JPS6341910B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式:
(式中、R1及びR2は、同じもの又は異なるもの
であつて良く、それぞれ水素、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルカノイルオキシ
アルキル基、又は−CO−Z−を表し、ここでZ
はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、
R3は水素又は基−O−R8を表し、ここでR8は水
素、低級アルカノイル基又はハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基により置換されていて
もよいアロイル基であり、R4及びR5は同じもの
又は異なるものであつて良く、それぞれ水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基又はカルボキシル基であり、X及びYは同じ
もの又は異なるものであつて良く、それぞれ窒素
原子又は基−C(R9)=を表し、その際、R9は水
素、低級アルキル基、低級アルカノイルオキシア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、基−CO−Z
又は基
であつて良く、それぞれ水素、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルカノイルオキシ
アルキル基、又は−CO−Z−を表し、ここでZ
はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、
R3は水素又は基−O−R8を表し、ここでR8は水
素、低級アルカノイル基又はハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基により置換されていて
もよいアロイル基であり、R4及びR5は同じもの
又は異なるものであつて良く、それぞれ水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基又はカルボキシル基であり、X及びYは同じ
もの又は異なるものであつて良く、それぞれ窒素
原子又は基−C(R9)=を表し、その際、R9は水
素、低級アルキル基、低級アルカノイルオキシア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、基−CO−Z
又は基
【式】であり、ここでR6及びR7
は同じもの又は異なるものであつて良く、それぞ
れ水素、又は低級アルキル基を表す)のアミノプ
ロパノール誘導体並びに製薬学的に許容し得る塩
に関する。 式の化合物はR3が水素でない場合には不斉
炭素原子を有するので、本発明の目的は更に光学
活性形及びラセミ体混合物を包含する。 式の化合物及びその製薬学的に認容性の塩は
僅かな毒性で、血圧の低下に著しく現われる、卓
越した血管拡張作用を有する。その上にアドレナ
リンのβ−受容体の抑制が認められる。 置換分R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びR9
の低級アルキル基はC−原子数1〜6、有利に1
〜4の直鎖又は分枝鎖の基であり、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、
イソブチル、t−ブチル又はn−ヘキシルであ
る。しかし特にメチル及びエチルが挙げられる。 置換分R1、R2のヒドロキシアルキル基はC−
原子数1〜4を有し、有利に2−ヒドロキシエチ
ル−及びヒドロキシメチルである。 置換分R4、R5、R8及びZのアルコキシ基はC
−原子数1〜6、有利に1〜4を有し、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペ
ンチルオキシである。しかしメトキシ及びエトキ
シが有利である。 置換分R4、R5のアルキルチオ基はC−原子数
1〜6、有利に1〜4の基、有利にメチルメルカ
プト基である。 置換分R8のアルカノイル基はC−原子数1〜
8、有利に1〜6を有し、そのアルキル基は直
鎖、分枝鎖又は環状である。有利にアセチル及び
ピバロイルである。 置換分R1及びR2の低級アルカノイルオキシア
ルキル基はC−原子数1〜6の基、特にアセトキ
シメチル基である。 置換分R8のアロイル基は有利にベンゾイル及
びナフトイルであり、これらは有利にメチル、ハ
ロゲン及びメトキシ基によつて置換されていて良
い。 本発明の範囲内ではハロゲンは弗素、塩素、臭
素及び沃素、特に弗素、塩素及び臭素である。 一般式の新規化合物の製造は、公知方法で (a) 式: 〔式中X、Y、R1及びR2は前記のものを表わ
し、Bは反応性基を表わし、Aは基>CH2又は
>C=O又は>CH−Eを表わし、その際Eは
基−O−R10又はBと一緒になつて酸素原子で
あつて良くかつR10は水素又は保護基Gを表わ
し、その際互変異性のインダゾールの場合には
保護基Gは第二の窒素原子X上にあつても良
い〕の化合物を式: 〔式中R4及びR5は前記のものを表わす〕の化
合物と反応させ、Aが基>C=Oを表わす場合
には引続き還元し、 (b) 式: 〔式中X、Y、R1、R2及びR10は前記のものを
表わす〕の化合物を式: 〔式中A、B、R4及びR5は前記のものを表わ
す〕の化合物と反応させ、かつAが基>C=O
を表わす場合には引続き還元し、又は (c) 一般式: 〔式中R1、R2、R3、R4、R5、R10及びYは前
記のものを表わす〕の化合物を一般式: 〔式中Xは前記のものを表わす〕の化合物又は
その反応性誘導体と反応させかつ環化し、又は (d) 式においてX及びYが基−CH=を表わす
場合には式: 〔式中R1、R2、R3、R4及びR5は前記のものを
表わす〕の化合物を還元しかつ環化し、引続き
R8がアルカノイル基又は場合により置換され
ているアロイル基を表わす場合には場合により
R3のヒドロキシ基をエステル化し、又はR8が
水素を表わす場合には、場合によりR3のエス
テル基を加水分解し並びに場合により存在する
保護基Gを脱離し又は基R1、R2及びR9の1個
又は数個がヒドロキシメチル基を表わす場合に
はこれらをアルコキシカルボニル基から還元に
より又はアルカノイルオキシメチル基から加水
分解により製造し又はメチル基をヒドロキシメ
チル−、アシルオキシメチル−又はアルコキシ
カルボニル基から還元により製造し、かつ得ら
れる化合物を所望によりその製薬学的に認容性
の塩に変えることより成る。 式及びの化合物中の反応性基Bは特に例え
ばハロゲン化水素酸及びスルホン酸の酸残基であ
る。 式の化合物は、X及びYが
れ水素、又は低級アルキル基を表す)のアミノプ
ロパノール誘導体並びに製薬学的に許容し得る塩
に関する。 式の化合物はR3が水素でない場合には不斉
炭素原子を有するので、本発明の目的は更に光学
活性形及びラセミ体混合物を包含する。 式の化合物及びその製薬学的に認容性の塩は
僅かな毒性で、血圧の低下に著しく現われる、卓
越した血管拡張作用を有する。その上にアドレナ
リンのβ−受容体の抑制が認められる。 置換分R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びR9
の低級アルキル基はC−原子数1〜6、有利に1
〜4の直鎖又は分枝鎖の基であり、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、
イソブチル、t−ブチル又はn−ヘキシルであ
る。しかし特にメチル及びエチルが挙げられる。 置換分R1、R2のヒドロキシアルキル基はC−
原子数1〜4を有し、有利に2−ヒドロキシエチ
ル−及びヒドロキシメチルである。 置換分R4、R5、R8及びZのアルコキシ基はC
−原子数1〜6、有利に1〜4を有し、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペ
ンチルオキシである。しかしメトキシ及びエトキ
シが有利である。 置換分R4、R5のアルキルチオ基はC−原子数
1〜6、有利に1〜4の基、有利にメチルメルカ
プト基である。 置換分R8のアルカノイル基はC−原子数1〜
8、有利に1〜6を有し、そのアルキル基は直
鎖、分枝鎖又は環状である。有利にアセチル及び
ピバロイルである。 置換分R1及びR2の低級アルカノイルオキシア
ルキル基はC−原子数1〜6の基、特にアセトキ
シメチル基である。 置換分R8のアロイル基は有利にベンゾイル及
びナフトイルであり、これらは有利にメチル、ハ
ロゲン及びメトキシ基によつて置換されていて良
い。 本発明の範囲内ではハロゲンは弗素、塩素、臭
素及び沃素、特に弗素、塩素及び臭素である。 一般式の新規化合物の製造は、公知方法で (a) 式: 〔式中X、Y、R1及びR2は前記のものを表わ
し、Bは反応性基を表わし、Aは基>CH2又は
>C=O又は>CH−Eを表わし、その際Eは
基−O−R10又はBと一緒になつて酸素原子で
あつて良くかつR10は水素又は保護基Gを表わ
し、その際互変異性のインダゾールの場合には
保護基Gは第二の窒素原子X上にあつても良
い〕の化合物を式: 〔式中R4及びR5は前記のものを表わす〕の化
合物と反応させ、Aが基>C=Oを表わす場合
には引続き還元し、 (b) 式: 〔式中X、Y、R1、R2及びR10は前記のものを
表わす〕の化合物を式: 〔式中A、B、R4及びR5は前記のものを表わ
す〕の化合物と反応させ、かつAが基>C=O
を表わす場合には引続き還元し、又は (c) 一般式: 〔式中R1、R2、R3、R4、R5、R10及びYは前
記のものを表わす〕の化合物を一般式: 〔式中Xは前記のものを表わす〕の化合物又は
その反応性誘導体と反応させかつ環化し、又は (d) 式においてX及びYが基−CH=を表わす
場合には式: 〔式中R1、R2、R3、R4及びR5は前記のものを
表わす〕の化合物を還元しかつ環化し、引続き
R8がアルカノイル基又は場合により置換され
ているアロイル基を表わす場合には場合により
R3のヒドロキシ基をエステル化し、又はR8が
水素を表わす場合には、場合によりR3のエス
テル基を加水分解し並びに場合により存在する
保護基Gを脱離し又は基R1、R2及びR9の1個
又は数個がヒドロキシメチル基を表わす場合に
はこれらをアルコキシカルボニル基から還元に
より又はアルカノイルオキシメチル基から加水
分解により製造し又はメチル基をヒドロキシメ
チル−、アシルオキシメチル−又はアルコキシ
カルボニル基から還元により製造し、かつ得ら
れる化合物を所望によりその製薬学的に認容性
の塩に変えることより成る。 式及びの化合物中の反応性基Bは特に例え
ばハロゲン化水素酸及びスルホン酸の酸残基であ
る。 式の化合物は、X及びYが
【式】を表わす
場合には“ヘルヴエチカ・ヒミカ・アクタ
(Helv・Chim・Acta)”(第54巻、2418頁、1971
年)に、Xが窒素原子を表わし、かつYが
(Helv・Chim・Acta)”(第54巻、2418頁、1971
年)に、Xが窒素原子を表わし、かつYが
【式】を表わす場合には西ドイツ国特許出願
P2619164・0号明細書に記載されている。式
の化合物は西ドイツ国特許公開公報第2549999号
から公知である。 これらの化合物が製造されていない限り、これ
らは同様に前記の方法により製造することができ
る。 本発明による方法(a)及び(b)は有利には反応条件
下に不活性の有機溶剤、例えばトルエン、ジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテル、エ
タノール、n−ブタノール又はジメチルホルムア
ミド中で場合により酸結合剤の存在で実施する。 方法(b)による式の化合物と式の物質との反
応は有利に酸素排除下に酸受容体の存在で行な
う。しかし式のヒドロキシ化合物のアルカリ塩
を使用しても良い。 式の化合物はX及びYが−C(R9)=を表わ
す場合のものは“ヘルヴエチカ・ヒミカ・アク
タ”(第54巻、2411頁、1971年)に、Xが窒素原
子を表わしかつYが−C(R9)=を表わす場合の
ものは西ドイツ国特許出願P2619165・1号明細
書に、Yが窒素原子を表わし、かつXが−C
(R9)=を表わす場合のものは“ヘルヴエチカ・
ヒミカ・アクタ”に、X及びYが窒素原子を表わ
す場合には“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイテイ(J.Chem.Soc.)”(1956・569)に記
載されている。 場合により実施される基C=Oの還元は例え
ば錯体の金属水素化物、例えば水素化硼素ナトリ
ウムを用いて又は貴金属触媒を用いて接触的水素
化により行なう。 式の反応性誘導体としてはXが−R9C=であ
る場合には特にカルボン酸エステル、−オルトエ
ステル、−ハロゲン化物及び−アミドが該当し、
Xが窒素原子である場合には有利にその場で無機
亜硝酸塩と水性鉱酸から生成される亜硝酸又は無
水の媒体中で操作する際には低級アルキル亜硝酸
エステルを使用する。 式の化合物中の置換分R1、R2及びR9の場合
により実施される還元は錯体の金属水素化物、例
えば水素化アルミニウムリチウムを用いて又は貴
金属触媒はラーニ−ニツケルを用いて接触的水素
化により行なう。 式の化合物の基R1、R2及びR9の加水分解は
公知方法で酸性で又はアルカリ性で行なうことが
できる。 R3であるヒドロキシ基のエステル化は常法で
酸ハロゲン化物又は酸無水物との、場合により酸
結合剤、例えばピリジンの存在で行なつて良い。 保護基Gとしては低級アルカノイル基、例えば
アセチル基、アロイル基、例えばベンゾイル基、
アリールメチル基、例えばベンジル基又は環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロピラニル基が該当す
る。保護基Gの脱離は公知方法でその性質に応じ
て加水分解又は水素添加分解により行なう。 式の化合物をその製薬学的に認容性の塩に変
えるためには有利に有機溶剤中で無機又は有機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸又は安息香酸と反応さ
せる。 式の本発明による化合物はラセミ混合物の形
で生成する、場合がある。ラセミ体の光学活性形
への分割は公知方法によりジアステレオマー塩を
介して行なう。活性酸としては主として酒石酸、
リンゴ酸、樟脳酸及び樟脳スルホン酸を使用して
良い。 医薬を製造するためには式の化合物を公知方
法で好適な製薬賦形剤、芳香剤、矯味剤及び着色
剤と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として加工し
又は相応する助剤の添加下に水又は油、例えばオ
リーブ油中に懸濁させるか又は溶かす。 式の本発明による新規化合物及びその塩は液
体又は固体形で腸内又は腸管外投与することがで
きる。注入媒体としては有利に水を使用し、水は
注入溶液で常用の添加物、例えば安定剤、溶解助
剤又は緩衡液を含有する。かかる添加物は例えば
酒石酸塩−及びクエン酸塩緩衡液、エタノール、
錯化剤(例エチレンジアミンテトラ酢酸及びその
非毒性塩)、粘度調節のための高分子ポリマー
(例えば液状ポリエチレンオキシド)である。固
体賦形剤は例えば澱粉、ラクトース、マンニツ
ト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、
高分子脂肪酸(例ステアリン酸)、ゼラチン、寒
天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性及び植物性脂肪及び固体高分子ポリマ
ー(例えばポリエチレングリコール)である。経
口投与に好適な調剤は所望により矯味剤及び甘味
剤を含有して良い。 本発明の範囲内では実施例に挙げる化合物の他
に次の化合物が優れている: 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−t−ブチ
ル−インドール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−
ベンズイミダゾール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−
ベンゾトリアゾール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−3−メチル−
インダゾール。 次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明
はこれに限定されるものではない。 例 1 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール n−ブタノール50ml中の4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インドール6.0g及び4−フエ
ノキシ−メチル−ピペリジン6.0gの溶液を4〜
6時間沸騰加熱する。引続き溶剤を真空中で蒸発
する。残渣を0.5N−酢酸約300〜400mlに吸収し、
かつ溶液をエーテルで振盪する。エーテル相を棄
てかつ水相を炭酸カリウム溶液でアルカリに調節
する。沈澱する油状物をエーテル/酢酸エステル
(1:1)で数度抽出する。有機相を乾燥し、活
性炭で処理し、かつ溶液を真空中で蒸発濃縮す
る。残渣をエーテル60mlと酢酸エステル25mlの混
合物中に溶かし、溶液に酢酸3.0gを加える。一
夜にわたつて結晶化させ、次いで吸引過する。
イソプロパノールから再結晶の後4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール8.0g(理論の〜
57%)が融点127〜129℃の酢酸塩として得られ
る。 安息香酸塩の製造: 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール
7.3gを酢酸エステル25ml中に溶かす。酢酸エス
テル25ml中の安息香酸2.3gの溶液を加える。沈
澱する沈澱物を吸引過し、かつイソプロパノー
ル約50mlから再結晶させる。4−〔2−ヒドロキ
シ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール4.4gが融点146〜147℃
の安息香酸塩として得られる。 S−4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドール0.94g及び4−フエノキシメチル−ピペ
リジン0.95gを使用する際にはブタノール50ml中
で還流煮沸し、濃縮、酢酸エステル中に吸収及び
酢酸0.44mlを加えることによりS(−)−4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピ
ペリジノ)−プロポキシ〕−インドール0.56gが融
点121〜124℃の酢酸塩(理論の26%)として得ら
れる。〔α〕20 D=−8.3(メタノール中の1.5%−溶
液)。 例 2 例1と同様にして次のものが得られる: (a) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
エトキシカルボニル−インドールと4−フエノ
キシメチル−ピペリジンから融点170℃の4−
〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル
−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−エトキシカ
ルボニル−インドール(収率95%、溶剤:イソ
プロパノール)、 (b) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
カルバモイル−インドールと4−フエノキシメ
チル−ピペリジンから融点182℃の4−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペ
リジノ)−プロポキシ〕−2−カルバモイル−イ
ンドール(収率59、溶剤:酢酸エステル)、 (c) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
ジメチルアミノカルボニル−インドールと4−
フエノキシメチル−ピペリジンから融点93℃の
4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ジメチ
ルアミノカルボニル−インドール(収率:93
%、溶剤:イソプロパノール) (d) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メトキシカルボニルインドールと4−フエノキ
シメチル−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキ
シ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−6−メトキシカルボニル−イ
ンドール(融点:139〜140℃、収率:87%、溶
剤:酢酸エステル)、 (e) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メチル−インドールと4−フエノキシメチル−
ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−6−メチル−インドール(融点:122〜
123℃、収率:38%、溶剤:酢酸エステル)、 (f) 2−エトキシカルボニル−4−(2,3−エ
ポキシ−プロポキシ)−6−メチル−インドー
ルと4−フエノキシメチル−ピペリジンから2
−エトキシカルボニル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシ−メチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−6−メチル−インドール−ベ
ンゾエート(融点:189℃、収率:44%、溶
剤:イソプロパノール)、 (g) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:140〜142℃、収率:21%、溶
剤:酢酸エステル)、 (h) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(3−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:149〜151℃、収率:42%、溶
剤:酢酸エステル)、 (i) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(4−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(4−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:156〜158℃、収率:36%、溶
剤:酢酸エステル)、 (j) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−メトキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドール−
ベンゾエート(融点:115〜117℃、収率:37
%、溶剤:酢酸エステル)、 (k) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−メチル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(2−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジン〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:128〜129℃、収率:39%、溶
剤:酢酸エステル)、 (l) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(3−メチル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:152〜154℃、収率:39℃、溶
剤:酢酸エステル)、 (m) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2−メチル−メルカプト−フ
エノキシメチル)−ピペリジンから4−<2−
ヒドロキシ−3−〔4−(2−メチルメルカプト
−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキ
シ>−インドール(融点:108〜110℃、収率:
40%、溶剤:酢酸エステル)、 (n) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6
−メチル−インドールと4−(4−フルオル−
フエノキシメチル)−ピペリジンから4−<2
−ヒドロキシ−3−〔4−(4−フルオル−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
6−メチル−インドール(融点:108〜110℃、
収率:20%、溶剤:酢酸エステル)、 (o) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6
−メチル−インドールと4−(メチル−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(3−メチル−フエノキシメ
チル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−6−メチ
ル−インドール−ベンゾエート(融点:138〜
140℃、収率:31%、溶剤:酢酸エステル)、 (p) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2−ベンジルオキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(2−ベンジルオキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
インドール(収率:90%、油状物)、 (q) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(4−ベンジルオキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(4−ベンジルオキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
インドール(融点:113℃、収率:71%、溶
剤:エーテル)、 (r) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−ピバロイルオキシメチル−インドールと4−
(フエノキシメチル)−ピペリジンから4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ビバロイルオ
キシメチル−インドール(融点:130〜132℃、
収率:22%、溶剤:酢酸エステル)、 (s) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−メチル−インドールと4−(2−メトキシ−
フエノキシメチル)−ピペリジンから4−<2
−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メトキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
2−メチル−インドール(融点:137〜138℃、
収率:38%、溶剤:酢酸エステル)、 (t) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−メチル−インドールと4−(2−クロル−フ
エノキシメチル)−ピペリジンから4−<2−
ヒドロキシ−3−〔4−(2−クロル−フエノキ
シメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−2−
メチル−インドール、 (u) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2,5−ジメチル−フエノキ
シメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(2,5−ジメチル−フエノキ
シメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−イン
ドール(融点:153〜155℃、収率:44%、溶
剤:酢酸エステル)、 (v) 5−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−フエノキシメチル−ピペリジン
から5−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インド
ール(融点:121〜123℃、収率:59%、溶剤:
エタノール)、 (w) 6−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−フエノキシメチル−ピペリジン
から6−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インド
ール(融点:144〜145℃、収率:46%、溶剤:
エタノール)。 例 3 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール 4−(3−ブロム−プロポキシ)−インドール
4.0g、4−フエノキシメチルピペリジン3.4g、
イソプロパノール50ml及びN−エチル−ジイソプ
ロピルアミン2.4gの混合物を6時間還流加熱し、
濃縮し、残渣をクロロホルムに取り、希−
NaOHと水で洗う。有機相を濃縮の後、酢酸エ
ステルから再結晶させる。融点118〜119℃の4−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−インドール2.0g(理論の34%)が得
られる。 例 4 例3と同様にして (a) 5−(3−クロル−プロポキシ)−インドール
と4−フエノキシメチル−ピペリジンから5−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール(融点:107〜108℃、
収率:47%、酢酸エステル)、 (b) 6−(3−クロル−プロポキシ)−インドール
と4−フエノキシメチル−ピペリジンから6−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール(融点:123〜124℃、
収率:36%、溶剤:イソプロパノール)が得ら
れる。 例 5 2−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−イ
ンドール0.9g、N−(2,3−エポキシ−プロピ
ル)−4−フエノキシメチル−ピペリジン1.7g、
K2CO31.2g及びアセトニトリル50mlの混合物を
10時間還流加熱し、熱時に過しかつ一夜にわた
つて冷却させる。融点:168〜170℃の4−〔2−
ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチルピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−2−エトキシカルボニル−
インドール0.3g(理論の15%)が晶出する。 例 6 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロ
キシメチル−インドール 無水テトラヒドロフラン45ml中の水素化アルミ
ニウムリチウム0.95gの懸濁液に無水テトラヒド
ロフラン25ml中の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕
−2−エトキシカルボニル−インドール4.5gの
溶液を0℃で滴下し、室温で1時間後撹拌し、冷
却下にNaCl−溶液を加え、過し、テトラヒド
ロフランで後洗浄しかつ合した液に安息香酸
0.01モルを加える。該ベンゾエートを酢酸エステ
ル25mlから再結晶後融点:145〜146℃の4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピ
ペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロキシメチル
−インドール−ベンゾエート2.5g(理論の47%)
が得られる。 例 7 例6と同様にして (a) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メト
キシカルボニル−インドールから4−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペ
リジノ)−プロポキシ〕−6−ヒドロキシメチル
−インドール−ベンゾエート(融点:153〜155
℃、収率:17%、溶剤:酢酸エステル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メト
キシカルボニル−5−メチル−インドールから
4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒドロ
キシメチル−5−メチル−インドールが得られ
る。 例 8 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール
−2−カルボン酸 ジオキサン50ml中の4−〔2−ヒドロキシ−3
−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−2−エトキシカルボニル−インドール2.0
gの懸濁液に水25ml中の水酸化カリウム0.5gの
溶液を加え、50℃で16時間撹拌し、濃縮し、水中
に取りかつ希硫酸で中性にする。融点:218〜220
℃(分解)の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イ
ンドール−2−カルボン酸1.8g(理論の96%)
が単離する。 例 9 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−メチル
−インドール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロキ
シメチル−インドール5.9g、無水酢酸114ml及び
ピリジン55mlの混合物を室温で4時間撹拌し、真
空中で濃縮する。残渣を酢酸エステル中に取り、
水で洗浄し、かつ濃縮する。その際得られるビス
アセチル化合物(8.0g)をメタノール100ml中に
溶かし、10%−パラジウム/木炭2.0gを用いて
水素圧1バールで水素化する。 計算量の水素量が吸収された後過し、半分に
なるまで濃縮し、2N−ナトリウムメタノレート
溶液でPH9に調節し、10分還流加熱し、水中に注
ぎかつクロロホルムで抽出する。抽出物の濃縮後
酢酸エステルに吸収し、安息香酸0.01モルを添加
し、生じるベンゾエートをイソプロパノール25ml
から再結晶させる。融点:145〜148℃の4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ−メチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−メチル−インド
ール−ベンゾエート1.6gが得られる(理論の28
%)。 例 10 例9と同様にして (a) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−インドールから4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−インドール
(融点:122〜123℃、収率:23%、溶剤:酢酸
エステル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−5−メチル−インドールから4
−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチ
ル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−5,6−ジメ
チル−インドールが得られる。 例 11 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ドール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール−
アセテート4.4g、ピバリン酸10.2g及び無水ピ
バリン酸2.0gの混合物を溶解するまで撹拌し、
次いで室温で2日放置する。氷上に注ぎ、アンモ
ニア水でPH9に調節し、塩化メチレンで抽出し、
抽出物を濃縮し、かつ残渣をエーテルで擦る。融
点:103〜105℃の4−〔2−ピバロイルオキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロ
ポキシ〕−インドール3.2g(理論の69%)を単離
する。 例 12 例11と同様にして (a) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メト
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドールと無水ピバリン酸から4
−<2−ピバロイルオキシ−3−〔4−(2−メ
トキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プ
ロポキシ>−インドール(融点:107℃、収
率:66%、溶剤:エーテル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチ
ル−インドールと無水ピバリン酸から4−〔2
−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル
−インドール(融点:81℃、収率:70%、溶
剤:リグロイン/エーテル)、 (c) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−インドールと塩化ピバロイルか
ら4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエ
ノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6
−ピバロイルオキシメチル−インドール(融
点:76〜78℃、収率:23%、溶剤:ヘプタン/
エーテル)、 (d) 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドー
ルと無水安息香酸から4−〔2−ベンゾイルオ
キシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール(融点:108〜
110℃、収率:40%、溶剤:エーテル)、 (e) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ピバ
ロイルオキシメチル−インドールと無水ピバリ
ン酸から4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−2−ピバロイルオキシメチル−インドー
ル(融点:93〜95℃、収率:24%、溶剤:ヘプ
タン/エーテル)、 (f) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メチ
ル−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポ
キシ>−2−メチル−インドールと無水ピバリ
ン酸から4−<2−ピバロイルオキシ−3−
〔4−(2−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−2−メチル−インド
ールが得られる。 例 13 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−ヒドロ
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドール メタノール250ml中の4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−ベンジルオキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドール
13.8gを室温で水素圧1バールで5%−パラジウ
ム/木炭3gを用いて水素化し、過し、濃縮
し、かつ酢酸エステルから晶出する。融点:119
〜121℃の4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2
−ヒドロキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕
−プロポキシ>−インドール4.7g(理論の42%)
が得られる。 例 14 例13と同様にして (a) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ベン
ジルオキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕
−プロポキシ>−インドールから4−<2−ヒ
ドロキシ−3−〔4−(4−ヒドロキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−イ
ンドール(融点:167℃、収率:39%、溶剤:
イソプロパノール)、 (b) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−ベン
ジルオキシカルボニル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドールから
4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−カルボ
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドールが得られる。 例 15 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾール 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール
−トリヒドロクロリド7.0g、蟻酸100mlの混合物
を2日還流加熱し、真空中で濃縮し、かつ残渣を
エタノールから再結晶させる。融点:144〜146℃
の4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾール−ジヒド
ロクロリド3.34g(理論の50%)が得られる。 出発物質として使用される2,3−ジアミノ−
1−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリ
ドは以下の様にして製造することができる。 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−3
−クロル−プロパン 2−アミノ−3−ニトロ−フエノール21.0g、
炭酸カリウム20.1g及びブタノン750mlの混合物
を1時間還流加熱し、1−ブロム−3−クロル−
プロパン64.0gを加え、更に3時間還流加熱し、
過しかつ濃縮する。1−(2−アミノ−3−ニ
トロ−フエノキシ)−3−クロル−プロパン29.0
g(理論の99%)が無定形物質として単離され
る。 2−アミノ−3−ニトロ−1−〔3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾ
ール−ヒドロクロリド 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
3−クロル−プロパン17.5g、4−フエノキシメ
チル−ピペリジン31.0g及びエタノール500mlの
混合物を7日間還流加熱する。濃縮後エーテル
500mlで抽出し、抽出物を希−HClで酸性にし、
かつ蒸発する。2−アミノ−3−ニトロ−1−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンゾール−ヒドロクロリド29.7g
(理論の86%)が無定形塩として得られる。 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−
トリヒドロクロリド エタノール600ml及び水200ml中の2−アミノ−
3−ニトロ−1−〔3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−ヒドロ
クロリド28.0gの溶液を室温かつ大気圧で酸化白
金0.4gを用いて水素化する。過後希−HClで
酸性にし、濃縮し、エタノール/酢酸エステルか
ら再溶解する。2,3−ジアミノ−1−〔3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕
−ベンゾール−トリヒドロクロリド21.4g(理論
の70%)が無定形塩として得られる。 例 16 例15と同様にして (a) 2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリド
と蟻酸から4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−
ベンズイミダゾール−ジヒドロクロリド(融
点:123〜125℃、収率:47%、溶剤:エタノー
ル)、 (b) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−
トリヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシ
メチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズ
イミダゾール−ジヒドロクロリド(融点:144
〜145℃、収率:39%、溶剤:エタノール)、 (c) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミ
ダゾール−ジヒドロクロリド(融点:118〜120
℃、収率:22%、溶剤:エタノール)、 (d) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミ
ダゾール−ジヒドロクロリド(融点:140〜142
℃、収率:39%、溶剤:エタノール)、 (e) 2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−5−メチル−ベンゾール−トリヒ
ドロクロリドと蟻酸から4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−6−メチル−ベンズイミダゾー
ル−ジヒドロクロリドが得られる。 出発物質として使用される2,3−ジアミノ−
1−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチ
ル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドは次の様にして製造する: 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
2,3−エポキシ−プロパン40.0g、4−フエノ
キシメチル−ピペリジン36.2g及びエタノール
450mlの混合物を室温で18時間撹拌し、その際生
成する2−アミノ−1−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−3−ニトロ−ベンゾール(融点:117〜118
℃)の溶液を酸化白金1.0gを用いて室温で水素
化する。過後希−HClで酸性にし、濃縮し、か
つエタノール/酢酸エステルから再溶解させる。
2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリド72.3g
(理論の81%)が無定形物質として単離される。 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
2,3−エポキシ−プロパンが公知である。 同様にして例16に記載した他の生成物を製造す
ることができる。 例 17 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベン
ズイミダゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔4−フエノキシメ
チルピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾ
ール3.8g及び塩化ピバロイル1.3gをピリジン25
ml中で2時間還流煮沸する。溶剤の除去後残渣を
クロロホルム100ml中に取る。クロロホルム溶液
を水で根本的に洗い、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、最後にエーテル性塩酸50mlを加える。濃縮
後融点:132〜134℃の4−〔2−ピバロイルオキ
シ−3−(4−フエノキシメチルピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンズイミダゾール−ヒドロクロリ
ドがエタノールから晶出する。 例 18 例17と同様にして次のものが得られる: 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−クロル
−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ
>−ベンズイミダゾールと3,4,5−トリメト
キシ−ベンゾイルクロリドから4−<2−(3,
4,5−トリメトキシ−ベンゾイルオキシ)−3
−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミダゾール
(融点:158〜160℃、収率:32%、溶剤:エタノ
ール)。 例 19 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリ
アゾール 水150ml及び濃塩酸8.8ml中の2,3−ジアミノ
−1−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−
トリヒドロクロリド23.0gの懸濁液に水37mlの亜
硝酸ナトリウム3.3gの溶液を0℃で滴下する。
一夜にわたつて放置の後過し、沈澱物をメタノ
ールから再結晶させる。融点:187〜189℃の4−
〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリアゾール
−ヒドロクロリド9.5g(理論の47%)が単離さ
れる。 例 20 例19と同様にして (a) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−
トリヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウムから4
−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(メトキシ−フ
エノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>
−ベンゾトリアゾール−ヒドロクロリド(融
点:161〜162℃、収率:33%)、 (b) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウムから4−
<2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−メチル−フ
エノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>
−ベンゾトリアゾール−ヒドロクロリド(融
点:206〜208℃、収率:37%)、 (c) 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾ
ール−トリヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウム
から4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリアゾール−ヒ
ドロクロリド(融点:259〜260℃、収率:56
%)が得られる。 例 21 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベン
ゾトリアゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリア
ゾリル−ヒドロクロリド5.1g、無水ピバリン酸
6.7g及び溶融ピバリン酸33.3gの混合物を室温
で3日撹拌し、氷上に注ぎ、アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出する。抽出物の濃縮後油
状残渣をメタノールに取り、希塩酸で弱酸性に調
節する。溶剤の蒸発の際に融点131〜133℃の4−
〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリア
ゾール−ヒドロクロリド2.53g(理腕の38%)が
得られる。 例 22 例21と同様にして (a) ジオキサンの中で4−<2−ヒドロキシ−3
−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾ
ールと無水4−メチル−安息香酸から4−<2
−(4−メチル−ベンゾイルオキシ)−3−〔4
−(2−メトキシ−フエノキシメチル)−ピペリ
ジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾール、 (b) ジオキサン中で4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾール
と無水2−クロル−安息香酸から4−<2−
(2−クロル−ベンゾイルオキシ)−3−〔4−
(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペリジ
ノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾールが得
られる。 例 23 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾー
ル 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−インダ
ゾール5.6g、4−フエノキシメチル−ピペリジ
ン11.2gとジメトキシエタン11mlの混合物を20時
間50℃に加熱し、エーテル40mlを加え、過しか
つ沈澱物をイソプロパノールから再結晶させる。
融点:142〜143℃の4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−インダゾール4.6g(理論の41%)が得られ
る。 エーテル性HClを用いて融点:220〜222℃のヒ
ドロクロリドが得られる。 例 24 例23と同様にして (a) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−クロル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾール
(融点:154℃、収率:45%、溶剤:イソプロパ
ノール)、 (b) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔2−メチル−フエノキシメチル)−ピペリ
ジノ〕−プロポキシ>−インダゾール(融点:
127〜129℃、収率:38%、溶剤:イソプロパノ
ール)、 (c) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(3−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾール
(融点:158〜159℃、収率:46%、溶剤:イソ
プロパノール)、 (d) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−メトキシ−フエノキシメ
チル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ
−3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾー
ル(融点:151〜153℃、収率:54%、溶剤:イ
ソプロパノール)、 (e) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−5−
メチル−インダゾールと4−フエノキシメチル
−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−5−メチル−インダゾール(融点:156
〜157℃、収率:53%、溶剤:イソプロパノー
ル)、 (f) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メチル−インダゾールと4−フエノキシメチル
−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−6−メチル−インダゾール(融点:152
〜153℃、収率:54%、溶剤:イソプロパノー
ル)が得られる。 例 25 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾー
ル 4−フエノキシメチル−ピペリジン127g中に
80℃で1−アセチル−4−(2,3−プロポキシ
−プロポキシ)−インダノール36.8gを入れ、2
時間撹拌し、エーテル400mlを添加しかつ沈澱物
をイソプロパノールから再結晶させる。融点:
141〜142℃の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イ
ンダゾール34.3g(理論の57%)が得られる。 例 26 3−アセトキシメチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インダゾール−ヒドロクロリド 3−アセトキシメチル−4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インダゾール4.7g、4−フエ
ノキシメチル−ピペリジン3.8g及び1,2−ジ
メトキシエタン35mlの混合物を20時間50℃に加温
し、真空中で濃縮し、残渣をエーテル中に取り、
エタノール性HClでヒドロクロリドを沈澱させ
る。 出発物質として使用される3−アセトキシメチ
ル−4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールは次の様にして得られる: 2−(2−ヒドロキシエチル)−3−ニトロ−フ
エニル−ベンジルエーテルは2−メチル−3−ニ
トロ−フエニル−ベンジルエーテルとパラホルム
アルデヒドとカリウム−t−ブチレートとのジメ
チルホルムアミド中での反応により黄色の油状物
として得られる。 2−(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノ−フ
エニル−ベンジルエーテルは前記の化合物からヒ
ドラジン水和物及びラニー・ニツケルを用いてメ
タノール中で還元することにより緑色の油状物と
して得られる。 2−(2−アセトキシエチル)−3−アセトアミ
ド−フエニル−ベンジルエーテルは前記の化合物
をトルエン中の無水酢酸でアセチル化することに
より生成する。無色の結晶、融点:118〜119℃。 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−ベ
ンジルオキシ−インダノールは前記の化合物を亜
硝酸イソアミル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸を
用いてトルエン中で80℃で処理することによりニ
トロソ化、引続き閉環することにより得られる。
無色の結晶、融点:99〜100℃。 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−ヒ
ドロキシ−インダゾールは前記の化合物をテトラ
ヒドロフラン中で10%−パラジウム/木炭上で水
素添加分解することにより得られる;無色の結
晶、融点:178〜179℃、 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−
(2,3−エポキシ−プロポキシ)−インダゾール
は前記の生成物をジメチルホルムアミド中のエピ
ブロムヒドリンと炭酸カリウムで60℃で還元する
ことにより得られる;無色の結晶、蓉点:127〜
129℃。 3−アセトキシメチル−4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インダゾールは前記の生成物
を液状アンモニア中で5時間以内に部分的にアミ
ノリシスすることにより生成する。融点:119〜
120℃。 例 27 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−3−ヒドロ
キシメチル−インダゾール−ジヒドロクロリド 3−アセトキシメチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−インダゾールに過剰のエタノール性
HClを作用させ、エーテルで沈澱させかつエタノ
ールから再結晶させる。4−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロ
ポキシ〕−3−ヒドロキシメチル−インダゾール
−ジヒドロクロリドが薄黄色の結晶として単離さ
れる(融点:183℃(分解)、収率:48%)。 例 28 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−7−メチル
−インダゾール 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−ベ
ンジル−7−メチル−インダゾール4.0g、4−
フエノキシメチル−ピペリジン2.4gと1,2−
ジメトキシエタン10mlの混合物を20時間60℃に加
温し、濃縮し、残渣をメタノール150ml中に取り
かつ10%−パラジウム/木炭の上で濃−HCl20ml
の存在で水素化する。過後濃縮し、希釈−苛性
ソーダ溶液中に取り、塩化メチレンで抽出し、か
つ濃縮する。融点:132〜135℃の4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−7−メチル−インダゾール
3.9g(理論の73%)が単離する(イソプロパノ
ールから)。 出発物質として使用される4−(2,3−エポ
キシ−プロポキシ)−2−ベンジル−7−メチル
−インダゾールは以下の様にして得ることができ
る: 2,4−ジメチル−3−ニトロ−フエニル−ベ
ンジルエーテルは炭酸カリウムの存在で2,4−
ジメチル−3−ニトロ−フエノールと塩化ベンジ
ルとをジメチルホルムアミド中で80℃で反応させ
ることにより生成する。明黄色葉状片。融点:65
〜67℃。 3−アミノ−2,4−ジメチル−フエニル−ベ
ンジルエーテルは前記の化合物をメタノール中で
ヒドラジンとラーニー・ニツケルで還元すること
により暗い油状物として得られる。 3−アセトアミド−2,4−ジメチル−フエニ
ル−ベンジルエーテルは前記の生成物をトルエン
中で無水酢酸でアセチル化する際に形成される。
無色の結晶、融点:160〜162℃。 4−ベンジルオキシ−7−メチル−インダゾー
ルは前記の化合物にトルエン中で亜硝酸イソアミ
ル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸を80〜90℃で作
用させることによりニトロソ化し、引続き閉環
し、引続きイソプロピルアミンでアミノリシスす
ることにより得られる。針状結晶、融点:177〜
178℃。 2−ベンジル−4−ベンジルオキシ−7−メチ
ル−インダゾールは前記の生成物をジメチルホル
ムアミド中で炭酸カリウムの存在で塩化ベンジル
と80℃で反応させることにより珪酸ゲルでクロマ
トグラフイー処理することにより分離可能な主生
成物としての異性体の1−ベンジル−4−ベンジ
ルオキシ−7−メチル−インダゾール(融点:92
〜93℃)との混合物で生成する;無色の結晶、融
点:87〜88℃。 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−7−メチル−
インダゾールはパラジウム/木炭の存在で前記の
化合物の水素添加分解により得られる。青色の結
晶、融点:201〜203℃。 2−ベンジル−4−(2,3−エポキシ−プロ
ポキシ)−7−メチル−インダゾールは前記の化
合物とp−トルエンスルホン酸−2,3−エポキ
シ−プロピルエステルとを炭酸カリウムの存在で
ジメチルホルムアミド中で60〜70℃で反応させる
ことにより得られる。無色の結晶、融点:85〜86
℃。 例 29 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インダゾール 2−ベンジル−4−〔3−(p−トルエンスルホ
ニルオキシ)−プロポキシ〕−インダゾール4.4g
と4−(フエノキシメチル)−ピペリジン3.8gを
1,2−ジメトキシエタン20ml中で15時間撹拌下
に60〜70℃に加温する。混合物をエーテル30mlで
希釈し、吸引過しかつ液を真空中で濃縮す
る。滓を2N−HCl40mlで処理して結晶性のヒ
ドロクロリドにする。これをメタノール中に溶か
し、パラジウム/木炭の添加後常圧で水素化す
る。触媒の吸引過及び液を真空中で濃縮の後
2N−NaOHを加えかつ塩化メチレン中に取る。
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、結晶性残渣をリグロインとともに撹拌し、メ
タノールから再結晶させる:無色の葉状結晶、
2.1g(理論の57.5%)、融点:160〜161℃。 出発物質として使用される2−ベンジル−4−
(3−p−トルエンスルホニルオキシ−プロポキ
シ)−インダゾールは以下の様にして得られる。 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾール 4−ニトロ−インダゾールのベンジル化により
生成する、1−ベンジル−4−ニトロ−インダゾ
ールと2−ベンジル−4−ニトロ−インダゾール
の異性体混合物をヒドラジン及びラーニー・ニツ
ケルでメタノール中で還元し、引続き過剰の亜硝
酸水素ナトリウムとともに水中で加熱する。その
際1−ベンジル−4−アミノ−インダゾール(融
点:73〜75℃)は溶けない。酸性にする際に2−
ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾールが溶液
から分離する。無色の結晶、融点:172〜174℃。 2−ベンジル−4−(3−ヒドロキシ−プロポキ
シ)−インダゾール 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾール
24g、3−ブロムプロパノール−(1)10.4mlと炭酸
カリウム16gの混合物をジメチルホルムアミド
100ml中で70℃で30時間撹拌する。塩化メチレン
で希釈後吸引過し、液を濃縮し、残渣を珪酸
ゲルでクロマトグラフイー処理(展開剤:塩化メ
チレン/酸化エステル9:1)で精製して油状物
が得られる。 2−ベンジル−4−(3−p−トルエンスルホニ
ルオキシ−プロポキシ)−インダゾール 2−ベンジル−4−(3−ヒドロキシ−プロポ
キシ)−インダゾール7.3g、トリエチルアミン
3.6ml及びトルエン50mlの溶液中にトルエン20ml
中に溶かしたp−トルエンスルホン酸クロリド
4.9gを入れ、約100時間室温で撹拌する。形成さ
れるトリエチルアミンヒドロクロリドを吸引過
し、液を真空中で慎重に濃縮し、残渣を珪酸ゲ
ルでカラムクロマトグラフイー処理(展開剤:塩
化メチレン/酢酸9:1)により精製する。得ら
れる油状物をエーテルで擦り、無色の結晶(融
点:99〜100℃)が得られる。 例 30 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−t−ブ
チル−インダゾール 1−アセチル−6−t−ブチル−4−(2,3
−エポキシ−プロポキシ)−インダゾール4.2g及
び4−(フエノキシメチル)−ピペリジン11.2gを
1,2−ジメトキシエタン50mlとともに2時間還
流加熱する。濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルクロマト
グラフイー処理(展開剤:酢酸エステル/エタノ
ール9:1)により精製する。得られる油状物を
エーテル/リグロイン(1:1)で擦つた後結晶
し、エーテルから再結晶させる(抽出):無色の
結晶1.8g(理論の28%)、融点:130〜131℃。 出発物質として使用する1−アセチル−6−t
−ブチル−4−(2,3−エポキシ−プロプキシ)
−インダゾールは次の様にして得られる: 2−メチル−3−ニトロ−5−t−ブチル−フ
エニル−ベンジルエーテルは2−メチル−3−ニ
トロ−5−t−ブチル−フエノールと塩化ベンジ
ルとをジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの
存在で80℃で反応させることにより得られる。黄
色の結晶、融点:77〜79℃。 2−メチル−3−アミノ−5−t−ブチル−フ
エニル−ベンジルエーテルは前記の化合物をメタ
ノール中でヒドラジン水和物及びラーニー・ニツ
ケルで還元する際に生成する: 明褐色油状物。 2−メチル−3−アセトアミド−5−t−ブチ
ル−フエニル−ベンジルエーテルは前記の化合物
をトルエン中で無水酢酸でアセチル化することに
より製造する;無色の結晶、融点:170〜172℃。 1−アセチル−4−ベンジルオキシ−6−t−
ブチル−インダゾールは前記の化合物に亜硝酸イ
ソアミル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸をトルエ
ン中で80℃で作用させてニトロソ化及び閉環する
ことにより製造する。無色の結晶、融点:73〜74
℃。 1−アセチル−4−ヒドロキシ−6−t−ブチ
ル−インダゾールは前記の生成物をメタノール中
でパラジウム/木炭の存在で水素添加分解するこ
とにより得られる;無色の結晶、融点:182〜184
℃。 1−アセチル−6−t−ブチル−4−(2,3
−エポキシ−プロポキシ)−インダゾールは前記
の化合物をジメチルホルムアミド中で室温でエピ
ブロムヒドリンと水素化ナトリウムと反応させる
ことにより製造する;無色の油状物。 例 31 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ダゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾール
2.2g、無水ピバリン酸1.25g及びピバリン酸10
gの混合物を40℃に加温し、2N−苛性ソーダ溶
液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を濃
縮しかつイソプロパノール/水から再結晶させ
る。4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエ
ノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ダゾール1.3g(理論の48%)が融点:116〜118
℃の無色の結晶として得られる。 血圧を低下させるための用量予定は患者、例え
ばヒト又は哺乳動物の条件、治療に対する患者の
反応及び通院か入院患者かに全く依存する。治療
は小量(100mg)で始め、患者の反応に応じて
除々に高める。用量は5日間から7日間の間隔で
一日当りの平均用量100〜300mgに達するまで増大
することができる。維持のために1日当り2回か
ら4回の服用が一般に必要である。アドレナリン
β−受容体を抑制するための用量は実質的に同じ
である。 本発明による新規生成物の作用効果を証明する
ために一連の試験を以下の様にして実施した: 物質のβ−受容体遮断作用は一方でイソプレナ
リン誘発の頻脈の減速を測ることにより測定し、
他方で血管拡張作用は血圧降下作用を測ることに
より測定した。 局部麻酔下にカテーテルを覚醒ウサギの耳中央
部の動脈及び耳の縁の静脈に注入する。 引続く実験において動脈血圧をカテーテル及び
電子機械変換器〔スタツトハム(Statham)
P23D6〕を介して直接プリンター〔メサーズ・シ
ユバルツアー(Messers Schwarzer)、ミユンヒ
エン〕に記録した。心摶数を迅速な記録紙供給で
20摶を数えることにより計算した。 試験物質を各動物にカテーテルを用いて1Kg当
り0.3、1.0及び3.0mgの用量(全部で1Kg当り4.3
mg)で等張性塩化ナトリウムに溶かして、必要に
より溶解性中間体として例えばジメチルホルムア
ミドを添加して静脈内注射した。 血管拡張は試験物質の最終注入後30分以内の最
大血圧降下を%として表わす。従つて表の左欄の
値が高ければ、効果が強力であることを示す。 β−受容体遮断作用はイソプレナリンに対する
拮抗作用により試験した。イソプレナリンを1Kg
当り1μgの用量で静脈注射した。心摶数に対す
る作用を注入後30秒に測定した。β−受容体遮断
作用はイソプレナリン作用(試験物質なしでは1
分当り340摶)の遮断により特徴づけられた。従
つて表の右欄の値が低ければ低いほど効果が強い
ことを示す。 全ての薬剤の注入量は1Kg当り0.1mlであつた。 4〜6回の個々の試験の中間値及び中間偏差を
表に挙げる。 β−受容体遮遮断作用及び血管拡張作用を有す
る比較物質は知られていない。公知のβ−受容体
遮断薬1−(イソプロピルアミノ)−3−(1−ナ
フチルオキシ)−2−プロパノール(プロプラノ
ロール)及び1−(4−インドリルオキシ)−3−
イソプロピルアミノ−2−プロパノール(インド
ロール)と比較した。
の化合物は西ドイツ国特許公開公報第2549999号
から公知である。 これらの化合物が製造されていない限り、これ
らは同様に前記の方法により製造することができ
る。 本発明による方法(a)及び(b)は有利には反応条件
下に不活性の有機溶剤、例えばトルエン、ジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテル、エ
タノール、n−ブタノール又はジメチルホルムア
ミド中で場合により酸結合剤の存在で実施する。 方法(b)による式の化合物と式の物質との反
応は有利に酸素排除下に酸受容体の存在で行な
う。しかし式のヒドロキシ化合物のアルカリ塩
を使用しても良い。 式の化合物はX及びYが−C(R9)=を表わ
す場合のものは“ヘルヴエチカ・ヒミカ・アク
タ”(第54巻、2411頁、1971年)に、Xが窒素原
子を表わしかつYが−C(R9)=を表わす場合の
ものは西ドイツ国特許出願P2619165・1号明細
書に、Yが窒素原子を表わし、かつXが−C
(R9)=を表わす場合のものは“ヘルヴエチカ・
ヒミカ・アクタ”に、X及びYが窒素原子を表わ
す場合には“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイテイ(J.Chem.Soc.)”(1956・569)に記
載されている。 場合により実施される基C=Oの還元は例え
ば錯体の金属水素化物、例えば水素化硼素ナトリ
ウムを用いて又は貴金属触媒を用いて接触的水素
化により行なう。 式の反応性誘導体としてはXが−R9C=であ
る場合には特にカルボン酸エステル、−オルトエ
ステル、−ハロゲン化物及び−アミドが該当し、
Xが窒素原子である場合には有利にその場で無機
亜硝酸塩と水性鉱酸から生成される亜硝酸又は無
水の媒体中で操作する際には低級アルキル亜硝酸
エステルを使用する。 式の化合物中の置換分R1、R2及びR9の場合
により実施される還元は錯体の金属水素化物、例
えば水素化アルミニウムリチウムを用いて又は貴
金属触媒はラーニ−ニツケルを用いて接触的水素
化により行なう。 式の化合物の基R1、R2及びR9の加水分解は
公知方法で酸性で又はアルカリ性で行なうことが
できる。 R3であるヒドロキシ基のエステル化は常法で
酸ハロゲン化物又は酸無水物との、場合により酸
結合剤、例えばピリジンの存在で行なつて良い。 保護基Gとしては低級アルカノイル基、例えば
アセチル基、アロイル基、例えばベンゾイル基、
アリールメチル基、例えばベンジル基又は環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロピラニル基が該当す
る。保護基Gの脱離は公知方法でその性質に応じ
て加水分解又は水素添加分解により行なう。 式の化合物をその製薬学的に認容性の塩に変
えるためには有利に有機溶剤中で無機又は有機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸又は安息香酸と反応さ
せる。 式の本発明による化合物はラセミ混合物の形
で生成する、場合がある。ラセミ体の光学活性形
への分割は公知方法によりジアステレオマー塩を
介して行なう。活性酸としては主として酒石酸、
リンゴ酸、樟脳酸及び樟脳スルホン酸を使用して
良い。 医薬を製造するためには式の化合物を公知方
法で好適な製薬賦形剤、芳香剤、矯味剤及び着色
剤と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として加工し
又は相応する助剤の添加下に水又は油、例えばオ
リーブ油中に懸濁させるか又は溶かす。 式の本発明による新規化合物及びその塩は液
体又は固体形で腸内又は腸管外投与することがで
きる。注入媒体としては有利に水を使用し、水は
注入溶液で常用の添加物、例えば安定剤、溶解助
剤又は緩衡液を含有する。かかる添加物は例えば
酒石酸塩−及びクエン酸塩緩衡液、エタノール、
錯化剤(例エチレンジアミンテトラ酢酸及びその
非毒性塩)、粘度調節のための高分子ポリマー
(例えば液状ポリエチレンオキシド)である。固
体賦形剤は例えば澱粉、ラクトース、マンニツ
ト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、
高分子脂肪酸(例ステアリン酸)、ゼラチン、寒
天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性及び植物性脂肪及び固体高分子ポリマ
ー(例えばポリエチレングリコール)である。経
口投与に好適な調剤は所望により矯味剤及び甘味
剤を含有して良い。 本発明の範囲内では実施例に挙げる化合物の他
に次の化合物が優れている: 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−t−ブチ
ル−インドール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−
ベンズイミダゾール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−
ベンゾトリアゾール、 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−3−メチル−
インダゾール。 次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明
はこれに限定されるものではない。 例 1 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール n−ブタノール50ml中の4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インドール6.0g及び4−フエ
ノキシ−メチル−ピペリジン6.0gの溶液を4〜
6時間沸騰加熱する。引続き溶剤を真空中で蒸発
する。残渣を0.5N−酢酸約300〜400mlに吸収し、
かつ溶液をエーテルで振盪する。エーテル相を棄
てかつ水相を炭酸カリウム溶液でアルカリに調節
する。沈澱する油状物をエーテル/酢酸エステル
(1:1)で数度抽出する。有機相を乾燥し、活
性炭で処理し、かつ溶液を真空中で蒸発濃縮す
る。残渣をエーテル60mlと酢酸エステル25mlの混
合物中に溶かし、溶液に酢酸3.0gを加える。一
夜にわたつて結晶化させ、次いで吸引過する。
イソプロパノールから再結晶の後4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール8.0g(理論の〜
57%)が融点127〜129℃の酢酸塩として得られ
る。 安息香酸塩の製造: 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール
7.3gを酢酸エステル25ml中に溶かす。酢酸エス
テル25ml中の安息香酸2.3gの溶液を加える。沈
澱する沈澱物を吸引過し、かつイソプロパノー
ル約50mlから再結晶させる。4−〔2−ヒドロキ
シ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール4.4gが融点146〜147℃
の安息香酸塩として得られる。 S−4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドール0.94g及び4−フエノキシメチル−ピペ
リジン0.95gを使用する際にはブタノール50ml中
で還流煮沸し、濃縮、酢酸エステル中に吸収及び
酢酸0.44mlを加えることによりS(−)−4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピ
ペリジノ)−プロポキシ〕−インドール0.56gが融
点121〜124℃の酢酸塩(理論の26%)として得ら
れる。〔α〕20 D=−8.3(メタノール中の1.5%−溶
液)。 例 2 例1と同様にして次のものが得られる: (a) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
エトキシカルボニル−インドールと4−フエノ
キシメチル−ピペリジンから融点170℃の4−
〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル
−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−エトキシカ
ルボニル−インドール(収率95%、溶剤:イソ
プロパノール)、 (b) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
カルバモイル−インドールと4−フエノキシメ
チル−ピペリジンから融点182℃の4−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペ
リジノ)−プロポキシ〕−2−カルバモイル−イ
ンドール(収率59、溶剤:酢酸エステル)、 (c) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−
ジメチルアミノカルボニル−インドールと4−
フエノキシメチル−ピペリジンから融点93℃の
4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ジメチ
ルアミノカルボニル−インドール(収率:93
%、溶剤:イソプロパノール) (d) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メトキシカルボニルインドールと4−フエノキ
シメチル−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキ
シ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−6−メトキシカルボニル−イ
ンドール(融点:139〜140℃、収率:87%、溶
剤:酢酸エステル)、 (e) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メチル−インドールと4−フエノキシメチル−
ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−6−メチル−インドール(融点:122〜
123℃、収率:38%、溶剤:酢酸エステル)、 (f) 2−エトキシカルボニル−4−(2,3−エ
ポキシ−プロポキシ)−6−メチル−インドー
ルと4−フエノキシメチル−ピペリジンから2
−エトキシカルボニル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシ−メチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−6−メチル−インドール−ベ
ンゾエート(融点:189℃、収率:44%、溶
剤:イソプロパノール)、 (g) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:140〜142℃、収率:21%、溶
剤:酢酸エステル)、 (h) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(3−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:149〜151℃、収率:42%、溶
剤:酢酸エステル)、 (i) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(4−クロル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(4−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:156〜158℃、収率:36%、溶
剤:酢酸エステル)、 (j) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−メトキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドール−
ベンゾエート(融点:115〜117℃、収率:37
%、溶剤:酢酸エステル)、 (k) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(2−メチル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(2−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジン〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:128〜129℃、収率:39%、溶
剤:酢酸エステル)、 (l) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ドールと4−(3−メチル−フエノキシメチル)
−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−インドール−ベンゾ
エート(融点:152〜154℃、収率:39℃、溶
剤:酢酸エステル)、 (m) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2−メチル−メルカプト−フ
エノキシメチル)−ピペリジンから4−<2−
ヒドロキシ−3−〔4−(2−メチルメルカプト
−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキ
シ>−インドール(融点:108〜110℃、収率:
40%、溶剤:酢酸エステル)、 (n) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6
−メチル−インドールと4−(4−フルオル−
フエノキシメチル)−ピペリジンから4−<2
−ヒドロキシ−3−〔4−(4−フルオル−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
6−メチル−インドール(融点:108〜110℃、
収率:20%、溶剤:酢酸エステル)、 (o) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6
−メチル−インドールと4−(メチル−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(3−メチル−フエノキシメ
チル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−6−メチ
ル−インドール−ベンゾエート(融点:138〜
140℃、収率:31%、溶剤:酢酸エステル)、 (p) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2−ベンジルオキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(2−ベンジルオキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
インドール(収率:90%、油状物)、 (q) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(4−ベンジルオキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(4−ベンジルオキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
インドール(融点:113℃、収率:71%、溶
剤:エーテル)、 (r) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−ピバロイルオキシメチル−インドールと4−
(フエノキシメチル)−ピペリジンから4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ビバロイルオ
キシメチル−インドール(融点:130〜132℃、
収率:22%、溶剤:酢酸エステル)、 (s) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−メチル−インドールと4−(2−メトキシ−
フエノキシメチル)−ピペリジンから4−<2
−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メトキシ−フエ
ノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−
2−メチル−インドール(融点:137〜138℃、
収率:38%、溶剤:酢酸エステル)、 (t) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2
−メチル−インドールと4−(2−クロル−フ
エノキシメチル)−ピペリジンから4−<2−
ヒドロキシ−3−〔4−(2−クロル−フエノキ
シメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−2−
メチル−インドール、 (u) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−(2,5−ジメチル−フエノキ
シメチル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(2,5−ジメチル−フエノキ
シメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−イン
ドール(融点:153〜155℃、収率:44%、溶
剤:酢酸エステル)、 (v) 5−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−フエノキシメチル−ピペリジン
から5−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インド
ール(融点:121〜123℃、収率:59%、溶剤:
エタノール)、 (w) 6−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イ
ンドールと4−フエノキシメチル−ピペリジン
から6−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インド
ール(融点:144〜145℃、収率:46%、溶剤:
エタノール)。 例 3 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール 4−(3−ブロム−プロポキシ)−インドール
4.0g、4−フエノキシメチルピペリジン3.4g、
イソプロパノール50ml及びN−エチル−ジイソプ
ロピルアミン2.4gの混合物を6時間還流加熱し、
濃縮し、残渣をクロロホルムに取り、希−
NaOHと水で洗う。有機相を濃縮の後、酢酸エ
ステルから再結晶させる。融点118〜119℃の4−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−インドール2.0g(理論の34%)が得
られる。 例 4 例3と同様にして (a) 5−(3−クロル−プロポキシ)−インドール
と4−フエノキシメチル−ピペリジンから5−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール(融点:107〜108℃、
収率:47%、酢酸エステル)、 (b) 6−(3−クロル−プロポキシ)−インドール
と4−フエノキシメチル−ピペリジンから6−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インドール(融点:123〜124℃、
収率:36%、溶剤:イソプロパノール)が得ら
れる。 例 5 2−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−イ
ンドール0.9g、N−(2,3−エポキシ−プロピ
ル)−4−フエノキシメチル−ピペリジン1.7g、
K2CO31.2g及びアセトニトリル50mlの混合物を
10時間還流加熱し、熱時に過しかつ一夜にわた
つて冷却させる。融点:168〜170℃の4−〔2−
ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチルピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−2−エトキシカルボニル−
インドール0.3g(理論の15%)が晶出する。 例 6 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロ
キシメチル−インドール 無水テトラヒドロフラン45ml中の水素化アルミ
ニウムリチウム0.95gの懸濁液に無水テトラヒド
ロフラン25ml中の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕
−2−エトキシカルボニル−インドール4.5gの
溶液を0℃で滴下し、室温で1時間後撹拌し、冷
却下にNaCl−溶液を加え、過し、テトラヒド
ロフランで後洗浄しかつ合した液に安息香酸
0.01モルを加える。該ベンゾエートを酢酸エステ
ル25mlから再結晶後融点:145〜146℃の4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピ
ペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロキシメチル
−インドール−ベンゾエート2.5g(理論の47%)
が得られる。 例 7 例6と同様にして (a) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メト
キシカルボニル−インドールから4−〔2−ヒ
ドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペ
リジノ)−プロポキシ〕−6−ヒドロキシメチル
−インドール−ベンゾエート(融点:153〜155
℃、収率:17%、溶剤:酢酸エステル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メト
キシカルボニル−5−メチル−インドールから
4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒドロ
キシメチル−5−メチル−インドールが得られ
る。 例 8 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール
−2−カルボン酸 ジオキサン50ml中の4−〔2−ヒドロキシ−3
−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−2−エトキシカルボニル−インドール2.0
gの懸濁液に水25ml中の水酸化カリウム0.5gの
溶液を加え、50℃で16時間撹拌し、濃縮し、水中
に取りかつ希硫酸で中性にする。融点:218〜220
℃(分解)の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イ
ンドール−2−カルボン酸1.8g(理論の96%)
が単離する。 例 9 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−メチル
−インドール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ヒドロキ
シメチル−インドール5.9g、無水酢酸114ml及び
ピリジン55mlの混合物を室温で4時間撹拌し、真
空中で濃縮する。残渣を酢酸エステル中に取り、
水で洗浄し、かつ濃縮する。その際得られるビス
アセチル化合物(8.0g)をメタノール100ml中に
溶かし、10%−パラジウム/木炭2.0gを用いて
水素圧1バールで水素化する。 計算量の水素量が吸収された後過し、半分に
なるまで濃縮し、2N−ナトリウムメタノレート
溶液でPH9に調節し、10分還流加熱し、水中に注
ぎかつクロロホルムで抽出する。抽出物の濃縮後
酢酸エステルに吸収し、安息香酸0.01モルを添加
し、生じるベンゾエートをイソプロパノール25ml
から再結晶させる。融点:145〜148℃の4−〔2
−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ−メチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−メチル−インド
ール−ベンゾエート1.6gが得られる(理論の28
%)。 例 10 例9と同様にして (a) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−インドールから4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−6−メチル−インドール
(融点:122〜123℃、収率:23%、溶剤:酢酸
エステル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−5−メチル−インドールから4
−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチ
ル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−5,6−ジメ
チル−インドールが得られる。 例 11 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ドール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドール−
アセテート4.4g、ピバリン酸10.2g及び無水ピ
バリン酸2.0gの混合物を溶解するまで撹拌し、
次いで室温で2日放置する。氷上に注ぎ、アンモ
ニア水でPH9に調節し、塩化メチレンで抽出し、
抽出物を濃縮し、かつ残渣をエーテルで擦る。融
点:103〜105℃の4−〔2−ピバロイルオキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロ
ポキシ〕−インドール3.2g(理論の69%)を単離
する。 例 12 例11と同様にして (a) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メト
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドールと無水ピバリン酸から4
−<2−ピバロイルオキシ−3−〔4−(2−メ
トキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プ
ロポキシ>−インドール(融点:107℃、収
率:66%、溶剤:エーテル)、 (b) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチ
ル−インドールと無水ピバリン酸から4−〔2
−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−メチル
−インドール(融点:81℃、収率:70%、溶
剤:リグロイン/エーテル)、 (c) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−ヒド
ロキシメチル−インドールと塩化ピバロイルか
ら4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエ
ノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6
−ピバロイルオキシメチル−インドール(融
点:76〜78℃、収率:23%、溶剤:ヘプタン/
エーテル)、 (d) 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インドー
ルと無水安息香酸から4−〔2−ベンゾイルオ
キシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インドール(融点:108〜
110℃、収率:40%、溶剤:エーテル)、 (e) 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−2−ピバ
ロイルオキシメチル−インドールと無水ピバリ
ン酸から4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−2−ピバロイルオキシメチル−インドー
ル(融点:93〜95℃、収率:24%、溶剤:ヘプ
タン/エーテル)、 (f) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−メチ
ル−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポ
キシ>−2−メチル−インドールと無水ピバリ
ン酸から4−<2−ピバロイルオキシ−3−
〔4−(2−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−2−メチル−インド
ールが得られる。 例 13 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−ヒドロ
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドール メタノール250ml中の4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−ベンジルオキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドール
13.8gを室温で水素圧1バールで5%−パラジウ
ム/木炭3gを用いて水素化し、過し、濃縮
し、かつ酢酸エステルから晶出する。融点:119
〜121℃の4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2
−ヒドロキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕
−プロポキシ>−インドール4.7g(理論の42%)
が得られる。 例 14 例13と同様にして (a) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(4−ベン
ジルオキシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕
−プロポキシ>−インドールから4−<2−ヒ
ドロキシ−3−〔4−(4−ヒドロキシ−フエノ
キシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−イ
ンドール(融点:167℃、収率:39%、溶剤:
イソプロパノール)、 (b) 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−ベン
ジルオキシカルボニル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インドールから
4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−カルボ
キシ−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロ
ポキシ>−インドールが得られる。 例 15 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾール 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキシ
メチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール
−トリヒドロクロリド7.0g、蟻酸100mlの混合物
を2日還流加熱し、真空中で濃縮し、かつ残渣を
エタノールから再結晶させる。融点:144〜146℃
の4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾール−ジヒド
ロクロリド3.34g(理論の50%)が得られる。 出発物質として使用される2,3−ジアミノ−
1−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)
−プロポキシ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリ
ドは以下の様にして製造することができる。 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−3
−クロル−プロパン 2−アミノ−3−ニトロ−フエノール21.0g、
炭酸カリウム20.1g及びブタノン750mlの混合物
を1時間還流加熱し、1−ブロム−3−クロル−
プロパン64.0gを加え、更に3時間還流加熱し、
過しかつ濃縮する。1−(2−アミノ−3−ニ
トロ−フエノキシ)−3−クロル−プロパン29.0
g(理論の99%)が無定形物質として単離され
る。 2−アミノ−3−ニトロ−1−〔3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾ
ール−ヒドロクロリド 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
3−クロル−プロパン17.5g、4−フエノキシメ
チル−ピペリジン31.0g及びエタノール500mlの
混合物を7日間還流加熱する。濃縮後エーテル
500mlで抽出し、抽出物を希−HClで酸性にし、
かつ蒸発する。2−アミノ−3−ニトロ−1−
〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンゾール−ヒドロクロリド29.7g
(理論の86%)が無定形塩として得られる。 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−
トリヒドロクロリド エタノール600ml及び水200ml中の2−アミノ−
3−ニトロ−1−〔3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−ヒドロ
クロリド28.0gの溶液を室温かつ大気圧で酸化白
金0.4gを用いて水素化する。過後希−HClで
酸性にし、濃縮し、エタノール/酢酸エステルか
ら再溶解する。2,3−ジアミノ−1−〔3−(4
−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕
−ベンゾール−トリヒドロクロリド21.4g(理論
の70%)が無定形塩として得られる。 例 16 例15と同様にして (a) 2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリド
と蟻酸から4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−
ベンズイミダゾール−ジヒドロクロリド(融
点:123〜125℃、収率:47%、溶剤:エタノー
ル)、 (b) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−
トリヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒド
ロキシ−3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシ
メチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズ
イミダゾール−ジヒドロクロリド(融点:144
〜145℃、収率:39%、溶剤:エタノール)、 (c) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミ
ダゾール−ジヒドロクロリド(融点:118〜120
℃、収率:22%、溶剤:エタノール)、 (d) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと蟻酸から4−<2−ヒドロ
キシ−3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミ
ダゾール−ジヒドロクロリド(融点:140〜142
℃、収率:39%、溶剤:エタノール)、 (e) 2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−5−メチル−ベンゾール−トリヒ
ドロクロリドと蟻酸から4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−6−メチル−ベンズイミダゾー
ル−ジヒドロクロリドが得られる。 出発物質として使用される2,3−ジアミノ−
1−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチ
ル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドは次の様にして製造する: 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
2,3−エポキシ−プロパン40.0g、4−フエノ
キシメチル−ピペリジン36.2g及びエタノール
450mlの混合物を室温で18時間撹拌し、その際生
成する2−アミノ−1−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−3−ニトロ−ベンゾール(融点:117〜118
℃)の溶液を酸化白金1.0gを用いて室温で水素
化する。過後希−HClで酸性にし、濃縮し、か
つエタノール/酢酸エステルから再溶解させる。
2,3−ジアミノ−1−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−ベンゾール−トリヒドロクロリド72.3g
(理論の81%)が無定形物質として単離される。 1−(2−アミノ−3−ニトロ−フエノキシ)−
2,3−エポキシ−プロパンが公知である。 同様にして例16に記載した他の生成物を製造す
ることができる。 例 17 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベン
ズイミダゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔4−フエノキシメ
チルピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンズイミダゾ
ール3.8g及び塩化ピバロイル1.3gをピリジン25
ml中で2時間還流煮沸する。溶剤の除去後残渣を
クロロホルム100ml中に取る。クロロホルム溶液
を水で根本的に洗い、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、最後にエーテル性塩酸50mlを加える。濃縮
後融点:132〜134℃の4−〔2−ピバロイルオキ
シ−3−(4−フエノキシメチルピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−ベンズイミダゾール−ヒドロクロリ
ドがエタノールから晶出する。 例 18 例17と同様にして次のものが得られる: 4−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(2−クロル
−フエノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ
>−ベンズイミダゾールと3,4,5−トリメト
キシ−ベンゾイルクロリドから4−<2−(3,
4,5−トリメトキシ−ベンゾイルオキシ)−3
−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−ベンズイミダゾール
(融点:158〜160℃、収率:32%、溶剤:エタノ
ール)。 例 19 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリ
アゾール 水150ml及び濃塩酸8.8ml中の2,3−ジアミノ
−1−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾール−
トリヒドロクロリド23.0gの懸濁液に水37mlの亜
硝酸ナトリウム3.3gの溶液を0℃で滴下する。
一夜にわたつて放置の後過し、沈澱物をメタノ
ールから再結晶させる。融点:187〜189℃の4−
〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメチル−
ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリアゾール
−ヒドロクロリド9.5g(理論の47%)が単離さ
れる。 例 20 例19と同様にして (a) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)
−ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−
トリヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウムから4
−<2−ヒドロキシ−3−〔4−(メトキシ−フ
エノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>
−ベンゾトリアゾール−ヒドロクロリド(融
点:161〜162℃、収率:33%)、 (b) 2,3−ジアミノ−1−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾール−ト
リヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウムから4−
<2−ヒドロキシ−3−〔4−(3−メチル−フ
エノキシメチル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>
−ベンゾトリアゾール−ヒドロクロリド(融
点:206〜208℃、収率:37%)、 (c) 2,3−ジアミノ−1−〔3−(4−フエノキ
シメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾ
ール−トリヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウム
から4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリ
ジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリアゾール−ヒ
ドロクロリド(融点:259〜260℃、収率:56
%)が得られる。 例 21 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベン
ゾトリアゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリア
ゾリル−ヒドロクロリド5.1g、無水ピバリン酸
6.7g及び溶融ピバリン酸33.3gの混合物を室温
で3日撹拌し、氷上に注ぎ、アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出する。抽出物の濃縮後油
状残渣をメタノールに取り、希塩酸で弱酸性に調
節する。溶剤の蒸発の際に融点131〜133℃の4−
〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−ベンゾトリア
ゾール−ヒドロクロリド2.53g(理腕の38%)が
得られる。 例 22 例21と同様にして (a) ジオキサンの中で4−<2−ヒドロキシ−3
−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾ
ールと無水4−メチル−安息香酸から4−<2
−(4−メチル−ベンゾイルオキシ)−3−〔4
−(2−メトキシ−フエノキシメチル)−ピペリ
ジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾール、 (b) ジオキサン中で4−<2−ヒドロキシ−3−
〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペ
リジノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾール
と無水2−クロル−安息香酸から4−<2−
(2−クロル−ベンゾイルオキシ)−3−〔4−
(3−メチル−フエノキシメチル)−ピペリジ
ノ〕−プロポキシ>−ベンゾトリアゾールが得
られる。 例 23 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾー
ル 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−インダ
ゾール5.6g、4−フエノキシメチル−ピペリジ
ン11.2gとジメトキシエタン11mlの混合物を20時
間50℃に加熱し、エーテル40mlを加え、過しか
つ沈澱物をイソプロパノールから再結晶させる。
融点:142〜143℃の4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキ
シ〕−インダゾール4.6g(理論の41%)が得られ
る。 エーテル性HClを用いて融点:220〜222℃のヒ
ドロクロリドが得られる。 例 24 例23と同様にして (a) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−クロル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(2−クロル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾール
(融点:154℃、収率:45%、溶剤:イソプロパ
ノール)、 (b) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔2−メチル−フエノキシメチル)−ピペリ
ジノ〕−プロポキシ>−インダゾール(融点:
127〜129℃、収率:38%、溶剤:イソプロパノ
ール)、 (c) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(3−メチル−フエノキシメチ
ル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ−
3−〔4−(3−メチル−フエノキシメチル)−
ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾール
(融点:158〜159℃、収率:46%、溶剤:イソ
プロパノール)、 (d) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールと4−(2−メトキシ−フエノキシメ
チル)−ピペリジンから4−<2−ヒドロキシ
−3−〔4−(2−メトキシ−フエノキシメチ
ル)−ピペリジノ〕−プロポキシ>−インダゾー
ル(融点:151〜153℃、収率:54%、溶剤:イ
ソプロパノール)、 (e) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−5−
メチル−インダゾールと4−フエノキシメチル
−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−5−メチル−インダゾール(融点:156
〜157℃、収率:53%、溶剤:イソプロパノー
ル)、 (f) 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−6−
メチル−インダゾールと4−フエノキシメチル
−ピペリジンから4−〔2−ヒドロキシ−3−
(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロポ
キシ〕−6−メチル−インダゾール(融点:152
〜153℃、収率:54%、溶剤:イソプロパノー
ル)が得られる。 例 25 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾー
ル 4−フエノキシメチル−ピペリジン127g中に
80℃で1−アセチル−4−(2,3−プロポキシ
−プロポキシ)−インダノール36.8gを入れ、2
時間撹拌し、エーテル400mlを添加しかつ沈澱物
をイソプロパノールから再結晶させる。融点:
141〜142℃の4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フ
エノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イ
ンダゾール34.3g(理論の57%)が得られる。 例 26 3−アセトキシメチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−
プロポキシ〕−インダゾール−ヒドロクロリド 3−アセトキシメチル−4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インダゾール4.7g、4−フエ
ノキシメチル−ピペリジン3.8g及び1,2−ジ
メトキシエタン35mlの混合物を20時間50℃に加温
し、真空中で濃縮し、残渣をエーテル中に取り、
エタノール性HClでヒドロクロリドを沈澱させ
る。 出発物質として使用される3−アセトキシメチ
ル−4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−イン
ダゾールは次の様にして得られる: 2−(2−ヒドロキシエチル)−3−ニトロ−フ
エニル−ベンジルエーテルは2−メチル−3−ニ
トロ−フエニル−ベンジルエーテルとパラホルム
アルデヒドとカリウム−t−ブチレートとのジメ
チルホルムアミド中での反応により黄色の油状物
として得られる。 2−(2−ヒドロキシエチル)−3−アミノ−フ
エニル−ベンジルエーテルは前記の化合物からヒ
ドラジン水和物及びラニー・ニツケルを用いてメ
タノール中で還元することにより緑色の油状物と
して得られる。 2−(2−アセトキシエチル)−3−アセトアミ
ド−フエニル−ベンジルエーテルは前記の化合物
をトルエン中の無水酢酸でアセチル化することに
より生成する。無色の結晶、融点:118〜119℃。 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−ベ
ンジルオキシ−インダノールは前記の化合物を亜
硝酸イソアミル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸を
用いてトルエン中で80℃で処理することによりニ
トロソ化、引続き閉環することにより得られる。
無色の結晶、融点:99〜100℃。 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−ヒ
ドロキシ−インダゾールは前記の化合物をテトラ
ヒドロフラン中で10%−パラジウム/木炭上で水
素添加分解することにより得られる;無色の結
晶、融点:178〜179℃、 1−アセチル−3−アセトキシメチル−4−
(2,3−エポキシ−プロポキシ)−インダゾール
は前記の生成物をジメチルホルムアミド中のエピ
ブロムヒドリンと炭酸カリウムで60℃で還元する
ことにより得られる;無色の結晶、蓉点:127〜
129℃。 3−アセトキシメチル−4−(2,3−エポキ
シ−プロポキシ)−インダゾールは前記の生成物
を液状アンモニア中で5時間以内に部分的にアミ
ノリシスすることにより生成する。融点:119〜
120℃。 例 27 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−3−ヒドロ
キシメチル−インダゾール−ジヒドロクロリド 3−アセトキシメチル−4−〔2−ヒドロキシ
−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プ
ロポキシ〕−インダゾールに過剰のエタノール性
HClを作用させ、エーテルで沈澱させかつエタノ
ールから再結晶させる。4−〔2−ヒドロキシ−
3−(4−フエノキシメチル−ピペリジノ)−プロ
ポキシ〕−3−ヒドロキシメチル−インダゾール
−ジヒドロクロリドが薄黄色の結晶として単離さ
れる(融点:183℃(分解)、収率:48%)。 例 28 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−7−メチル
−インダゾール 4−(2,3−エポキシ−プロポキシ)−2−ベ
ンジル−7−メチル−インダゾール4.0g、4−
フエノキシメチル−ピペリジン2.4gと1,2−
ジメトキシエタン10mlの混合物を20時間60℃に加
温し、濃縮し、残渣をメタノール150ml中に取り
かつ10%−パラジウム/木炭の上で濃−HCl20ml
の存在で水素化する。過後濃縮し、希釈−苛性
ソーダ溶液中に取り、塩化メチレンで抽出し、か
つ濃縮する。融点:132〜135℃の4−〔2−ヒド
ロキシ−3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−7−メチル−インダゾール
3.9g(理論の73%)が単離する(イソプロパノ
ールから)。 出発物質として使用される4−(2,3−エポ
キシ−プロポキシ)−2−ベンジル−7−メチル
−インダゾールは以下の様にして得ることができ
る: 2,4−ジメチル−3−ニトロ−フエニル−ベ
ンジルエーテルは炭酸カリウムの存在で2,4−
ジメチル−3−ニトロ−フエノールと塩化ベンジ
ルとをジメチルホルムアミド中で80℃で反応させ
ることにより生成する。明黄色葉状片。融点:65
〜67℃。 3−アミノ−2,4−ジメチル−フエニル−ベ
ンジルエーテルは前記の化合物をメタノール中で
ヒドラジンとラーニー・ニツケルで還元すること
により暗い油状物として得られる。 3−アセトアミド−2,4−ジメチル−フエニ
ル−ベンジルエーテルは前記の生成物をトルエン
中で無水酢酸でアセチル化する際に形成される。
無色の結晶、融点:160〜162℃。 4−ベンジルオキシ−7−メチル−インダゾー
ルは前記の化合物にトルエン中で亜硝酸イソアミ
ル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸を80〜90℃で作
用させることによりニトロソ化し、引続き閉環
し、引続きイソプロピルアミンでアミノリシスす
ることにより得られる。針状結晶、融点:177〜
178℃。 2−ベンジル−4−ベンジルオキシ−7−メチ
ル−インダゾールは前記の生成物をジメチルホル
ムアミド中で炭酸カリウムの存在で塩化ベンジル
と80℃で反応させることにより珪酸ゲルでクロマ
トグラフイー処理することにより分離可能な主生
成物としての異性体の1−ベンジル−4−ベンジ
ルオキシ−7−メチル−インダゾール(融点:92
〜93℃)との混合物で生成する;無色の結晶、融
点:87〜88℃。 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−7−メチル−
インダゾールはパラジウム/木炭の存在で前記の
化合物の水素添加分解により得られる。青色の結
晶、融点:201〜203℃。 2−ベンジル−4−(2,3−エポキシ−プロ
ポキシ)−7−メチル−インダゾールは前記の化
合物とp−トルエンスルホン酸−2,3−エポキ
シ−プロピルエステルとを炭酸カリウムの存在で
ジメチルホルムアミド中で60〜70℃で反応させる
ことにより得られる。無色の結晶、融点:85〜86
℃。 例 29 4−〔3−(4−フエノキシメチル−ピペリジ
ノ)−プロポキシ〕−インダゾール 2−ベンジル−4−〔3−(p−トルエンスルホ
ニルオキシ)−プロポキシ〕−インダゾール4.4g
と4−(フエノキシメチル)−ピペリジン3.8gを
1,2−ジメトキシエタン20ml中で15時間撹拌下
に60〜70℃に加温する。混合物をエーテル30mlで
希釈し、吸引過しかつ液を真空中で濃縮す
る。滓を2N−HCl40mlで処理して結晶性のヒ
ドロクロリドにする。これをメタノール中に溶か
し、パラジウム/木炭の添加後常圧で水素化す
る。触媒の吸引過及び液を真空中で濃縮の後
2N−NaOHを加えかつ塩化メチレン中に取る。
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、結晶性残渣をリグロインとともに撹拌し、メ
タノールから再結晶させる:無色の葉状結晶、
2.1g(理論の57.5%)、融点:160〜161℃。 出発物質として使用される2−ベンジル−4−
(3−p−トルエンスルホニルオキシ−プロポキ
シ)−インダゾールは以下の様にして得られる。 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾール 4−ニトロ−インダゾールのベンジル化により
生成する、1−ベンジル−4−ニトロ−インダゾ
ールと2−ベンジル−4−ニトロ−インダゾール
の異性体混合物をヒドラジン及びラーニー・ニツ
ケルでメタノール中で還元し、引続き過剰の亜硝
酸水素ナトリウムとともに水中で加熱する。その
際1−ベンジル−4−アミノ−インダゾール(融
点:73〜75℃)は溶けない。酸性にする際に2−
ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾールが溶液
から分離する。無色の結晶、融点:172〜174℃。 2−ベンジル−4−(3−ヒドロキシ−プロポキ
シ)−インダゾール 2−ベンジル−4−ヒドロキシ−インダゾール
24g、3−ブロムプロパノール−(1)10.4mlと炭酸
カリウム16gの混合物をジメチルホルムアミド
100ml中で70℃で30時間撹拌する。塩化メチレン
で希釈後吸引過し、液を濃縮し、残渣を珪酸
ゲルでクロマトグラフイー処理(展開剤:塩化メ
チレン/酸化エステル9:1)で精製して油状物
が得られる。 2−ベンジル−4−(3−p−トルエンスルホニ
ルオキシ−プロポキシ)−インダゾール 2−ベンジル−4−(3−ヒドロキシ−プロポ
キシ)−インダゾール7.3g、トリエチルアミン
3.6ml及びトルエン50mlの溶液中にトルエン20ml
中に溶かしたp−トルエンスルホン酸クロリド
4.9gを入れ、約100時間室温で撹拌する。形成さ
れるトリエチルアミンヒドロクロリドを吸引過
し、液を真空中で慎重に濃縮し、残渣を珪酸ゲ
ルでカラムクロマトグラフイー処理(展開剤:塩
化メチレン/酢酸9:1)により精製する。得ら
れる油状物をエーテルで擦り、無色の結晶(融
点:99〜100℃)が得られる。 例 30 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−6−t−ブ
チル−インダゾール 1−アセチル−6−t−ブチル−4−(2,3
−エポキシ−プロポキシ)−インダゾール4.2g及
び4−(フエノキシメチル)−ピペリジン11.2gを
1,2−ジメトキシエタン50mlとともに2時間還
流加熱する。濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルクロマト
グラフイー処理(展開剤:酢酸エステル/エタノ
ール9:1)により精製する。得られる油状物を
エーテル/リグロイン(1:1)で擦つた後結晶
し、エーテルから再結晶させる(抽出):無色の
結晶1.8g(理論の28%)、融点:130〜131℃。 出発物質として使用する1−アセチル−6−t
−ブチル−4−(2,3−エポキシ−プロプキシ)
−インダゾールは次の様にして得られる: 2−メチル−3−ニトロ−5−t−ブチル−フ
エニル−ベンジルエーテルは2−メチル−3−ニ
トロ−5−t−ブチル−フエノールと塩化ベンジ
ルとをジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの
存在で80℃で反応させることにより得られる。黄
色の結晶、融点:77〜79℃。 2−メチル−3−アミノ−5−t−ブチル−フ
エニル−ベンジルエーテルは前記の化合物をメタ
ノール中でヒドラジン水和物及びラーニー・ニツ
ケルで還元する際に生成する: 明褐色油状物。 2−メチル−3−アセトアミド−5−t−ブチ
ル−フエニル−ベンジルエーテルは前記の化合物
をトルエン中で無水酢酸でアセチル化することに
より製造する;無色の結晶、融点:170〜172℃。 1−アセチル−4−ベンジルオキシ−6−t−
ブチル−インダゾールは前記の化合物に亜硝酸イ
ソアミル、酢酸ナトリウム及び無水酢酸をトルエ
ン中で80℃で作用させてニトロソ化及び閉環する
ことにより製造する。無色の結晶、融点:73〜74
℃。 1−アセチル−4−ヒドロキシ−6−t−ブチ
ル−インダゾールは前記の生成物をメタノール中
でパラジウム/木炭の存在で水素添加分解するこ
とにより得られる;無色の結晶、融点:182〜184
℃。 1−アセチル−6−t−ブチル−4−(2,3
−エポキシ−プロポキシ)−インダゾールは前記
の化合物をジメチルホルムアミド中で室温でエピ
ブロムヒドリンと水素化ナトリウムと反応させる
ことにより製造する;無色の油状物。 例 31 4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエノ
キシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ダゾール 4−〔2−ヒドロキシ−3−(4−フエノキシメ
チル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−インダゾール
2.2g、無水ピバリン酸1.25g及びピバリン酸10
gの混合物を40℃に加温し、2N−苛性ソーダ溶
液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を濃
縮しかつイソプロパノール/水から再結晶させ
る。4−〔2−ピバロイルオキシ−3−(4−フエ
ノキシメチル−ピペリジノ)−プロポキシ〕−イン
ダゾール1.3g(理論の48%)が融点:116〜118
℃の無色の結晶として得られる。 血圧を低下させるための用量予定は患者、例え
ばヒト又は哺乳動物の条件、治療に対する患者の
反応及び通院か入院患者かに全く依存する。治療
は小量(100mg)で始め、患者の反応に応じて
除々に高める。用量は5日間から7日間の間隔で
一日当りの平均用量100〜300mgに達するまで増大
することができる。維持のために1日当り2回か
ら4回の服用が一般に必要である。アドレナリン
β−受容体を抑制するための用量は実質的に同じ
である。 本発明による新規生成物の作用効果を証明する
ために一連の試験を以下の様にして実施した: 物質のβ−受容体遮断作用は一方でイソプレナ
リン誘発の頻脈の減速を測ることにより測定し、
他方で血管拡張作用は血圧降下作用を測ることに
より測定した。 局部麻酔下にカテーテルを覚醒ウサギの耳中央
部の動脈及び耳の縁の静脈に注入する。 引続く実験において動脈血圧をカテーテル及び
電子機械変換器〔スタツトハム(Statham)
P23D6〕を介して直接プリンター〔メサーズ・シ
ユバルツアー(Messers Schwarzer)、ミユンヒ
エン〕に記録した。心摶数を迅速な記録紙供給で
20摶を数えることにより計算した。 試験物質を各動物にカテーテルを用いて1Kg当
り0.3、1.0及び3.0mgの用量(全部で1Kg当り4.3
mg)で等張性塩化ナトリウムに溶かして、必要に
より溶解性中間体として例えばジメチルホルムア
ミドを添加して静脈内注射した。 血管拡張は試験物質の最終注入後30分以内の最
大血圧降下を%として表わす。従つて表の左欄の
値が高ければ、効果が強力であることを示す。 β−受容体遮断作用はイソプレナリンに対する
拮抗作用により試験した。イソプレナリンを1Kg
当り1μgの用量で静脈注射した。心摶数に対す
る作用を注入後30秒に測定した。β−受容体遮断
作用はイソプレナリン作用(試験物質なしでは1
分当り340摶)の遮断により特徴づけられた。従
つて表の右欄の値が低ければ低いほど効果が強い
ことを示す。 全ての薬剤の注入量は1Kg当り0.1mlであつた。 4〜6回の個々の試験の中間値及び中間偏差を
表に挙げる。 β−受容体遮遮断作用及び血管拡張作用を有す
る比較物質は知られていない。公知のβ−受容体
遮断薬1−(イソプロピルアミノ)−3−(1−ナ
フチルオキシ)−2−プロパノール(プロプラノ
ロール)及び1−(4−インドリルオキシ)−3−
イソプロピルアミノ−2−プロパノール(インド
ロール)と比較した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: (式中、R1及びR2は、同じもの又は異なるもの
であつて良く、それぞれ水素、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルカノイルオキシ
アルキル基、又は−CO−Z−を表し、ここでZ
はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、
R3は水素又は基−O−R8を表し、ここでR8は水
素、低級アルカノイル基又はハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基により置換されていて
もよいアロイル基であり、R4及びR5は同じもの
又は異なるものであつて良く、それぞれ水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基又はカルボキシル基であり、X及びYは同じ
もの又は異なるものであつて良く、それぞれ窒素
原子又は基−C(R9)=を表し、その際、R9は水
素、低級アルキル基、低級アルカノイルオキシア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、基−CO−Z
又は基【式】であり、ここでR6及びR7 は同じもの又は異なるものであつて良く、それぞ
れ水素、又は低級アルキル基を表す)のアミノプ
ロパノール誘導体並びに製薬学的に許容し得る
塩。
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