ES2839407T3 - Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina - Google Patents

Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina Download PDF

Info

Publication number
ES2839407T3
ES2839407T3 ES16784245T ES16784245T ES2839407T3 ES 2839407 T3 ES2839407 T3 ES 2839407T3 ES 16784245 T ES16784245 T ES 16784245T ES 16784245 T ES16784245 T ES 16784245T ES 2839407 T3 ES2839407 T3 ES 2839407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
sulfanyl
morpholine
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16784245T
Other languages
English (en)
Inventor
Susanna Cremonesi
Fabrizio Micheli
Teresa Semeraro
Luca Tarsi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indivior UK Ltd
Original Assignee
Indivior UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indivior UK Ltd filed Critical Indivior UK Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2839407T3 publication Critical patent/ES2839407T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4; W es S, SO2, O o NR4; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2; q es 1; z es un número entero que varía desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R4 es hidrógeno, o alquilo C1-4; G1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3. o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: fenilo, grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros, o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, o S; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, SO2NH2, C(=O)OxR4, en el que x es 0 o 1, o Y'; y Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2; con la condición de que G1, Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina
Antecedentes
Los receptores de dopamina son prominentes en la regulación de varios aspectos de la función cerebral básica. En particular, son necesarios para las tareas normales de las regiones que inervan, incluida la conducta motora, la motivación y la memoria de trabajo. Los receptores de dopamina también son un elemento central en el sistema de recompensa del cerebro que controla el aprendizaje de muchos comportamientos. Hay dos clases principales de receptores de dopamina, D1 y D2, que estimulan e inhiben respectivamente la adenilil ciclasa. Investigaciones posteriores revelaron la existencia de dos receptores similares a D1, D1 y D5, y tres receptores similares a D2, D2, D3 y D4.
La distribución selectiva de los receptores de dopamina D3 en los neurocircuitos clave que subyacen al procesamiento de eventos motivacionalmente relevantes ha hecho de este objetivo un foco principal de importantes esfuerzos de descubrimiento de fármacos durante la última década. Sin embargo, la identificación de agentes farmacológicos selectivos para los receptores D3 es un desafío continuo.
En este documento se describen, entre otras cosas, soluciones a estos y otros problemas de la técnica.
El documento WO 2005/115985 A1 describe ciertos agonistas de dopamina, que se afirma que son selectivos para D3 sobre D2. Los compuestos descritos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de la disfunción sexual y también son útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos y trastornos neurodegenerativos.
Sumario
En este documento se describe una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor de dopamina D3. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones en las que la modulación, especialmente el antagonismo o la inhibición, del receptor de dopamina D3 es beneficiosa.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2, y C(=O)OR4 ;
W es S, SO2, O o NR4;
n es 0 o 1 ;
m es 1 o 2 ;
p es 1 o 2 ;
q es 1 ;
z es un número entero que varía desde 1 a 7;
R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1-4;
R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;
R4 es hidrógeno, o alquilo C1-4;
G i es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , y C(=O)OR4;
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: fenilo, grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros, o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, o S; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , SO2NH2, C(=O)Ox R4, en el que x es 0 o 1, o Y'; y Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2;
con la condición de que G1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
El compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , y C(=O)OR4
G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , y C(=O)OR4
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , SO2 NH2, C(=O)Ox R4,; en el que x es 0 o 1, o Y'.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describe un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento.
También se describen compuestos para el uso en métodos de tratamiento de enfermedades del receptor de dopamina D3 mediante la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en este documento a pacientes que lo necesiten. Una enfermedad del receptor de dopamina D3 es cualquier enfermedad que se pueda tratar mediante modulación, preferiblemente antagonización, del receptor de dopamina D3. Tales enfermedades del receptor de dopamina D3 incluyen enfermedades psiquiátricas, tales como psicosis, enfermedades psicóticas y esquizofrenia. Otras enfermedades del receptor de dopamina D3 incluyen adicciones o dependencias, tales como dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol, la dependencia de opioides y similares.
Estos y otros aspectos de la divulgación se describen con más detalle en este documento.
Descripción detallada
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
combinaciones de dos o más de los mismos;
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2, y C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos;
W es S, SO2, O o NR4;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2;
p es 1 o 2;
q es 1;
z es un número entero desde 1 a 7;
R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1.4 ;
R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1.4 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;
G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: fenilo, grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, S; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , SO2NH2, C(=O)OxR4 en el que x es 0 o 1, o Y'; y
Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2 , con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
En las realizaciones de fórmula (I) n es 0.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4 , alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos;
W es S, SO2, O o NR4;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2;
p es 1 o 2;
z es un número entero desde 1 a 7;
R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1.4 ;
R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1.4 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1.4 ;
G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , alcoxi C1.4 , alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos;
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, SO2 NH2 , C(=O)Ox R4 en el que x es 0 o 1, o Y'; y
Y' es fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2 , con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
En las realizaciones, los sustituyentes del compuesto de fórmula (IA) son los siguientes: G es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; W es S; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2; z es un número entero desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1.4 ; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G 1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4 , alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2, SO2 NH2, C(=O)Ox R4 en el que x es 0 o 1, o una combinación de dos o más de los mismos.
En las realizaciones, los sustituyentes para el compuesto de fórmula (IA) son los siguientes: G es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4 y combinaciones de los mismos; W es S; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2; z es un número entero desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, Oh , o alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G 1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros, que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, SO2 NH2, C(=O)Ox R4 en el que x es 0 o 1, o una combinación de dos o más de los mismos.
En las realizaciones, los sustituyentes para el compuesto de fórmula (IA) son los siguientes: G es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4 y combinaciones de los mismos; W es S; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2; z es un número entero desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, Oh , o alcoxi C1-4; R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros, que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por Y'; y Y' es fenilo o un grupo heteroaromático de 5­ 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2, con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
En las realizaciones, los sustituyentes para el compuesto de fórmula (IA) son los siguientes: G es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4 y combinaciones de los mismos; W es S; n es 1; m es 1; p es 1; z es un número entero desde 1 a 7; R es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G 1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno, que opcionalmente puede estar sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por Y'; y Y' es fenilo o un grupo heteroaromático de 5­ 6 miembros que opcionalmente puede estar sustituido con 1 o 2 grupos R2 , con la condición de que G1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, con la condición de que en el compuesto de fórmula (IA), G no sea un grupo heteroaromático de 8-11 miembros. En las realizaciones, G es un grupo arilo. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 5 miembros. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 6 miembros. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 8 miembros. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 9 miembros. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 10 miembros. En las realizaciones, G es un grupo heteroaromático de 11 miembros.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), W es S, SO2 , O o NR4. En las realizaciones, W es S. En las realizaciones, W es SO2. En las realizaciones, W es O. En las realizaciones, W es NR4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), n es 0 o 1. En las realizaciones, n es 0. En las realizaciones, n es 1.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), m es 1 o 2. En las realizaciones, m es 1. En las realizaciones, m es 2.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), p es 1 o 2. En las realizaciones, p es 1. En las realizaciones, p es 2.
En el compuesto de fórmula (I), q es 1.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), z es un número entero que varía desde 1 a 7. En las realizaciones, z es 1. En las realizaciones, z es 2. En las realizaciones, z es 3. En las realizaciones, z es 4. En las realizaciones, z es 5. En las realizaciones, z es 6. En las realizaciones, z es 7.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4. En las realizaciones,
R es hidrógeno. En las realizaciones, R es alquilo C1-4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. En las realizaciones, R1 es hidrógeno. En las realizaciones, R1 es alquilo C1-4. En las realizaciones, R1 es alcoxi C1-4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH o alcoxi C1-4. En las realizaciones,
R2 es hidrógeno. En las realizaciones, R2 es flúor. En las realizaciones, R2 es alquilo C1-4. En las realizaciones, R2 es
OH. En las realizaciones, R2 es alcoxi C1-4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. En las realizaciones, R3 es hidrógeno. En las realizaciones, R3 es flúor. En las realizaciones, R3 es alquilo C1-4. En las realizaciones, R3 es alcoxi
C1-4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), R4 es hidrógeno o alquilo C1-4. En las realizaciones, R4 es hidrógeno.
En las realizaciones, R4 es alquilo C1-4.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, con la condic compuesto de fórmula (IA), G 1 no sea un grupo heteroaromático de 8-11 miembros. En las realizaciones, G 1 es un grupo fenilo. En las realizaciones, G1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros. En las realizaciones, G1 es un grupo heteroaromático de 6 miembros. En las realizaciones, G1 es un grupo heteroaromático de 8 miembros. En las realizaciones, G 1 es un grupo heteroaromático de 9 miembros. En las realizaciones, G 1 es un grupo heteroaromático de 10 miembros. En las realizaciones, G 1 es un grupo heteroaromático de 11 miembros.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), Y es fenilo, o una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, S; cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo
C1-4, SF5 , C(=O)NH2, SO2 NH2, C(=O)OxR4 en el que x es 0 o 1, o Y', con la condición de que en el compuesto de fórmula (IA), Y no sea un grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros . En las realizaciones, Y es fenilo. En las realizaciones, Y es un grupo heteroaromático de 5 miembros. En las realizaciones, Y es un grupo heteroaromático de
6 miembros. En las realizaciones, Y es un grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros. En las realizaciones,
Y es un grupo carbocíclico mono saturado de 5 miembros. En las realizaciones, Y es un grupo carbocíclico mono saturado de 6 miembros. En las realizaciones del compuesto de fórmula (I), Y es un grupo carbocíclico bicíclico de 8­
11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, S.
En el compuesto de fórmula (I) y fórmula (IA), Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2, con la condición de que G1, Y y Y' no sean simultáneamente fenilo. En las realizaciones,
Y' es fenilo. En las realizaciones, Y' es un grupo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2, con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo. En las realizaciones, Y' es un grupo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2, con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
El término "arilo" se refiere a una unidad estructural carbocíclico aromático, tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término "grupo heteroaromático de 5-6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o
6 miembros que contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados entre O, N y S.
Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar entre O, N y S y los heteroátomos restantes pueden ser N. Ejemplos de grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
El término "grupo heteroaromático de 8-11 miembros" se refiere a un sistema de anillo aromático bicíclico que contiene un total de 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 o 4 o 5 de los átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, S y N. El término incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en los que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y azulenilo. Ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1,
2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno [2,3-b] pirrolilo, imidazo [2,1- b
] [1,3] tiazolilo, imidazo [5,1 -b] [1,3] tiazolilo, [1,3] tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, por ejemplo bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, por ejemplo, benzoxazol-2-ilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo e isoquinolilo. Ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en los que
uno de los anillos está parcial o totalmente saturado incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo y benzoazepinilo.
El término "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. El término "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados como se definieron anteriormente.
El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y tertbutoxi.
El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando el término "halo" se usa antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4 como se definieron anteriormente; y el término “haloalcoxi C1-4” se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y otros grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 como se definieron anteriormente.
El término "grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros" y el término "grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros" se refiere a un grupo monocíclico saturado de 3 o 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico saturado de 8, 9, 10, 11 miembros en el que 1, 2, 3, 4 o 5 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, S y NR3 y que está parcial o totalmente saturado. Entre los ejemplos de heteroátomos que contienen grupos carbocíclicos de 3-7 miembros que están completamente saturados se incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotilienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo. Ejemplos de "heteroátomos que contienen grupos carbocíclicos de 3-7 miembros" que son anillos monocíclicos de 5 o 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo. Ejemplos de "grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros" incluyen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano y octahidro-1H-ciclopenta [b] piridinilo. Ejemplos de "anillos bicíclicos de 8-11 miembros" parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5 -tetrahidro-1H-3-benzazopinilo.
Cualquiera de los grupos descritos en este documento se puede unir al resto de la molécula en cualquier posición apropiada, como sabrá el experto en la técnica.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" y "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánico u orgánico, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a los compuestos originales. Estas sales deben tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables apropiadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, mucico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo, bencenosulfónico y ptoluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión no fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como productos intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para el uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas.
También se describe que ciertos grupos o sustituyentes pueden estar presentes como isómeros. La presente divulgación incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluidos racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en el compuesto de fórmula (I) o los compuestos de fórmula (IA) pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente divulgación incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas, incluidas las mezclas.
Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar a partir de otras sales, incluidas otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) o del compuesto de fórmula (IA) usando métodos convencionales.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". También se describen solvatos del compuesto descrito en este documento. Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar fácilmente en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes.
Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta divulgación. Como se usa en este documento, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130.
También se describe, los profármacos son portadores unidos covalentemente que liberan un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA), o cualquiera de los ejemplos descritos en este documento, in vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente modificando grupos funcionales de tal manera que la modificación se escinde, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto original. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De este modo, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o su sal.
También se describen, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de fórmula (IA) pueden existir como polimorfos.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención o un solvato de los mismos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores apropiados para el uso según la presente invención son bien conocidos para los expertos en la técnica y se pueden usar de una manera convencional. Véase, por ejemplo, ""Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino apropiados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno apropiados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil sililo, tales como trimetilsililo o tert-butildimetilsililo; éteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo o tert-butilo; o ésteres tales como acetato.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA), este se puede obtener, por ejemplo, mediante resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto. de fórmula (IA) usando métodos convencionales. De este modo, el enantiómero requerido se puede obtener del racémico, un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA) mediante el uso del procedimiento de HPLC quiral.
También se describen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA) y siguientes, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32p 35s 18f 36Cl 123i y 125I
También se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, esto es, 3H, y carbono-14, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones), y los isótopos 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por consiguiente, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I y siguientes de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Generalmente, y sin limitarse a ello, tales compuestos pueden tener una mayor biodisponibilidad oral y, a veces, una mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular aquí se refiere al del compuesto de base libre sin solvatar, excluyendo cualquier peso molecular contribuido por sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares de profármaco escindidas in vivo, etc.
En general, los compuestos o sales de la invención se deben interpretar en el sentido de que excluyen aquellos compuestos (si los hay) que son químicamente tan inestables, ya sea per se o en agua, que son claramente inadecuados para el uso farmacéutico a través de todas las vías de administración. ya sea oral, parenteral o de otro tipo. Tales compuestos son conocidos por el químico experto. También se describen profármacos o compuestos que son estables ex vivo y que se pueden convertir en el cuerpo de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) a los compuestos de la invención.
Los compuestos de ejemplo de la presente invención, y de fórmula (I) y fórmula (IA), incluyen los siguientes compuestos de 1 al compuesto 38:
Compuesto 1: 2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil) morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 2A: (2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 2B: (2R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 3A: (2R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 3B: (2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 4: 4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 5A: (2S)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 5B: (2R)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 6A: (2R)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 6B: (2S)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 7: 4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 8A: (2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 8B: (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 9A: (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 9B: (2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 10A: clorhidrato de (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina.
Compuesto 10B: (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 10C: clorhidrato de (2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina.
Compuesto 10D: (2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 11: 4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 12A: 4-[4-metil-5-({3-[(2S)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 12B: 4-[4-metil-5-({3-[(2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 13A: 4-[4-metil-5-({3-[(2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 13B: 4-[4-metil-5-({3-[(2S)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-morfolina-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 14: 4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 15A: (2S)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 15B: (2R)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 16A: (2R)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 16B: (2S)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 17: 4-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 18: 4-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 19: 4-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 20: 5-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 21: 4-[3-({4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 22: 6-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 23: 3-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 24: 4-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 25: 4-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 26: 4-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 27: 4-(3-{[4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanM}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 28: 4-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 29: 4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 30: 4-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]- 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 31: 4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 32: 1 -(4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol- 3-il}fenil)etan-1-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 33: 4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benceno-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 34: 2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil}propil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 35: 4-{5-[(3-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il}benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 36: 4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-(4-metilfenil) morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 37: 4-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]- 2-(4-metilfenil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto 38: 2-(4-bromofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil) morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA) y las sales del mismo como se definió anteriormente. El procedimiento de la presente divulgación de preparación de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
en la que G, R y z son como se definen para la fórmula (I) o la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (III):
X-(CHR l)n(CR2 R3 )m(CR2 R3 )p-W-Gl-Y (III)
en el que R1 , R2, R3 , n, m, p, W, G 1 e Y son como se definen para la fórmula (I) o la fórmula (IA), y X es un grupo saliente o un aldehído,
y luego opcionalmente para el procedimiento (a): (i) eliminar cualquier grupo o grupos protectores; y/o (ii) formar una sal; y/o (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo.
El procedimiento (a) se puede realizar usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. Cuando X es un grupo saliente, puede ser un halógeno tal como el cloro. Alternativamente, X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, metanosulfoniloxi), alquilsulfoniloxi C1-4 o haloalquilsulfoniloxi C1-4 (por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi en el que arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, en el que en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C1 -2; por ejemplo, para-toluenosulfoniloxi. Cuando X es un halógeno, la reacción se puede llevar a cabo usando una base tal como carbonato de sodio en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro de sodio en un disolvente tal como N, N-dimetilformamida a una temperatura apropiada, por ejemplo, 60 °C. Cuando X es un aldehido, la reacción se puede llevar a cabo usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como diclorometano o acetonitrilo opcionalmente en presencia de ácido acético o un ácido de Lewis en una cantidad catalítica y a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente.
En un aspecto de la presente invención, se proporcionan procedimientos de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula (II) en los que R es hidrógeno. Los compuestos de fórmula (IX), correspondientes a los compuestos de fórmula (II) en los que R es hidrógeno, se pueden sintetizar mediante un procedimiento que comprende el siguiente esquema 1:
Figure imgf000013_0001
en la que: la etapa a significa la conversión de bromuro en una función amínica para proporcionar la correspondiente a-aminocetona (V); la etapa b significa la reducción de la función carbonílica para dar el aminoalcohol (VI); la etapa c significa acilación de aminoalcohol (VI) para dar los compuestos de fórmula (VII); la etapa d significa el cierre del anillo de (VII) mediante sustitución nucleofílica intramolecular para proporcionar la morfolinona (VIII); y la etapa e significa reducción de la morfolinona (VIII) para dar los compuestos de fórmula (IX).
La etapa a se puede efectuar tratando el derivado de bromo (IV) con una fuente apropiada de nitrógeno como, por ejemplo, hexametilentetramina (HMTA) en un disolvente apropiado, tal como cloroformo, a una temperatura apropiada, tal como la temperatura ambiente. A esto le sigue el tratamiento del producto intermedio formado con condiciones ácidas, tal como en presencia de ácido clorhídrico, dejando tiempo para reaccionar según sea apropiado y un tratamiento apropiado. Alternativamente, el derivado de bromo (IV) se puede hacer reaccionar con diformilamida de sodio en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo, y a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 70 °C. De manera análoga, a esto le sigue el tratamiento del producto intermedio formado con condiciones ácidas, tal como en presencia de ácido clorhídrico, a una temperatura apropiada, tal como la temperatura de reflujo, y dejando tiempo para que reaccione según sea apropiado.
La etapa b se puede realizar usando un agente reductor apropiado en un disolvente compatible, tal como borohidruro de sodio en metanol, a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo 0 °C. A esto le sigue un tratamiento apropiado.
La etapa c consiste en la acilación de aminoalcohol (VI) con el cloruro de acilo apropiado usando las condiciones de Shotten-Bauman, tal como por ejemplo repartir el aminoalcohol entre un disolvente orgánico tal como diclorometano y una solución acuosa alcalina tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido de la adición lenta del cloruro de acilo a una temperatura apropiada tal como 0 °C. Alternativamente, la acilación se puede realizar en un disolvente orgánico tal como diclorometano en presencia de una base orgánica tal como trietilamina y a una temperatura apropiada tal como 0 °C. A esta se le sigue dando tiempo para reaccionar según corresponda y un tratamiento apropiado.
La etapa d se puede realizar usando una base apropiada en un disolvente compatible, tal como tert-butóxido de sodio en THF, a una temperatura apropiada, tal como una temperatura que varía desde 0 °C a la temperatura ambiente. A esta se le sigue dando tiempo para reaccionar y un tratamiento apropiado.
La etapa e se puede realizar usando un agente reductor apropiado en un disolvente compatible, tal como una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en THF, a una temperatura apropiada, tal como una temperatura que varía desde 0 °C a reflujo. A esta se le sigue dando tiempo para reaccionar y un tratamiento apropiado.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar por sí mismo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
W-G i -Y (X)
en la que G i e Y son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (XI):
X-(CHR l)n(CR2 R3 )m(CR2 R3 )p-L (XI)
en la que X se define como para la fórmula (III) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo. Para las condiciones de reacción típicas, véase la preparación 3 en lo que sigue.
Un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA), en el que W es SO o SO2, se puede preparar en sí mismo (a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
S-Gi -Y (XII).
en el que G i e Y son como se definieron anteriormente y S es un átomo de azufre con un compuesto de fórmula (XI):
X-(CHR l)n(CR2 R3 )m(CR2 R3 )p-L (XI).
en la que X se define como para la fórmula (III) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo, y oxidar el azufre con un agente oxidante apropiado tal como oxona o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente apropiado tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (IA) en los que W es oxígeno y G, R, Ri , R2 , R3 , n, m, p, z, G i e Y son como se definieron anteriormente, se pueden preparar mediante hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000014_0001
X-G i -Y (XIV).
en el que G i e Y son como se definieron anteriormente y X es un grupo saliente tal como metil sulfona.
Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (IA) y sales de los mismos se pueden realizar usando métodos bien conocidos en la técnica.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) exhiben afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 , y se espera que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de tales receptores, tales como condiciones psicóticas. Tal afinidad se calcula por lo general a partir de la IC50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50 % del ligando radiomarcado del receptor, y se informa como un valor de "Ki" calculado mediante la siguiente ecuación:
K, = 1C*>
1 1 L / K d
en la que L = radioligando y Kd = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol.
22:3099, i973).
En el contexto de la presente invención, se usa pKi (que corresponde al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención por lo general muestran pKi mayor que 6. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (IA) que tienen un pKi comprendido entre 6 y 7. En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) que tienen un pKi superior a 8.
También se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) tienen mayor afinidad por los receptores de dopamina D3 que por los receptores D2. En general, se cree que el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos actualmente disponibles (neurolépticos) se ejerce mediante el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de efectos secundarios extrapiramidales (eps) indeseables asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D3 recientemente caracterizado puede dar lugar a una actividad antipsicótica beneficiosa sin eps significativos. (véase, por ejemplo, Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan los compuestos de la presente invención que tienen mayor afinidad (por ejemplo, >10x o mayor >100x) por los receptores de dopamina D3 que por los receptores de dopamina D2 (tal afinidad se puede medir usando metodología estándar, por ejemplo, usando receptores de dopamina clonados - véase en este documento). Dichos compuestos se pueden usar de manera apropiada como moduladores selectivos de los receptores D3.
A partir de la localización de los receptores D3 , los compuestos de la invención tienen utilidad para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias (por ejemplo, véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Ejemplos de este tipo de abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos incluyen trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, disfunción sexual, eyaculación precoz, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos gástricos de la motilidad, por ejemplo, IBS. En las realizaciones, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (IA) y cualquiera de los compuestos 1­ 38 se usan en métodos para tratar el abuso de alcohol, la dependencia del alcohol o la recaída del alcohol. En las realizaciones, los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y cualquiera de los compuestos 1-38 se usan en métodos para tratar el abuso de opioides, la dependencia de opioides o la recaída de opioides. En las realizaciones, los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y cualquiera de los compuestos 1-38 se proporcionan para el uso en métodos de tratamiento de trastornos discinéticos. En las realizaciones, los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y cualquiera de los compuestos 1 a 38 se usan en métodos para tratar el trastorno obsesivo compulsivo.
Los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y cualquiera de los compuestos 1-38 se pueden usar para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de drogas, incluidos los síntomas de abstinencia de drogas de abuso tal como alcohol, cocaína, opioides, nicotina, benzodiazepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides. Además, los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar para reducir la ansiedad y, por lo tanto, serán útiles en el tratamiento de la ansiedad por la droga. El ansia por las drogas se puede definir como la motivación de incentivo para autoadministrarse una sustancia psicoactiva que se consumía previamente. Tres factores principales están implicados en el desarrollo y mantenimiento del ansia por las drogas: (1) los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce a la ansiedad; (2) Los estímulos ambientales asociados con los efectos de las drogas se pueden volver progresivamente más poderosos (sensibilización) en el control de la búsqueda o la ansiedad de drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para promover efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia puede explicar la dificultad que tienen las personas para dejar las drogas de abuso y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y mantenimiento de la dependencia de las drogas.
Los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (IA) y una cualquiera de los compuestos 1-38 se pueden usar como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, paranoide y trastornos delirantes. Adicionalmente, podrían tener utilidad como terapia adjunta en la enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos tales como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en el uso a largo plazo (por ejemplo, véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones usadas en este documento se clasifican en the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-V). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en este documento se contemplan como parte de la presente invención.
El término "esquizofrenia" incluye: esquizotípico (trastorno de la personalidad; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno esquizopreniforme; esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos; trastorno psicótico debido a otra afección médica.
El término "trastorno obsesivo compulsivo" incluye: trastorno obsesivo compulsivo; trastorno dismórfico corporal; trastorno de acumulación; tricotilomanía (trastorno de arrancarse el cabello); trastorno de excoriación (picarse la piel); trastorno obsesivo compulsivo y relacionado inducido por sustancias/medicamentos; trastorno obsesivo compulsivo y trastorno relacionado debido a otra afección médica; otros trastornos obsesivo-compulsivos y relacionados especificados; trastornos obsesivo-compulsivos no especificados y trastornos relacionados. El trastorno obsesivo compulsivo puede ser el juego compulsivo.
El término "trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos" incluye: trastornos relacionados con sustancias tales como trastornos por uso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias; intoxicación y abstinencia de sustancias; trastornos mentales inducidos por sustancias/medicamentos; trastornos relacionados con el alcohol, tal como el trastorno por consumo de alcohol; intoxicación por alcohol; abstinencia de alcohol; otros trastornos inducidos por alcohol; trastornos relacionados con el alcohol no especificados; trastornos relacionados con la cafeína, tal como la intoxicación por cafeína; abstinencia de cafeína; otros trastornos inducidos por cafeína; trastornos no especificados relacionados con la cafeína; trastornos relacionados con el cannabis, tales como el trastorno por consumo de cannabis; intoxicación por cannabis; abstinencia de cannabis; otros trastornos inducidos por cannabis; trastornos relacionados con el cannabis no especificados; trastornos relacionados con alucinógenos tal como el trastorno por consumo de fenciclidina; trastorno por consumo de otros alucinógenos; intoxicación por fenciclidina; intoxicación por otros alucinógenos; trastorno de percepción persistente por alucinógenos; otros trastornos inducidos por fenciclidina; otros trastornos inducidos por alucinógenos; trastornos no especificados relacionados con la fenciclidina; trastornos relacionados con alucinógenos no especificados; trastornos relacionados con los inhalantes, tales como el trastorno por consumo de inhalantes; intoxicación por inhalantes; otros trastornos inducidos por inhalantes; trastornos relacionados con inhalantes no especificados; trastornos relacionados con los opioides, tal como el trastorno por consumo de opioides; intoxicación por opioides; abstinencia de opioides; otros trastornos inducidos por opioides; trastornos relacionados con opioides no especificados; trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como trastorno por consumo de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; otros trastornos inducidos por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; trastornos no especificados relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; trastornos relacionados con estimulantes tales como el trastorno por consumo de estimulantes; intoxicación por estimulantes; abstinencia de estimulantes; otros trastornos inducidos por estimulantes; trastornos no especificados relacionados con estimulantes; trastornos relacionados con el tabaco, tales como el trastorno por consumo de tabaco; Intoxicación por tabaco; abstinencia de tabaco; otros trastornos inducidos por el tabaco; trastornos no especificados relacionados con el tabaco; otros trastornos (o desconocidos) relacionados con sustancias, tales como el trastorno por consumo de otras sustancias (o desconocidas): intoxicación por otras sustancias (o desconocidas); abstinencia de otras sustancias (o sustancias desconocidas); trastornos inducidos por otras sustancias (o sustancias desconocidas); trastornos relacionados con otras sustancias no especificadas (o desconocidas).
En un aspecto adicional, por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto para el uso en un método de tratamiento de una afección para la que la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina D3 es beneficiosa, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptable del mismo. Tales condiciones en particular incluyen psicosis/condiciones psicóticas tales como la esquizofrenia y el abuso de sustancias, tal como la dependencia de opioides.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina D3 es beneficioso. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina D3 es beneficioso. En una realización, los antagonistas D3 según la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis tales como esquizofrenia o en el tratamiento del abuso de sustancias.
De este modo, otro aspecto más de la invención proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo, esquizofrenia) o abuso de sustancias, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto. de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IA) como se define en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando sea apropiado para la (s) afección (es) relevante (s).
Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en este documento.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar mediante cualquier método conveniente, por ejemplo mediante administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas adaptadas de acuerdo con lo anterior.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son activas cuando se administran por vía oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador (es) líquido (s) apropiado (s), por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Se puede preparar una composición en forma de comprimido usando cualquier portador (es) farmacéutico(s) apropiado(s) que se usen habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de cápsula usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, las pellas que contienen el ingrediente activo se pueden preparar usando portadores estándar y luego llenarse en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador (es) farmacéutico (s) apropiado (s), por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y luego se rellena la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y luego reconstituir con un disolvente apropiado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden por lo general una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y generalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para su uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora que está destinada a su eliminación una vez que se ha agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido, o un propulsor orgánico, tal como un fluoro-clorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de un atomizador de bomba.
Las composiciones apropiadas para la administración bucal o sublingual incluyen películas, obleas, comprimidos, comprimidos para deshacer en la boca y pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal se encuentran convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.
Las composiciones apropiadas para la administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.
En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene por ejemplo desde 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene por ejemplo de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención se administrarán normalmente en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo, entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, por ejemplo, entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo, entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. De forma apropiada, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más.
Realizaciones
También se describen las siguientes realizaciones numeradas. En estas realizaciones, los compuestos fuera de las reivindicaciones no forman parte de la invención.
Realización 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000018_0001
en la que: G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, W es S, SO2 , O, CHR2 , NR4; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0 o 1; z es un número entero que varía desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, Oh , o alcoxi C1.4 ; R3 es hidrógeno, F, alquilo C1-4, o alcoxi C1.4 ; R4 es hidrógeno o alquilo C1.4 ; G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4; Y es H o una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, S; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, SO2 NH2 , C(=O)Ox R4 en el que x es 0 o 1, o Y'; y Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2 ; con la condición de que n es 0 cuando q es 0.
Realización 2. Un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000018_0002
en la que: G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; W es S, SO2, O, CHR2 , o NR4; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2; z es un número entero desde 1 a 7; R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, F, alquilo C1-4, OH, o alcoxi C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G 1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1.4 , SF5 , C(=O)NH2 , SO2NH2 , C(=O)Ox R4 en el que x es 0 o 1, o Y'; y Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2, con la condición de que G1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
Realización 3. El compuesto de la realización 2, en el que G es arilo que opcionalmente puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2, C(=O)OR4, y combinaciones de los mismos; W es S; n es 1; m es 1; p es 1; z es un número entero desde 1 a 7; R es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; G 1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno, que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5 , C(=O)NH2 , C(=O)OR4, y combinaciones de dos o más de los mismos; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por Y'; y Y' es fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que opcionalmente puede estar sustituido con 1 o 2 grupos R2 , con la condición de que G 1 , Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
Realización 4. Compuestos 1-38.
Realización 5. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para su uso como medicamento.
Realización 6. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para el uso en el tratamiento de una afección para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D3.
Realización 7. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para el uso en el tratamiento de una psicosis o una afección psicótica.
Realización 8. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
Realización 9. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias.
Realización 10. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 para el uso en el tratamiento de una dependencia de opioides.
Realización 11. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad del receptor de dopamina D3 en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 al paciente para tratar la enfermedad.
Realización 12. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una psicosis o una afección psicótica en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 al paciente para tratar la psicosis o la afección psicótica. Realización 13. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 al paciente para tratar la esquizofrenia.
Realización 14. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 al paciente para tratar el abuso de sustancias o la dependencia de sustancias o la recaída de sustancias, respectivamente.
Realización 15. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la dependencia de opioides en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-4 al paciente para tratar la dependencia de opioides.
Realización 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 17. Una composición farmacéutica de la realización 16 para el uso en el tratamiento de una afección para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D3.
Realización 18. Una composición farmacéutica de la realización 16 para el uso en el tratamiento de una psicosis o una afección psicótica.
Realización 19. Una composición farmacéutica de la realización 16 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia. Realización 20. Una composición farmacéutica de la realización 16 para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias.
Realización 21. Una composición farmacéutica de la realización 16 para el uso en el tratamiento de una dependencia de opioides.
Realización 22. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad del receptor de dopamina D3 en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la realización 16 al paciente para tratar la enfermedad.
Realización 23. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una psicosis o una afección psicótica en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la realización 16 al paciente para tratar la psicosis o la afección psicótica.
Realización 24. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la esquizofrenia en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la realización 16 al paciente para tratar la esquizofrenia.
Realización 25. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la realización 16 al paciente para tratar el abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias, respectivamente.
Realización 26. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de la dependencia de opioides en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la realización 16 al paciente para tratar la dependencia de opioides.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, se proporciona por lo general una referencia a una preparación o ejemplo por número. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. Es posible que el material de partida no se haya preparado necesariamente a partir del lote mencionado.
Si se hace referencia al uso de un procedimiento "similar o análogo o como", como apreciarán los expertos en la técnica, tal procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de tratamiento o condiciones de purificación cromatográfica.
Todas las temperaturas se refieren a °C.
Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN) se pueden registrar por lo general en instrumentos varían a 400 o 500 MHz, o en un instrumento Bruker a 400 Mh z .
Los desplazamientos químicos se expresan en partes de millones (ppm, unidades 8). Los cambios químicos se informan en ppm campo abajo (8) de Me4Si, usado como estándar interno, y por lo general se asignan como singletes, singletes anchos (br.s.), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), dobletes de dobletes de dobletes (ddd), dobletes de tripletes (dt), tripletes (t), tripletes de dobletes (td), cuartetos (q) o multipletes (m).
La LCMS se puede registrar en las siguientes condiciones: las trazas cromatográficas DAD, los cromatogramas de masas y los espectros de masas se pueden tomar en un sistema UPLC/PDA/MS Acquity™ acoplado con un espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass ZQTM o Waters SQD operado en modo de ionización ES positivo y/o negativo. Los métodos de QC usados fueron dos, uno operado en condiciones de pH bajo y otro operado en condiciones de pH alto. Los detalles del método operado en condiciones de pH bajo fueron: columna, Acquity BEH C18, 1.7 |im, 2.1 x 50 mm o Acquity CSH C18, 1.7 |im, 2.1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40 °C; El disolvente A de la fase móvil era agua milliQ Hc Oo H al 0.1 %, el disolvente B de la fase móvil MeCN HCOOH al 0.1 %. La velocidad de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente fue t = 0 min 97 % A - 3 % B, t = 1.5 min 0.1 % A -99.9 % B, t = 1.9 min 0.1 % A -99.9 % B y t = 2 min 97 % A -3 % B. El intervalo de detección de UV fue de 210 -350 nm y el intervalo de ES /ES- fue de 100 - 1000 amu.
Los detalles del método operado en condiciones de pH alto fueron los mismos que los enumerados anteriormente para el método de pH bajo, aparte de: columna Acquity BEH C18, 1.7 |im, 2.1 x 50 mm; el disolvente A de la fase móvil era una solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoniaco, el disolvente B de la fase móvil MeCN.
Se llevaron a cabo autopurificaciones semipreparativas dirigidas por masas (MDAP) usando sistemas Waters Fractionlynx™ operados en condiciones cromatográficas de pH alto o bajo. Las fases estacionarias usadas fueron, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. La longitud de las columnas era de 5, 10 o 15 cm, mientras que el diámetro interno era de 19, 21 o 30 mm. El tamaño de partícula de las fases estacionarias fue de 5 o 10 |im. Las purificaciones se llevaron a cabo usando condiciones cromatográficas de pH bajo o pH alto. La composición del disolvente de la fase móvil fue la misma que se usó para el análisis de QC. Las combinaciones de fases estacionarias/móviles usadas fueron: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - fases móviles de pH bajo y XTerra, XBridge, Gemini AXIA - fases móviles de pH alto. Todas las purificaciones se realizaron con la columna mantenida a T. ambiente. La velocidad de flujo usada fue de 17 o 20 ml/min para columnas de 19 o 21 mm de diámetro interno y 40 o 43 ml/min para columnas de 30 mm de diámetro interno. El desencadenante de la recolección de la especie objetivo fue la presencia del valor de la proporción m/z objetivo en la señal TIC MS. El horario de gradiente se personalizó en función del comportamiento Rt de las especies objetivo.
La purificación también se puede realizar usando sistemas de cromatografía ultrarrápida Biotage® Isolera o Biotage® SP1, estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage® KP-SIL, cartuchos Biotage® KP-NH o cartuchos Biotage® A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizan por lo general bajo atmósfera inerte (por ejemplo, bajo nitrógeno).
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: EtOAc, AcOEt, EA = acetato de etilo; Et2O = éter dietílico; MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano; Tlc se refiere a cromatografía en capa fina sobre placas de sílice y seco se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; r.t. (RT) se refiere a temperatura ambiente; DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = N, N'- dimetilformamida; DCM = diclorometano; EtOH = etanol; DCE = dicloroetano; Cy, cHex = ciclohexano; TEA = trimetilamina; DIPEA = N, N-Diisopropiletilamina; AcOH = ácido acético; LAH = hidruro de litio y aluminio; T3P = anhídrido propilfosfónico; Cartucho s Cx = Cartucho de intercambio catiónico fuerte; ipa = isopropilamina; FA = ácido fórmico; HMTA = Hexametilentetramina.
Preparación 1: ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico
Figure imgf000021_0001
Se calentó una mezcla agitada de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (16.8 mL, 121.51 mmol) y formamida (13.5 mL, 340.23 mmol) a 120 °C. Después de 6 horas, la mezcla se dejó enfriar a RT y se agitó bajo nitrógeno O/N. La mezcla se trató con NaOH 3 M (120 mL, reacción moderadamente exotérmica) y se agitó a RT, durante 4 h. Se agregó EtOAc (120 mL) y se dejaron separar las fases. La capa orgánica se descartó mientras que la acuosa se acidificó con HCl acuoso al 37 % a pH 2 (~ 40 mL). Comenzó a formarse un precipitado. La suspensión se trató con EtOAc (160 mL) y se agitó vigorosamente. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc dos veces (120 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen bajo. Se agregó EtOAc nuevo (160 mL) y la mezcla se evaporó hasta sequedad al vacío. El sólido recogido se colocó en el horno a 45 °C O/N a presión reducida para dar 8.52 g del compuesto base (p1, y = 44 %), un sólido de color marrón oxidado. MS (m/z): 128.0 [MH]+.
Preparación 2: ácido 4-(1,3-oxazol-2-il)benzoico
Figure imgf000021_0002
Se agitó una solución de 4-carbamoilbenzoico (4.8 g, 29 mmol) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (8.7 mL, 58 mmol) en dioxano (60 mL) a reflujo (101 °C) durante 3.5 horas Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en cartucho C18 (eluyente: agua HCOOH al 0.1 % a ACN al 30 % HCOOH al 0.1 %) para obtener el ácido 4-(1,3-oxazol-2-il) benzoico (p2, 232 mg, y = 4 %). MS (m/z): 190.1 [MH]+.
Preparación 3: 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
Figure imgf000021_0003
A una solución de ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (p1, 2 g, 15.7 mmol) en DMF (9 mL), se le agregó 4-metil-3-tiosemicarbazida (1.82 g, 17.27 mmol). Se agregó gota a gota DIPEA (4.8 mL, 28.26 mmol) a RT, luego se enfrió la mezcla en un baño de hielo antes de agregar T3P (50 % p/p en EtOAc) (14 mL, 23.55 mmol). La reacción se agitó a RT O/N. Se agregó una solución de NaOH 4 M (15 mL) (pH resultante = 8). La reacción se diluyó con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). El pH se aumentó a 11 con NaOH 4 M y la mezcla se calentó a 70 °C, durante 30-40 min. La solución transparente de color rojo oxidado se enfrió luego a RT, durante 3 horas, luego se agregó lentamente HCl al 37 % hasta pH 5. La solución transparente se extrajo 3 veces con DCM; Los orgánicos combinados se secaron sobre un separador de fases y se concentraron para obtener un sólido de color marrón.
Se purificó mediante un cartucho C18 (eluyendo de H2O HCOOH al 0.1 % a CH3CN al 20 % HCOOH al 0.1 %). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para reducir el volumen, luego se extrajeron dos veces con DCM para obtener 605 mg del compuesto base (p3, y = 17 %)como un sólido de color amarillo. m S (m/z): 197.1 [MH]+ .
Preparación 4: 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzamida
Figure imgf000022_0001
A una solución agitada de ácido 4-carbamoilbenzoico (0.5 g, 3 mmol) en DMF (1.5 mL), se le agregaron 4-metil-3-tiosemicarbazida (0.350 g, 3.33 mmol) y DIPEA (2.68 mL, 4.5 mmol) añadido posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se agregó gota a gota T3P (50 % p/EA) (2.68 mL, 4.5 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT, durante 3 h. Se agregó una solución acuosa de NaOH 4 M (pH resultante ~ 8) seguido de AcOEt y se separaron las dos fases resultantes (se eliminó la capa orgánica superior). Se agregó más NaOH 4 M hasta pH 11, luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a RT y se agregó lentamente HCl 6 N hasta pH 5. El precipitado se filtró y se lavó con agua y Cy. El sólido recogido se secó luego a alto vacío proporcionando 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzamida (p4, 545 mg, y = 77 %). MS (m/z): 235.1 [MH]+.
Los siguientes productos intermedios enumerados en la tabla 1 se prepararon en analogía con la preparación 4 partiendo de los ácidos carboxílicos enumerados.
Tabla 1
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Preparación 23: 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carboxamida
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-3-carbonitrilo (p11, 1.47 g, 6.75 mmol) y KOH triturado (1.14 g, 20.25 mmol) en t-BuOH (90 mL) se calentó a 90 °C y se agitó durante 1.5 h. Después de dejar que la mezcla alcanzara RT, se filtró y el sólido de color amarillo se lavó con t-BuOH y luego se secó al vacío. Se recogió el sólido con agua, se llevó el pH a 4-5, agregando HCl al 37 %, luego se filtró la mezcla, se lavó el sólido con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 6-(4-metil -5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-3-carboxamida (p23, 1.39 g, y = 88 %). MS (m/z): 236.1 [MH]+.
Preparación 24: (4-clorobutil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000024_0002
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p3, 300 mg, 1.53 mmol) en una mezcla MeOH/Acetona (0.75 mL/1,6 mL) a RT, se agregó 1-bromo-4-clorobutano (230 pL, 1.99 mmol) seguido de K2CO3 (296 mg, 2.14 mmol) y la mezcla se agitó a RT 4 horas. Luego se repartió entre agua y EtOAc y se separaron las fases. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc) proporcionando (4-clorobutil) sulfanil]- 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4H-1, 2,4-triazol (p24, 270 mg, y = 61 %). MS (m/z): 287.1 [MH]+.
Preparación 25: 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000024_0003
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p3, 400 mg, 2.03 mmol) en una mezcla de MeOH/Acetona (1.3 mL/3.2 mL) a RT, se agregó 1-bromo-3-cloropropano (260 pL, 2.64 mmol), seguido de K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol) y la mezcla se agitó a RT, durante 4.5 horas. Se repartió entre agua y EtOAc y se separaron las fases. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida para obtener 509 mg de un sólido de color amarillo. Se purificó mediante FC en un cartucho de SiO2 (eluyendo de cHex a EtOAc) dando 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p25, 400 mg, y = 65 %), como un sólido de color amarillo pálido. MS (mlz): 273.1 [MH]+.
Los siguientes productos intermedios enumerados en la tabla 2 se sintetizaron de forma análoga a la preparación 25, haciendo reaccionar el correspondiente tiotriazol con 1-bromo, 3-cloropropano.
Tabla 2
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0003
Preparación 45: clorhidrato 2-amino-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona
Figure imgf000026_0001
Se agregó 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (1.5 g, 6.9 mmol) a una solución de HMTA (1.06 g, 7.59 mmol) en CHCI3 (25 mL). La mezcla se agitó a RT, durante 16 horas. El precipitado se filtró y la torta se suspendió en EtOH (30 mL) y se diluyó con HCl al 37 % (4.2 mL), luego se agitó a RT, durante 12 h. El precipitado se filtró, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color blanco crema que se trituró con isopropanol para proporcionar el clorhidrato de 2-amino-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona (p45, 1 g, y=76 %) como un sólido de color blanco que se usó como tal en la siguiente etapa. MS (m/z): 154.2 [MH]+.
Preparación 46: 2-amino-1-(4-fluorofenil)etan-1-ol
Figure imgf000026_0002
A una solución de clorhidrato de 2-amino-1- (4-fluorofenil) etan-1-ona (p45, 1 g, 5.27 mmol) en 30 mL de MeOH, agitado a 0 °C bajo N2, NaBH4 (380 mg, 10 mmol). La solución se agitó a 0 °C, durante 30 min. Se agregó agua hasta que cesó el desprendimiento de gas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH31 M en MeOH para proporcionar el 2-amino-1-(4-fluorofenil) etan-1-ol (p46, 1 g) como un aceite de color naranja, que se usó como en bruto en la siguiente etapa. RMN: 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7.31-7.41 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.21-5.37 (br. s, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 1.31-1.89 (br. s, 2H)
Preparación 47: 2-doro-N-[2-(4-fluorofenN)-2-hidroxietN]acetamida
Figure imgf000027_0001
A una solución de 2-amino-1-(4-fluorofenil) etan-1-ol (p46, 800 mg, 5.15 mmol) en 30 mL de DCM, agitado a 0 °C bajo N2, TEA (2.15 mL, 15.450 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de cloro acetilo (0.41 mL, 5.15 mmol). La solución se agitó a 0 °C, durante 1 h. Se agregó una solución saturada de NH4Cl y el producto se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante FC en columna de sílice (eluyendo de cHex a 60 % de EtOAc) para proporcionar 2-cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] acetamida (p47, 580 mg, y = 49 %) como un sólido de color amarillo pálido. MS (m/z): 232.1 [MH]+.
Preparación 48: 6-(4-fluorofenil)morfolin-3-ona
Figure imgf000027_0002
A una solución agitada de 2-cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]acetamida (p47, 580 mg, 2.51 mmol) en THF (35 mL), a 0 °C, se agregó en porciones t-BuOK (583 mg, 5.2 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a RT, durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4Cl y se extrajo con EtOAc varias veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El sólido de color amarillo resultante se trituró con Et2O proporcionando 6-(4-fluorofenil)morfolin-3-ona (p48, 560 mg, y=en bruto) como un sólido de color blanco. MS (m/z): 196.1 [MH]+.
Preparación 49: 2-(4-fluorofenil)morfolina
Figure imgf000027_0003
A una solución agitada de 6-(4-fluorofenil) morfolin-3-ona (p48, 560 mg, 2.51 mmol) en THF (20 mL), se agregó LiAlH4 1 M en THF (3.76 mL, 3.76 mmol). gota a gota, la solución resultante se calentó luego a reflujo durante 1 h. Se enfrió a 0 °C y se inactivó con Na2SO410 *H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. La suspensión se filtró y las sales se lavaron con EtOAc. Después de la evaporación del disolvente orgánico, se obtuvo LA 2-(4-fluorofenil) morfolina como un aceite de color amarillo (p49, 130 mg, y = 29 %). MS (m/z): 182.1 [MH]+.
Preparación 50: clorhidrato de 2-amino-1-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona
Figure imgf000027_0004
Se disolvió 2-bromo-1-[4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ona (2.7 g, 10.11 mmol) en acetonitrilo (45 mL), luego se agregó diformilamida de sodio (1.105 g, 11.62 mmol) en un recipiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 70 °C, durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y se agregó EtOH (35 mL), seguido de HCl conc. al 37 % (5.9 mL) y la reacción se agitó a reflujo durante 1.5 h. El precipitado se filtró y se secó para dar clorhidrato de 2-amino-1-[4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ona (p50, 2.3 g, y= 95 %) como un sólido de color blanco. MS (m/z): 204.1 [MH]+.
Preparación 51: 2-amino-1-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ol
Figure imgf000028_0001
A una solución de clorhidrato de 2-amino-1-[4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ona (p50, 2.3 g, 9.6 mmol) en MeOH (40 mL), agitado a 0 °C bajo N2, se le agregó NaBH4 (545 mg, 14.4 mmol). La solución se agitó a 0 °C, durante 30 min. Se agregó H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH31 N en MeOH proporcionando después de la evaporación el 2-amino-1-[4-(trifluorometil)-fenil] etan-1-ol (p51, 1.26 g, y = 64 %) como cera de color amarillo pálido. m S (m/z): 206.1 [MH]+.
Preparación 52: 2-cloro-N-{2-hidroxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
Figure imgf000028_0002
A una solución de 2-amino-1-[4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ol (p51, 1.26 g, 6.14 mmol) en DCM (15 mL) una solución de NaOH (590 mg, 14.73 mmol) en agua (10 mL), luego la mezcla se llevó a 0 °C y se agregó cloruro de 2-cloroacetilo (0.54 mL, 6.75 mmol) durante 5 min con agitación magnética vigorosa. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a RT, durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío para dar la 2- cloro-N-{2-hidroxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (p52, 1.66 g, y= 96 %) como un sólido de color blanco. MS (m/z): 282.2 [MH]+.
Preparación 53: 6-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-3-ona
Figure imgf000028_0003
A una solución de color amarillo claro agitada de 2-cloro-N- {2-hidroxi-2-[4-(trifluorometil) -fenil] etil} acetamida (p52, 1.66 g, 5.89 mmol) en THF (50 mL), a 0 °C, se agregó en porciones t-BuOK (1.32 g, 11.78 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a RT, durante 45'. La mezcla de reacción se neutralizó con sol. saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc 3 veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para obtener la 6-[4-(trifluorometil) fenil]- morfolin-3-ona (p53, 1.45 g) como cera de color amarillo que se usó en bruto en la siguiente etapa. MS (m/z): 282.2 [MH]+.
Preparación 54: 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina
Figure imgf000028_0004
A una solución agitada de 6-[4-(trifluorometil) fenil] morfolin-3-ona (p53, 1.45 g, 5.89 mmol) en THF (40 mL), LiAlH4 1 M en THF (8.83 mL, 8.83 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C, la solución resultante se calentó luego a reflujo durante 1 h. Se enfrió de nuevo a 0 °C y se inactivó con Na2SO4 * 10 H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. La suspensión se filtró, las sales se lavaron con EtOAc y el disolvente se evaporó para obtener la 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (p54, 1.18 g, y= 86 %) como aceite de color amarillo que se usó como tal. MS (m/z): 232.2 [MH]+.
Preparación 55: clorhidrato de 2-amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona
Figure imgf000029_0001
Se agregó bromuro de 2-fluoro-4-(trifluorometil) fenacilo (4 g, 14 mmol) a una solución de HMTA (2.16 g, 3.85 mmol) en CCl4 (30 mL). La mezcla se agitó a RT, durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con Et2O. El sólido se suspendió en EtOH (60 mL) y se diluyó con HCl al 37 % (8.5 mL), luego se agitó a RT, durante 36 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo que se trituró con Et2O proporcionando el clorhidrato de 2-amino-1-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] etan-1 -ona (p55, 3.6 g, y = cuant) como un sólido de color amarillo pálido. MS (m/z): 222.1 [MH]+.
Preparación 56: 2-amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ol
Figure imgf000029_0002
A una solución de clorhidrato de 2-amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ona (p55, 1g, 3.88 mmol) en 30 mL de MeOH, agitado a 0 °C bajo N2, se agregó NaBH4 (330 mg, 4.27 mmol). La solución se agitó a 0 °C, durante 30 min y luego se agregó H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH31 M en MeOH para producir, después de la evaporación, 2-amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-etan-1-ol (p56, 0.75 g, y=86 %) como un aceite de color amarillo pálido. MS (m/z): 224.2 [MH]+.
Preparación 57: 2-cloro-N-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}acetamida
Figure imgf000029_0003
A una solución de 2-amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] etan-1-ol (p56, 750 mg, 3.36 mmol) en 8 mL de DCM y 4 mL de NaOH 1 M, agitado a 0 °C bajo N2, se agregó gota a gota cloruro de 2-cloro-acetilo (0.3 mL, 3.7 mmol). La solución se agitó a RT, durante 1 h. El producto se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar la 2-cloro-N-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}acetamida (p57, 850 mg, y = 84 %) como un sólido de color amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa. MS (m/z): 300.2 [MH]+.
Preparación 58: 6-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]morfolin-3-ona
Figure imgf000030_0001
A una solución agitada de 2-cloro-N- {2-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil]-2-oxoetil} acetamida (p57, 850 mg, 2.83 mmol) en THF (30 mL), a 0 °C, se agregó en porciones t-BuOK (635 mg, 5.66 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a RT, durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4Cl ss y se extrajo con EtOAc varias veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El material en bruto se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc) para producir 6-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] morfolin-3-ona (p58, 340 mg, y = 45 %) como sólido de color amarillo pálido. MS (m/z): 264.2 [MH]+.
Preparación 59: 2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]morfolina
Figure imgf000030_0002
A una solución agitada de 6-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] morfolin-3-ona (p58, 340 mg, 1.29 mmol) en THF (10 mL), se le agregó gota a gota LiAlH41 M en THF (1.93 mL, 1.93 mmol) y la solución resultante se calentó luego a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con Na2SO410 * H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. La suspensión se filtró y las sales se lavaron con EtOAc. Después de la evaporación del disolvente orgánico, se proporcionó la 2-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] morfolina como un sólido de color amarillo (p59, 300 mg, y = 93 %). MS (m/z): 250.2 [MH]+.
Ejemplo 1
2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] sulfanil} propil)morfolina (E1)
Figure imgf000030_0003
2- (4-fluorofenil) morfolina (p49, 50 mg, 0.276 mmol), 3-[(3-doropropN)sulfanN]-4-metN-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol (p25, 90 mg, 0.33 mmol), Na2CO3 (35 mg, 0.33 mmol) y Nal (50 mg, 0.33 mmol) se disolvieron en DMF (0.2 mL) y se calentaron a 60 °C O/N. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y se extrajo varias veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de DCM al 5 % de MeOH) para proporcionar la 2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (E1, 62 mg, y=54 %) (E1, 62 mg, y = 54 %) como cera de color amarillo pálido. RMN: 1H RMN (CDCI 3 ) 8: 7.94 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33-3.44 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.49-2.61 (m, 5H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 3H). MS (m/z): 418.3 [MH]+.
Ejemplo 2 y 3
(2S o 2R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (Ejemplo 2, Enantiómero 2S)
(2R o 2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (Ejemplo 3, Enantiómero 2S)
Figure imgf000031_0001
2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (E1, 60 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa, obteniendo 23.2 mg de (2S o 2R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (E2, enantiómero 1) y 23.2 mg de (2R o 2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (E3, Enantiómero 2)
Cromatografía preparativa:
Figure imgf000031_0003
Ejemplo 2, Enantiómero 1: tiempo de ret. 14.3 min, 100 % ee. MS (m/z): 418.3 [MH]+. Ejemplo 3, Enantiómero 2: tiempo de ret. 16.3 min, 96.2 % ee MS (m/z): 418.3 [MH]+.
Ejemplo 4
4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanM}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E4)
Figure imgf000031_0002
El compuesto base se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 con un rendimiento de 38 mg (E4, y = 46 %) a partir de 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (p54, 50 mg, 0.17 mmol) y 3-[(4-clorobutil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil- 1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p24, 60 mg, 0.21 mmol). RMN: 1H RMN (Acetona-de) 8: 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 4.59-4.66 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.43 (s, 5H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H). MS (m/z): 482.3 [MH]+.
Ejemplo 5 y 6
(2S o 2R)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E5, Enantiómero 1)
(2R o 2S)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E6, Enantiómero 2)
Figure imgf000032_0001
4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanM}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E4, 35 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa, obteniendo 9 mg de (2S o 2R)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E5, Enantiómero 1 ) y 8.5 mg de (2 R o 2S)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-tria- zol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E6, Enantiómero 2).
Cromatografía preparativa:
Figure imgf000032_0003
Ejemplo 5, Enantiómero 1: tiempo de ret. 8.4 min, 100 % ee. MS (m/z): 482.3 [MH]+. Ejemplo 6, Enantiómero 2: tiempo de ret. 9.4 min, 92.4 % ee. MS (m/z): 482.3 [MH]+.
Ejemplo 7
4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E7)
Figure imgf000032_0002
El compuesto base se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 con un rendimiento de 38 mg (E7, y = 48 %) a partir de 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (p54, 50 mg, 0.17 mmol) y 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4- metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p25, 57 mg, 0.21 mmol). RMN: 1H RMN (Acetona-de) 8: 8.27 (s, 1H), 7.60­ 7.75 (m, 4H), 4.61-4.68 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.47-2.61 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 3H). MS (m/z): 468.3 [MH]+.
Ejemplo 8 y 9
(2S o 2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E8, Enantiómero 1) (2R o 2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E9, Enantiómero 2)
Figure imgf000033_0001
4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E7, 35 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa, obteniendo 8.5 mg de (2S o 2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metM-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sufanM}propil)-2-[4-(t^ifluorometil)1^enil] morfolina (e 8, Enantiómero 1) y 10.8 mg de (2R o 2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E9, Enantiómero 2).
Cromatografía preparativa:
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 8 Enantiómero 1: tiempo de ret. 9.6 min, 100 % ee. MS (m/z): 418.3 [MH]+. Ejemplo 9 Enantiómero 2: tiempo de ret. 13.4 min, 100 % ee. MS (m/z): 418.3 [MH]+.
Ejemplo 10
(2R o 2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina clorhidrato (E10, Enantiómero 2)
Figure imgf000033_0002
(2R o 2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina (E9, Enantiómero 2, 19.1 mg) se disolvió en Et2O y se trató con HCl 2 M en Et2O (1.2 eq). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío proporcionando (2R o 2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol- 5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-morfolina clorhidrato (E10, Enantiómero 2, 18.6 mg). RMN: 1H RMN (DMSO-de) 8: 10.18-10.29 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H). MS (m/z): 468.4 [MH]+.
Ejemplo 11
4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (E11)
Figure imgf000034_0001
El compuesto base se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 con un rendimiento de 62.6 mg (E11, y = 52 %) a partir de 2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (p54, 50 mg, 0.22 mmol) y 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (p26, 75 mg, 0.24 mmol). RMN: 1H RMN (DMSO-de) 8:8.09-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.66­ 3.73 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 3H). MS (m/z): 506.0 [MH]+.
Ejemplo 12 y 13
4-[4-metil-5-({3-[(2S o 2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (E12, Enantiómero 1)
4-[4-metil-5-({3-[(2R o 2S)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (E13, Enantiómero 2)
Figure imgf000034_0002
4- {4-metil-5-[(3- {2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (E11,60 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLc quiral preparativa, obteniendo 23.6 mg de 4-[4- metil-5-({3-[(2S o 2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (E12, Enantiómero 1 ) y 21.9 mg de 4-[4-metil-5-({3-[(2R o 2S)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-morfolina-4-il]propil} sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (E13, Enantiómero 2).
Cromatografía preparativa:
Figure imgf000034_0003
Ejemplo 12, Enantiómero 1: tiempo de ret. 7.5 min, 100 % ee. MS (m/z): 506.3 [MH]+. Ejemplo 13, Enantiómero 2: tiempo de ret. 8.8 min, 100 % ee. MS (m/z): 506.3 [MH]+.
Ejemplo 14
4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenM]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E14)
Figure imgf000035_0001
El compuesto base se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 con un rendimiento de 36.2 mg (E14, y = 45 %) a partir de 2-[4-(trifluorometil) fenil] morfolina (p54, 35 mg, 0.15 mmol) y 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil- 5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol (p27, 50 mg, 0.15 mmol). RMN: 1H RMN (Acetona-de) 8:8.20 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 4H), 7.36-7.39 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.37­ 3.46 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H). MS (m/z): 530.3 [MH]+.
Ejemplo 15 y 16
(2S o 2R)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E15, Enantiómero 1)
(2R o 2S)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E16, Enantiómero 2)
Figure imgf000035_0002
4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina (E14, 32 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa, obteniendo 8.2 mg de (2S o 2R)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina (E15, Enantiómero 1) y 8.6 mg de (2R o 2S)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H- 1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina (E16, Enantiómero 2).
Cromatografía preparativa:
Figure imgf000035_0003
Ejemplo 15 Enantiómero 1: tiempo de ret. 8.1 min, 100 % ee. MS (m/z): 530.3 [MH]+. Ejemplo 16 Enantiómero 2: tiempo de ret. 12.6 min, 100 % ee. MS (m/z): 530.3 [MH]+.
Los ejemplos enumerados en la tabla 3 se sintetizaron de forma análoga al ejemplo 1, haciendo reaccionar 2- [4-(trifluorometil) fenil] morfolina (p54) con las preparaciones p28-44.
Tabla 3
Figure imgf000036_0001
08
59
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Los ejemplos enumerados en la tabla 4 se sintetizaron en analogía con el ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil]morfolina (p59) con los productos intermedios definidos.
Tabla 4
Figure imgf000040_0002
Los ejemplos enumerados en la tabla 5 se sintetizaron en analogía con el ejemplo 1, haciendo reaccionar la 2-(4-metilfenil)morfolina (disponible comercialmente a partir de enamina) con los productos intermedios definidos.
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 38
2-(4-bromofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina (E38)
Figure imgf000041_0001
El compuesto base se preparó de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 con un rendimiento de 40 mg (E14, y = 56 %) a partir de 2-(4-bromofenil)morfolina (disponible comercialmente a partir de enamina, 36 mg, 0.15 mmol) y 3-[(3-cloropropil) sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p25, 41 mg, 0.15 mmol). RMN: 1H RMN (Acetona- de) 6: 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 1H) MS (m/z): 478.3 [MH]+.
Ejemplo 39
Métodos de prueba biológica
Ensayo de unión de [3H]-espiperona en los receptores recombinantes hD3 y hD4
Las células CHO transfectadas transitoriamente con receptores de dopamina humana tipo 3 o 4 (CHO-hD3 o CHO-hD4, respectivamente), se volvieron a suspender en HEPES 20 mM, EDTA 2 mM (pH 7.4), se homogeneizaron y se centrifugaron a 40,000 g (20 min, 4 °C). Después de que se volvieran a suspender, homogeneizar y centrifugar como anteriormente, las pellas finales se volvieron a suspender en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, EDTA 1 mM (pH 7.4) y las alícuotas se mantuvieron a -80 °C. Se realizaron experimentos de unión de [3H]-espiperona en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos en Tris/HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl25 mM (pH 7.4). Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). El desplazamiento se realizó en presencia de [3H]-espiperona 0.3 nM. La reacción se inició mediante la adición de suspensión de membrana (4 pg y 12 pg de proteína para membranas CHO-hD3- y CHO-hD4, respectivamente) y duró 90 o 100 min (para membranas hD3 o hD4, respectivamente) a 23 °C en un volumen final de 500 |iL. Se determinó la unión no específica (NSB) en presencia de espiperona 1 |iM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/B empapadas previamente en polietilenimina (PEI) al 0.5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con NaCl al 0.9 % helado, se dejó secar la placa antes de la adición de Microscint 20 (50 |iL/pocillo, PerkinElmer). La radiactividad se contó con un TopCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software). Los experimentos de unión por saturación se realizaron de forma similar a los experimentos de unión por competición usando concentraciones de radioligando que varían desde 0.015 a 4.0 nM. Ref: Mackenzie R.G. et al. (1994). Caracterización del receptor de dopamina D3 humano expresado en líneas celulares transfectadas. Eur. J. Pharmacol., 266: 79-8.
Ensayo de unión de [125I]-7OH-PIPAT en el receptor D3 nativo de rata en membranas del cuerpo estriado ventral de rata
Se prepararon homogeneizados a partir del cuerpo estriado ventral de cerebro de rata congelado (nucleus accumbens y olfactory tubercles) como describen Burris et al. (1994). El ensayo de unión de [125I]-7OH-PIPAT en los receptores D3 se realizó en Tris-HCl 50 mM (pH 7.0), NaCl 50 mM, Gpp (NH) p 100 |iM (Guanosina 5'- [p, y-imido] trifosfato) y 0.02 % de BSA, esto es, condiciones que inhiben la unión de [125I]-7-OH-PIPAT a los receptores D2 y 5HT-ia. Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). Los experimentos de desplazamiento se realizaron en presencia de [125I]-7OH-PIPAT 0.2 nM. La reacción, realizada en un volumen final de 200 |iL, se inició mediante la adición de una suspensión de membrana (aproximadamente 20 |ig/pocillo de proteína) y duró 45 min a 37 °C. La unión no específica (NSB) se determinó en presencia de SB277011A 1 |iM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/C empapadas previamente en polietilenimina (PEI) al 0.5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.4) y la adición de Microscint 20 (50 |iL/pocillo, PerkinElmer), se contó la radiactividad con un TopcCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (software GraphPad). Ref: Burris, K. D.; Filtz, T. M.; Chumpradit, S.; Kung, M. P.; Foulon, C.; Hensler, J. G.; Kung, H. F.; Molinoff, P. B. Characterization of [125I](R)-trans-7-hydroxy-2-[N-propyl-N-(3'-iodo-2'-propenyl)amino]tetralin binding to dopamine D3 receptors in rat olfactory tubercle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 935-942.
Ensayo de unión de [3H]-espiperona en el receptor recombinante hD2
Las células CHO que expresan de manera estable el receptor de dopamina humano tipo 2, variante larga (hD2L), acopladas a la proteína Ga16 (CHO-Ga16-hD2L) se volvieron a suspender en HEPES 20 mM, EDTA 2 mM (pH 7.4), homogeneizado y centrifugado a 40,000 g (20 min, 4 °C). Después de que se volvieran a suspender, homogeneizar y centrifugar como anteriormente, las pellas finales se volvieron a suspender en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, EDTA 1 mM (pH 7.4) y las alícuotas se mantuvieron a -80 °C. Se realizaron experimentos de unión de [3H]-espiperona en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos en Tris/HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCÍ2 5 mM (pH 7.4). Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). El desplazamiento se realizó en presencia de [3H]-espiperona 0.08 nM. La reacción se inició mediante la adición de suspensión de membrana (2 |ig de proteína para membranas CHO-hD2) y duró 120 min a 23 °C en un volumen final de 1000 |iL. La unión no específica (NSB) se determinó en presencia de espiperona 0.1 |iM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/B empapadas previamente en polietilenimina (PEI) al 0.5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con NaCl al 0,9 % helado, se dejó secar la placa antes de la adición de Microscint 20 (50 |iL/pocillo, PerkinElmer). La radiactividad se contó con un TopCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (software GraphPad) o XLfit versión 5.2.0.0 (Copyright © 2006-2009 ID Business Solutions Ltd). Los experimentos de unión por saturación se realizaron de manera similar a los experimentos de unión por competición usando concentraciones de radioligando que variaban desde 0.011 a 3.0 nM. Ref: Durcan M.J. et al. (1995). Is Clozapine selective for the dopamine D4 receptor? Life Sciences, 57: 275-283. Petrus J. et al. (2001). Realtime analysis of dopamine: antagonist interactions at recombinant human D2 long receptor upon modulation of its activation state. Brit. J. Pharmacol. 134, 88 ± 97.
Ensayo funcional de calcio en el receptor recombinante hD2
Se sembraron células CHO que expresan de manera estable el receptor de dopamina humano tipo 2, variante larga (hD2L), acoplado a la proteína Ga16 (CHO-Ga16-hD2L) en placas de 384 pocillos de base transparente de paredes negras a una densidad de 8,000 células por pocillo y se cultivaron durante la noche a 37 °C. Después de lavar con la solución reguladora de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, glucosa 5.5 mM, MgCh 1 mM y CaCh 2 mM, pH 7.4) que contenía probenecid 2.5 mM, las células se incubaron con la sonda citoplasmática de Ca2+ Fluo-4 AM a 1 |iM (concentración final), 37 °C, durante 60 min. Las placas se lavaron tres veces como anteriormente y se colocaron en un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR Tetra, Molecular Devices) para controlar la fluorescencia celular (ex = 470-495 nm, em = 515-575 nm) antes y después de la adición de diferentes concentraciones de compuestos de prueba. Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO y se diluyeron 200 veces con solución reguladora de ensayo más Pluronic F-127 al 0.01 %. Las células se expusieron primero a los compuestos de prueba durante 10 min, luego a una concentración submáxima del agonista del receptor dopamina hD2 (EC80, 50-140 nM). Se controló la fluorescencia antes de la adición del compuesto (línea de base) y antes y después de la adición de la exposición al agonista. Se representó el pico de estimulación con Ca2+ (valor inicial restado) frente a la concentración del compuesto de prueba y se ajustó la curva usando una ecuación logística de cuatro parámetros (XLfit) para evaluar la potencia agonista/antagonista y la respuesta máxima.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen valores de pKi dentro del intervalo de 6.0 a 8.5 en el receptor de dopamina D3. Se estima que los resultados de pKi solo tienen una precisión de aproximadamente ± 0.3-0.5.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen una selectividad sobre D2 superior a 10 veces.
La siguiente tabla 6 informa los valores de algunos de los ejemplos:
Tabla 6
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000045_0001
en la que:
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, que puede estar benzocondensado u opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1.4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4;
W es S, SO2, O o NR4;
n es 0 o 1;
m es 1 o 2;
p es 1 o 2;
q es 1;
z es un número entero que varía desde 1 a 7;
R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, F, alquilo C1.4, OH, o alcoxi C1-4;
R3 es hidrógeno, F, alquilo C1.4, o alcoxi C1-4;
R4 es hidrógeno, o alquilo C1.4;
G1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros o un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3. o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4;
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en: fenilo, grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros, o grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR4, O, o S; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, SO2NH2, C(=O)OxR4, en el que x es 0 o 1, o Y'; y
Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2;
con la condición de que G1, Y y Y' no sean simultáneamente fenilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000045_0002
en la que:
G es arilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4;
Gi es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4, alcanoilo C1.4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4; Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo carbocíclico mono saturado de 3-7 miembros; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, SO2NH2, y C(=O)OxR4; en el que x es 0 o 1, o Y'.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
G es arilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4;
W es S;
n es 1;
m es 1;
p es 1;
R es hidrógeno;
R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
G1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1.4, SF5, C(=O)NH2, y C(=O)OR4;
Y es una unidad estructural seleccionada del grupo que consiste en fenilo y un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Y'.
4. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
2- (4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina;
(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina;
(2R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina;
4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina;
(2S)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; (2R)-4-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; 4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina;
(2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil] morfolina; 4- {4-metil-5-[(3- {2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida;
4-[4-metil-5-({3-[(2S)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida;
4-[4-metil-5-({3-[(2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida;
4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} sulfanil)propil]-2 - [4-(trifluorometil)fenil] morfolina;
(2S)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; (2R)-4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} sulfanil)propil]-2 - [4-(trifluorometil) fenil] morfolina; 4-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
4-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
4- (3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
5- {4-metil-5-[(3- {2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida; 4-[3-({4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; 6- {4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3- carboxamida; 3- {4-metil-5-[(3- {2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida;
4- (3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] sulfanil} propil)-2- [4-(trifluorometil)fenil] morfolina;
4-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
4-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
4-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] sulfanil} propil)-2- [4-(trifluorometil)fenil] morfolina;
4-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina;
4-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} sulfanil)propil]-2 - [4-(trifluorometil) fenil] morfolina; 4-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} sulfanil)propil]-2- [4-(trifluorometil) fenil] morfolina;
4- {4-metil-5-[(3- {2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo;
1- (4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)etan-1-ona;
4-{4-metil-5-[(3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]morfolina-4-il}propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benceno-1-sulfonamida; 2- [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} propil)morfolina; 4-{5-[(3-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}propil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida;
4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-(4-metilfenil)morfoíina;
4-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-2-(4-metilfenil) morfolina; y 2-(4-bromofenil)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
opcionalmente en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
clorhidrato de (2R)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina; y
clorhidrato de (2S)-4-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]morfolina.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una condición para la que la modulación de los receptores de dopamina D3 es beneficiosa, opcionalmente, en el que la enfermedad del receptor de dopamina D3 se selecciona de: abuso de sustancias, abuso de alcohol, dependencia del alcohol, recaída del alcohol, abuso de opioides, dependencia de opioides, recaída de opioides, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesia tardía, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, disfunción sexual, eyaculación precoz, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano, trastornos de la motilidad gástrica, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una psicosis o una afección psicótica.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento del trastorno por uso de opioides.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento de una condición para la cual la modulación de los receptores de dopamina D3 es beneficiosa, opcionalmente en la que la enfermedad del receptor de dopamina D3 se selecciona de: abuso de sustancias, abuso de alcohol, dependencia del alcohol, recaída del alcohol, abuso de opioides, dependencia de opioides, recaída de opioides, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesia tardía, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, disfunción sexual, eyaculación precoz, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivo, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano, trastornos de la motilidad gástrica, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias o dependencia de sustancias o recaída de sustancias.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para el uso en el tratamiento del trastorno por uso de opioides.
ES16784245T 2015-10-13 2016-10-13 Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina Active ES2839407T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1518124.1A GB2543296A (en) 2015-10-13 2015-10-13 Dopamine D3 receptor antagonists having a morpholine moiety
PCT/GB2016/053169 WO2017064488A1 (en) 2015-10-13 2016-10-13 Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2839407T3 true ES2839407T3 (es) 2021-07-05

Family

ID=55130992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16784245T Active ES2839407T3 (es) 2015-10-13 2016-10-13 Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10577361B2 (es)
EP (1) EP3362446B1 (es)
AU (1) AU2016338992B2 (es)
CA (1) CA3001649C (es)
DK (1) DK3362446T3 (es)
ES (1) ES2839407T3 (es)
GB (1) GB2543296A (es)
IL (1) IL258606B (es)
NZ (1) NZ741384A (es)
SG (1) SG11201802941TA (es)
WO (1) WO2017064488A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN110407763B (zh) * 2019-08-08 2022-10-14 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法
CN116459341B (zh) * 2023-03-15 2024-03-19 徐州医科大学 多巴胺3型受体作为靶点在开发或制备非阿片类镇痛药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1058060B (de) 1956-09-12 1959-05-27 Ravensberg G M B H Chmische Fa Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten ªÏ-Morpholinoalkylaethern des Salicylamids
FR2094499A5 (en) 1970-06-23 1972-02-04 Aries Robert Phenoxyalkanoic acid morpholides - with hypocholesterolaemic and anorectic activity
JPS6061569A (ja) 1983-09-16 1985-04-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３位置換アミン誘導体
GB8720910D0 (en) 1987-09-05 1987-10-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH072848A (ja) * 1993-04-23 1995-01-06 Sankyo Co Ltd モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
SI1572214T1 (sl) * 2002-12-10 2010-07-30 Pfizer Ltd Derivati morfolina za uporabo kot dopaminski agonisti pri zdravljenju med drugim spolne disfunkcije
CA2567935C (en) * 2004-05-27 2009-10-27 Pfizer Limited Aminopyridine derivatives as selective dopamine d3 agonists
GB0502509D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Pfizer Ltd Novel salt form of a dopamine agonist
WO2008026046A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Pfizer Products Inc. Morpholine d3 dopamine antagonists
GB0700786D0 (en) * 2007-01-15 2007-02-21 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists for the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
IL258606B (en) 2022-02-01
SG11201802941TA (en) 2018-05-30
EP3362446A1 (en) 2018-08-22
AU2016338992B2 (en) 2020-10-08
GB2543296A (en) 2017-04-19
WO2017064488A1 (en) 2017-04-20
CA3001649C (en) 2023-04-04
DK3362446T3 (da) 2021-01-04
IL258606A (en) 2018-06-28
NZ741384A (en) 2022-11-25
US10577361B2 (en) 2020-03-03
EP3362446B1 (en) 2020-12-02
AU2016338992A1 (en) 2018-04-26
CA3001649A1 (en) 2017-04-20
GB201518124D0 (en) 2015-11-25
US20180297990A1 (en) 2018-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11390618B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA2962578C (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
RU2610840C2 (ru) Тиазолопиримидины
BR112020003676A2 (pt) compostos de pirazolopirimidinona e usos dos mesmos
JP2013517281A (ja) 化合物及び方法
AU2012328561A1 (en) Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
BR112018013780B1 (pt) Espiroheptano salicilamidas e compostos relacionados como inibidores de rock, composição farmacêutica e uso dos mesmos
BR112017019286B1 (pt) Derivados de 2h-pirazol substituídos ou um sal farmacêuticamente aceitável dos mesmos
ES2355056T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]-hexano como moduladores del receptor d3 de dopamina.
CA2709961A1 (en) Benzothiazole and benzoxazole derivatives and methods of use
PT2070922E (pt) Derivados de azabiciclo(3.1.0)hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina
ES2369805T3 (es) Derivados de isoxazol-imidazol.
EP4076423A1 (en) Trpml modulators
BR112014009717B1 (pt) Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica
PT2721016E (pt) Antagonistas de trpv4
CA2799020A1 (en) Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as pde10 inhibitors
WO2022060996A1 (en) Inhibitors of raf kinases
ES2839407T3 (es) Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina
US20120101110A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
EP3122744A1 (en) Diazaspiroalkaneone-substituted oxazole derivatives as spleen tyrosine kinase inhibitors
US20080269195A1 (en) Compounds Having Affinity For the Dopamine D3 Receptor and Uses Thereof in Medicine
ES2378861T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
ES2356843T3 (es) Derivados de triazol como moduladores de los receptores d3 de dopamina.