3,16 (4H, m), 3,40 15 (1H, d, J = 12,4, 6,4 Hz), 3,60-3,82 (3H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,42-7,54 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 4,6, 0,9 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,16 (4H, m), 2,17-2,32 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00-3,23 (3H, m), 3,61 16 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,25-7,34 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,49- 7,61 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,04-2,15 (4H, m), 2,22-2,36 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,95 17 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,06-3,20 (3H, m), 3,64-3,74 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,51- 7,58 (2H, m), 7,72-7,77 (2H, m).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,70 (2H, t, J = 18 6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,20 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,69-2,81 (6H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50-3,57 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 19 3,94 (3H, s), 7,33-7,39 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, s).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (2H, t, J = 20 6,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 6,50 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (3H, s), 2,67-2,73 (6H, m), 3,45 (2H, s), 3,54 (4H, t, J = 21 4,8 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,57 (1H, s), 7,19-7,23 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,09 (1H, s).
Exemplo 22 7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-6,7-di-hidro-1,7- naftiridin-8(5H)-ona
[00299] A uma solução de 3-(piperidin-4-il)benzo[d]isoxazol (1,44 g) em diclorometano (20 mL) foram adicionados o composto do Exemplo de Referência 22 (1,58 g) e x (1,96 g) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (2,30 g). 1
[00300] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,96-2,16 (4H, m), 2,27 (2H, td, J = 11,4, 2,9 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-3,17 (5H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,49-7,60 (3H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 8,70 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz). Exemplos 23 a 31
[00301] De acordo com o método do Exemplo 22, os compostos dos Exemplos 23 a 31 foram preparados a partir dos compostos dos
Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,76 (1H, td, J = 13,8, 6,9 Hz), 1,88-1,98 (1H, m), 2,16-2,27 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,59-2,73 (5H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,41-3,54 (4H, m), 7,14 (1H, 23 ddd, J = 7,3, 7,3, 1,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,8, 4,6 Hz), 7,35-7,43 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,0 Hz).
1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,16-1,38 (2H, m), 1,90-2,70 (8H, m), 2,72-3,59 (8H, m), 7,21-7,36 24 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,2 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,70-1,82 (2H, m), 1,89-1,99 (1H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,55-2,76 (7H, m), 2,94-3,09 (2H, m), 3,42-3,56 (4H, m), 25 7,30 (2H, ddd, J = 11,6, 4,0, 4,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 4,0, 4,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61- 8,65 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,10 (4H, m), 2,19-2,31 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07-3,14 (2H, m), 3,17-3,28 (1H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,75 (2H, t, J = 26 6,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz).
27 LC‐MS: R.T. = 1,32 min ObsMS = 412 [M+1] 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,63-1,70 (1H, m), 1,94-2,27 (8H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 2,44-2,58 28 (3H, m), 2,76-2,94 (2H, m), 3,05-3,16 (3H, m), 3,82 (3H, s), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,61-1,69 (1H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,28-2,37 29 (1H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,71 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,77-2,95 (2H, m), 3,55 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,82 (3H, s), 7,33-7,38
(1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,67-1,77 (2H, m), 1,97-2,22 (10H, m), 2,41-2,53 (2H, m), 2,65-2,73 30 (1H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,05-3,13 (3H, m), 3,81 (3H, s), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,67-1,78 (2H, m), 1,97-2,11 (3H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,65-2,75 (5H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 31 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,80 (3H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89-7,92 (2H, m).
Exemplo 32 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-metil-6,7-di- hidro[1,2]oxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona
[00302] Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 1 (40,0 mg), 3-metil-6,7-di-hidro[1,2]oxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona (22,9 mg), carbonato de césio (98,0 mg), iodeto de potássio (12,0 mg) e acetonitrila (2,0 mL) foi agitada a 150C durante 2 horas sob irradiação de micro- ondas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (hexano/acetato de etila) e ainda purificado por meio de cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (10,0 mg). 1
[00303] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplos 33 a 34
[00304] De acordo com o método do Exemplo 32, os compostos dos
Exemplos 33 a 34 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,02-2,16 (4H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 33 6,6 Hz), 3,05-3,17 (5H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,66 34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo 35 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2-metil-6,7-di- hidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
[00305] A uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % (34,4 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado o composto do Exemplo de Referência 26 (100 mg). Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o composto do Exemplo de Referência 3 (209 mg) e iodeto de potássio (54,6 mg) foram adicionados à mesma e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (160 mg). 1
[00306] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,11 (4H, m), 2,19-2,28
(2H, m), 2,52 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,03-3,13 (3H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,24- 7,29 (1H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 36 5-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-2-metil-2,5,6,7-tetra- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00307] A uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % (61,9 mg) em N,N-dimetilformamida (8,0 mL) foi adicionado o composto do Exemplo de Referência 13 (156 mg). Após a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o composto do Exemplo de Referência 2 (349 mg) e iodeto de potássio (86,0 mg) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada a 50C durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (205 mg). 1
[00308] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85- 2,87 (4H, br m), 2,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,59-3,60 (4H, m), 3,66-3,73 (4H, m), 3,89 (3H, s), 7,36 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 37 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2,3-dimetil-2,5,6,7- tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00309] A uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % (23,2 mg) em N,N-dimetilformamida (1,6 mL) foi adicionado o composto do Exemplo de Referência 38 (80,0 mg) sob temperatura gelada. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, o composto do Exemplo de Referência 3 (141 mg) e iodeto de potássio (40,2 mg) foram adicionados à mesma e a mistura de reação foi agitada a 50C durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (87,0 mg). 1
[00310] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,04-2,10 (4H, m), 2,22-2,29 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,04-3,16 (3H, m), 3,61-3,67 (4H, m), 3,75 (3H, s), 7,26-7,29 (1H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplos 38 a 87
[00311] De acordo com o método do Exemplo 37, os compostos dos Exemplos 38 a 87 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,31 (8H, m), 2,49 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,07-3,15 (3H, m), 38 3,52 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,07 (4H, m), 2,17 (2H, td, J = 11,5, 2,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 39 7,1 Hz), 2,99-3,04 (3H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,22 (2H, dq, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,48 (2H, tdd, J = 10,2, 5,4, 3,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 6,9, 0,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,15-2,24 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,1 40 Hz), 3,49-3,58 (6H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,17 (6H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06-3,16 (3H, 41 m), 3,48-3,52 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,86 (3H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,50- 7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,09-2,17 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48-3,52 42 (2H, m), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,14 (4H, m), 2,17-2,31 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05-3,15 (3H, 43 m), 3,51 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 7,27-7,31 (1H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,17-2,25 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,49-3,57 44 (6H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78 (3H, s), 7,33-7,39 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,90 (2H, dd, J = 9,4, 4,8 Hz), 3,54 (4H, 45 t, J = 4,8 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7, 7,36 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9
Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,07-2,13 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71-2,75 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 46 3,49-3,52 (6H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,43-7,47 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,13 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,74-2,81 (6H, m), 3,42 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,55 (4H, t, J = 47 4,8 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,09 (3H, s), 7,28 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,13 (6H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,04-3,17 (3H, 48 m), 3,44 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,10 (2H, m), 2,68-2,81 (8H, m), 3,44 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,75 (2H, t, J = 49 6,5 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,3 Hz), 50 3,94 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,67 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,43-3,47 (4H, 51 m), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,26-7,30 (1H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06-2,12 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65-2,69 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 52 3,43-3,47 (6H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 2,76-2,80 (6H, m), 3,53 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,14-4,15 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 53 7,36 (1H, ddd, J = 8,1, 8,3, 0,9 Hz), 7,45- 7,48 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66-2,80 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47-3,64 (7H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (2H, t, J = 54 6,9 Hz), 7,32-7,39 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,08-2,16 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,46-3,52 55 (2H, m), 3,55 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,87 (3H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,42-7,51 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,77 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,60- 56 3,70 (4H, m), 3,91 (3H, s), 7,35 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,25 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,8, 2,4 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,06-3,17 (3H, m), 3,20 (2H, t, 57 J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,27-7,33 (1H, m), 7,50- 7,60 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 9,25 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67-2,84 (6H, m), 3,20 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48-3,66 (4H, m), 3,73-3,83 (4H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 58 7,43-7,51 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,64- 59 3,71 (4H, m), 4,18 (3H, s), 7,29 (1H, s), 7,32- 7,39 (1H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,14 (4H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05-3,18 (3H, 60 m), 3,55 (3H, s), 3,61-3,75 (4H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,25-7,32 (1H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48-3,55 (7H, m), 3,62-3,70 61 (4H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,72-2,75 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49-3,53 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 62 6,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,32-7,36 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,43-7,47 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,92 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 63 3,81 (3H, s), 7,36 (1H, ddd, J = 7,8, 7,6, 0,9 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,8, 7,6, 0,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,71 (4H, dt, J = 23,2, 6,8 64 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 7,8, 7,8, 0,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,8, 7,8 0,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,46 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,68-2,73 (4H, m), 65 2,82 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,44-3,50 (4H, m), 3,56-3,62 (4H, m), 3,68 (3H, s), 7,27-7,31
(1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,12- 3,19 (1H, m), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,66 66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09-1,26 (4H, m), 2,12-2,14 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (2H, t, 67 J = 6,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,09-1,25 (4H, m), 2,04-2,17 (5H, m), 2,26 (2H, td, J = 10,9, 3,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, 68 J = 7,3 Hz), 3,07-3,11 (3H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 8,0, 7,8, 0,9 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 69 3,76 (3H, s), 7,34 (1H, ddd, J = 8,3, 7,6, 0,9 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,6, 7,6, 0,9 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 0,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,94-2,07 (4H, m), 2,19 (2H, td, J = 11,6, 2,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97- 70 3,07 (3H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,72 (3H, s), 7,23 (1H, dt, J = 8,3, 3,2 Hz), 7,44-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 8,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,86-2,90 (4H, m), 3,54 (4H, t, J 71 = 4,8 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04-2,11 (4H, m), 2,27 (2H, td, J = 10,9, 2,9 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87- 72 2,90 (4H, m), 3,08-3,11 (3H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,14 (4H, br m), 2,20-2,32 (2H, br m), 2,58-2,60 (2H, br m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02-3,08 (2H, 73 m), 3,65 (4H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (3H, s), 7,26-7,29 (1H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73-2,77 (4H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,49-3,53 (4H, m), 3,63-3,68 (4H, m), 74 3,84 (3H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,02-1,14 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,91-2,97 (2H, m), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,58-3,60 (1H, m), 3,68 (4H, td, J = 75 6,8, 3,1 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,02-1,14 (4H, m), 2,01-2,10 (4H, m), 2,24-2,28 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 76 Hz), 3,07-3,12 (3H, m), 3,56-3,62 (1H, m), 3,66-3,68 (4H, m), 7,28 (1H, ddd, J = 8,4, 8,0, 1,0 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,69 (2H, td, J = 6,3, 3,8 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07-3,10 (1H, m), 3,42- 77 3,52 (6H, m), 3,83 (3H, s), 3,87-3,93 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,81-7,82 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,70 78 (4H, q, J = 26,6 Hz), 4,03 (3H, d, J = 1,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (4H, d, J = 6,9 Hz), 2,67-2,69 (2H, m), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,95-2,98 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 12,4, 1,8 Hz), 3,42-3,49 (1H, m), 3,54 (4H, t, 79 J = 5,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,87-3,94 (2H, m), 6,50-6,51 (2H, m), 7,36 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 0,9 Hz), 7,46 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 0,9 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,0, 0,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,16-2,24 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,50 (2H, t, 80 J = 4,6 Hz), 3,56 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,77 (3H, s), 7,19-7,24 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,56 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 81 (4H, q, J = 6,3 Hz), 3,89 (3H, s), 7,21 (1H, ddd, J = 8,0, 7,8, 1,2 Hz), 7,45-7,47 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (4H, d, J = 4,8 Hz), 2,06-2,10 (4H, m), 2,24-2,28 (2H, m), 2,64-2,66 (2H, m), 2,95-2,98 (1H, m), 3,09-3,13 (3H, m), 3,35 (1H, dt, J = 12,4, 1,8 82 Hz), 3,46 (1H, dt, J = 17,4, 5,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,82-3,96 (2H, m), 6,51 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, d, J = 10,0 Hz), 2,66 (2H, dd, J = 10,3, 6,2 Hz), 2,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,97 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 12,4, 1,8 Hz), 3,47 83 (1H, dd, J = 13,8, 6,9 Hz), 3,57 (3H, s), 3,86- 3,93 (2H, m), 6,50-6,51 (2H, m), 7,21 (1H, ddd, J = 8,0, 7,8, 1,2 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,14 (4H, m), 2,29-2,38 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,01-3,14 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,2 84 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, s), 9,67 (1H, s).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz). 2,73 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 85 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,0 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,71-2,74 (6H, m), 3,40 (2H, s), 3,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,4 86 Hz), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,09 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06-2,21 (4H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10- 87 3,22 (3H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Exemplo 88 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2-metil-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
[00312] Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 3 (852 mg), o composto do Exemplo de Referência 42 (500 mg), hidreto de sódio a 55 % (134 mg) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 60C durante 3,5 horas. Água (5,0 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio/metanol (90/10), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A N,N-dimetilformamida resultante foi submetida à azeotropia com tolueno e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila) e recristalizado com etanol (12 mL) para obter o composto do título (710 mg).
[00313] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,98-2,15 (4H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (3H, s), 3,05-3,17 (5H, m), 3,70- 3,79 (4H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,15 (1H, s). Exemplos 89 a 92
[00314] De acordo com o método do Exemplo 88, os compostos dos Exemplos 89 a 92 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,96-2,12 (4H, m), 2,19-2,32 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 2,97-3,17 (5H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,6 89 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,69 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71-2,81 (9H, m), 3,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,50-3,59 (4H, m), 90 3,72-3,79 (4H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,14 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,19 (6H, m), 2,22-2,34 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,03-3,20 91 (3H, m), 3,41-3,45 (2H, m), 3,65-3,72 (5H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,10-2,16 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,64-2,75 (2H, m), 2,76-2,86 92 (6H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 3,54-3,65 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo 93 6-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-2-etil-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
[00315] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 43 (100 mg) em sulfóxido de dimetila (1,0 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (38,0 mg) e o composto do Exemplo de Referência 2 (159 mg) sequencialmente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (92,7 mg). 1
[00316] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,69- 2,80 (6H, m), 3,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,72-3,79 (4H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 9,17 (1H, s). Exemplos 94 a 95
[00317] De acordo com o método do Exemplo 93, os compostos dos Exemplos 94 a 95 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10-1,16 (2H, m), 1,19-1,24 (2H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,68- 2,81 (6H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,50-3,57 94 (4H, m), 3,70-3,77 (4H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,05 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,78-2,83 (5H, m), 3,51 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 95 7,8 Hz), 7,31-7,36 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,54 (1H, s).
Exemplo 96 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1-metil-1,4,5,6-tetra- hidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
[00318] A uma suspensão do composto do Exemplo de Referência 45 (100 mg) em diclorometano (2,1 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,110 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após o composto do Exemplo de Referência 46 (38,3 mg) e ácido acético (0,0241 mL) terem sido adicionados à mistura, triacetoxiboro-hidreto de sódio (89,0 mg) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (4,60 mg). 1
[00319] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,15 (4H, m), 2,23-2,33 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05-3,16 (3H, m), 3,64-3,71 (4H, m), 4,18 (3H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 97 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-5,6,7,8-tetra- hidropirazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-ona
[00320] Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 47 (0,102 g), trietilamina (0,145 mL), dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (0,0700 mL) e diclorometano (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas. Dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (0,100 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Mais dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (0,250 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. À mistura de reação foi adicionado tolueno (30 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo concentrado em etanol (10 mL) foi adicionada hidrazina monoidratada (14,3 mg). Após aquecimento sob refluxo durante 24 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (13,0 mg). 1
[00321] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,20 (6H, m), 2,22-2,34 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05-3,20 (3H, m), 3,52 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,70-7,73 (1H, m), 8,07 (1H, s). Exemplo 98 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1,4,5,6-tetra-hidro-7H- pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
[00322] Uma solução do composto do Exemplo de Referência 50 (9,00 mg) em ácido trifluoroacético (1,0 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e tetra-hidrofurano (1,0 mL) e trietilamina (0,50 mL) foram adicionados à mesma. Após aquecimento sob refluxo durante 78 horas, a mistura de reação foi concentrada, purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e adicionalmente purificada por meio de cromatografia em coluna de camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (2,30 mg). 1
[00323] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,16 (4H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 2,62-2,73 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03-3,19 (3H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,51-7,58 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo 99 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3-metil-1,5,6,7-tetra- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00324] Ao composto do Exemplo de Referência 48 (103 mg) foi adicionado ácido bromídrico a 48 % (1,50 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, 4 mol/L de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 7 e extraída com clorofórmio/metanol (4/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo concentrado resultante (84,7 mg) em cloreto de metileno (1,2 mL) foram adicionados piridina (0,0401 mL), cloreto de magnésio (23,6 mg) e anidrido acético (0,0257 mL) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio/metanol (4/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo concentrado resultante (81,7 mg) em etanol (0,71 mL) foi adicionada uma solução de hidrazina (10,7 mg) em água (0,355 ml) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 48 horas, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (1,1 mg). 1
[00325] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,14 (4H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,61-2,69 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05- 3,18 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 100 5-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)-ona
[00326] Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 51 (401 mg), hidróxido de paládio a 20 % sobre carbono (1,25 g) e metanol (4,5 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 60C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante (283 mg), trietilamina (915 mg) e etanol (4,5 mL) foi agitada a 80C durante 72 horas. Após concentrada, a mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). A uma solução do produto purificado resultante (10,5 mg) em N,N- dimetilformamida (0,37 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (2,98 mg) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 30 minutos, o composto do Exemplo de Referência 2 (11,0 mg) e iodeto de potássio (3,10 mg) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). O produto purificado obtido foi dissolvido em diclorometano (0,37 mL) e ácido trifluoroacético (0,37 mL) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia de líquido em fase reversa (água/acetonitrila) para obter o composto do título (0,87 mg). 1
[00327] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,11-2,18 (2H, m), 2,63-2,84 (6H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,40-3,62 (6H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 101 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[4,5-c]azepin-4(1H)-ona
[00328] Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 51 (697 mg), hidróxido de paládio a 20 % sobre carbono (3310 mg) e metanol (7,9 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 60C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante (492 mg), trietilamina (2,18 mL) e etanol (7,9 mL) foi aquecida sob refluxo durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). O produto purificado resultante (5,9 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,42 mL) e ácido trifluoroacético (0,42 mL) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em N,N-
dimetilformamida (0,42 mL) e 8 mol/L de hidróxido de potássio aquoso (2,88 μL) e iodeto de metila (3,27 mg) foram adicionados ao mesmo a 0C. A mistura foi agitada a 0C durante 3 horas e concentrada. A uma solução do resíduo resultante (3,47 mg) em N,N-dimetilformamida (0,21 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (1,68 mg) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 30 minutos, o composto do Exemplo de Referência 3 (5,84 mg) e iodeto de potássio (1,74 mg) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (0,64 mg). 1
[00329] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,14 (2H, m), 2,20-2,34 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05-3,19 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,54-3,74 (6H, m), 3,92 (3H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49- 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 102 7-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidro-2,7- naftiridina-3-carbonitrila
[00330] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 62 (24,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,25 mL) foram adicionados cianeto de zinco (25,1 mg) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (11,7 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 100C durante 1,5 horas, à mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (9,5 mg). 1
[00331] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66-2,71 (6H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,44-3,48 (4H, m), 3,65-3,74 (4H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,49 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,19 (1H, s). Exemplo 103 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1-metil-5,6,7,8-tetra- hidropirrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-ona
[00332] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 47 (75,0 mg) em N-metilpirrolidona (0,53 mL) foram adicionados 2,2- dimetoxi-N-metiletan-1-amina (251 mg), ácido metanossulfônico (27,4 μL) e sulfato de magnésio (152 mg) e a mistura foi agitada a 110C durante 1 hora. A mistura foi agitada a 150C durante 2 horas e hidróxido de sódio aquoso a 10 % foi adicionado à mesma para ajustar o pH para 9 ou acima. A mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila/hexano (2/1) e a mistura foi lavada com água. A camada aquosa combinada foi extraída com acetato de etila/hexano (2/1). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (hexano/acetato de etila). Ao sólido resultante foi adicionado acetato de etila (0,91 mL). Após confirmar que todos os sólidos tinham dissolvido a 70C, a mistura foi gradualmente esfriada para a temperatura ambiente. Após confirmar que um sólido foi precipitado, a mistura foi agitada sob temperatura gelada durante 2 horas e o sólido foi coletado por meio de filtração. O sólido foi lavado com acetato de etila esfriado para 0C e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (46,0 mg). 1
[00333] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,98-2,18 (6H, m), 2,18-2,29 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01-3,14 (3H, m), 3,43-3,51 (5H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemplos 104 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-etil-3,4-di-hidro-2,7- naftiridin-1(2H)-ona
[00334] A uma solução do composto do Exemplo 62 (114 mg) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) foram adicionados 1,1 mol/L de dietilzinco- hexano aquoso(0,329 mL) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), aduto de diclorometano (17,7 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 70C durante 2 horas, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (62,3 mg). 1
[00335] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,67-2,71 (4H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,44-3,47 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, t, J =
6,6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,04 (1H, s). Exemplo 105 5-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1,3-dimetil-1,5,6,7- tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00336] A uma solução do composto do Exemplo 69 (62,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (54,1 mg), trimetilboroxina (0,0500 mL) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (15,1 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 150C sob irradiação de micro-ondas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de líquido em fase reversa (acetonitrila/água, incluindo ácido trifluoroacético a 0,05 %) para obter o composto do título (12,3 mg). 1
[00337] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,51 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, d J = 6,9 Hz), 3,70 (3H, s), 7,31-7,35 (1H, ddd, J = 8,3, 7,8 0,9 Hz), 7,44 (1H, ddd, J =7,8, 7,8, 0,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 106 5-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-3-metoxi-2-metil- 2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00338] A uma solução do composto do Exemplo 73 (14,0 mg) em metanol (1,0 mL) foi adicionado metóxido de sódio (15,9 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 120C durante 5 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (2,1 mg). 1
[00339] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 3,62 (2H, J = 6,6 Hz), 3,67 (2H, J = 6,6 Hz), 4,34 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo 107 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-[(2H3)metiloxi](4,4- 2 H2)-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00340] A uma solução do composto do Exemplo 62 (60,0 mg) em metanol deuterado (0,50 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (16,6 mg) sob temperatura gelada. Após agitação a 80C durante 4 horas, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol)
para obter o composto do título (32,2 mg). 1
[00341] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,51 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,60 (2H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,49 (1H, s), 7,33 (1H, 1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, s). Exemplo 108 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-metil-3,4-di-hidro- 2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00342] A uma solução do composto do Exemplo 62 (84,0 mg) em 1,2-dimetoxietano (1,6 mL) foram adicionados carbonato de potássio (98,0 mg), trimetilboroxina (0,0820 mL) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (41,1 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 100C durante 3 horas sob irradiação de micro-ondas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (7,0 mg). 1
[00343] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,56 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,06 (1H, s). Exemplo 109 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-1-metil-5,6,7,8-tetra- hidropirrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-ona
[00344] O composto do Exemplo de Referência 49 (0,790 g), sulfato de sódio (8,00 g) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,422 g) foram dissolvidos em 2,2-dimetoxi-N-metiletanamina (25 mL) e a mistura foi agitada a 150C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com clorofórmio. Ao filtrado foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e submetido à purificação em fase reversa para obter o composto do título (0,161 g). 1
[00345] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,15-2,16 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48-3,49 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,56 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 8,3, 8,0, 0,9 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 110 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-(trifluorometil)-3,4- di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00346] A uma mistura do composto do Exemplo de Referência 53 (70,0 mg), o composto do Exemplo de Referência 52 (86,0 mg), trietilamina (0,082 mL) e diclorometano (2,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (78,0 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (2,20 mg). 1
[00347] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,72-2,81 (6H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,72-3,81 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,29 (1H, s). Exemplo 111 2-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-[(oxetan-3-il)oxi]- 3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00348] A oxetan-3-ol (83,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,21 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (36,9 mg) sob temperatura gelada. Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, o composto de Exemplo 62 (50,0 mg) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação a 80C durante uma hora, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (11,4 mg). 1
[00349] H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ: 2,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,64
(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,71 (2H, dd, J = 8,0, 5,3 Hz), 5,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,63-5,69 (1H, m), 6,58 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 8,3, 8,3, 0,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, s). Exemplo 112 5-{2-[4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-2-fluoro-1-metil- 1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[00350] A uma solução do composto do Exemplo 61 (286 mg) em metanol (3,6 mL) foi adicionado ácido fumárico (84,0 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado para obter um sólido (300 mg). Uma mistura do sólido resultante (300 mg), N-fluorobenzenossulfonimida (370 mg) e acetonitrila (2,9 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (3,7 mg). 1
[00351] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72- 2,79 (6H, m), 3,41 (3H, s), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,61-3,74 (4H, m), 5,86 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 113 2-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-metil-2,7-naftiridin- 1(2H)-ona
[00352] A uma solução do composto do Exemplo 3 (104 mg) em 1,4- dioxano (1,0 mL) foi adicionada 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (60,3 mg). Após agitação a 100C durante uma hora, bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi filtrada, extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (10,5 mg). 1
[00353] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 2,73 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,49 (1H, s). Exemplo 114 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2,4-dimetilpirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-ona
[00354] De acordo com um método similar ao Exemplo 1, o composto do título foi preparado a partir do composto do Exemplo de Referência 3 e 2,4-dimetil-pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona. 1
[00355] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,95-2,08 (4H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98 (3H, s), 2,99-3,10
(3H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,44-7,52 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemplos 115 a 139
[00356] De acordo com o método do Exemplo 3, os compostos dos Exemplos 115 a 139 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,73 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,74 115 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,21 (1H, m), 7,33- 7,48 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,41 116 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,59 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,52 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,40 117 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 7,40- 7,48 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,85 (1H, dd, J = 4,3, 1,6 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,11 (4H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99-3,13 (5H, m), 3,68 (2H, t, 118 J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).
LC – MS : R.T. = 1,33 min, ObsMS = 423 119 [M+1]
H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,96-2,13 (4H, m), 2,26 (2H, td, J = 11,2, 3,3 Hz), 2,55 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,01-3,18 (5H, 120 m), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,27- 7,37 (2H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 8,70 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,12 (4H, m), 2,19-2,31 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99-3,16 (3H, m), 3,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 6,6 Hz), 7,02 (1H, ddd, J 121 = 8,8, 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,5, 2,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz).
LC – MS : R.T. = 1,30 min, ObsMS = 409 122 [M+1] LC – MS : R.T. = 1,38 min, ObsMS = 396 123 [M+1] LC – MS : R.T. = 1,33 min, ObsMS = 412 124 [M+1] 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,13 (4H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-3,17 (5H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,05 (1H, ddd, J 125 = 8,9, 8,9, 2,2 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 4,6 Hz), 7,55-7,59 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 5,0 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,15 (4H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05-3,18 (3H, 126 m), 3,66-3,74 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,26-7,31 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 0,9 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,98-2,10 (4H, m), 2,17-2,33 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99-3,13 (3H, m), 127 3,58-3,67 (4H, m), 6,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,14 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,0, 3,7 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,06-3,17 (3H, m), 3,22 (2H, t, 128 J = 6,9 Hz), 3,72-3,78 (4H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,98-2,15 (4H, m), 2,33 (2H, td, J = 11,2, 3,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,02-3,15 (3H, m), 4,15 (2H, t, 129 J = 6,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27- 7,32 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,68-7,71 (1H, m), 9,35 (1H, s), 9,66 (1H, s). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,16 (4H, m), 2,27 (2H, td, J = 11,6, 3,4 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04- 130 3,16 (3H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, s). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,73 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,64- 131 3,75 (4H, m), 3,81 (3H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,42-7,52 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06-2,22 (4H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,07-3,22 (3H, m), 4,20 (2H, t, 132 J = 6,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29- 7,33 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,53- 7,60 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,14 (2H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 2,59-2,68 (2H, m), 2,87-2,99 (4H, m), 3,04-3,22 (2H, m), 3,55- 133 3,77 (5H, m), 3,92 (3H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 7,49-7,59 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,04-2,15 (4H, m), 2,23-2,35 (2H, m), 2,59-2,67 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,04-3,17 (3H, m), 134 3,50 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,42-7,46 (1H, m), 7,51- 7,59 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,16 (4H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,05- 135 3,16 (3H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,00 (1H, s), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,09 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,06-1,16 (4H, m), 2,66-2,74 (6H, m), 3,47 (2H, s), 3,53 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,71 136 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,41- 7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,19 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,62-2,71 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,7 137 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,12-7,17 (1H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,91-2,09 (4H, m), 2,16-2,26 (5H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,97-3,10 (3H, 138 m), 3,59-3,69 (4H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,41 (1H, s), 9,01 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92-2,08 (4H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,58-2,65 (5H, m), 2,80 (3H, s), 2,98-3,09 (5H, m), 3,60 (2H, t, J 139 = 6,7 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplos 140 a 152
[00357] De acordo com o método do Exemplo 22, os compostos dos Exemplos 140 a 152 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes.
Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,95-2,14 (4H, m), 2,21-2,32 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,01-3,18 (5H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,6 140 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,90-2,16 (4H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00-3,22 (5H, m), 3,69-3,81 (4H, m), 141 6,94 (1H, dd, J = 9,4, 7,6 Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,70 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,88-2,09 (4H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,91-3,02 (3H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,2 142 Hz), 3,80 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz).
LC – MS : R.T. = 1,15 min, ObsMS = 395 143 [M+1] 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,70-2,90 (6H, m), 3,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,55-3,65 (4H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78-3,85 (2H, 144 m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42-7,48 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (3H, s), 1,68-1,77 (1H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,01- 2,16 (2H, m), 2,33-2,46 (2H, m), 2,47-2,62 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,31-3,50 145 (4H, m), 7,11-7,16 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,34-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 4,1, 1,4 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,19 (4H, m), 2,23-2,45 (1H, m), 2,71-2,85 (2H, m), 146 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,23 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,77-3,87 (2H, m),
7,26-7,31 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49-7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,68-2,75 (6H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,44-3,53 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 147 6,3 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 4,1 Hz), 7,52-7,56 (1H, m), 8,68 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,88-2,01 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05-3,16 (3H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,6 148 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,85 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 2,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 9,1, 9,1, 3,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,52-7,56 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,93-2,09 (4H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,95-3,06 (3H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,3 149 Hz), 3,86 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53- 7,57 (1H, m), 8,68 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,70 (1H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 1,94-2,05 (4H, m), 2,09-2,23 (3H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,49 150 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,55-2,65 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,96-3,08 (5H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 9,05 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CD3 OD) δ: 2,50 (3H, s), 2,73-2,82 (4H, m), 2,85-2,92 (4H, m), 3,40- 151 3,44 (2H, m), 3,66-3,77 (7H, m), 6,82-6,87 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CD3 OD) δ: 2,55 (3H, s), 2,75-2,86 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41-3,46 (2H, m), 152 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,82-6,87 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,36- 7,42 (1H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,86 (1H, s).
Exemplo 153 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-7,8-di-hidro-1,6- naftiridin-5(6H)-ona
[00358] De acordo com o método do Exemplo 32, o composto do título foi preparado a partir dos Exemplos de Referência correspondentes.
[00359] LC-MS: R.T. = 1,22 min, ObsMS = 379 [M+1] Exemplos 154 a 175
[00360] De acordo com o método do Exemplo 37, os compostos dos Exemplos 154 a 175 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92-2,10 (6H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,7 154 Hz), 2,98-3,07 (3H, m), 3,46 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,62-7,66 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,16 (6H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,06-3,18 155 (3H, m), 3,42 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,10 (3H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,14 (4H, m), 2,21-2,31 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,04-3,16 156 (3H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,95 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,91-2,13 (6H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,1 157 Hz), 2,96-3,09 (3H, m), 3,46 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,4 158 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,35-4,44 (1H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,52 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,00-2,14 (4H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, 159 t, J = 6,9 Hz), 3,05-3,17 (3H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,36- 4,46 (1H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 7,88 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,03-1,20 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,36- 3,43 (1H, m), 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,67 160 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,80-7,83 (1H, m), 7,89-7,92 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,04-1,21 (4H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 161 6,9 Hz), 3,06-3,16 (3H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 7,80 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,51 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,69 (4H, t, J = 6,6 162 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 163 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,69 (4H, t, J = 6,6 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 7,89-7,92 (1H, m).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,00-2,14 (4H, m), 2,21-2,31 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91 (2H, 164 t, J = 7,1 Hz), 3,04-3,22 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,26- 7,31 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,12-2,20 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,74-2,81 (6H, m), 3,47-3,52 (5H, m), 3,54 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,56 (1H, 165 d, J = 2,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,1, 7,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,18 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,22-2,32 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 166 3,03-3,16 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,11-2,19 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73-2,80 (6H, m), 3,36 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,51-3,57 (4H, m), 3,72 167 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,42 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,55 (4H, t, J = 4,8 Hz), 168 3,70-3,79 (4H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,44- 7,50 (3H, m), 7,65-7,69 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,73 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,87-2,97 (4H, m), 3,51-3,64 (6H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,84 (1H, 169 s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52-3,59 (7H, m), 3,63- 170 3,71 (4H, m), 6,50-6,55 (2H, m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,71 (4H, t, J = 5,2 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,54 (4H, t, J 171 = 5,2 Hz), 3,58-3,67 (4H, m), 3,73 (3H, s), 7,16-7,22 (1H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,52 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 172 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,67 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 173 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,42-7,51 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, s), 9,67 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,14-2,26 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 2,71-2,80 (3H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95-3,09 (3H, 174 m), 3,55-3,67 (3H, m), 3,74-3,86 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,08-7,13 (1H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,05-2,14 (2H, m), 2,18-2,29 (1H, m), 2,35-2,46 (1H, m), 2,71-2,85 (4H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 3,45-3,49 (2H, m), 3,50 175 (3H, s), 3,58-3,68 (2H, m), 3,79-3,91 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,11-7,16 (1H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplos 176 a 179
[00361] De acordo com o método do Exemplo 88, os compostos dos Exemplos 176 a 179 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes.
Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,15 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 10,5 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,06-3,16 (5H, m), 3,69-3,77 (4H, m), 176 4,07 (3H, s), 7,28-7,31 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,05 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,73 (4H, t, 177 J = 6,6 Hz), 4,07 (3H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,04 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 2,63 (2H, dd, J = 8,0, 5,3 Hz), 2,70 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,53 (4H, t, J 178 = 5,0 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,17-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,65-2,77 (9H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,59 (4H, 179 m), 3,72 (4H, t, J = 6,7 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,12 (1H, s).
Exemplos 180 a 182
[00362] De acordo com o método do Exemplo 93, os compostos dos Exemplos 180 a 182 foram preparados a partir dos compostos dos Exemplos de Referência correspondentes. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,70-2,82 (6H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,20-3,29 (1H, m), 3,48-3,60 (4H, 180 m), 3,71-3,82 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,2, 7,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,17 (1H, s). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,76 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,26-3,36 (1H, m), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,61 181 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11-1,21 (2H, m), 1,22-1,32 (2H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 2,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,13 (2H, t, 182 J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,47 (1H, s).
Exemplos 183 a 185
[00363] De acordo com o método do Exemplo 108, os compostos dos Exemplos 183 a 185 foram preparados a partir do composto do Exemplo 144 ou Exemplo 146 correspondente. Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (3H, s), 2,64-2,77 (6H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,46-3,53 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 183 3,73 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,39 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,16 (4H, m), 2,24-2,34 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05-3,19 (3H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,6 184 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,71-7,74 (1H, m). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,99-2,14 (4H, m), 2,27 (2H, td, J = 11,3, 2,9 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 185 Hz), 3,04-3,17 (3H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,31 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Exemplos 186 a 187
[00364] De acordo com o método do Exemplo 106, os compostos dos Exemplos 186 a 187 foram preparados a partir do composto de Exemplo 144 ou Exemplo 146 correspondente.
Exemplo Estrutura química Dados de análise instrumental 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,70-2,80 (6H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,76 (2H, t, J 186 = 6,4 Hz), 4,05 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,41-7,51 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,15 (4H, m), 2,24-2,33 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,06-3,18 (3H, 187 m), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51-7,59 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m).
Exemplo 188 7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2-fluoro-6,7-di-hidro- 1,7-naftiridin-8(5H)-ona
[00365] A uma solução do composto do Exemplo 146 (10,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (18,5 mg). Após agitação a 200C durante 2 horas sob irradiação de micro- ondas, água foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com clorofórmio e a camada orgânica combinada foi concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,6 mg). 1
[00366] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,16 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,09-3,18 (3H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,3, 3,2 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,66-7,74 (2H, m). Exemplo 189 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1,5,6,7-tetra-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00367] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 54 (210 mg) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) foi adicionado 5 mol/L de ácido clorídrico (1,2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Então, bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia de líquido em fase reversa (acetonitrila/água, incluindo ácido trifluoroacético a 0,05 %) para obter o composto do título (96,0 mg). 1
[00368] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,12 (4H, m), 2,19-2,31 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,04-3,18 (3H, m), 3,64-3,73 (4H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (1H, s). Exemplo 190 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-6,7-di-hidro[1,3] oxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona
[00369] De acordo com um método similar ao Exemplo 110 e Exemplo de Referência 52, o composto do título foi obtido a partir de cloridrato de 3-(piperidin-4-il)benzo[d]isoxazol. 1
[00370] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,92-2,09 (4H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,98-3,09 (5H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,4
Hz), 3,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,44-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, s). Exemplo 191 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-6,7-di-hidro[1,3] imidazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona
[00371] A uma solução de 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 4(5H)-ona (78,5 mg) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (187 mg). Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (clorofórmio/metanol). A uma solução do sólido resultante (17,0 mg) e o composto do Exemplo de Referência 3 (19,9 mg) em tolueno (0,4 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (7,62 mg) e hidróxido de potássio (6,03 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Então, 4 mol/L de ácido clorídrico-acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados à mesma. Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - cromatografia em coluna de sílica gel - amino (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (14,4 mg). 1
[00372] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,01-2,13 (4H, m), 2,25-2,37 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-3,16 (3H, m), 3,61 (2H, td, J = 7,1, 2,6 Hz), 4,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,23 (1H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemplo 192
5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-3-bromo-1,5,6,7-tetra- hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00373] A uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % (31,6 mg) em N,N-dimetilformamida (1,3 mL) foi adicionada 3-bromo-1-(4- metoxibenzil)-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)-ona (177 mg) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante uma hora, iodeto de potássio (43,7 mg) e o composto do Exemplo de Referência 3 (146 mg) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Então, água (30 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio (30 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila). Ao produto resultante foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a mistura foi agitada a 75C durante 2 horas. Então, a mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (47,8 mg). 1
[00374] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,14 (4H, m), 2,24-2,32 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,06-3,14 (1H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,65-3,73 (4H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 193 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-2-metilpirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-ona
[00375] A uma solução do composto do Exemplo 179 (100 mg) em 1,4-dioxano (0,7 mL) foi adicionado dimetildioxirano (37,8 mg). Após agitação a 100C durante 2 horas, bicarbonato de sódio saturado aquoso (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio (30 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) e ainda purificado por meio de cromatografia em coluna de camada fina preparativa (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (8,10 mg). 1
[00376] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,67 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,77 (3H, s), 3,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12-7,17 (1H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (1H, s). Exemplo 194 6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2-metilpirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-ona
[00377] De acordo com um método similar ao Exemplo 193, o composto do título foi preparado a partir do composto de Exemplo 150. 1
[00378] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,91-2,08 (4H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,77 (3H, s), 2,95-3,08 (3H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,44-7,52
(3H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,49 (1H, s). Exemplo de Referência 1 3-[4-(2-Cloroetil)piperazin-1-il]-1,2-benzoisoxazol
[00379] Uma mistura de cloridrato de 3-(piperazin-1- il)benzo[d]isoxazol (5,44 g), hidróxido de potássio (3,82 g), 1-bromo-2- cloroetano (9,41 mL), tetra-hidrofurano (100 mL) e água (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Então, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3,45 g). 1
[00380] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,56-2,92 (6H, m), 3,42-3,76 (6H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemplo de Referência 2 3-[4-(2-Cloroetil)piperazin-1-il]-1,2-benzoisotiazol
[00381] A uma mistura de 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol (25,0 g), hidróxido de potássio (12,8 g), tetra-hidrofurano (60 mL) e água (7,5 mL) foi adicionado 1-bromo-2-cloroetano (37,8 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Então, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (22,3 g). 1
[00382] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,76 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,33- 7,39 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,79-7,83 (1H, m), 7,88-7,92 (1H, m). Exemplo de Referência 3 3-[1-(2-Cloroetil)piperidin-4-il]-1,2-benzoisoxazol
[00383] A uma mistura de cloridrato de 3-(piperidin-4- il)benzo[d]isoxazol (2,01 g), tetra-hidrofurano (4,0 mL), água (2,4 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1,42 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Então, 1-bromo-2-cloroetano (2,79 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (1,10 g). 1
[00384] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,04-2,20 (4H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,04-3,15 (3H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,74-7,78 (1H, m). Exemplos de Referência 4 a 5
[00385] De acordo com o método do Exemplo de Referência 3, os compostos dos Exemplos de Referência 4 a 5 foram preparados a partir das matérias-primas correspondentes. Exemplo de Estrutura química Dados de análise instrumental Referência 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,02-2,18 (4H, m), 2,24- 4 2,39 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01-3,15 (3H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8,
2,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,5, 5,3 Hz). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,03-2,13 (4H, m), 2,25- 2,37 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00-3,13 (3H, 5 m), 3,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,28 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,7, 3,6 Hz).
Exemplo de Referência 6 3-[1-(2-Cloroetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-5-metil-1,2-benzoisoxazol a) Preparação de 4-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto IN-1-1)
[00386] Uma mistura de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- carboxílico (5,00 g), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (3,19 g), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3- diamina (5,02 g), trietilamina (4,41 g) e N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de amônio saturado aquoso duas vezes, bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (4,52 g). 1
[00387] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,76 (4H, m), 2,70-2,86 (3H, m), 3,19 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,03-4,24 (2H, m). b) Preparação de 4-(2,4-difluoro-5-metilbenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto IN-1-2)
[00388] A uma solução de 1-bromo-2,4-difluoro-5-metilbenzeno (2,28 g) em tetra-hidrofurano (36 mL) foi adicionado gota a gota 1,63 mol/L de n-butil lítio/hexano (7,43 mL) a -78C durante 3 minutos. Após agitação a -78C durante uma hora, Composto IN-1-1 (1,50 g) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada a -78C durante 2,5 horas. Então, cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (2,01 g). 1
[00389] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,69 (2H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 6,80-6,87 (1H, m), 7,17-7,25 (1H, m). c) Preparação de 4-(6-fluoro-5-metil-1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (Composto IN-1-3)
[00390] Uma mistura de composto IN-1-2 (731 mg), cloridrato de hidroxilamina (599 mg), acetato de sódio (707 mg) e etanol (10 mL) foi agitada a 60C durante 4 horas. Então, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila). Uma mistura do produto resultante (335 mg), carbonato de césio (615 mg) e acetonitrila (9,0 mL) foi agitada em um tubo selado a 130C durante 3,5 horas. Então, a mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (90,8 mg). 1
[00391] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,87-1,99 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,38 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,89-3,03 (2H, m), 3,16-3,26 (1H, m), 4,11-4,36 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,1 Hz). d) Preparação de 3-[1-(2-cloroetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-5-metil-1,2-
benzoisoxazol (Exemplo de Referência 6)
[00392] A uma solução de composto IN-1-3 (131 mg) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico/acetato de etila (1,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada para obter o sólido (114 mg). Uma mistura do sólido resultante (114 mg), carbonato de potássio (232 mg), 1-bromo-2-cloroetano (301 mg), tetra-hidrofurano (1,7 mL) e água (0,42 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Então, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (41,8 mg). 1
[00393] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,98-2,45 (9H, m), 2,76-2,88 (2H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,58-3,75 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,0 Hz). Exemplo de Referência 7 3-[1-(2-Cloroetil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2-benzoisoxazol
[00394] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 6, o composto do título foi preparado a partir de 1-fluoro-2-iodo-4- metilbenzeno. 1
[00395] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,25 (4H, m), 2,27-2,42 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,71-2,97 (2H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,58-3,80 (2H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo de Referência 8 3-(Piperidin-4-il)-1,2-benzoisotiazol a) Preparação de 4-[2-(benzilsulfanil)benzoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto IN-2-1)
[00396] A uma solução de 4-(2-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (664 mg) em sulfóxido de dimetila (5,0 mL) foi adicionado sulfeto de sódio anidro (554 mg) e a mistura foi agitada a 80C durante 2 horas. Então, mais sulfeto de sódio anidro (560 mg) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada a 110C durante 3 horas. À mistura de reação foram adicionados carbonato de potássio (895 mg) e brometo de benzila (0,270 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de amônio saturado aquoso e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (391 mg).
[00397] LC-MS: R.T. = 2,12 min ObsMS = 412 [M+1] b) Preparação de 4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto IN-2-2)
[00398] A uma solução de Composto IN-2-1 (391 mg) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (0,081 mL) sob temperatura gelada e a mistura foi agitada sob temperatura gelada durante uma hora. Então, a mistura de reação foi concentrada e a uma solução do resíduo resultante em tetra-hidrofurano (5,0 mL) foi adicionado 2 mol/L de amônia-etanol (4,75 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. Após lavada com salmoura, a mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (187 mg). 1
[00399] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,86-2,10 (4H, m), 2,85-3,04 (2H, m), 3,31-3,44 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz). c) Preparação de 3-(piperidin-4-il)-1,2-benzoisotiazol (Exemplo de Referência 8)
[00400] A uma solução de Composto IN-2-2 (173 mg) em clorofórmio (5,0 mL) foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico-acetato de etila (5,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título (119 mg).
[00401] LC-MS: R.T. = 1,28 min ObsMS = 219 [M+1] Exemplo de Referência 9 6-Fluoro-3-(piperazin-1-il)-1,2-benzoisotiazol a) Preparação de 4-(6-fluoro-1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Composto IN-3-1)
[00402] A uma mistura de 6-fluorobenzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (2,00 g), trietilamina (8,22 mL) e 1,4-dioxano (59 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1-il)fosfônio (V) (6,06 g). Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, à mistura de reação foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,61 g) e a mistura de reação foi agitada a 80C durante 48 horas. Então, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0,260 g). 1
[00403] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 3,46 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,65 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,12 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 2,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,9, 4,8 Hz). b) Preparação de 6-fluoro-3-(piperazin-1-il)-1,2-benzoisotiazol (Exemplo de Referência 9)
[00404] A uma solução de Composto IN-3-1 (912 mg) em diclorometano (6,8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6,8 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mesma e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (639 mg). 1
[00405] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 2,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,9, 4,8 Hz). Exemplo de Referência 10 6-Metoxi-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00406] A uma solução de metóxido de sódio a 28 %-metanol (50,0 mL) foi adicionada 6-bromo-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (5,00 g) em temperatura ambiente. Após agitação a 70C durante 2 horas, à mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio saturado aquoso a 0C e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,68 g). 1
[00407] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,53 (2H, td, J = 6,5, 3,1 Hz), 3,96 (3H, s), 6,06 (1H, br s), 6,53 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,80 (1H, s). Exemplo de Referência 11 5-Metil-6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona a) Preparação de 3-(cianometil)piridina-2-carboxilato de metila (Composto IN-4-1)
[00408] A uma solução de 3-metilpicolinato de metila (1,00 g) em clorofórmio (27 mL) foram adicionados N-bromossuccinimida (1,53 g) e peróxido de benzoíla (0,214 g) em temperatura ambiente. Após agitação a 70C durante 16 horas, tiossulfato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). A uma solução do produto resultante (0,304 g) em N,N-dimetilformamida (3,3 mL) foi adicionado cianeto de sódio (0,0712 g) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (0,0440 g). 1
[00409] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,01 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,55 (1H, dd, J = 7,8, 4,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz). b) Preparação de 3-(1-cianoetil)piridina-2-carboxilato de metila (Composto IN-4-2)
[00410] A uma solução de Composto IN-4-1 (63,0 mg) em tetra- hidrofurano (1,2 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (15,6 mg) sob temperatura gelada. Após agitação a 0C durante 30 minutos, uma solução de iodeto de metila (0,0291 mL) em tetra-hidrofurano (0,30 mL) foi adicionada gota a gota. Após agitação a 0C durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (35,0 mg). 1
[00411] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,66 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,00 (3H, s), 5,09 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 4,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 4,4, 1,2 Hz). c) Preparação de 5-metil-6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona (Exemplo de Referência 11)
[00412] A uma solução de Composto IN-4-2 (35,0 mg) em etanol (2,17 mL) foi adicionado níquel de Raney (15,8 mg) sob temperatura gelada. Após agitação sob atmosfera de hidrogênio a 50C durante 5 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (22,3 mg). 1
[00413] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,10- 3,21 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,60-3,65 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,56-7,58 (1H, m), 7,80 (1H, br s), 8,64 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz). Exemplo de Referência 12 1-Metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona a) Preparação de 1-metil-1,5-di-hidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (Composto IN-5-1)
[00414] Uma mistura de 4-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-C]piridina (100 mg) e ácido fórmico (1,40 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Então, à mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (127 mg). 1
[00415] H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 4,03 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,07 (1H, s), 9,20 (1H, s). b) Preparação de 1-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4- ona (Exemplo de Referência 12)
[00416] Uma mistura de Composto IN-5-1 (0,106 g), hidróxido de paládio a 20 % sobre carbono (1,25 g) e ácido acético (7,1 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 70C durante 8 horas. Então, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (13,9 mg). 1
[00417] H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 3,01-2,91 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,66-3,57 (2H, m), 7,97 (1H, s). Exemplo de Referência 13 2-Metil-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00418] A uma mistura de piperidin-2,4-diona (19,0 g), ácido acético (1,01 g) e N,N-dimetilformamida (80 mL) foi adicionada metil-hidrazina (7,74 g) a 0C e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (44,0 g) foi adicionado à mesma. Após agitação a 60C durante 2 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, éter dietílico (100 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada a 0C durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração para obter o composto do título (14,4 g). 1
[00419] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,57 (2H, td, J = 6,6, 2,6 Hz), 3,90 (3H, s), 5,85 (1H, s), 7,78 (1H, s). Exemplo de Referência 14 2-Ciclopropil-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00420] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 13, o composto do título foi purificado através de monocloridrato de ciclopropil-hidrazina. 1
[00421] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,03-1,15 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,55-3,60 (2H, m), 5,56 (1H, brs), 7,87 (1H, s). Exemplo de Referência 15 1-Metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00422] A uma solução de piperidin-2,4-diona (500 mg) em etanol (9,0 mL) foi adicionado dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (632 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Então, metil- hidrazina (224 mg) foi adicionada gota a gota sob temperatura gelada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após agitação a 80C durante uma hora, éter dietílico (15 mL) foi adicionado à mesma. A mistura foi triturada e o sólido foi coletado por meio de filtração para obter o composto do título (565 mg). 1
[00423] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,63 (2H, td, J = 6,8, 2,4 Hz), 3,84 (3H, s), 6,10 (1H, s), 7,87 (1H, s). Exemplo de Referência 16
1,7-Dimetil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00424] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi preparado a partir de 5-metil-2,4- piperadinadiona. 1
[00425] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,06- 3,14 (1H, m), 3,29 (1H, dq, J = 12,5, 2,2 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 12,4, 5,0 Hz), 3,85 (3H, s), 5,29 (1H, brs), 7,86 (1H, s). Exemplo de Referência 17 1-Metil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-ona a) Preparação de N-(1-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol-4- ilideno)hidroxilamina (Composto IN-6-1)
[00426] Uma mistura de 1-metil-6,7-di-hidro-1H-indazol-4(5H)-ona (855 mg), cloridrato de hidroxilamina (475 mg), acetato de sódio (560 mg) e etanol (28 mL) foi agitada a 60C durante 14 horas. Então, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi triturado com hexano:acetato de etila (1:1), coletado por meio de filtração e seco para obter o composto do título (635 mg). 1
[00427] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,08 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,81 (3H, s), 8,19 (1H, s). b) Preparação de 1-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[4,3-c]azepin-4(1H)- ona (Exemplo de Referência 17)
[00428] A uma mistura de Composto IN-6-1 (7,86 g), trietilamina (9,95 mL) e diclorometano (95 mL) foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (10,4 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Então, à mistura de reação foram adicionados bicarbonato de sódio saturado aquoso e água e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (18 mL) e a mistura foi aquecida a 80C. Após confirmar que todo o sólido foi dissolvido, a mistura foi gradualmente esfriada para a temperatura ambiente e hexano (18 mL) e acetato de etila (3,0 mL) foram adicionados sucessivamente. Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, o sólido precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com hexano:acetato de etila (2:3, 50 mL) e hexano (20 mL) e seco para obter o sólido (13,6 g). Uma mistura do sólido resultante (13,6 g) e ácido trifluoroacético (22,9 mL) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Então, a mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (clorofórmio/metanol). Ao sólido resultante foi adicionado etanol (60 mL). Após agitação a 80C durante uma hora e a mistura foi gradualmente esfriada para a temperatura ambiente, agitada a 0C durante uma hora e filtrada. O sólido resultante foi lavado com etanol:hexano (1:1, 10 mL) e seco para obter o composto do título (5,52 g). 1
[00429] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,13-2,20 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (2H, td, J = 5,0, 5,0 Hz), 3,79 (3H, s), 6,10 (1H, brs), 7,99 (1H, s). Exemplo de Referência 18 1,3-Dimetil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-ona
[00430] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 17, o composto do título foi obtido a partir de 1,3-dimetil-1,5,6,7-tetra- hidro-4H-indazol-4-ona. 1
[00431] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06-2,13 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,26-3,33 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,18 (1H, brs). Exemplo de Referência 19 6-Metil-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona a) Preparação de 4-cloro-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila (Composto IN-7-1)
[00432] A uma solução de nicotinato de 4-hidroxi-6-metila (1,00 g) em tolueno (6,5 mL) foram adicionados N, N-dimetilformamida (0,0200 mL) e, então, gota a gota cloreto de oxalila (3,00 mL) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado tolueno (3,0 mL) e, então, metanol (10 mL) foi adicionado a 0C. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,20 g).
[00433] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,27 (1H, s), 8,92 (1H, s). b) Preparação de 4-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-6-metilpiridina-3- carboxilato de metila (Composto IN-7-2)
[00434] A uma mistura de Composto IN-7-1 (5,03 g) e tolueno/água (3:1, 54 mL) foram adicionados N-[2-(trifluoroborano)etil]carbamato de terc-butila (10,2 g), carbonato de césio (22,1 g) e aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (1,98 g) em temperatura ambiente. Após agitação sob atmosfera de nitrogênio a 100C durante 3 horas, à mistura de reação foram adicionados água (55 mL) e acetato de etila (30 mL). A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (7,84 g). 1
[00435] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,11- 3,17 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 3,90 (3H, s), 7,08 (1H, s), 8,97 (1H, s). c) Preparação de 6-metil-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (Exemplo de Referência 19)
[00436] A uma solução de Composto IN-7-2 (1,25 g) em acetato de etila/metanol (1:1, 4,2 mL) foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico- acetato de etila (21,2 mL, 85,0 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5,0 mL) e solução de metóxido de sódio a 28 % -metanol (3,27 g) foi adicionado ao mesmo em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado 2 mol/L de ácido clorídrico (10,0 ml) e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. À camada aquosa foi adicionado 1 mol/L de hidróxido de sódio aquoso para neutralização e a mistura foi extraída com clorofórmio/metanol (4:1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com etanol/hexano para obter o composto do título (519 mg). 1
[00437] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, td, J = 6,6, 2,9 Hz), 6,36 (1H, s), 7,03 (1H, s), 9,08 (1H, s). Exemplo de Referência 20 6'-Metil-2',3'-di-hidro-1'H-spir[ciclopropano-1,4'-[2,7]naftiridina]-1'-ona a) Preparação de 6-cloro-4-(cianometil)piridina-3-carboxilato de metila (Composto IN-8-1)
[00438] A uma solução de 4,6-dicloronicotinato de metila (5,00 g) em N,N-dimetilformamida (49 mL) foram adicionados carbonato de potássio (6,71 g) e cianoacetato de terc-butila (3,77 g) em temperatura ambiente. Após agitação a 100C durante 2 horas, à mistura de reação foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi neutralizada com 2 mol/L de ácido clorídrico (35 mL) e extraída com tolueno (100 mL x 4). Após a camada orgânica foi lavada com 0,1 mol/L de ácido clorídrico (50 mL), a mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida até o solvente ser reduzido para 300 mL e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,462 g) foi adicionado ao mesmo. Após agitação a 100C durante uma hora, à mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (4,35 g). 1
[00439] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,65 (1H, s), 9,02 (1H, s). b) Preparação de 4-(cianometil)-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila (Composto IN-8-2)
[00440] A uma solução de Composto IN-8-1 (2,55 g) em 1,2- dimetoxietano (17 mL) foram adicionados carbonato de potássio (2,51 g), trimetilboroxino (5,08 mL), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (1,40 g) em temperatura ambiente. Após agitação a 100C durante 2 horas, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (465 mg). 1
[00441] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,66 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,44 (1H, s), 9,11 (1H, s). c) Preparação de 4-(1-cianociclopropil)-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila (Composto IN-8-3)
[00442] A uma solução de Composto IN-8-2 (101 mg) em acetonitrila (1,8 mL) foram adicionados 1,2-dibromoetano (0,0554 mL) e carbonato de potássio (220 mg) em temperatura ambiente. Após agitação a 70C durante 48 horas, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (67,1 mg).
[00443] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (2H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz), 1,76 (2H, t, J = 3,7 Hz), 2,60 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,18 (1H, s), 9,05 (1H, s). d) Preparação de 6'-metil-2',3'-di-hidro-1'H-spir[ciclopropano-1,4'- [2,7]naftiridina]-1'-ona (Exemplo de Referência 20)
[00444] A uma solução de Composto IN-8-3 (61,0 mg) em etanol (3,3 mL) foi adicionada suspensão a 50 % de níquel de Raney-água (0,17 mL) sob temperatura gelada. Após agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (35,4 mg). 1
[00445] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (2H, t, J = 2,9 Hz), 1,12 (2H, t, J = 2,9 Hz), 2,55 (3H, s), 3,39 (2H, d, J = 2,7 Hz), 6,59 (1H, s), 7,40 (1H, brs), 9,06 (1H, s). Exemplo de Referência 21 4,4,6-Trimetil-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona
[00446] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 20, o composto do título foi preparado usando iodeto de metila a partir de Composto IN-8-2. 1
[00447] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (6H, s), 2,62 (3H, s), 3,34 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,52 (1H, brs), 7,09 (1H, s), 9,09 (1H, s). Exemplo de Referência 22 7-(2-Hidroxi-2-metoxietil)-6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona a) Preparação de 7-(prop-2-en-1-il)-6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona (Composto IN-9-1)
[00448] A uma solução de 6,7-di-hidro-1,7-naftiridin-8(5H)-ona (1,29 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (0,456 g) sob temperatura gelada e a mistura foi agitada durante uma hora. Então, iodeto de alila (0,949 mL) foi adicionado à mesma sob temperatura gelada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,97 g). 1
[00449] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,23-4,29 (2H, m), 5,20-5,32 (2H, m), 5,80-5,95 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 4,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,6 Hz). b) Preparação de 7-(2-hidroxi-2-metoxietil)-6,7-di-hidro-1,7-naftiridin- 8(5H)-ona (Exemplo de Referência 22)
[00450] A uma mistura de Composto IN-9-1 (1,69 g), tetra- hidrofurano (44 mL) e água (22 mL) foram adicionados periodato de sódio (4,80 g) e tetróxido de ósmio (0,183 g) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 6 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com clorofórmio/metanol (4/1). Ao filtrado foi adicionado tiossulfato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio/metanol (4/1, 50 mL x 12), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,65 g). 1
[00451] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,02-3,11 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,68 (2H, dd, J = 13,8, 5,1 Hz), 3,75-3,89 (2H, m), 4,61-4,72 (1H, m), 4,80-4,88 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,68- 8,72 (1H, m). Exemplos de Referência 23 a 25
[00452] De acordo com o método do Exemplo de Referência 22, os compostos dos Exemplos de Referência 23 a 25 foram preparados a partir das matérias-primas correspondentes. Exemplo de Estrutura química Dados de análise instrumental Referência 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,87-2,04 (1H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 2,89-2,97 (1H, m), 3,10-3,26 23 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,58-7,61 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,84 (1H, t, J = 0,8 Hz).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,90-2,05 (1H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 17,9, 6,9 Hz), 2,87-2,91 (2H, m), 24 2,98-3,06 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 17,9, 5,5 Hz), 3,82 (3H, s), 7,86 (1H, s), 9,90 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,68-1,80 (1H, m), 1,96-2,27 (3H, m), 2,52 (1H, ddd, J = 17,4, 5,5, 0,9 Hz), 2,83-3,00 25 (2H, m), 3,03-3,11 (1H, m), 3,17-3,25 (1H, m), 3,81 (3H, s), 7,90 (1H, s), 9,85 (1H, t, J = 1,4 Hz).
Exemplo de Referência 26 2-Metil-6,7-di-hidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona a) Preparação de 5-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-oxopentanoato de etila (Composto IN-10-1)
[00453] Ácido 3-([(Benziloxi)carbonil]amino)propiônico (10,0 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (180 mL) e carbonil-1,1'-di-imidazol (7,99 g) foi adicionado ao mesmo. Após agitação em temperatura ambiente durante 1,5 horas, etil malonato de potássio (9,91 g) foi adicionado e, então, cloreto de magnésio (5,54 g) foi adicionado lentamente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi agitada sob aquecimento a 50 C durante 1,5 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (8,58 g). 1
[00454] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,08- 2,20 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,72 (1H, s), 5,00 (2H, s), 5,25 (1H, brs), 7,27-7,37 (5H, m). b) Preparação de 5-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-cloro-3- oxopentanoato de etila (Composto IN-10-2)
[00455] Composto IN-10-1 (8,58 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (150 mL) e cloreto de sulfurila (2,38 mL) foi adicionado gota a gota a 0C. Após agitação a 0C durante 2 horas, à mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (9,47 g). 1
[00456] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,96- 3,03 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,77 (1H, s), 5,09 (2H, s), 5,16 (1H, brs), 7,29-7,43 (5H, m). c) Preparação de 2-(acetiloxi)-5-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3- oxopentanoato de etila (Composto IN-10-3)
[00457] Composto IN-10-2 (1,50 g) foi dissolvido em acetonitrila (5,0 mL) e ácido acético (0,786 mL) e trietilamina (3,19 mL) foram adicionados ao mesmo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Então, à mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (1,57 g). 1
[00458] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s), 2,89-2,97 (2H, m), 3,45-3,53 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,08 (2H, s), 5,18 (1H, brs), 5,47 (1H, s), 7,30-7,37 (5H, m). d) Preparação de 4-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etil)-2-metil-1,3- oxazol-5-carboxilato de etila (Composto IN-10-4)
[00459] Composto IN-10-3 (9,11 g) e acetato de amônio (4,00 g) foram dissolvidos em ácido acético (40 mL) e a mistura foi aquecida a 120C durante uma hora. Após esfriar para a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (8,74 g).
[00460] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,53 (2H, td, J = 6,1, 6,1 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 5,30 (1H, s), 7,26-7,36 (5H, m). e) Preparação de 4-(2-aminoetil)-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (Composto IN-10-5)
[00461] Composto IN-10-4 (3,44 g) e 5 % Pd-C (2,00 g) foram dissolvidos em etanol (25 mL). Então, a mistura ser agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 20 horas e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,78 g). 1
[00462] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,99 (2H, dd, J = 10,1, 3,7 Hz), 3,05-3,08 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz). f) Preparação de 2-metil-6,7-di-hidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona (Exemplo de Referência 26)
[00463] Uma mistura de Composto IN-10-5 (0,749 g), carbonato de potássio (0,627 g), dimetoxietano (1,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias e o solvente foi removido. Então, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (0,322 g). 1
[00464] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,65 (2H, td, J = 7,1, 2,3 Hz), 5,96 (1H, s). Exemplos de Referência 27 a 30
[00465] De acordo com o método do Exemplo de Referência 26, os compostos dos Exemplos de Referência 27 a 30 foram preparados a partir das matérias-primas correspondentes.
Exemplo de Estrutura química Dados de análise instrumental Referência 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,88 27 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,65 (2H, td, J = 7,1, 2,6 Hz), 5,68 (1H, brs).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,40 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,65 (2H, td, J = 7,2, 2,6 Hz), 5,50 (1H, brs).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10-1,24 (4H, m), 2,10-2,18 29 (1H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,63 (2H, td, J = 7,1, 2,4 Hz), 5,32 (1H, brs).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,04-2,10 (2H, m), 2,49 (3H, 30 s), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 9,6, 5,5 Hz), 6,43 (1H, s).
Exemplo de Referência 31 2-Metil-6,7-di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona a) Preparação de 5-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etil)-1,3-oxazol-4- carboxilato de etila (Composto IN-11-1)
[00466] A uma solução de ácido 3- ([(benziloxi)carbonil]amino)propiônico (5,00 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado carbonil-1,1'-di-imidazol (4,00 g) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 1,5 horas, trietilamina (4,06 mL) e isocianoacetato de etila (3,20 mL) foram adicionados ao mesmo. Após agitação a 65C durante 24 horas, à mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3,99 g). 1
[00467] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,53 (2H, dd, J = 6,4, 6,4 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (1H, brs), 5,05 (2H, s), 7,29-7,33 (5H, m), 7,74 (1H, s). b) Preparação de 5-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etil)-2-iodo-1,3- oxazol-4-carboxilato de etila (Composto IN-11-2)
[00468] A uma solução de Composto IN-11-1 (446 mg) em tetra- hidrofurano (2,1 mL) foi adicionado 1,0 mol/L de solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio-tetra-hidrofurano (3,08 mL) a -40C. Após agitação a -40C durante 15 minutos, 0,5 mol/L de solução de cloreto de zinco-tetra-hidrofurano (6,17 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi aquecida para 0C durante 45 minutos e iodo (462 mg) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, à mistura de reação foi adicionado tiossulfato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (510 mg). 1
[00469] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 6,4, 6,4 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 7,32 (5H, dd, J = 10,1, 8,3 Hz). c) Preparação de 5-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etil)-2-metil-1,3- oxazol-4-carboxilato de etila (Composto IN-11-3)
[00470] A uma solução de Composto IN-11-2 (265 mg) em N,N- dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (247 mg), trimetilboroxino (97,0 mg) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio
(68,9 mg) em temperatura ambiente. Após reagir a 120C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (100 mg). 1
[00471] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,00-5,03 (1H, br s) 7,27-7,35 (5H, m). d) Preparação de 2-metil-6,7-di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)- ona (Exemplo de Referência 31)
[00472] A uma solução de Composto IN-11-3 (710 mg) em etanol (11 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (227 mg) em temperatura ambiente. Após agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 15 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante (423 mg) em 1,2-dimetoxietano/água (1/1, 1,9 mL) foi adicionado carbonato de potássio (384 mg) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 dias, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (209 mg). 1
[00473] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,64 (2H, td, J = 7,1, 2,5 Hz), 5,40 (1H, brs). Exemplo de Referência 32 2-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepin-4-ona
[00474] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 31, o composto do título foi preparado a partir de ácido 4-
([(benziloxi)carbonil]amino)butanoico. 1
[00475] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,07-2,13 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 9,8, 5,4 Hz), 6,12 (1H, brs). Exemplo de Referência 33 1-Metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]azepin-8(1H)-ona a) Preparação de 4-(3-{[(benziloxi)carbonil]amino}prop-1-in-1-il)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilato de metila (Composto IN-12-1)
[00476] A uma solução de 4-iodo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (600 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foram adicionados prop-2-in-1-ilcarbamato de benzila (640 mg), trietilamina (2,20 mL), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (158 mg) e iodeto de cobre(I) (43,0 mg) e a mistura foi agitada a 90C durante 3 horas. Após o que, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila/tolueno (1/1), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (610 mg). 1
[00477] H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,24 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,99 (1H, brs), 5,15 (2H, s), 7,29-7,43 (5H, m), 7,54 (1H, s). b) Preparação de 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]azepin-8(1H)- ona (Exemplo de Referência 33)
[00478] A uma solução de Composto IN-12-1 (610 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10 % (600 mg) e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,3 MPa) durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada. A uma solução do resíduo resultante em etanol (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,519 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 140 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (130 mg). 1
[00479] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,07 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,28-3,34 (2H, m), 4,14 (3H, s), 5,93 (1H, brs), 7,31 (1H, s). Exemplo de Referência 34 2-Metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]azepin-8(2H)-ona
[00480] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 33, o composto do título foi obtido a partir de 4-iodo-1-metil-1H-pirazol- 3-carboxilato de metila. 1
[00481] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,00-2,09 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,33-3,40 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,11 (1H, brs), 7,23 (1H, s). Exemplo de Referência 35 3-Metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)-ona a) Preparação de 4-(3-{[(benziloxi)carbonil]amino}prop-1-in-1-il)-1-metil- 1H-imidazol-5-carboxilato de metila (Composto IN-13-1)
[00482] Uma mistura de 4-imidazolcarboxilato de metila (375 mg), N- bromossuccinimida (529 mg) e acetonitrila (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). A uma solução do produto purificado resultante (0,267 g) em N,N-dimetilformamida (6,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (0,0680 g) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 30 minutos, iodeto de metila (0,277 g) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol). Uma mistura do produto purificado resultante (176 mg), N-(terc- butoxicarbonil)propargilamina (228 mg), iodeto de cobre(I) (15,3 mg), trietilamina (0,569 g), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (56,4 mg) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 100C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas. Então, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (101 mg). 1
[00483] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,79-3,91 (5H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,13 (3H, s), 7,28-7,42 (5H, m), 7,49-7,61 (1H, m). b) Preparação de 3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)- ona (Exemplo de Referência 35)
[00484] Uma mistura de Composto IN-13-1 (101 mg), hidróxido de paládio a 20 % sobre carbono (0,173 g) e metanol (1,7 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. Uma mistura do resíduo resultante (60,9 mg), trietilamina (125 mg) e etanol (1,6 mL) foi agitada a 100C durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (6,6 mg). 1
[00485] H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,97-2,08 (2H, m), 2,91-3,00
(2H, m), 3,26-3,36 (2H, m), 3,87 (3H, s), 7,71 (1H, s). Exemplo de Referência 36 1-Metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[00486] Uma mistura de 2,4-piperadinadiona (200 mg), dimetil acetal de metilaminoacetaldeído (253 mg), ácido p-toluenossulfônico monoidratado (33,6 mg) e tolueno (8,8 mL) foi agitada com um dispositivo de Dean-Stark a 140C durante uma hora. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ácido trifluoroacético (1,6 mL) foi adicionado à mesma em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, tolueno foi adicionado e o solvente foi removido azeotropicamente. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel - amino (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (194 mg). 1
[00487] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,55- 3,62 (5H, m), 5,34 (1H, brs), 6,54 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4,6 Hz). Exemplo de Referência 37 1,7-Dimetil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[00488] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 36, o composto do título foi preparado através de 5-metil-2,4- piperidinadiona. 1
[00489] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,01-
3,09 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J = 13,1, 5,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,82 (1H, brs). Exemplo de Referência 38 2,3-Dimetil-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona
[00490] A uma solução de piperidin-2,4-diona (10,0 g, 88,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (44 mL) foi adicionada metil-hidrazina (4,70 mL, 88,0 mmol) sob temperatura gelada. Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, à mistura de reação foi adicionado dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (65,4 mL, 442 mmol). Após agitação a 130C durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter o composto do título (11,2 g). 1
[00491] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51 (2H, td, J = 6,6, 2,8 Hz), 3,74 (3H, s), 5,34 (1H, s). Exemplos de Referência 39 e 40 3-Bromo-1-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (Exemplo de Referência 39) 3-Bromo-2-metil-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (Exemplo de Referência 40) a) Preparação de 3-bromo-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin- 4-ona (Composto IN-14-1)
[00492] A uma mistura de 1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-4-ona (600 mg), acetato de sódio (1,44 g), etanol (21 mL) e água (14 mL) foi adicionado bromo (0,451 mL) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 2 horas, mais acetato de sódio (1,44 g) e bromo (0,451 mL) foram adicionados ao mesmo. Após agitação sob temperatura gelada durante mais 2 horas, à mistura de reação foi adicionado tiossulfato de sódio saturado aquoso. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e os insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,02 g). 1
[00493] H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,96 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,9 Hz). b) Preparação de 3-bromo-1-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-ona (Exemplo de Referência 39) e 3-bromo-2-metil-2,5,6,7- tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (Exemplo de Referência 40)
[00494] A uma solução de Composto IN-14-1 (1,02 g) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,31 g) e iodeto de metila (0,354 mL) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter Exemplo de Referência 39 (341 mg) e Exemplo de Referência 40 (205 mg).
[00495] Exemplo de Referência 39: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,37 (2H, td, J = 6,9, 2,6 Hz), 3,73 (3H, s), 7,34 (1H, brs).
[00496] Exemplo de Referência 40: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,34 (2H, td, J = 6,6, 3,1 Hz), 3,78 (3H, s), 7,47 (1H, brs).
Exemplo de Referência 41 2-Metil-3-(trifluorometil)-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4- ona
[00497] A uma mistura do composto do Exemplo de Referência 13 (100 mg), bis(((trifluorometil)sulfinil)oxi)zinco (439 mg), diclorometano (3,0 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado gota a gota 2-hidroperóxido-2- metilpropano a 70 % aquoso (0,362 mL) sob temperatura gelada. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas, tiossulfato de sódio aquoso a 10 % foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (0,0400 g). 1
[00498] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,56 (2H, td, J = 6,6, 3,2 Hz), 4,04 (3H, q, J = 1,4 Hz), 5,79 (1H, brs). Exemplo de Referência 42 2-Metil-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona a) Preparação de (3E)-3-[(dimetilamino)metilidina]piperidin-2,4-diona (Composto IN-15-1)
[00499] A uma solução de piperidin-2,4-diona (2,50 g) em N,N- dimetilformamida (50 mL) foi adicionado dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (3,52 mL) e a mistura foi agitada a 90C durante 4 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título (3,72 g). 1
[00500] H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,05 (3H, s), 3,12-3,18 (2H, m), 3,28 (3H, s), 7,12 (1H, brs), 7,82 (1H, s). b) Preparação de 2-metil-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo de Referência 42)
[00501] Uma mistura de Composto IN-15-1 (150 mg), N,N-di- isopropiletilamina (300 mg), acetamidina monoidratada (101 mg) e etanol (4,5 mL) foi agitada a 100C durante 2 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (87,9 mg). 1
[00502] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,78 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, td, J = 6,6, 2,8 Hz), 5,97 (1H, s), 9,15 (1H, s). Exemplos de Referência 43 a 44
[00503] De acordo com o método do Exemplo de Referência 42, os compostos dos Exemplos de Referência 43 a 44 foram preparados usando os reagentes correspondentes. Exemplo de Estrutura química Dados de análise instrumental Referência 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, 43 q, J = 7,6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, td, J = 6,6, 2,8 Hz), 6,05 (1H, brs), 9,17 (1H, s).
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10-1,20 (2H, m), 1,20-1,28 (2H, 44 m), 2,23-2,34 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,65 (2H, td, J = 6,6, 2,6 Hz), 6,39 (1H, brs), 9,05 (1H, s).
Exemplo de Referência 45 Dicloridrato de 2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etano-1-amina a) Preparação de {2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin-1- il]etil}carbamato de terc-butila (Composto IN-16-1)
[00504] A uma mistura de 3-(piperidin-4-il)benzo[d]isoxazol (3,00 g), tetra-hidrofurano (56 mL) e água (18 mL) foram adicionados (2- bromoetil)carbamato de terc-butila (6,65 g), brometo de tetrabutilamônio (0,956 g) e carbonato de potássio (10,3 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (5,70 g). 1
[00505] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,05-2,13 (4H, m), 2,13-2,25 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,00-3,16 (3H, m), 3,21-3,33 (2H, m), 5,05 (1H, brs), 7,28-7,33 (1H, m), 7,51-7,60 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz). b) Preparação de dicloridrato de 2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin- 1-il]etano-1-amina (Exemplo de Referência 45)
[00506] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 8, o composto do título foi preparado a partir de Composto IN-16-1. 1
[00507] H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,16-2,32 (2H, m), 2,33- 2,46 (2H, m), 3,15-3,29 (1H, m), 3,30-3,44 (4H, m), 3,45-3,59 (2H, m),
3,63-3,78 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (3H, brs), 11,35 (1H, brs). Exemplo de Referência 46 1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila a) Preparação de 4-[(Z)-2-etoxiethenil]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (Composto IN-17-1)
[00508] De acordo com um método similar ao Composto IN-12-1, o composto do título foi preparado a partir de 4-iodo-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de metila. 1
[00509] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,99 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (3H, s), 5,79 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,24 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02 (1H, s). b) Preparação de 1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 46)
[00510] A uma solução de Composto IN-17-1 (95,8 mg) em tetra- hidrofurano (1,1 mL) foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (1,1 mL) sob temperatura gelada e a mistura foi agitada a 40C durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (79,2 mg). 1
[00511] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,78 (2H, d, J = 1,4 Hz), 3,88 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,42 (1H, s), 9,68 (1H, t, J = 1,6 Hz). Exemplo de Referência 47
1-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}azepan-2,4-diona a) Preparação de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,6]undecan-7-ona (Composto IN-18-1)
[00512] A uma solução de azepan-2,4-diona (1,07 g) em tolueno (15 mL) foram adicionados etan-1,2-diol (0,570 mL) e ácido metanossulfônico (0,0270 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo com um dispositivo de Dean-Stark durante 4 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, hexano (15 mL) foi adicionado à mesma. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, o sólido precipitado foi coletado por meio de filtração, lavado com tolueno/hexano = 1/1 (2,0 mL) para obter o composto do título (1,37 g). 1
[00513] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,82-1,90 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,83 (2H, s), 3,24-3,31 (2H, m), 3,93-4,11 (4H, m), 5,95 (1H, brs). b) Preparação de 1-{2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin-1- il]etil}azepan-2,4-diona (Exemplo de Referência 47)
[00514] A uma solução de Composto IN-18-1 (375 mg) em N,N- dimetilformamida (4,4 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (96,0 mg) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 20 minutos, o composto do Exemplo de Referência 3 (580 mg) e iodeto de potássio (109 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50C durante 4 horas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. De modo a remover a N,N-dimetilformamida restante, tolueno foi adicionado ao resíduo e concentrado e estes procedimentos foram repetidos duas vezes. Ao resíduo concentrado resultante foram adicionados tetra-hidrofurano (7,3 mL) e 6 mol/L de ácido clorídrico (7,30 mL) e a mistura foi agitada a 60C durante uma hora. Então, à mistura de reação foi adicionado 2 mol/L de hidróxido de sódio aquoso e o pH foi ajustrado para 7 ou mais. A mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (630 mg). 1
[00515] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,96-2,15 (6H, m), 2,17-2,29 (2H, m), 2,54-2,63 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,02-3,14 (3H, m), 3,55 (2H, s), 3,62 (4H, t, J = 5,8 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemplo de Referência 48 8-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decan-7-ona
[00516] De acordo com um método similar ao Exemplo 47, o composto do título foi preparado usando piperidin-2,4-diona. 1
[00517] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,89-1,97 (2H, m), 2,01-2,08 (4H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,59 (2H, s), 3,04-3,08 (3H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92-4,00 (4H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m). Exemplo de Referência 49 1-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperazin-1-il]etil}azepan-2,4-diona
[00518] A uma solução de Composto IN-18-1 (1,20 g) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 55 % (0,421 g) sob temperatura gelada. Após agitação sob temperatura gelada durante 30 minutos, o composto do Exemplo de Referência 1 (1,86 g) e iodeto de potássio (0,582 g) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada a 60C durante 4 horas. Então, à mistura de reação foi adicionado 2 mol/L de ácido clorídrico e a mistura foi agitada a 90C durante uma hora. Então, à mistura de reação foi adicionado 4 mol/L de hidróxido de sódio para ajustar o pH para 9 ou mais. A mistura foi extraída com clorofórmio e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (1,17 g). 1
[00519] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,06-2,11 (1H, m), 2,62-2,73 (7H, m), 3,54 (4H, t, J = 10,3 Hz), 3,64 (4H, tt, J = 8,3, 4,8 Hz), 4,81 (4H, s), 7,22 (1H, ddd, J = 8,3, 8,0, 0,9 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz). Exemplo de Referência 50 4-[2-({2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}amino)etil]-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metila a) Preparação de 4-iodo-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol-3- carboxilato de metila (Composto IN-19-1)
[00520] A uma mistura de 4-iodo-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (413 mg) e acetonitrila (8,2 mL) foram adicionados carbonato de potássio (339 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,268 mL) e a mistura foi agitada a 50C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (467 mg). 1
[00521] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, s). b) Preparação de 1-[(4-metoxifenil)metil]-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-3- carboxilato de metila (Composto IN-19-2)
[00522] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 46, o composto do título foi preparado a partir de Composto IN-19-1. 1
[00523] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 0,9 Hz), 3,93 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, s), 9,72 (1H, t, J = 1,4 Hz). c) Preparação de 4-[2-({2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin-1- il]etil}amino)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 50)
[00524] A uma solução do composto do Exemplo de Referência 45 (105 mg) em diclorometano (1,7 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,144 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Então, Composto IN-19-2 (47,6 mg) e ácido acético (0,0283 mL) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (70,0 mg) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. À mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para obter o composto do título (26,2 mg). 1
[00525] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,99-2,23 (6H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J = 10,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98-3,12 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,50-7,59 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo de Referência 51 4-(3-{[(benziloxi)carbonil]amino}prop-1-in-1-il)-1-{[2-(trimetilsilyl)etoxi] metil}-1H-imidazol-5-carboxilato de metila
[00526] Uma mistura de 4-bromo-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (450 mg), cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (5,49 g), trietilamina (3,33 g) e acetonitrila (11 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila). Uma mistura do produto purificado resultante (528 mg), N- (benziloxicarbonil)propargilamina (596 mg), iodeto de cobre(I) (60,0 mg), trietilamina (1,59 g), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (221 mg) e N,N-dimetilformamida (7,9 mL) foi agitada a 130C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas. Então, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (401 mg). 1
[00527] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: -0,08-0,01 (9H, m), 0,81-0,99 (2H, m), 1,99-2,08 (3H, m), 3,42-3,65 (2H, m), 3,77-3,96 (2H, m), 4,04- 4,18 (2H, m), 4,96-5,22 (2H, m), 7,28-7,42 (5H, m), 7,72 (1H, s). Exemplo de Referência 52 [4-(1,2-Benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]acetaldeído a) Preparação de 3-[4-(2,2-dietoxietil)piperazin-1-il]-1,2-benzoisotiazol (Composto IN-20-1)
[00528] A uma solução de 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol (2,00 g) em acetonitrila (9,1 mL) foram adicionados 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,16 g), carbonato de potássio (2,52 g) e iodeto de potássio (0,151 g). Após aquecimento sob refluxo durante 13 horas, acetato de etila (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título (3,04 g). 1
[00529] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (6H, t, J = 6,9 Hz), 2,63
(2H, d, J = 5,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,50-3,61 (6H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 4,69 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz). b) Preparação de [4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazin-1-il]acetaldeído (Exemplo de Referência 52)
[00530] Ao Composto IN-20-1 (3,04 g) foi adicionado ácido bromídrico a 47 % (15,0 mL) em temperatura ambiente durante uma hora. Então, a mistura de reação foi vertida em água gelada (40 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 20 % (27 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título (2,48 g). 1
[00531] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,77 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,27 (2H, d, J = 1,4 Hz), 3,61 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,32-7,37 (1H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,75 (1H, t, J = 1,4 Hz). Exemplo de Referência 53 Monocloridrato de 4-(2-aminoetil)-6-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato de metila a) Preparação de 4-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-6-(trifluorometil)
piridina-3-carboxilato de metila (Composto IN-21-1)
[00532] De acordo com um método similar ao Composto IN-7-2, o composto do título foi obtido a partir de 4-iodo-6-trifluorometilpiridina-3- carboxilato de metila.
[00533] LC-MS: R.T. = 1,693 min ObsMS = 249 [M+1] b) Preparação de monocloridrato de 4-(2-aminoetil)-6-(trifluorometil) piridina-3-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 53)
[00534] A uma mistura de Composto IN-21-1 (1,13 g), acetato de etila (3,0 mL) e metanol (6,0 mL) foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico- acetato de etila (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Então, a mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título (0,942 g).
[00535] LC-MS: R.T. = 1,002 min ObsMS = 249 [M+1] Exemplo de Referência 54 5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2-(trifenilmetil)-2,5,6,7- tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona a) Preparação de 2-(trifenilmetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-ona (Composto IN-22-1)
[00536] A uma solução de 6,7-di-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
4(5H)-ona (0,500 g) em trietilamina (0,762 mL) foram adicionados trietilamina (0,762 mL) e cloreto de tritila (1,02 g). Após agitação em temperatura ambiente durante 18 hora, à mistura de reação foram adicionados água e hexano. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração para obter o composto do título (0,796 g). 1
[00537] H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,36-3,41 (2H, m), 7,03-7,09 (6H, m), 7,33-7,41 (9H, m), 7,46-7,50 (2H, m). b) Preparação de 5-{2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil}-2- (trifenilmetil)-2,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (Exemplo de Referência 54)
[00538] De acordo com um método similar ao Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido a partir do composto do Exemplo de Referência 3 e Composto IN-21-1. 1
[00539] H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,76-1,88 (2H, m), 1,98- 2,05 (2H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,50-2,54 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99-3,06 (2H, m), 3,08-3,18 (1H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,04-7,10 (6H, m), 7,32-7,41 (10H, m), 7,49 (1H, s), 7,59-7,64 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz). Teste 1: Avaliação da atividade de ligação ao receptor 5-HT1A humano, receptor 5-HT2A humano e receptor D2 humano
[00540] A afinidade de ligação do presente composto pelo receptor 5-HT1A humano, receptor 5-HT2A humano e receptor D2 humano foi medida por meio dos procedimentos a seguir.
[00541] A fração da membrana celular CHO na qual o receptor 5- HT1A humano, o receptor 5-HT2A humano e o receptor D2 humano foram expressos foi adquirida a partir da PerkinElmer, Inc. Em um teste para avaliar a afinidade de ligação, um composto de teste dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) e cada amostra de membrana de receptor diluída em tampão foram misturados com [3H]8-OH-DPAT,
[3H]Cetanserina ou [3H]Espiperona (todos adquiridos a partir da PerkinElmer, Inc.) para o receptor 5-HT1A, receptor 5-HT2A e receptor D2, respectivamente. Cada mistura foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, a mistura foi adicionada rapidamente a uma placa de filtro de fibra de vidro (Multiscreen FB, Millipore, Inc.) revestida com polietilenimina aquosa a 0,3 % e filtrada a vácuo. A radioatividade remanescente no filtro foi medida com um contador de cintilação de líquido (PerkinElmer, Inc.). A taxa de inibição da ligação foi calculada a partir das fórmulas a seguir. Taxa de inibição de ligação ao receptor 5-HT1A (%) = 100 - 100 x {(Quantidade de ligação de [3H]8-OH-DPAT na presença do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]8-OH- DPAT na presença de 10 μmol/L de 8-OH-DPAT)}/{(Quantidade de ligação de [3H]8-OH- DPAT na ausência do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]8-OH-DPAT na presença de 10 μmol/L de 8-OH-DPAT)} Taxa de inibição de ligação ao receptor 5-HT2A (%) = 100 - 100 x {(Quantidade de ligação de [3H]Cetanserina na presença do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]Cetanserina na presença de 10 μmol/L de Mianserina)}/{(Quantidade de ligação de [3H]Cetanserina na ausência do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]Cetanserina na presença de 10 μmol/L de Mianserina)} Taxa de inibição de ligação ao receptor D2 (%) = 100 - 100 x {(Quantidade de ligação de [3H]Espiperona na presença do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]Espiperona na presença de 10 μmol/L de Espiperona) }/{(Quantidade de ligação de [3H]Espiperona na ausência do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [3H]Espiperona na presença de 10 μmol/L de Espiperona)}
[00542] O valor de IC50 foi calculado por meio de análise de Hill (Physiology, 1910, 40, 190-200). A Ki de cada composto foi calculada a partir da fórmula a seguir. Constante de inibição de ligação (Ki) = IC50/(1 + S/Kd)
[00543] em que S é a concentração do ligante; Kd é uma constante de dissociação de ligação do ligante à membrana, a qual é calculada a partir de um experimento de ligação saturado conduzido com a mesma membrana celular. Um baixo valor de Ki significa uma forte capacidade de ligação a um receptor.
5-HT 1A Ki 5-HT2A Ki D2 Ki D2 Ki/ D2 Ki/ Exemplo (nmol/L) (nmol/L) (nmol/L) 5-HT1A Ki 5-HT2A Ki
1 21,49 49,00 4958 231 101 2 0,03 0,46 128 3765 278 3 2,70 2,30 1262 467 549 4 9,82 2,40 481 49 200 5 5,78 52,00 7834 1355 151 6 2,58 68,00 8390 3258 123 7 1,46 2,63 265 181 101 8 1,66 1,65 461 277 279 9 18,40 2,24 591 32 264 10 19,99 0,49 442 22 910 11 2,95 1,29 316 107 245 12 7,03 2,80 311 44 111 13 13,10 8,40 483 37 58 14 0,15 1,68 136 899 81 15 0,51 12,00 1556 3071 130 16 18,60 14,00 34023 1829 2430 17 3,46 3,44 689 199 200 18 10,58 3,70 1289 122 348 19 0,75 1,40 690 916 493 20 0,77 2,40 1889 2451 787 21 8,62 2,20 2122 246 965 22 4,10 4,40 2600 634 591 23 9,14 6,00 878 96 146 24 13,23 3,55 230 17 65 25 0,19 3,01 207 1070 69 26 1,52 1,92 223 147 116 27 6,04 3,00 230 38 77 28 13,76 1,40 148 11 106
29 0,68 0,23 143 210 613 30 1,76 0,76 103 58 136 31 0,08 0,47 99 1194 209 32 123,91 60,00 48923 395 815 33 9,35 8,00 1008 108 126 34 6,99 0,70 1398 200 1997 35 3,30 9,30 1290 391 139 36 0,45 0,62 903 2007 1456 37 2,68 0,37 267 100 715 38 13,46 4,44 425 32 96 39 0,84 3,82 1861 2211 488 40 8,47 4,86 376 44 77 41 10,94 2,12 131 12 62 42 2,19 3,39 119 54 35 43 1,30 0,93 222 171 239 44 0,22 0,33 121 558 367 45 1,27 3,10 598 472 193 46 4,78 2,80 715 150 255 47 16,91 17,86 130 8 7 48 4,76 5,00 574 121 115 49 1,47 1,80 690 470 383 50 1,25 3,92 825 662 210 51 0,23 4,20 993 4283 236 52 0,74 4,70 479 643 102 53 6,69 4,02 1081 162 269 54 2,75 6,50 1683 612 259 55 13,63 1,30 697 51 536 56 77,98 0,11 494 6 4323 57 60,90 7,60 973 16 128 58 6,90 2,60 780 113 300
59 1,99 0,45 125 63 278 60 13,67 1,10 260 19 236 61 1,70 0,23 134 79 583 62 0,10 0,92 222 2241 241 63 6,50 0,69 791 122 1146 64 17,42 1,20 430 25 358 65 0,90 0,15 222 245 1480 66 8,68 2,60 841 97 323 67 1,17 1,50 1050 896 700 68 4,11 4,00 853 208 213 69 10,37 1,00 360 35 360 70 14,08 1,50 867 62 578 71 2,64 2,50 305 115 122 72 9,47 7,80 1034 109 133 73 0,97 0,54 234 242 433 74 3,48 0,38 210 60 549 75 2,39 1,10 210 88 191 76 6,48 2,80 472 73 169 77 0,24 0,96 605 2540 630 78 0,46 0,52 343 750 660 79 0,19 0,81 239 1244 295 80 4,50 2,80 1136 252 406 81 27,90 10,00 9302 333 930 82 0,61 0,87 361 593 415 83 11,30 4,00 2782 246 696 84 4,63 4,50 954 206 212 85 100,55 5,30 1071 11 202 86 9,90 3,30 1211 122 367 87 0,12 1,60 94 767 59 88 6,30 10,00 916 145 92
89 3,44 8,00 2250 654 281 90 6,77 8,40 1074 159 128 91 0,57 1,59 103 181 65 92 5,19 2,45 738 142 301 93 9,36 1,30 826 88 635 94 5,24 1,20 236 45 197 95 7,91 5,80 2582 326 445 96 11,84 7,25 103 9 14 97 17,55 2,69 136 8 51 98 11,60 1,77 312 27 176 99 21,49 1,57 280 13 178 100 6,35 5,30 6945 1094 1310 101 60,12 1,90 1022 17 538 102 0,25 2,00 852 3408 426 103 0,47 0,80 129 274 161 104 0,41 0,69 93 226 135 105 6,00 1,10 194 32 176 106 1,63 0,46 804 492 1748 107 0,08 0,40 244 3185 607 108 0,16 0,75 163 1009 217 109 4,30 4,20 601 140 143 110 1,63 2,60 1015 623 390 111 0,91 1,90 1007 1105 530 112 1,58 1,30 169 107 130 113 14,42 3,70 5402 375 1460 114 11,30 2,20 309 27 140 115 1062,88 1,07 > 10000 > 9,4 > 9352,5 116 127,78 26,00 > 10000 > 78,3 > 384,6 117 36,56 19,00 1743 47,7 91,7 118 73,08 10,00 276 3,8 27,6
119 3,90 0,48 105 26,9 217,0 120 339,61 91,00 > 10000 > 29,4 > 109,9 121 60,88 105,00 54 0,9 0,5 122 24,03 8,00 537 22,4 67,2 123 161,91 1,43 1704 10,5 1195,9 124 1039,30 77,00 > 10000 > 9,6 > 129,9 125 13,93 0,27 87 6,3 323,0 126 15,88 0,45 93 5,9 206,3 127 35,74 1,01 203 5,7 200,0 128 83,18 2,14 625 7,5 292,0 129 51,43 20,00 1220 23,7 61,0 130 23,79 5,96 541 22,7 90,8 131 279,43 12,00 > 10000 > 35,8 > 833,3 132 16,01 9,82 750 46,8 76,4 133 327,32 0,95 914 2,8 960,1 134 65,30 4,21 310 4,7 73,5 135 1,40 1,00 62 44,5 62,5 136 75,85 3,20 2303 30,4 719,6 137 186,32 11,23 1082 5,8 96,4 138 27,59 1,61 76 2,8 47,1 139 20,32 2,30 635 31,3 276,1 140 167,93 118,00 > 10000 > 59,5 > 84,7 141 4,16 173,00 > 10000 > 2405,7 > 57,8 142 1,83 164,00 > 10000 > 5452,0 > 61,0 143 26,48 15,00 402 15,2 26,8 144 127,02 27,00 > 10000 > 78,7 > 370,4 145 38,08 1,15 335 8,8 291,1 146 3,02 10,67 772 255,8 72,4 147 124,21 124,00 > 10000 > 80,5 > 80,6 148 156,36 43,19 > 10000 > 64,0 > 231,5
149 184,32 217,12 > 10000 > 54,3 > 46,1 150 5,36 3,09 188 35,1 60,8 151 1,16 2,77 3706 3192,0 1340,3 152 0,38 11,43 2311 6051,2 202,2 153 578,00 12,00 > 10000 > 17,3 > 833,3 154 20,19 13,08 718 35,6 54,9 155 14,04 4,01 114 8,1 28,4 156 5,17 8,59 743 143,6 86,5 157 2,12 14,51 641 302,1 44,2 158 216,60 0,84 327 1,5 388,7 159 254,92 5,83 373 1,5 64,0 160 20,19 0,71 170 8,4 240,3 161 202,67 1,68 216 1,1 128,4 162 13,82 1,13 508 36,7 448,1 163 2,40 1,05 766 319,5 728,5 164 11,67 6,47 819 70,2 126,7 165 0,74 1,20 76 103,4 63,3 166 0,17 2,31 139 820,1 60,2 167 0,14 0,87 71 525,2 81,5 168 1,02 0,18 145 141,4 786,3 169 44,24 0,60 1920 43,4 3177,2 170 35,16 2,45 1681 47,8 686,1 171 16,00 2,60 1405 87,8 540,5 172 3,33 2,44 384 115,1 157,1 173 38,59 22,83 > 10000 > 259,1 > 438,0 174 78,09 71,68 > 10000 > 128,0 > 139,5 175 17,80 13,83 3475 195,2 251,4 176 5,10 8,45 248 48,6 29,3 177 5,63 4,86 237 42,1 48,7 178 530,03 179,18 > 10000 > 18,9 > 55,8
179 283,45 22,85 > 10000 > 35,3 > 437,6 180 32,18 4,28 1555 48,3 363,5 181 48,62 5,96 3690 75,9 619,2 182 10,92 1,58 1398 128,1 883,1 183 21,86 85,00 > 10000 > 457,5 > 117,6 184 2,69 26,99 1497 555,9 55,5 185 3,26 28,28 1170 358,6 41,4 186 16,53 95,00 1276 77,2 13,4 187 1,59 14,47 772 485,6 53,3 188 7,85 15,00 703 89,6 46,9 189 98,41 0,59 307 3,1 523,8 190 49,95 51,36 2461 49,3 47,9 191 817,07 0,34 286 0,4 848,4 192 200,15 0,41 219 1,1 532,3 193 386,90 122,33 > 10000 > 25,8 > 81,7 194 8,49 7,64 1565 184,4 204,8 Teste 2: Avaliação da atividade agonista do receptor 5-HT1A humano
[00544] Foi adquirida a fração da membrana celular CHO na qual o receptor 5-HT1A humano foi expresso, conforme usado no Teste 1. A um tampão que contém difosfato de guanosina foi adicionado um composto de teste dissolvido em DMSO, cada amostra de membrana receptora diluída com tampão e [35S] trifosfato de guanosina 5'-O-[gama-tio] (GTPS). A mistura foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, a mistura foi adicionada rapidamente em uma placa de filtro de fibra de vidro (Multiscreen FB, Millipore, Inc.) e filtrada a vácuo. A radioatividade remanescente no receptor foi medida com um contador de cintilação de líquido. A atividade agonista foi calculada a partir da fórmula a seguir. Atividade agonista do receptor 5-HT1A (%) = 100 x {(Quantidade de ligação de [35S] GTPS na presença do composto de teste)} - (Quantidade de ligação de [35S] GTPS na presença de 20 μmol/L de GTPS)} / {(Quantidade de ligação de [35S] GTPS na presença de 100 μmol/L de 5-HT) - (Quantidade de ligação de [35S] GTPS na presença de 20 μmol/L de GTPS)}
[00545] A atividade agonista na presença de 10 μM de cada composto é mostrada como a atividade máxima (Emax) de cada composto, e a concentração na qual metade da atividade Emax foi obtida foi calculada como EC50. Atividade agonista de Atividade agonista de 5-HT1A 5-HT1A Exemplo Exemplo EC50 Emax EC50 Emax (nmol/L) (%) (nmol/L) (%) 1 94,67 50 58 42,11 51 2 0,18 69 59 8,00 61 3 10,10 69 60 43,00 54 4 20,78 52 61 9,80 63 5 91,56 60 62 1,01 62 6 28,27 31 63 16,00 73 7 40,43 55 64 191,23 69 8 11,83 50 65 2,10 72 9 95,19 43 66 78,15 67 10 118,68 44 67 3,19 65 11 45,80 55 68 49,26 38 12 96,05 32 69 33,85 45 13 225,99 56 70 79,34 50 14 2,87 42 71 7,34 67 15 7,32 57 72 90,53 57 16 299,71 40 73 7,05 62 17 47,14 52 74 4,42 51 18 18,00 90 75 7,13 56 19 6,70 68 76 4,13 35 20 4,72 52 77 1,30 78
21 18,00 59 78 0,77 66 22 37,98 52 79 6,21 63 23 74,57 55 80 10,70 63 24 63,24 31 81 67,56 60 25 5,85 57 82 8,59 61 26 30,41 50 83 9,61 61 27 55,37 58 84 6,39 59 28 7,59 94 85 41,11 35 29 64,47 42 86 16,00 51 30 5,57 42 87 7,47 76 31 1,32 40 88 37,00 49 32 644,24 39 89 53,79 39 33 463,34 49 90 57,73 65 34 50,29 54 91 8,74 46 35 72,00 68 92 76,24 43 36 2,70 78 93 15,14 41 37 35,00 71 94 79,39 53 38 395,49 56 95 77,86 62 39 9,06 61 96 65,51 33 40 66,01 60 97 446,67 42 41 79,30 45 98 754,56 43 42 23,53 57 99 184,59 40 43 8,50 73 100 86,48 58 44 1,80 76 101 612,38 47 45 25,70 65 102 1,10 74 46 55,33 58 103 5,80 62 47 92,17 65 104 1,99 64 48 19,27 37 105 14,00 74 49 14,84 64 106 38,37 74 50 5,14 59 107 7,67 64
51 2,08 61 108 0,69 71 52 6,61 77 109 17,10 60 53 37,09 72 110 8,22 65 54 38,38 55 111 4,58 51 55 4,30 50 112 9,44 64 56 66,61 58 113 16,00 67 57 836,42 61 114 43,78 64
Atividade agonista de Atividade agonista de 5-HT1A 5-HT1A Exemplo Exemplo EC50 Emax EC50 Emax (nmol/L) (%) (nmol/L) (%)
115 2504,50 37 155 74,23 63 116 881,94 60 156 31,03 46 117 570,00 40 157 52,69 47 118 550,00 5 158 921,07 12 119 63,85 35 159 853,80 18 120 630,46 7 160 843,57 43 121 79,44 48 161 6181,05 17 122 121,49 23 162 55,03 61 123 186,05 71 163 10,95 67 124 4978,64 27 164 69,48 48 125 41,86 34 165 74,45 44 126 67,17 60 166 6,22 57 127 56,89 48 167 0,84 60 128 35,94 33 168 100,00 52 129 369,74 31 169 62,93 44 130 840,68 44 170 822,56 42 131 404,73 48 171 38,70 56 132 74,52 59 172 8,20 72
133 290,23 26 173 40,80 50 134 220,86 41 174 193,09 50 135 6,14 54 175 666,82 36 136 562,08 30 176 30,63 40 137 4656,25 19 177 65,73 36 138 100,00 32 178 352,59 63 139 72,69 48 179 546,64 7 140 2296,39 27 180 1260,66 37 141 30,00 44 181 78,99 53 142 8,80 54 182 7,85 40 143 1036,39 31 183 307,69 44 144 749,41 53 184 4,26 59 145 55,14 58 185 95,32 52 146 6,07 55 186 96,96 39 147 436,35 34 187 38,24 55 148 944,17 53 188 82,59 53 149 718,75 16 189 689,72 49 150 36,88 54 190 7208,86 11 151 58,87 48 191 4260,78 14 152 3,31 56 192 7672,04 11 153 658,75 16 193 755,52 27 154 45,09 58 194 46,48 40 Teste 3: Avaliação da atividade antagonista do receptor 5-HT2A humano
[00546] Aequorina, proteína Gα16 e cada receptor foram expressos transitoriamente em células CHO-K1 (ovário de hamster Chinês). As células foram cultivadas em uma incubadora de CO2 a 37 °C durante a noite, semeadas em uma placa com 384 cavidades e permaneceram em temperatura ambiente durante 2 ou mais horas. Cada composto dissolvido em DMSO foi adicionado às mesmas e as alterações na luminescência foram medidas por meio do sistema FDSS/μCELL
Functional Drug Screening (Hamamatsu Photonics K.K.). A atividade do antagonista foi calculada a partir da fórmula a seguir. Atividade antagonista (%) = 100x {(Luminescência da cavidade na presença de 1 nmol/L de 5-HT - Luminescência da cavidade que contém solvente) - (Luminescência da cavidade na presença do composto de teste e 1 nmol/L de 5-HT - Luminescência da cavidade que contém solvente)} / (Luminescência da cavidade na presença de 1 nmol/L de 5-HT - Luminescência da cavidade que contém solvente)
[00547] A concentração do composto de teste na qual foram obtidos 50 % da atividade antagonista foi calculada como IC 50. Os resultados são mostrados abaixo. Atividade antagonista Atividade antagonista Exemplo de 5-HT2A Exemplo de 5-HT2A IC50 (nmol/L) IC50 (nmol/L) 1 44,61 58 97,00 2 2,00 59 9,00 3 8,60 60 3,91 4 9,95 61 22,00 5 676,00 62 7,11 6 651,00 63 8,00 7 7,83 64 9,00 8 5,31 65 6,00 9 2,64 66 48,00 10 0,71 67 23,00 11 2,51 68 44,00 12 3,96 69 7,10 13 71,00 70 9,30 14 5,56 71 67,00 15 11,32 72 72,00 16 132,00 73 6,30 17 21,00 74 7,00 18 36,00 75 6,80
19 54,00 76 30,00 20 33,00 77 7,20 21 30,00 78 7,70 22 94,00 79 8,70 23 7,29 80 55,00 24 33,00 81 83,00 25 5,54 82 46,00 26 4,49 83 49,00 27 4,11 84 73,40 28 9,80 85 6,90 29 3,70 86 1,80 30 43,00 87 34,00 31 2,71 88 52,00 32 95,00 89 96,00 33 68,00 90 45,00 34 8,00 91 6,25 35 74,00 92 4,36 36 6,00 93 46,00 37 5,60 94 41,00 38 24,00 95 66,00 39 84,00 96 20,00 40 8,70 97 6,47 41 34,00 98 53,00 42 5,87 99 2,07 43 6,52 100 48,00 44 4,11 101 46,00 45 27,00 102 50,00 46 52,00 103 10,00 47 4,96 104 6,40 48 76,00 105 5,50
49 7,02 106 8,10 50 8,37 107 8,30 51 19,56 108 7,50 52 12,00 109 73,00 53 8,03 110 42,38 54 13,00 111 17,00 55 9,00 112 32,00 56 6,00 113 8,63 57 76,75 114 3,60
Atividade antagonista Atividade antagonista Exemplo de 5-HT2A Exemplo de 5-HT2A IC50 (nmol/L) IC50 (nmol/L)
115 4,28 155 37,15 116 49,66 156 50,97 117 51,30 157 114,75 118 83,58 158 24,77 119 7,00 159 9,67 120 911,86 160 6,70 121 57,36 161 30,88 122 170,26 162 7,67 123 22,89 163 7,22 124 119,70 164 85,45 125 7,15 165 15,38 126 8,28 166 47,15 127 25,10 167 37,85 128 14,27 168 6,38 129 61,82 169 5,90 130 23,17 170 54,91 131 9,53 171 45,87
132 31,75 172 99,54 133 8,16 173 183,99 134 65,63 174 722,66 135 6,09 175 306,62 136 7,44 176 61,71 137 2,40 177 24,83 138 6,81 178 2021,03 139 35,01 179 70,75 140 372,72 180 72,69 141 976,29 181 96,85 142 3914,57 182 73,50 143 7,47 183 383,70 144 355,91 184 95,50 145 19,03 185 68,66 146 198,87 186 91,51 147 414,93 187 89,72 148 45 % a 10 μM 188 67,71 149 267,19 189 1,56 150 31,27 190 236,72 151 23,56 191 3,37 152 82,72 192 6,25 153 65,92 193 143,11 154 315,92 194 47,68 Teste 4: Teste de estabilidade metabólica em microssoma hepático humano
[00548] A estabilidade do presente composto no metabolismo do microssoma hepático humano foi avaliada conforme mencionado abaixo. O microssoma hepático humano foi obtido a partir da Xenontech. Microssoma hepático humano, NADPH e cada composto de teste foram misturados em solução tampão de fosfato a 25 mmol/L (pH de 7,4) para atingir as seguintes concentrações conforme mostrado abaixo, e a mistura foi incubada a 37 °C durante 30 minutos. - Microssomo hepático humano: 0,1 mg/mL - NAPDH: 3,2 mmol/L - Composto de teste: 0,1 μmol/L
[00549] A proporção residual do composto de teste em cada amostra após 30 minutos foi medida por meio de LC-MS, e a estabilidade metabólica no microssoma hepático humano foi calculada a partir da fórmula a seguir. Estabilidade metabólica em microssoma hepático humano (mL/min/mg de proteína) = -LN (proporção residual)/30/0,1
[00550] Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Estabilidade Estabilidade metabólica em metabólica em microssoma hepático microssoma hepático Exemplo Exemplo humano humano (mL/min/mg de (mL/min/mg de proteína) proteína) 1 < 0,01 54 < 0,01 2 0,22 55 0,161 3 < 0,01 56 0,195 4 0,011 57 0,013 5 < 0,01 58 0,092 6 0,061 59 0,173 7 0,041 60 0,018 8 0,064 61 0,056 9 0,100 62 0,505 11 0,245 63 < 0,01 12 0,02 64 0,064 13 < 0,01 65 0,126 14 < 0,01 66 0,357 15 0,055 67 0,269
16 < 0,01 68 0,056 17 < 0,01 75 0,174 18 0,124 76 0,018 19 0,378 77 0,119 20 0,091 78 0,459 21 0,323 79 0,409 22 0,039 80 0,012 23 0,109 81 < 0,01 24 0,018 82 0,072 25 0,398 83 0,135 26 < 0,01 85 0,046 27 0,048 87 0,458 28 0,017 88 < 0,01 29 0,063 89 0,050 30 0,065 90 0,070 31 0,305 91 < 0,05 32 < 0,01 92 0,065 33 0,074 93 0,149 34 0,124 94 0,368 35 < 0,01 95 0,143 36 0,085 96 0,019 37 0,017 97 < 0,01 38 0,136 98 0,013 39 0,016 99 < 0,01 40 0,278 102 0,194 41 < 0,01 103 < 0,01 42 0,100 104 0,358 43 < 0,01 105 0,101 44 0,04 106 0,244 45 0,032 107 0,210
46 0,018 108 0,119 47 0,418 109 < 0,01 48 < 0,01 110 0,353 49 0,063 111 0,254 50 0,038 112 0,459 51 0,074 113 0,079 52 0,043 114 0,102 53 0,436 115 < 0,05
Estabilidade Estabilidade metabólica em metabólica em microssoma hepático microssoma hepático Exemplo Exemplo humano humano (mL/min/mg de (mL/min/mg de proteína) proteína)
116 0,1 159 < 0,05 117 < 0,05 160 0,13 121 < 0,05 161 < 0,05 122 < 0,05 162 0,196 123 < 0,05 163 0,118 125 < 0,05 164 0,097 126 0,135 165 0,265 127 < 0,05 166 < 0,05 128 < 0,05 167 0,413 129 0,084 168 0,924 130 < 0,05 170 < 0,05 131 < 0,05 171 < 0,05 132 0,148 175 0,125 133 < 0,05 176 < 0,05 134 < 0,05 177 0,095
135 < 0,05 179 < 0,05 136 0,598 180 0,469 137 < 0,05 181 0,791 138 0,083 182 0,726 139 < 0,05 183 < 0,05 144 < 0,05 184 < 0,05 145 0,302 185 < 0,05 146 < 0,05 186 0,095 150 < 0,05 187 < 0,05 153 < 0,05 188 < 0,05 154 < 0,05 189 < 0,05 155 0,121 190 < 0,05 156 < 0,05 191 < 0,05 157 < 0,05 192 < 0,05 158 0,113 194 < 0,05 Teste 5: Teste preditivo de meia-vida humana
[00551] A meia-vida de eliminação do presente composto em humanos foi prevista da maneira mencionada abaixo.
[00552] O presente composto foi administrado através da via intravenosa a macacos cynomolgus como uma solução aquosa em ácido clorídrico a 0,01 mol/L. O sangue foi coletado em 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas e 24 horas após a administração. O plasma foi obtido a partir do sangue coletado, a concentração plasmática de fármaco foi medida por meio de LC-MS e o volume de distribuição em macacos foi calculado a partir da transição da concentração.
[00553] A taxa de fração não ligada do presente composto em soro humano ou de macaco foi medida por meio do método de diálise em equilíbrio.
[00554] A meia-vida em seres humanos foi calculada de acordo com a fórmula a seguir usando os resultados do volume de distribuição em macacos, a taxa de fração não ligada em soro humano ou de macaco e a estabilidade metabólica em microssoma hepático humano obtida no Teste 3. Volume de distribuição em seres humanos = Volume de distribuição em macacos x taxa de fração não ligada em soro humano/taxa de fração não ligada em soro de macaco Eliminação hepática humana = (Fluxo sanguíneo hepático humano x Taxa de fração não ligada em soro humano x 56,7 x Estabilidade metabólica em microssoma hepático humano) / (Fluxo sanguíneo hepático em seres humanos + Taxa de fração não ligada em soro humano x 56,7 x Estabilidade metabólica em microssoma hepático humano) Meia-vida em seres humanos = 0,693 x volume de distribuição da eliminação hepática em seres humanos/ser humano
[00555] Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Exemplo Meia-vida em seres humanos (h) 3 > 30 37 8 80 10 88 > 23 103 > 45 Teste 6-1: Avaliação da atividade inibidora do canal hERG
[00556] A atividade inibidora do canal hERG do presente composto foi medida por meio do método patch clamp de células inteiras com um sistema de patch clamp automático usando células CHO nas quais o canal hERG envolvido na corrente de potássio retificadora retardada de ativação rápida humana (IKr) foi forçosamente expresso. (Preparação da Suspensão Celular)
[00557] Células hERG-CHO adquiridas a partir da ChanTest Cop. foram cultivadas em uma incubadora de CO2 a 37 °C e dissociadas em um frasco com tripsina pouco antes de medição da corrente hERG para preparar uma suspensão celular. (Preparação da Solução)
[00558] O fluido extracelular e intracelular usado na medição foi preparado como segue.
[00559] Fluido extracelular: 2 mmol/L de CaCl 2, 1 mmol/L de MgCl2, 10 mmol/L de HEPES, 4 mmol/L de KCl, 145 mmol/L de NaCl, 10 mmol/L de Glicose
[00560] Fluido intracelular: 5,4 mmol/L de CaCl2, 1,8 mmol/L de MgCl2, 10 mmol/L de HEPES, 31 mmol/L de KOH, 10 mmol/L de EGTA, 120 mmol/L de KCl, 4 mmol/L de Na2-ATP (Solução do Composto de Teste)
[00561] O composto de teste foi dissolvido em DMSO para atingir a concentração de 2 mmol/L ou 20 mmol/L, a fim de preparar uma solução do composto de teste. A solução do composto de teste foi ainda diluída 200 vezes com fluido extracelular e diluída em série com o fluido extracelular para preparar uma solução de composto de teste em cada concentração que é necessária para calcular o valor de IC50 para inibição de hERG. (Medição do Valor Real e Análise de Dados)
[00562] A suspensão de células, o fluido extracelular, o fluido intracelular e a placa de medição foram colocados no sistema de patch clamp automático e a corrente de hERG foi medida por meio do método de patch clamp de célula inteira. O protocolo de tensão foi o seguinte: o potencial de retenção foi ajustado para -80 mV, o pulso de despolarização fornecido foi de -50 mV a +20 mV durante 5 segundos, o pulso de repolarização fornecido foi de -50 mV durante 5 segundos, então, o potencial foi retornado para o potencial de retenção. Cada intervalo de pulso foi de 15 segundos. A análise dos dados foi realizada com o Software Qpatch Assay (Biolin Scientific). O teste foi realizado ao aplicar 4 concentrações incrementais de cada composto de teste, e a média das correntes máximas que foram obtidas a partir das últimas 3 estimulações em cada concentração foi determinada como os dados avaliados. Com base na taxa de inibição de corrente para uma corrente pré-aplicada em cada concentração de cada composto de teste, o valor de IC50 foi calculado através da equação de Hill com o software.
Os resultados são mostrados abaixo.
IC50 para inibição IC50 para inibição IC50 para inibição de hERG de hERG Exemplo de hERG (nmol/L)/ (nmol/L)/ (μmol/L) 5-HT1A Ki (nmol/L) 5-HT 2A Ki (nmol/L)
1 > 10 > 465 > 204 2 2,5 74968 5541 3 7,9 2944 3456 4 0,4 45 184 5 2,4 413 46 6 2,2 842 32 7 5,2 3567 1981 8 2,0 1201 1207 9 2,3 125 1027 11 2,6 894 2044 12 0,3 43 107 13 1,1 87 136 14 0,8 5568 500 15 1,6 3244 137 16 > 10 538 714 17 1,0 288 289 18 5,9 559 1598 19 5,2 6868 3694 20 5,4 6964 2237 21 8,0 930 3642 22 1,9 458 427 23 1,9 207 316 24 0,4 31 115 25 0,4 2152 138
26 0,8 519 411 27 1,3 222 448 28 1,4 101 992 29 2,3 3393 9903 30 0,9 530 1229 31 1,2 15055 2641 32 5,5 45 92 33 0,6 61 72 34 2,5 356 3551 35 1,5 453 161 36 3,2 7112 5162 37 1,0 364 2615 38 0,5 41 124 39 1,8 2165 478 40 1,8 207 361 41 0,5 42 217 42 2,4 1084 701 43 2,1 1630 2274 44 7,7 35615 23390 45 7,0 5494 2244 46 3,7 783 1336 47 4,0 239 226 48 1,2 250 238 49 5,9 3997 3259 50 8,5 6839 2175 51 5,1 22043 1217 52 4,9 6587 1044 53 5,8 875 1456 54 > 10 > 3637 > 1538 55 > 10 > 734 > 7692
56 7,6 97 66474 57 2,2 35 283 58 6,0 865 2298 60 0,7 51 640 61 > 10 > 5882 > 43478 62 1,5 15540 1673 63 7,8 1193 11235 64 7,7 440 6380 65 4,4 4916 29636 66 2,1 238 794 67 1,6 1344 1049 68 < 0,27 < 66 < 68 75 1,2 491 1068 76 < 0,27 < 42 < 96 77 4,6 19331 4796 78 5,5 11955 10510 79 4,5 23167 5496 80 15,4 3423 5502 81 > 10 > 358 > 1000 82 1,9 3139 2195 83 8,0 712 2011 85 > 10 > 99 > 1887 87 0,5 4201 322 88 5,6 896 564 89 1,3 375 161 90 > 10 > 1477 > 1190 93 6,6 709 5102 94 2,3 447 1951 96 1,2 97 159 97 2,6 148 969
98 1,1 98 644 99 2,9 134 1835 101 4,1 68 2165 102 1,0 4120 515 103 1,4 3045 1790 104 0,7 1637 977 105 7,9 1312 7154 106 4,8 2936 10424 107 1,7 22493 4285 108 2,8 17530 3776 109 11,3 2639 2702 110 2,4 1474 924 111 1,9 2052 984 112 2,2 1369 1663 113 7,0 487 1897 114 2,7 235 1207 115 5,0 5 4676 116 5,3 41 204 117 4,4 120 232 121 < 0,3 <5 <3 123 3,9 24 2737 125 < 0,3 < 22 < 1111 126 < 0,3 < 19 < 665 127 0,6 17 591 130 1,6 67 268 131 > 3,0 > 11 > 250 132 0,7 44 71 133 4,7 14 4935 134 3,5 54 831 135 0,7 499 700
136 6,0 79 1875 137 7,7 41 686 138 1,2 43 744 139 3,8 187 1652 143 0,8 30 53 145 > 3,0 > 79 > 2607 146 0,3 99 28 150 1,2 224 388 153 7,1 12 592 154 0,7 35 54 155 0,7 50 175 156 2,1 406 245 157 1,6 754 110 162 1,2 87 1059 163 1,4 584 1332 164 1,0 86 155 165 7,9 10736 6579 166 1,0 5890 433 167 1,8 13297 2064 168 < 0,3 < 293 < 1628 170 7,4 210 3020 171 6,6 413 2538 175 3,5 197 253 176 1,0 196 118 177 3,7 657 761 179 > 10 > 35 > 438 183 > 3,0 > 137 > 35 184 0,8 297 30 185 0,7 214 25 186 2,0 121 21
187 0,3 189 21 188 1,9 242 127 189 1,8 18 3067 190 1,6 32 31 191 2,6 3 7713 192 0,7 3 1700 194 4,9 577 641 Teste 6-2: Avaliação da atividade inibidora do canal hERG
[00563] A atividade inibidora do canal hERG do presente composto foi medida por meio do método de patch clamp de células inteiras com um sistema de patch clamp automático usando células CHO nas quais o canal hERG envolvido na corrente de potássio retificadora retardada de ativação rápida humana foi (IKr) foi forçosamente expresso. (Preparação da Suspensão Celular)
[00564] Células hERG-CHO obtidas a partir da ChanTest foram incubadas em uma incubadora de CO 2 a 37 °C e dissociadas em um frasco com tripsina pouco antes de medição da corrente de hERG para preparar uma suspensão celular. (Preparação da Solução)
[00565] Os fluidos extracelulares e intracelulares que foram usados na medição foram preparados da seguinte forma:
[00566] Fluido extracelular: 2 mmol/L de CaCl 2, 1 mmol/L de MgCl2, 10 mmol/L de HEPES, 4 mmol/L de KCl, 145 mmol/L de NaCl, 10 mmol/L de Glicose
[00567] Fluido intracelular: 10 mmol/L de HEPES, 10 mmol/L de EGTA, 20 mmol/L de KCl, 130 mmol/L de KF (Solução de Composto de Teste)
[00568] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO para atingir a concentração de 2 mmol/L ou 20 mmol/L, a fim de preparar cada solução do composto de teste. As soluções do composto de teste foram ainda diluídas 200 vezes com o fluido extracelular e diluídas em série com o fluido extracelular para preparar uma solução do composto de teste em cada concentração que é necessária para calcular o valor de IC50 da inibição de hERG. (Medição do Valor Real e Análise de Dados)
[00569] A suspensão de células, o fluido extracelular, o fluido intracelular e a placa de medição foram colocados no sistema de patch clamp automático e a corrente de hERG foi medida por meio do método de patch clamp de célula inteira. O protocolo de tensão foi o seguinte: o potencial de retenção foi ajustado para -80 mV, o pulso de despolarização fornecido foi de -50 mV a +20 mV durante 5 segundos, o pulso de repolarização fornecido foi de -50 mV durante 5 segundos, então, o potencial foi retornado para o potencial de retenção. Cada intervalo de pulso foi de 15 segundos. A análise dos dados foi realizada com o software Analysis for Qube (Sophion Sophion). O teste foi realizado ao aplicar 4 concentrações incrementais de cada composto de teste, e a média das correntes máximas que foram obtidas a partir das últimas 3 estimulações em cada concentração foi determinada como os dados avaliados. Com base na taxa de inibição de corrente para uma corrente pré-aplicada em cada concentração de cada composto de teste, o valor de IC50 foi calculado por meio da equação de Hill com o software.
[00570] Os resultados são mostrados na tabela a seguir. IC50 para inibição IC50 para inibição IC50 para inibição de hERG de hERG Exemplo de hERG (nmol/L)/ (nmol/L)/ (μmol/L) 5-HT1A Ki (nmol/L) 5-HT 2A Ki (nmol/L) 91 1,8 3171 1129 92 > 10 > 1926 > 4076 Teste 7: Avaliação da supressão de hiperatividade induzida por
MK-801
[00571] Foram usados ratos SD machos com 7 semanas de idade. Os líquidos de administração dos compostos de teste foram preparados suspendendo-os em um solvente de metilcelulose a 0,5 % e o líquido de administração de MK-801 foi preparado dissolvendo-o em um solvente de solução salina.
[00572] O teste de supressão de hiperatividade induzida por MK-801 foi realizado como segue com Supermex, o programa de coleta de dados CompACT AMS e uma gaiola de plástico transparente da Muromachi Kikai Co., Ltda.
[00573] Os animais foram alojados na gaiola e a quantidade de exercício começou a ser medida. Após 45 minutos, a gaiola com os ratos foi cuidadosamente retirada, e os líquidos de administração de compostos (um solvente ou suspensão de composto de teste) ou o líquido de administração de MK-801 (um solvente ou solução de MK- 801) foram administrados por via oral ou subcutânea, respectivamente. A gaiola foi apoiada em um local de medição. A medição da quantidade de exercício foi concluída em 2 horas e 30 minutos após o início da medição. Os dados obtidos a partir de 90 minutos entre 1 hora (15 minutos após a administração dos compostos ou MK-801) e 2 horas e 30 minutos após o início da medição foram usados como resultados do teste para somar a quantidade de exercício durante 90 minutos de cada indivíduo.
[00574] A análise dos resultados do teste foi realizada como segue.
[00575] A comparação múltipla paramétrica de Dunnett (nível de significância: bilateral 5 %) foi realizada para um grupo ao qual os compostos de teste foram administrados e um grupo ao qual o solvente foi administrado. Quando o grupo ao qual um composto de teste foi administrado mostrou uma diminuição significativa na quantidade de exercício comparado com o grupo ao qual o solvente foi administrado,
o composto foi determinado como tendo atividade antipsicótica. Os resultados do teste acima foram mostrados nas Figuras 1 e 2. Teste 8: Avaliação da atividade de ligação ao receptor relacionada ao efeito colateral
[00576] A afinidade de ligação dos presentes compostos pelo receptor relacionado ao efeito colateral (por exemplo, receptor adrenérgico α, receptor de histamina e receptor de muscarina) pode ser medida por meio do método a seguir.
[00577] O teste de avaliação de ligação foi realizado como segue com a fração da membrana celular CHO na qual o receptor alvo humano foi expresso. Um composto de teste dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO), cada amostra de membrana de receptor diluída com tampão e ligante marcado com [3H] que tem forte afinidade de ligação por cada receptor alvo foram misturados. Cada mistura foi incubada em temperatura ambiente, adicionada rapidamente em uma placa de filtro de fibra de vidro (Multiscreen FB, Millipore, Inc.) e filtrada a vácuo. A radioatividade remanescente no filtro foi medida com um contador de cintilação de líquido (PerkinElmer, Inc.). A taxa de inibição da ligação foi calculada a partir da fórmula a seguir. Um composto de controle que tem forte afinidade de ligação pelo receptor alvo foi usado para calcular a quantidade de ligação não específica à amostra de membrana de receptor, em vez de um composto de teste. Taxa de inibição de ligação ao receptor alvo (%) = 100 - 100 x {(Quantidade de ligação do ligante marcado com [3H] na presença do composto de teste)} - (Quantidade de ligação do ligante marcado com [3H] na presença de 10 μmol/L de composto de controle)} / {(Quantidade de ligação do ligante marcado com [3H] na ausência do composto de teste)} - (Quantidade de ligação do ligante marcado com [3H] na presença de 10 μmol/L de composto de controle)} Teste 9: Avaliação da propriedade do substrato P-gp
[00578] NFR (Proporção de Fluxo Líquida, Net Flux Ratio), o qual é um índice da propriedade do substrato P-gp, pode ser calculada como segue. Células MDCKII (cepa de rim canino Madin-Darby II) e células
MDR1-MDCKII nas quais MDR1 (proteína 1 de resistência a múltiplos fármacos) foi superexpresso foram usadas para medir o coeficiente de permeabilidade aparente (Papp AB) do lúmen (A) à membrana basal (B) e o coeficiente de permeabilidade aparente (Papp BA) da membrana basal (B) ao lúmen (A) tanto de células MDCKII como MDR1-MDCKII. A NFR (Proporção de Fluxo Líquida) foi calculado a partir da proporção entre a Proporção (Papp B-A / Papp A-B) do coeficiente de permeabilidade aparente para células MDR1-MDCKII e a Proporção do coeficiente de permeabilidade aparente para células MDCKII.
[00579] Os resultados do Teste 9 são mostrados na tabela a seguir. Exemplo NFR Exemplo NFR 1 3,7 60 1,5 2 1,2 61 1,5 3 1,1 62 1,3 4 2,9 63 2,3 7 2,0 64 2,2 11 1,1 65 1,3 12 1,8 67 1,4 13 0,9 68 1,0 15 3,8 77 1,9 18 1,6 78 1,5 20 0,9 79 1,1 22 2,4 80 1,8 23 1,1 82 1,3 25 1,5 90 1,2 29 1,5 102 1,2 36 1,8 103 1,4 37 1,4 105 1,5 38 1,1 107 1,5 43 2,2 108 1,5
44 1,7 109 1,3 45 1,3 130 3,0 46 1,5 146 2,3 48 4,2 156 3,6 49 2,6 162 1,8 50 2,1 165 1,6 51 2,9 166 1,5 52 3,0 167 1,7 54 6,6 171 1,4 55 2,0 177 1,0 56 1,3 185 2,4 57 0,8 187 1,6 58 1,4 189 5,2 59 1,1 191 2,6 Teste 10: Avaliação da capacidade de transferência intracerebral (teste da capacidade de transferência intracerebral em ratos)
[00580] Neste teste, a capacidade de transferência intracerebral dos presentes compostos foi avaliada por meio do método a seguir. Os presentes compostos foram administrados através da via subcutânea como uma solução em soro fisiológico ou oralmente administrados como uma suspensão em metilcelulose a ratos SD ou WKY com 7 semanas de idade. O plasma e o cérebro foram coletados em 0,5 horas, 1 hora ou 2 horas após a administração para medir as concentrações de fármaco no plasma e no cérebro através de LC-MS.
[00581] As taxas de ligação do presente composto às proteínas do plasma e cérebro foram medidas por meio do método de diálise em equilíbrio.
[00582] Kp, uu, cérebro (proporção de concentração de fármaco não ligado entre cérebro/plasma) podem ser calculados ao aplicar as concentrações de compostos no plasma e cérebro e as taxas de ligação à proteínas do plasma e cérebro obtidas a partir do teste acima por meio da fórmula a seguir. Kp, uu, cérebro = (Concentração do composto no cérebro x (100 - Taxa de ligação à proteína no cérebro (%))/100)/(Concentração do composto no plasma x (100 - Taxa de ligação à proteína no plasma (%))/100)
[00583] Os resultados do Teste 10 são mostrados na tabela a seguir. Exemplo Kp,uu,cérebro Exemplo Kp,uu,cérebro 2 1,27 61 0,98 3 0,44 63 0,04 35 1,44 65 0,50 36 0,08 80 0,09 37 0,91 88 1,02 43 0,18 103 3,62 44 0,02 109 0,44 45 0,21 171 0,28 46 0,06 51 0,06 Teste 11: Avaliação do risco hepatotóxico (ensaio de retenção de Dansil glutationa (dGSH))
[00584] O presente composto foi metabolizado em microssoma hepático e o metabólito reativo que reage com a dansil glutationa (dGSH) foi detectado e quantificado a partir do metabólito resultante. A medição foi realizada com um robô de triagem (Tecan) para reação metabólica e com um sistema UPLC de detecção de fluorescência (Waters) para a concentração de ligação de metabólito-dGSH. (Preparação da Solução)
[00585] O presente composto foi dissolvido em DMSO para preparar solução de composto de teste a 10 mmol/L. 7,6 mL de tampão de fosfato de potássio (500 mmol/L, pH de 7,4), 1,9 mL de microssoma hepático humano (Xenotech, 20 mg de proteína/mL) e 1,27 mL de água pura foram misturados para preparar uma solução de microssomas. A 3,78 mL da solução de microssoma foram adicionados 0,67 mL de água pura para preparar uma solução de microssomas (dGSH(-)). A 6,48 mL da solução de microssomas foram adicionados 1,14 mL da solução de dGSH (20 mmol/L) para preparar uma solução de microssomas (dGSH(+)). 80,9 mg de NADPH foram dissolvidos em 30 mL de água pura para preparar uma solução de cofator. 33 mg de tris(2- carboxietil)fosfina (TECP) foram dissolvidos em 115 mL de metanol para preparar uma solução de interrupção de reação. (Reação)
[00586] 12 μL da solução do composto de teste foram misturados com 388 μL de água pura e a mistura foi distribuída a 50 μL a cada 6 cavidades de uma placa com 96 cavidades. As 6 cavidades foram divididas em 3 grupos de 2 cavidades e cada uma foi denominada como "grupo de reação", "grupo não reagido" e "grupo sem dGSH". Ao "grupo de reação" e ao "grupo não reagido" foi adicionada a solução de microssomas (dGSH(+)) e ao "grupo sem dGSH" foi adicionada a solução de microssomas (dGSH(-)) a 50 μL cada. Ao "grupo de reação" e "grupo sem dGSH" foi adicionada a solução de cofator e ao "grupo não reagido" foi adicionada água pura a 50 μL cada. Depois de incubado a 37 °C durante 60 minutos, a solução de interrupção de reação foi adicionada a 450 μL cada para interromper a reação. Ao "grupo de reação" e "grupo sem dGSH" foi adicionada água pura e ao "grupo não reagido" foi adicionada a solução de cofator a 50 μL cada. A placa foi resfriada para -20 °C durante 1 hora e as soluções foram centrifugadas (4000 rpm, 10 minutos). Os sobrenadantes foram coletados em outra placa e submetidos à análise. (Análise)
[00587] A concentração de ligação de metabólito-dGSH foi medida por meio do método a seguir usando um sistema UPLC de detecção de fluorescência (Waters). Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1,7 μm 2,1 x 10 mm Eluente: A, ácido fórmico aquoso a 0,2 %; B, ácido fórmico a 0,2 %/acetonitrila Gradiente: B, 20 % (0 min) -> 70 % (9,33 min) -> 90 % (10,63 min) -> 20 % (11 min) -> 20 % (14 min)
[00588] A intensidade da fluorescência foi corrigida com a composição de solvente orgânico no momento da eluição, uma vez que a intensidade da fluorescência muda dependendo da composição do solvente orgânico.
[00589] Os resultados do Teste 11 são mostrados na tabela a seguir. Concentração de Concentração de ligação de metabólito- ligação de metabólito- Exemplo Exemplo dGSH dGSH (μM) (μM) 1 0,052 61 N.D. 2 N.D. 62 0,162 3 N.D. 63 N.D. 4 0,116 64 N.D. 5 N.D. 65 N.D. 6 0,262 66 N.D. 7 N.D. 67 N.D. 8 N.D. 68 0,294 9 0,141 75 N.D. 11 N.D. 76 N.D. 12 0,146 77 N.D. 13 N.D. 78 N.D. 14 N.D. 79 N.D. 15 N.D. 80 0,166 16 0,18 81 N.D. 17 N.D. 82 0,391
19 0,337 83 1,705 20 0,188 85 0,509 21 N.D. 87 0,75 22 0,089 88 N.D. 23 0,727 89 0,122 24 0,31 90 N.D. 25 N.D. 91 0,149 26 N.D. 92 0,34 27 N.D. 93 N.D. 28 N.D. 94 N.D. 29 0,181 95 N.D. 30 N.D. 96 0,174 31 0,201 97 N.D. 32 0,553 100 N.D. 33 0,214 102 N.D. 34 N.D. 103 N.D. 35 N.D. 104 N.D. 36 N.D. 105 0,187 37 N.D. 106 N.D. 38 N.D. 107 N.D. 39 N.D. 108 N.D. 40 N.D. 109 0,056 41 N.D. 111 0,14 42 N.D. 112 10,23 43 N.D. 113 N.D. 44 N.D. 114 N.D. 45 N.D. 115 1,116 46 N.D. 116 0,658 47 N.D. 117 0,285 48 0,166 121 0,568
49 0,125 122 0,14 50 N.D. 123 N.D. 51 N.D. 125 0,131 52 N.D. 126 5,351 53 N.D. 127 4,685 55 N.D. 128 0,963 56 N.D. 129 N.D. 57 0,12 130 N.D. 58 N.D. 131 N.D. 59 N.D. 132 2,207 60 N.D. 133 N.D. (N.D. significa abaixo do limite de detecção)
Concentração de Concentração de ligação de ligação de Exemplo Exemplo metabólito-dGSH metabólito-dGSH (μM) (μM)
135 N.D. 168 N.D. 136 0,166 170 0,658 137 N.D. 171 0,11 138 N.D. 175 N.D. 139 N.D. 176 N.D. 143 0,833 177 N.D. 144 0,215 179 N.D. 145 0,228 180 N.D. 146 N.D. 181 N.D. 150 N.D. 182 N.D. 153 7,646 183 0,334 154 N.D. 184 0,342 155 N.D. 185 N.D.
156 N.D. 186 0,283 157 0,146 187 N.D. 162 N.D. 188 0,101 163 N.D. 189 N.D. 164 0,334 190 N.D. 165 0,155 191 9,709 166 5,684 192 N.D. 167 2,909 194 N.D. (N.D. significa abaixo do limite de detecção) Teste 12: Avaliação da atividade de indução enzimática
[00590] A atividade de indução da enzima do presente composto foi medida por meio do método a seguir. - Preparação do meio de indução
[00591] Uma solução de DMSO do composto de teste (10 mmol/L) foi diluída com Meio de Indução HepaRG sem soro para preparar meio de indução a 1 μmol/L ou 10 μmol/L (que contém DMSO a 0,1 %). - Cultura de células
[00592] Após o descongelamento das células HepaRG, as células foram diluídas para 1,25 x 10 6 células viáveis/ mL com meio de descongelamento HepaRG e semeadas em cada cavidade da placa com 96 cavidades revestida com colágeno I a 1,0 x 105 células/cavidade. As células foram incubadas sob 5 % de CO2 a 37 °C durante 6 horas. Após confirmação da adesão celular, o meio foi trocado por meio de descongelamento HepaRG fresco e as células foram incubadas sob a condição de 5 % de CO2 a 37 °C durante 3 dias. Em seguida, o meio de descongelamento HepaRG foi removido e os meios de indução que contêm compostos de teste em cada concentração foram adicionados às mesmas e as células foram incubadas durante 48 horas. Os meios de indução foram trocados a cada 24 horas. - Análise de variação de expressão de mRNA
[00593] O RNA foi purificado com RNeasy 96 e o cDNA foi sintetizado com SuperScript IV VILO Master Mix. A medição da expressão de mRNA foi realizada por meio de PCR em tempo real usando TaqMan Gene Expression Assays e TaqMan Fast Advanced Master Mix. - Cálculo das vezes de indução
[00594] As vezes de indução de cada molécula de CYP foram calculadas como segue. Vezes de indução = 2 ^ (- ΔΔCt) ΔΔCt = ΔCt (tratamento com composto de teste) - ΔCt (tratamento de controle com solvente) ΔCt = Ct (gene alvo) - Ct (gene de controle endógeno) Ct: Ciclos em determinadas intensidade de fluorescência (Ciclo Limite)
[00595] Os resultados do Teste 12 são mostrados na tabela a seguir. Vezes de indução (mRNA) Exemplo Concentração (μmol/L) CYP1A2 CYP2B6 CYP3A4 1 0,994 1,32 1,43 37 10 1,59 1,58 4,14 1 1,09 2,03 5,24 103 10 0,875 2,24 18,0
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00596] O presente composto mostra atividade antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A e atividade agonista do receptor de serotonina 5-HT1A e, portanto, o presente composto é útil como um medicamento para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1): em que V é CRARB; n é 1 ou 2; Z é um átomo de nitrogênio, um átomo de carbono ou -CRJ- ; t é 1, 2 ou 3; a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; RA e RB são, cada um independentemente, onde cada símbolo pode ser independentemente o mesmo ou diferente quando cada símbolo existe múltiplas vezes e são um átomo de hidrogênio, C 1- 6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila, alcóxi e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio); R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio; o Anel Q1 é um grupo da Fórmula (2) a seguir:
em que o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído; W é CRCRD; m é 0 ou 1; X é -CRE- ou -CRFRG-; Y é um átomo de nitrogênio ou -CRH-; a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; o Anel Q2 é um grupo da Fórmula (3a) ou (3b) a seguir:
em que R2a, R2b, R2c e R2d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C 1-6 alquila, C1-6 alcóxi (em que as porções alquila e alcóxi podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) ou amino opcionalmente substituído pelas mesmas ou diferentes 1 ou 2 C1-6 alquila; RC, RD, RE, RF, RG, RH e RJ são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila, alcóxi e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) contanto que, quando
RF e RG são C1-6 alquila, então, estes grupos podem se combinar junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos; contanto que (I) quando o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente substituído, então, R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio; (II) quando o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente substituído, então, m é 0; (III) quando a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação dupla, então, Z é um átomo de carbono; (IV) quando a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples, então, X é -CRFRG-; e (V) quando a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação dupla, então, X é -CRE- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel Q3 é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C 1-6 alquila, C3-10 cicloalquila (em que as porções alquila e cicloalquila podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) e C1-6 alcóxi (em que a porção alcóxi pode ser opcionalmente substituída pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio ou heterociclila saturada de 4 a 8 elementos) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a Fórmula (1) é a Fórmula (1a):
em que Q1, Q2, V, Z, n, R1a, R1b, R1c, R1d e a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada são conforme definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1a, R1b, R1c e R1d são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tanto RA e RB são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a ligação (a) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a Fórmula (1) é representada pela Fórmula (1b) a seguir:
em que Q1, Q2 e Z são conforme definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Z é um átomo de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Z é -CH- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y é um átomo de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a ligação (b) acompanhada de uma linha tracejada é uma ligação simples e X é -CH2- ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anel Q1 é qualquer uma das Fórmulas (4a), (4b), (4c), (4d), (4e) ou (4f) a seguir:
em que R3a e R3b são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi (em que as porções alquila e alcóxi podem ser, cada uma, independente e opcionalmente substituídas pelos mesmos ou diferentes 1 a 3 átomos de halogênio) ou amino opcionalmente substituído pelas mesmas ou diferentes 1 a 2 C1-6 alquila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anel Q1 é qualquer uma das Fórmulas (5a), (5b), (5c), (5d), (5e), (5f) ou (5g): em que R4a é C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, R4b é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, R4c e R4d são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila contanto que, quando um de R4c ou R4d é um átomo de hidrogênio, então, o outro é C1-6 alquila ou, alternativamente, R4c e R4d podem se combinar junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anel Q2 é um grupo de Fórmula (3a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anel Q2 é um grupo de Fórmula (3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R2a, R2b, R2c e R2d são um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado por qualquer uma das fórmulas a seguir: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
20. Medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
21. Medicamento, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é um transtorno metal orgânico, incluindo sintomático; transtornos mentais e comportamentais em virtude do uso de substância psicoativa; esquizofrenia, transtornos esquizotípicos e transtornos delirantes; transtornos do humor [afetivos]; transtornos neuróticos, transtornos relacionados ao estresse e transtornos somatoformes; transtornos não orgânicos do sono; disfunção sexual não causada por transtorno ou doença orgânica; transtornos invasivos de desenvolvimento; transtornos comportamentais e emocionais com início geralmente ocorrendo na infância e adolescência; transtornos extrapiramidais e de movimento; outras doenças degenerativas do sistema nervoso; ou transtornos do sono.
22. Medicamento, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é esquizofrenia, sintomas positivos de esquizofrenia, sintomas negativos de esquizofrenia, transtornos bipolares com traços psicóticos, transtornos depressivos com traços psicóticos, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy, sintomas psicopáticos associados ao mal de Parkinson com demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de
Parkinson ou irritação, agitação ou agressão associados ao mal de Alzheimer.
23. Medicamento, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença mental ou doença do sistema nervoso central é esquizofrenia, sintomas psicopáticos associados à demência, sintomas psicopáticos associados ao mal de Alzheimer, sintomas psicopáticos associados à demência com corpos de Lewy ou irritação, agitação ou agressão associados ao mal de Alzheimer.
24. Método para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que precisa do mesmo.
25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central.
27. Medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos antidepressivos, fármacos ansiolíticos, agentes antiesquizofrênicos, suplementos de dopamina, agonistas do receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonismo, fármacos antiepilépticos, fármacos analgésicos, preparações hormonais, fármacos antienxaqueca, antagonistas do receptor de adrenalina β, fármacos antidemência, fármacos para o tratamento de transtornos do humor, fármacos antieméticos, fármacos indutores do sono e anticonvulsivos.
28. Medicamento para o tratamento de doença mental ou doença do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para uso combinado com pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos antidepressivos, fármacos ansiolíticos, agentes antiesquizofrênicos, suplementos de dopamina, agonistas do receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonismo, fármacos antiepilépticos, fármacos analgésicos, preparações hormonais, fármacos antienxaqueca, antagonistas do receptor de adrenalina β, fármacos antidemência, fármacos para o tratamento de transtornos do humor, fármacos antieméticos, fármacos indutores do sono e anticonvulsivos.
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