JPS6061569A - 新規な３位置換アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療学の分野で新規かつイ１用な６位Ｖ′ξ
換アミン品導体およびその製造法に関するものであり、
さらに詐しくに、炎症状態を胆・υにし、釦痛作用を有
し、酸性非ステロイド付抗炎症薬の消化管の潰偶形成性
の副作用を抑制ずる能力をイ１する点で特に価値のある
一連の始ｒ規３位散換アミンｈδ導体およびそのＦ’Ｊ
ｌｊ用中間体にβ一！する。

従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るために、有機
合成化学の分野で種々の試みが多くの研究者によってな
されてきた。これらの試みのほとんどは、コルチコステ
ロイド類のような種々のステロイドホルモン化合物ある
いはフェニルブタシン、インドメサシン等のような酸性
の非ステロイド性物質の合成ならびに試験である、しか
し、さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎症
剤の開発において、墳基性剤の効果についてはあまシ知
られていなかった。ところが、塙基性非ステロイド剤は
、酸性非ステロイド化合物が通常有する有用な点に加え
て、望ましくない副作用をほとんど有しないという点で
魅力的であった。

本発明者らは、特定の新規３位Ｒ換アミン訪導体が、炎
症状態ヲル］；減させ、さらに酸性非ステロイド性抗炎
症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制するための非
ステロイド治療剤として非常に有用であることを見出し
、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の新規化合物は、一般式１ｌｌｌ　Ｙ
、　Ｙ。

１） つ原子を有する飽和複素環全表わし、Ｙ、、Ｙ２゜Ｙ３
またはＹ４は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
またはフェニル基である。但し、２が酸素原子の場合に
はＹＩ　ｒ　ｙ、　ｌ　Ｙ８またはＹ４の少なくとも１
つは低級アルキル基、ハロゲン原子またはフェニル基で
ある。Ｒは直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖で
あり、そしてその連鎖部分の炭素原子に結合している水
素原子鉱、さらに低級アルキル基で置換されていてもよ
い。Ｑは水素原子、クロル原子、メチル基、メトキシ基
またはアミノ基である。〕で示される３位置換アミン誘
導体およびその生理学的に許容しうる酸性加増である。

不発明の新規３位置換アミン銹導体としては、たとえは
次のものケ挙けることができる。

１１１　ｓ　−［ｓ　−（５−メチルモルホリノ）プロ
ピルアミノコインダゾール ＋２１　３−　（３−（３−エチルモルホリノ）プロピ
ルアミノコインダゾール ＋３１　３−　（３−（３−イソプロピルモルホリノ）
プロヒルアミノコインタゾール ＋４１３．−［己−（６−フェニルモルホリノ）プロピ
ルアミノコインダゾール （５１３−（３−（２−メチルモルホリノ）プロピルア
ミノコインダゾール （６１５−（３−（２−エチルモルホリノ）プロピルア
ミノコインダゾール （７１３−（！＋　−（２−フェニルモルホリノ）プロ
ピルアミノコインダゾール ＋８１　５−　［ｓ　−（２，３，６−１ジメチルモル
ホリノ）プロピルアミノコインダゾール （９１’　−（’　−（３＋５−ジメチルモルホリノ）
（１０１３−（３−（５，５，５，５−テトラフルオロ
モルホリノ）プロピルアミノコインダゾール（１１１５
−（３−チオモルホリノゾロビルアミン）インダゾール ０２１　５−　（ｓ　−（ｓ−メチルモルホリノ）プロ
ピルアミン〕−５−クロロインダゾールＱ３＋　５−　
（５−（５−メチルモルホリノ）プロピルアミンクー５
−メトキシインダゾールθ４１　５−（５−（３−メチ
ルモルホリノ）プロピルアミノコ−５−メチルインダゾ
ール（＋５１　５−　［５−（５−メチルモルホリノ）
プロピルアミノコ−５−アミノインダゾールＱ［ｉｉ　
３−　（２−（３−エチルモルホリノ）エチルアミノコ
インダゾール Ｑ７）　３−　（６−（３−エチルモルホリノ）へキシ
ルアミノコインダゾール 囮　３−（５−（５−メチルモルホリノ）−５−メチル
へキフルアミノ〕イ／ダゾールならびにこれらの臭化水
素酸および塩酸伺力ｎｑこれらの特定化合物はすべて抗
炎症活性が高く、【致性非ステロイド性抗炎症薬の消化
管の潰瘍形成性の副作用を抑制する。

５−アミノインダゾールはＢａｍ　ｂｅｒｇｅｒ、Ｌｉ
ｅｂｉｇｓＡｎｎ、、３０５．３３９（１８９９）に最
初に報告された。

米ｐＩＪ特許第３１３３０８１号には、フェニル環がハ
ロゲンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ１
位の窒素原子に結合しているのが水素、メチル基捷たは
フェニル基である６−アミノインダゾール誘導体が記載
されており、中枢神経系活性および筋弛緩斉１１、鎮痛
薬、トランキライザーとしての用途會開示している。し
かし、薬理データーは開示していない。しかも、これは
未だ実用医薬にはなっていない。

５ｊｌｖｅｓｔｒｉｎｉ　ｅｔ、ＨＩｌ、、Ａｒｚｎｅ
ｉｍ　−Ｆｏｒａｃｈ、１６．５９（１９６６）には、
１−ベンジル−５−（６−シメチルアミノプロボキシ）
インダゾールの塩酸塩が初期炎症に有効でを）るとの報
告がある。そして、これは堪酸ベンジダミンとして実用
医薬になっている。

米［ｊｉｌ竹許第３６８ｊ３８２号には、１位の望素原
子上の水素がアリール基で置換され、かつ６位が置換さ
れたω−アミノアルギルハ（またはその９素原子と共に
５個までの炭素原子を有するω−複素μｓアミノアルギ
ル基）であるか、あるいは６位が（ピＬ換されたω−ア
ミノアルキルアミド基（またはそのｖ−４？、原子とＸ
もに５個までの炭素原子に有するω−複素環アミノアル
キルアミド基）である３−アミノインダゾール肋導体が
記載されており、抗炎症斉［ｌとしてのＪ旧途を開示し
ている。しかし、桑理データーは開示していない。しか
も、これは未だ実用医薬にはなっていない。

以上のように化学文献にはいくつかのインダゾール誘導
体が記載されている。しかし、本発明に開示するように
、３位のアミン基共に９素原子に結合している水素原子
が、その隣接する窒素原子とともに４個までの炭素原子
を有するω−複素環アミノアルキル基　で置（ゾ！され
ている一般式（１）で示される５位誼換アミン訪導体は
、先行技術によって本発明以前に企図されたことはない
。

本発明の一般式（１）で示される化合物は、たとえ〔式
中、Ｑは水素原子、クロル原子、メチル基またはメトキ
シ基である。２はｈ々素原子またはイオウ原子であシ、
Ｙ、　、　Ｙ、　、　Ｙ、ま７ζはＹ４は水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子またはフェニル基である。

但し２．２が酸系原すの」、い合には、Ｙ、、Ｙ２゜Ｙ
ｓ　ｔ　７ｊはＹ４の少なくとも１つはＩｉｉ：＆ｚア
ルキルカ１、ハロゲン原子またはフェニル２；（テある
。〕ＩＩ ＩＩＶ） これヲ還元斉１１で還元することによりイチることがで
きる。

一般式（１１）と一般式（ＩＩＩ）の反応溶ｔψ、とし
ては、たとえば、無酸Ｉｓまたはジオキサン、エーテル
、テトラハイドロフラン、エタノール、エチレングリコ
ール、アヤトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドのような枠性有機溶奴、が用いられ、反
応温度は１０Ｃから２００ｉ（、：、望ましくは６０Ｃ
から１００１：である。

次に、一般式（ＩＶ）の還元において、反応η９媒とし
ては、たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのようなエーテル類が用いられ、還元
剤としては、リチウムアルミニリムハイドライド、ソデ
イウムボロンハイドライド、ジホシンなどが用いられ、
反応湯度け１０［：から１００Ｃ，望ましくは５０Ｃか
ら８０１［である。

本発明の６位蔭押アミン誘導体を製輩するのに要する出
発化合物は、はとんど公知化合物であって、市販の化学
試楽奮出発化合物として、有様合成化学の常法で当業者
が箸易に合成できるものである。

たとえば一般式（１）で示されるペンセン環＠拗基全有
する３−アミノインタゾールは、Ｃ，Ｅ。

Ｋｗｎｒｔｌｅｒ　ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６５．１８０４（１９４３）に記載
されている方法にしたがい、以前に検討されている一般
的合成法によって容易に製造される。アミノアクリルア
ミドは相当するアミンおよび６−塩化プロピオニルクロ
ライドがらＣ１ｂａ　Ｌｔｄ、Ｂｒ１ｔ、７４６，７４
７．ｍａｒ、２１．１９５６に記載されている一般的合
成法によって合成できる。

次に、一般式（Ｉ）で示される化合物の別途合成法とし
て次の方法がある。一般式（１１）とω−ハロゲノアル
ギルアミンを反応させることにより、一般式（１）　’
ｅ得ることができる。

一般式（１１）とω−ハ西ゲノフルギルアミ／の反応溶
媒としては、たとえは、アセトニトリル、ジメチルスル
ホギシド、ジメチルポルムアミドのような非プロトン性
極性溶媒が用いられ、発生するハロゲン化水素の酸受容
体としては、たとえは、トリエチルアミン等の三級アミ
ン、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭Ｍ墳、炭酸水素
ナトリウムなどのアルカリ金属団炭酸塩、水酸化す）　
ＩＪウムなどのアルカリ会読水酸化物々とが用いられ、
反応温度は室温から２００　Ｃ，望ましくは８０〜１．
２０Ｃである。

一方、ω−ハロゲノアルキルアミンは、相当するフェノ
キシアルキルアルデヒド化合物またｄフェノキシアルキ
ルケトアルキルハライド化合物からＭａｒｖｅｌ　ｅｔ
　ａｌ、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６３．１８
９４（１９４１）、Ｎｏｒｒ　ｉａ、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、ｌ　、６４２（１９０７）　、Ｈ
，Ｆｒａｎｋｅａｎｄ　Ｒ，Ｐａｊｔｃｈ、Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃ１＋ｅｍ、９．６４３　（１９６６）およびＣ，Ｓ
、Ｍａｒｖｅｌ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、４９２２９９（１９２７）に記載されている
一般的合成法または相当するジノ・ロゲン化アルキル化
合物から、Ｈ，Ｃ。

Ｂｒｉ　１１　、Ｊ、Ａｍｅｒ　、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
　、４７　、１１３４（１９２５）とｃ、ｓ。

Ｍａｒｖｅｌ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、４９．２２９９（１９２７）に５じ載され
ている一般的合成法によって合成できる。

６−（アミノアルキルアミノ）−５−アミノインダゾー
ルは次の方法で得ることができる。６−（アミノアルギ
ルアミノ）インダゾールと硝酸。

硫酸の反応により、６−（アミノアルキルアミノ−５−
ニトロインダゾールをイ４ｔ１　これケ鉄，＠酸でん元
することにより、３−（アミノアルキルアミノ きる。最初の６−（アミノアルキルアミノ）インダゾー
ルと硝【ぜ、硫酸との反応溶媒は無溶媒であり、反応連
用は一２０ｃから２０Ｃ１望ましくはＯＣ〜１０Ｃであ
る。

次に、６−（アミノアルキルアミノ）−５−ニトロイン
ダゾールの諒尤の反応浴媒としては、たとえは水または
メタノール、エタノール、プロノ（ノール、インフロパ
ノール、ｎ−ブタノールのようなアルカノール類が用い
られ、反応湿度はＯＣから２　０　０　Ｕ，望ましくは
ＯＣ〜８０Ｃである。

本発明の３位置換アミン誘導体の生理学的に許容しうる
成性〃口鳩は、上記重機塩基を薬理学上嫡当なアニオン
を有する無毒性触伺加塩を形成する種々の鉱酸および有
＠酢で処理することにより製酸坦、臭化水素酸塩、沃化
水素［食堪、個り酸塩または重仙酸基、燐酸塩まだは酸
性燐酸塩、４１Ｊ醒地、蟻１ハ酢酸塩、プロピオン敢堪
、こはく酸堪、乳酸ｔ＝　、マレイン改稿、フマール酵
隼、マロンｌ液塩、蓚酸ゆ１、くえんｈｋ塙または酸性
くえん餘屡、泊石酸基または重砧石酌１ｔ’ｉｉｌ、り
んご１蚊Ｊに＾、情偕酸ｎ＾、グルコン敵地、安息香酸
ぢ１、サリチル市地、ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸基、アスコルビン酸塩、クエニルＩ￥１離堪、ｐ−ア
ミノサリチル仔２堪、メタンスルホン醪塩、エタンスル
ホンポル、ヒドロギシエタンスルホン酸基、ベンゼンス
ルポンＷｔＪｉｒ、ｐ　−　）ルエンスルポン磯塙およ
びーリッカラート等を形成するｂで処１’ｉ！−ｊ−る
だけで製造される。

上記処理は、たとえは堝形成股階において、実質的に等
モル謝の適当な１俵を、水性酸＃．またはメタノールも
しくはエタノールのような滴肖な有様溶媒中で昨月１さ
せることにより行うことができる。

上記溶媒を注意深く蒸発させると、固体の堪生成本発明
の一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環置換基を有する３
位置換アミン誘導体は、すべて特異的な抗炎症剤および
鎮痛剤としての治療用途に使用できる。特に既知の５−
アミノインダゾール誘導体類に比べ、炎症によって生起
せられた浮肝をひかせ、酸性非ステロイド性抗炎症薬の
消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制するという特異的な
効力がある点で、不発明化合物は明らかな違いを示す。

多くの場合、本発明による新規化合物は既知の６−アミ
ノインダゾール誘導体よりも相当優れており、したがっ
て、これらはある稗の炎症の抑制上決定的な治療上の利
点を有している。

以下、各種の試験結果に基づいて、不発明化合物の作用
効果について説明する。

抗炎症活性は、標準的なカラゲニン訪導ラット肢浮１１
１１＋試１ｉｆｔ　（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ、ａ
ｌ、、Ｐｒｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、１１１．５４４（１９６２））（ｉ’、）方法
を使用して、１　ｋｌの動物体重当り本発明の化合物を
５０〜１００ｍ９の投与量で経口投与し、有意（たとえ
ば２０％）の浮腫］壜止効果がラットにおいても現われ
るか否かによって測定した。テスｌ果を表１に示す。

表　１ ３位アミン誘導体・塩酸塩（１００ｍｑ／ｋｇ・経口投
与）のカラゲニン訪導浮ｆｌｉｔ！形成阻止　ヂ・表１
において比較例１と前記化合物（１１から化合物０９と
の比較で明らかなように、本発明の化合物のω位の＋＋
ｙ換されたアミン基は絶ヌ・１に必要であることを本発
明者らは見出した、 潰瘍形成性は次の方法により、ｌ■υ物体重１　ｋｇ当
り本発明の化合物を＋ｏｏｍｇの投与おで経口投与して
、Ｎ潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、胃潰瘍は発
生しなかった。

すなわち、雄性のドンリュウ系ラットで体重１５０〜１
６０７のものを実験に供した。被験薬はすべて１％ＨＣ
Ｏ−６０に１゛静濁し、ラット体止１００りを）たり１
　ｍｌの投与量になるように濃度調整して経口投与を行
なった。被験薬投与の２４時間後に、ラットの胃潰瘍の
発生の有無および程度を調べた。

ソｆ７）結Ｊｉ、３　＋　（５−メチルモルホリノ）プ
ロピルアミンクインダゾール、すなわち、本発明の典型
的かつ好適な化合物は、１００　ｍｐ／ｋｇの投与量レ
ベルで単独１回および５日間弁口投与したが、どちらの
場合も胃潰瘍の発生はなかった。

−十　亜η二。スＬ”Ｍ＋陥姓幅゛兆住鼓糾　？　／　
ｌｒｔ＋られているように、単独検力で胃ＩＴｔ瘍等の
消化管性副１′Ｌ用をひきおこす。

しかし、本発明者らは、一般式（１）で示される３位置
換アミン誘導体あるいはその鳩と、上記非ステロイド性
酸性抗炎症薬とを併用することについて研究した結果、
本発明の化合物は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化
管の潰瘍形成性の副作用の発生を抑制することが分かっ
た。

すなわち、たとえはインドメタソンは単独検力時１０ｍ
ｇ／にノの投与レベルで、強度（０゛１瘍指Ｖ１ｏ、２
ｍｍ）の胃潰瘍を発生頻度６／６（発生例／全動物数）
で誘発するが、たとえば３−（３−（３−メチルモルホ
リノ）ゾロヒルアミノ〕インダゾール、すなわち、本発
明の典型的かつｆａｒ適な化合物を、インドメタシン１
０　ｍｇ　／　ｋｙの投ｔ６．　ｊｔｃ　Ｋ対して１０
０　ｍ９７　ｋｇの投与レベルで併用すると、胃潰瘍の
発生頻度は変わらないが、強度が泪瘍１Ｆｉ１９゜４．
５龍と抑制された。

これらの比較で明らかなように、本発明の化合／ｌ如　
θ）　３　イ■σ）（ＩＩ　−丁　タ　）　了　ル　日
と　ル偕　１狛　某　Ｐｔ　［６ｉｆ　Ｋ　ｉｌ：’；
要であることを本発明者らは見出した。

さらに、本発明の新規６位置換アミノ誘導体は、１ｔｌ
ＪＥ非常に低い。マウスにおけるそれらの急性毒性は、
腹腔内注則された動物体重１　ｋｇ当り５０〜ないし７
００ｍｇの１ｉｊｌである。

以下、実施例を挙けて説明するが、本発明は、これらの
実施例に限定されるものではない。

実施例１ ３−（３−（？ｉミーメチルモルホリノフロビルアミン
〕インダゾールは、３−アミノインダゾールと３−メチ
ルモルホリノアクリルアミドを無溶媒、アルカノール類
溶媒、またはエーテＡ／類浴媒中で反応させることによ
って生成した３−（３−（６−メチルモルホリノ）−６
−プロピオニルアミノコインダゾールを還元することに
より得ることができた。

３−アミノインダゾールはＥ、Ｋｗａｒｔｌｅｒ　ｅｔ
ｎａｌ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、　、６５．１８０４（
１９４３）に記載されている方法にしたがい合成した。

３−メチルモルオリノアクリルアミドは３−メチルモル
ホリン、３−塩化プロビオニルクロライドから、Ｃ４ｂ
ａ　Ｌｔｄ、Ｂｒ１ｔ、７４６，７４７．ｍａｒ、２１
．１９５６と全く同様な方法によって得ることができた
。

ｂ、ｐ、　１５０’　〜１３１°／１１１１１１１Ｈｇ
３−アミノインダゾール９．４３　ｆ、３−メチルモル
ホリノアクリルアミド１１１を８０ｐで２Ｂｒ１ｔ１ｍ
拌した。反応液を冷却し、メタノール１５ｍ１を加え、
析出する結晶をｆ３１Ｆ！２シ、減圧乾燥して。

Ｓ−〔５−（３−メチルモルホリノ）−３−プロピオニ
ルアミノコインダゾール１４．６　ｆを得た（収駆７１
％）。

Ｉ　Ｒ（ｏｌｎ−’、）（Ｂｒ）　ｓ　５４０．３１６
０．１６４５．１６１５．１５６Ｏ ＮＭＲ（δ、（ＣＤｓ）２ｓＯ）　０．９５　（ｓ　、
　３　Ｂ　）、３．０２　（ｔ　、　２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ
　）、３．２５　（ｍ、　７１１）、４．２５　（ｔ　
、　２１１．　Ｊ−６Ｈｚ　）、７．２７　（ｍ　、　
４Ｈ）３−（３−（３−メチルモルホリノ）−６−プロ
ピオニルアミノコインダゾール１．０５　ｆ、リチウム
アルミニウムハイドライド０．４４　ｆ、ジオキサン６
〇−中、８０Ｃにて５時間撹拌した。反応液を冷却後メ
タノール０．５１１＋／！を９口え、炭酸ナトリウム７
Ｋ　テ水層のｐ　１１を１０にし、クロロボ＃Ａ３０−
で３回抽出した。クロロホルムノーは芒硝で乾燥後、１
０ｍ／まで濃縮し１２時Ｉｌｌ放れした。析出結晶を戸
数し、減圧乾燥して、３−（３−（３−メチルモルホリ
ノ）プロピルアミノコインダゾール０．８　Ｏｆを得た
（収率８１％）。

Ｉ　Ｒ（ｒｘ−’　、ＫＢｒ）３２２０．３　ｏ　’６
０．１６４５．１６１０．１５５゜ ＮＭＲ（δ、　ＣＩ）ＣＩ３　）　０．９６＝（ｄ　、
　３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１２　（ｍ、　１１Ｈ）、
４．２７　（ｔ　、　２）］　、　Ｊ＝６Ｈ２）、７．
２８　（ｍ、４Ｈ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２７４（Ｍ） ３−〔５−（ｓ−エチルモルホリノ）プロピルアミノコ
インダゾールｏ、ａ　ｏ　ｙｚ無水エタノール１５−に
溶がｒし、これに乾燥塩化水素ガスを水冷にて吹き込ん
だ、づらに無水エーテルを加え、析出する結晶を戸数し
、乾燥して、３−（３−（５−メチルモルホリノ）プロ
ピルアミン〕インダゾール塩酸基を得た。

元素分析値ＣＩ！ｌ　Ｈａｓ　０Ｎ４Ｃｔ計算値　Ｃ５
７，９７、Ｈ７，４６、Ｎ　１８．０２、Ｃ４１１，４
１実ｆＡＩＪイ「ｉ　Ｃ５８，０３、１１７，３８、Ｎ
　１　７．９　１　、Ｃｔｌｌ、５Ｂ実施例２〜１１ ５−（３−（３−エチルモルホリノ）プロピルアミノコ
インダゾール、３−（３−（３−イソプロピルモルホリ
ノ）プロピルアミン〕インダゾール、３−（３−（３−
フェニルモルホリノ）プロヒルアミノコインタゾール、
３−（３−（２−メチルモルホリノ）ゾロヒルアミノ〕
インダゾール、！１−（３−（２−エチルモルホリノ）
ゾロピルアミンコインダゾール、３−（３−（２−フェ
ニルモルホリノ）プロピルアミン〕インダゾール、５−
（５−（２，３，６−トリメチルモルホリノ）ゾロビル
アミン〕インタヅール、３−（３−（３，５−ジメチル
モルホリノ）プロピルアミン〕イ／タゾール、３−［３
−（３，３，５，５−１ラフノリｔロモノ叶リハブロヒ
）レアミノ］インダゾール、３−（３づ−オモルホリン
プロヒ゛ルアミノ）インダゾールは、実施例１で用いた
３−メチルモルオリノアクリルアミド１１ｆの代りに、
対応するアミノアクリルアミドを用いる以外は、５−１
ｊ−（５−メチルモルホリノ）プロピルアミノコインダ
ゾールと全く同様にして合成した。結果を表２、分析結
果を表３に示した。

実施例１２〜１４ ３−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピルアミン〕
−５−クロロインダゾール、３−（３−（３−メチルモ
ルホリノ）プロピルアミノコ−５−メトギシインダソー
ル、３−（３−（！ｌ−メメチルルホリノ）ソロヒルア
ミノクー５−メチルインダゾールは、実施例１で用いた
６−アミノインダゾール９．４３９の代りに、対応する
ベンセン環に懺枦基をイｊする３−アミノインダゾール
を用いる以外は、３−（３−（３−メチルモルホリノ）
プロピルアミノコインタゾールと全く同様にして合成し
た。結果を衣４９分析結結果表５に示した。

表　４ 実施例１５ ３−（５−（５−メチルモルホリノ）フロビルアミノク
ー５−アミノインダゾールは、実施例１で合成した！１
−（３−（３−メチルモルホリノ）フ“ロビルアミノ〕
インダソ゛−ルを石肖酸、硫酸でニトロ化し、鉄、塙晴
で還元することにより得ることができた。

３−（３−（３−メチルモルホリノ）フロビルアミン〕
インダゾール１．６７　ｙと倣酢２．５８　ｒｎｔのｉ
’３？ｒｉに、氷冷下、硝Ｉｓ　（ｄ＝　１．４２）０
．４１ｍｅ、硫酸（ｓｐ、ｇｒ、　４．８４　）　０．
４１　ｍ／７ｉ：：！下し、５〜１０′Ｃに保ちながら
２時間ｈｉ：　ｔ’ｌ’　シｌ’−ｏ　俗’（Ｔｌｌ−
を氷水１２．１７に注入し、アンモニア水でｐ　ｆｌｌ
　１とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルムＰＪ
は芒硝で乾燥し、クロロポルムを減圧留去し、乾燥ベン
ゼン５０ｍ（！’ｊｉｚ７ＪＤ　：ｒ−１ｃ　。　ｒｆ
ｊ　宥夕ニ９）、　１　０　１７’　Ｌ心１挟２　ｍｅ
　を　力１１え、８０　Ｃにて５Ｈ分Ｉ￥−１１撹拌し
た。冷却後ｐカし、Ｐ液のベンゼン層よりＩＮｑ、ｌｌ
＃水２０　ｍｌｊで３回抽出し、増酸層は炭酸カリウム
でｐ　）ｉ　１２としてクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルムＩｖ＋ｉは芒硝で乾燥し、減圧留去した。残渣
をアルミナ（１００Ｆ）によってクロマトグラフィーを
行い（展開醇媒：クロロポルム）　Ｓ−〔５−（Ｓ−メ
チルモルホリノ）ゾロピルアミノ〕−５−アミノインダ
ゾール０．７２４７’を得た（収率４１％）。

Ｉ　Ｒ（ｃ＋ｓ−１）３３３０，５２１０，２９５０，
１６３０゜１５９　Ｏ Ｎ　ＭＲ（δ、　ＣＤ３０’Ｄ）　０．９７　（ｄｊＨ
，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１７　（ｍ、　１１Ｈ）、４．２
０　（ｔ　、２ｐＩ、Ｊ＝６Ｈｚ　）、７．１９　（ｍ
　、　５Ｈ）　ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　２８９　（Ｍ＋）
２７５、２５Ｂ ３−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピルアミンク
ー５−アミノインダゾール０．６７を無水エタノール１
５ｍ（！に溶解し、乾燥した増化水素ガスを水冷下吹き
込んだ。無水エーテルを加え、析出する結晶を戸数し、
乾燥して、５−　（５−（ｓ−メチルモルホリノ）プロ
ピルアミン〕−５−アミノインダゾール２墳酸塩を得た
。

Ｃ＋５Ｈ２５ＯＮｓ　Ｃ１２ 言Ｉｐ値　Ｃ４９，７３、Ｈ６，９６、Ｎ１９．３５、
Ｃｔ１９．５７実ｇ１　イ「１．　Ｃ５０，０１、Ｈ６
，８１、Ｎ　１　９．２４　、　Ｃ１１９，５５実加例
１６ ろ−（２−（３−メチルモルホリノ）エチルアミノコイ
ンタゾールは、５−アミノインタゾールト２−　ブロモ
エチル（３−メチルモルホリン）臭化水素醪堵とを炭酸
カリウムの存在下、非プロトン性ｍ媒まだはアルカノー
ル炉中で反応さぜることにより伯ることができだ。

３−アミノインタゾール４．Ｏｆｆ、２−フロ％Ｉ。

チル（３−メチルモルホリンｙ化水素酸基８゜７Ｖ、無
水炭酸カリウムｓ、３ｙ、乾燥ジメチルホルムアミド８
０＋＋＋／！を’ｌｒ：、合し、８ＵＣにて２４時間投
、　ＰＩ−した。減圧濃縮俵、残渣にクロロホルム１０
０＋＋＋（！。

水５０＋＋＋／を加え、分液した。クロロホルム層は芒
硝で乾燥し、減圧留去した。残置をアルミナ（２００２
）によってクロマトグラフィーをイ「い（展開溶謀、ク
ロロホルム）、３−（２−（３−メチルモルホリノ）エ
ヂルアミノ〕インダゾール５，８３９（収ｔ４９％）を
得た。

ＩＲ（ＩＩＭ−’）３３３０．５１５０．２９８０．１
６３５．１５９　Ｏ Ｎ　ＭＲ（δ、　ＣＤＣｔ、）　０−９６　（ｄ　、　
３Ｈ，、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７６　（ｔ　、　２Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ　）、３．１　ａ　（ｍ、７Ｈ）、４．２０　
（ｔ　、　２）Ｔ、　Ｊ−６４１ｚ　）、７．２１　（
ｍ、　４Ｈ）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ　）　２　６　０　（Ｍ
　）３−（２−（３−メチルモルホリノ）エチルアミノ
〕インダゾール３．０グを無水エタノール５０ｍ／に溶
方１し、これに９′１７燥堪化水素ガスを水冷にて吹き
込んだ。さらに無水エーテルをカロえ、析出する結晶を
戸数し、乾燥して、３−（２−（３−メチルモルホリノ
）エチルアミン〕インダゾール塩１夕ユをイ；Ｉた。

元素分訪イＩＵ、Ｃ１４Ｈｚ＋　ＯＮ４Ｃ１計３’）、
（［Ｃ５６，６６、ＩＩ７．１３、Ｎ　１８．８　Ｂ、
Ｃ７１１，９４実測値　Ｃ５６，４５、Ｉ（７，２１、
Ｎ　１９．０１、Ｃｔｌｌ、７９実施例１７〜１８ 実施例１６と同様な方法により、２−ブロモエチル（３
−メチルモルホリン）臭化水素増８，７グの代りに、文
１応するω−ハロゲノアルキノＬアミンｔ７ｚ−４月１
いる以外は、３−〔２−（５−メチルモルホリノ）エチ
ルアミン〕インタ゛ソールと全く同様にして、６−（６
−（３−メチルモルホリノ）へキシルアミノ〕インダノ
ール、５−〔５−（ｓ−メチルモルホリノ）−５−メチ
ルへキシルアミノコインダゾールを侍だ。結果を表６、
分析ＩＩｉ！ｉ呆を表７に示した。

表　６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 はＺが酸素原子、またはイオ ウ原子を有する飽和複素環を表わし、Ｙ、　、Ｙ２．Ｙ
   。 またはＹ４は水素原子、低級アルキル基、ノ・ロゲン原
   子−！たはフェニル基である。但し、２が酸素原子の場
   合にはＹ、　、Ｙ２．ｙ３またはＹ４の少なくとも１つ
   は低級アルキル基、ハロケン原子またはフェニル基であ
   る。Ｒ１ｉ直鎖部分の炭素数が６までのメチレン連鎖で
   あり、そしてその連卸部分の炭素原子に結合している水
   素原子は、さらに低級アルキル社でＩＬ−糖室れでいて
   もよい−Ｏは旅表Ｉ−半一　ゾロル原子、メチル基、メ
   トキシ基またはアミノ基である。〕で示される３位置換
   アミン誘導体およエチルモルホリノ、３−イソプロピル
   モルホリノ、３−フェニルモルホリノ、２−メチルモル
   オリノ、２−エチルモルホリノ、２−フェニルモルホリ
   ノ、２．３．６−　トリメチルモルホリノ、３．５−ジ
   メチルモルホリノ、５，３，５．５−テトラフルオロモ
   ルホリノ、チオモルホリノよりなる群から選ばれた１つ
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＋３１−　Ｒ−が−（ＣＨＩ）２−５−（ＣＨｔ）ｓ−
   １−（ＣＨ２）ａ−１ある特許請求の範囲第２功記載の
   化合物。 （４）Ｑが水素原子で、−Ｒ−が−（ＣＨ２）！−であ
   る特許請求の範囲第３′ｆｊ４記載の化合物。 リンで、−Ｒ−が−（Ｃ１（２）、−１−（ＣＨ，）６
   −１−　Ｃｌ１２ＣＨ２ＣＨ−１ ７）１・ ０Ｍ よシなる群から選ばれた１つである特許請求の範囲第５
   ｍ記載の化合物。 （６）Ｑの置換位置が５位であり、Ｑがクロル原子、メ
   トキシ基、メチル基、アミン基よりなる群から選ばれ７
   ’（１つである特約Ｎｌ’４求のホ１）囲第２頂捷たけ
   第３珀ａ己賊の化合物。 が−（ｃＩ１２）、−である特ｒｌ−請求の範囲第６珀
   記載の化合物。 （８１３−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピルア
   ミン〕インダゾールである！［Ｓ許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 （９１３−（３−（３−エチルモルホリノ）プロピルア
   ミノ〕インダゾールである特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。 （１ｒｊ１３−（３−（３−イアプロピ）ｖモルホ’）
   ／　）プロピルアミン〕インダゾールである特許請求の
   範囲第４項記載の化合物。 （ＩＩ）３−（３−（５−フェニルモルホリノ）ゾロピ
   ルアミン〕インダゾールである特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 （１２１５−（３−（２−メチルモルホリノ）ゾロビル
   アミン〕インダゾールである特Ｗ目６求の帥、囲第４項
   記載の化合物。 （１３Ｌ５−［３−（２−エチルモルホリノ）プロピル
   アミン］イングゾールである特許請求の範囲第４ｍ１１
   ′２載の化合物。 （１４）　５−　（３−（２−フェニルモルホリノ）ゾ
   ロヒルアミノ〕インダゾールである特許請求の範囲第４
   功記載の化合物。 （１５１３−（３−（２，３，６−１−ジメチルモルホ
   リノ）プロヒルアミノコインタゾールである特許請求の
   １１ｉｉ５囲第４珀記載の化合物。 （ＩＩｉ１３−　（３−（５，５−ジメチルモルホリノ
   ）プロピルアミンクインタゾールである％旧°藺求のｆ
   ｌｔｉｊ囲第４珀記載の化合物。 Ｑ７Ｊ　ｓ　−（３−（３，３，５，５−テトラフルオ
   ロモルホリノ）ゾロビルアミン〕インダゾールである特
   Ｗｆ趙氷の１ｉ囲第４珀記載の化合物。 （１８ｉ　３−　（３−グーオモルオリンブ口（−ルア
   ミノ）インダゾールであるＮ許請忠のｊｌ・ｒＩ囲第４
   項記載の化合物。 θｌ３−（３−（３−メチルモル、ｉリン）プロピルア
   ミン〕−５−クロロインタゾールである特許請求の範囲 呟ｊｊ３−（３−（３−メチルモルホリノ）プロビルア
   ミンクー５−メトキシインダゾールである特Ｗ［請求の
   範囲第７狽記載の化合物。 （２］１（２１）３　−　（　ｓ　−　（　ｓ−メチル
   モルホリノ）プロピルアミノ）−５−メチルインダゾー
   ルである特許請求の節回ゑ’７エロ記載の化合物。 ｔ２２）　３　−　（　５　−　（　３−メチルモルホ
   リノ）プロビルアミンクー５−アミノインダゾールであ
   る！１″！Ｉｗ１詰求の範囲第７狛記載の化名′吻。 ｒ／ｌ　３−（　２　−　（　３−メチルモルホリノ）
   エチルアミノ〕インダゾールである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 （２４ｌ５−（６−（３−メチルモルホリノ）ヘギシル
   アミノ〕インダゾールである牛）許精求のわ囲第第５頓
   記載の化合物。 ７５１　３　−　（　５　−　（　３−メチルモルホリ
   ノ）−５−メチノレヘキシノレアミノ〕インダン゛−ノ
   レである特８千請求の範囲第５珀記載の化合物。