JPH02270868A - 抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明１ま、新規で有用な非ステロイド系の抗炎症剤に
関する。さｌ：）に特定１−れば、本発明は、シクロオ
キシゲナーセ（ＣＯ）およびリボキシゲナーセ（ＬＯ）
の強力な阻害剤であり、哺乳動物におい℃抗炎症剤とし
て有用である、特定の１−へテロアリール−６−アシル
−２−オキシンドール類に関イるつ 従来の技術 １９８５年１２月６日に発行された米国特許第４．５５
６，６７２号に（ま、アシル基、−〇（二〇〇Ｒ９が広
範囲にわたる有機カルボン酸かｂｙｈ導され、Ｒかフェ
ニル基、置換フェニル基、フリル基または他の複素塩基
であるものな包含する。一連の６−アシル−２−オキシ
ンドール−１−カルボキサミドが開示され℃いる。これ
らの化合物は、鎮痛剤および抗炎症剤として有用である
。１−カルボキサミド基がアルキル基、フェニル基、置
換フェニル基、フリル基またはチエニル基によって置換
されている関連化合物は、同じ有用性をもつものとして
、１９８６年２月１１日に発行された米国特許第４，５
６９，９４２号に記載されている。上記の各特許にはま
た２アシル基が上に定義された通りである６−アシル−
２−オキシンドール類モ開示されている。

１−アシル基がアルカノイル基であり、６−アシル基が
上記の特許に開示されている通りである鎮痛および抗炎
症上０１．６−ジアシルー２−オキシンドール類ｊ″ｌ
：、１９８７年９月１日発行の米国特許第４，６９０，
９４３号に記載されている。

〔式中、 Ｆ（ｌは、チエニル基、フリル基または２−チアゾリル
基であり； Ｒ２は、チエニル基、フリル基または （ここで又は、水素、フン素、塩素、１ないし４個の炭
素原子を何するアルキル基、１ないし４個の炭素原子ケ
有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、ニトロ基またけトリフルオロメチル基
であり； Ｙは、水素、フッ素または塩素である〕であり； そし又Ｒ３およびＲ４は各々、同じであっても異なって
いてもよ（、水累、フヅ累、塩素、臭素。

１ないし４個の炭素原子な有１−るアルキル基、１ない
し４個の炭素原子な有するアルコキシ基、１ないし４個
の炭素原子を有するアルキルチオ基。

ニトロ基また１エトリフルオロメチル基である〕の一定
の１−ヘテロアリール−６−アシル−２−オキシンドー
ル類またはその薬学的に受容できる塩基塩が、ＧＯおよ
びＬＯ酵素の強力な阻害剤であり、哺乳動物における炎
症疾患な治療するための抗炎症剤として有用であること
が見出された。

これらは特に、哺乳動物における慢性関節リウマチの治
療のために有用である。

好ましい化合物群は　Ｒ２がフェニル基または置換フェ
ニル基であるものである。この化合物群の中では、Ｘお
よびＹの一方または両方か水素。

フッ素、塩素またはトリフルオロメチル基であるものが
、好ましい化合物である。この群の中で特に好ましいの
瞥マ、ＸおよびＹが各々水素であるか、またはＸが５−
クロロ基であってＹが６−クロロ基であり、Ｒ１が６−
ヘテロアリール基である化合物でおる。

もう一つの好ましい化合物群に）！、Ｒ２がチエニル基
またはフリル基であるものが包含される。

この群の中で好ましいのは、Ｒ２が２−チエニル基また
は２−フリル基であり、Ｒ１が６−ヘテロアリール基で
ある化合物である。

薬学的に受容できるキャリヤーおよび炎症疾患治療量の
式ｆｉ＋の化合物より成る。ｌＩＩＩＭ乳動物におい（
ｌＯ〕 て抗炎症剤として有用な薬剤組成物が１本発明に包含さ
れる。

さらに１本発明は、開孔動物に炎症疾患治療量の式ｆｌ
ｌの化合物を投与することより成る、哺乳動物における
炎症疾患を治療する方法な包含する。

本発明の化合物は、下記の工程により、適当な反応体か
ら容易に製造される： ｆａｌ　　　　　　　　　　　　　ｌｂ＋凸 ｌｃ’ｌ　　　　　　　　　　　　　＋ｌ＋総工程の第
一段階は、インドール（または適当に置換されたインド
ール）を、適当な溶媒中で。

塩基および触媒量の臭化第一銅の存在において、所望の
Ｒ１Ｂｒと反応させることにより実施される。

溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンが特に都
合よくはたらく。ジメチルスルホキシド。

ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドのよ
うなその他の非プロトン溶媒を使用することかできる。

この反応は、望ましくは雪累雰囲気下で、高温１例えは
約２５℃ないし２００’Ｃ，で実施される。塩基の選択
は、重大で１まないが、種々の無機および有機塩基のど
れかであることができる。このような塩基の代表例は、
アルカリ金属水素化物、炭酸塩または水酸化物ニトリエ
テルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルボリン、４−（
Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンおよびＮ−メチルピペリ
ジン、である。

上で名前を挙げた成分しすべて、一般Ｋ、一つの反応容
器に入れられ、反応が完了するまで、がくはんされ所望
の温度に加熱される。インドール。

Ｒ”Ｂｒ、および塩基反応内は、化学量論的比率で使用
することができるけれども１反応な促進するために、Ｒ
”Ｂｒおよび塩基の各々の約５−１０％過剰な使用する
のが好ましい。これより過剰のＲ１Ｂｒ　、例えば１０
０％まで、を使用することができるが、一般には経済的
な理由から避けられる。

臭化第一銅は、ＲＢｒ反応体１モルあたり約０．０１な
いし００口ろモルの水準で使用する。生成物は、公知の
方法によって回収するっ必要とされるインドール反応体
は、公知化合物であるか、また１工公知の方法に従って
都合よく製造される。

第二段階である１−置換インドールｆｂｌの相当するオ
キシンドール＋ＣＩへの変換は、インドールｔｂｌを、
周囲温度で１反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロ−こは
く酸イミド（ｌＪＣ８）と反応させることによって達成
される。５−１０％過剰のＮ（３８を一般に使用する。

インドール＋ａ１反応体に依り、１ないし５時間という
反応期間で、通常は反応が完了する。反応に不活性な溶
媒（′ｒなわち、反応体または生成物と反応しない溶媒
）は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、芳香族炭化水素、（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）。

クロロホルム、アセトントリルおよびこれらの種々の混
合物、のような種々の溶媒のいずれであってもよいっ ＮＣ８反応が完了１−ると、反応物な減圧下で濃縮し、
３−クロロインドール訪導＃−を氷酢酸に溶解させ、約
５０°−８０°Ｃに加熱する５次に、反応物にリン酸（
８５％）な添加し℃、これな１−２４時間還流させ冷却
して、氷−水中に注ぐ。水性混合物？、ｐＨ１ｉ〜１２
に！ｇ整してから、酢酸エチルで抽出して、オキシンド
ールな回収スる。オキシンドール生成物の抽出および精
製の寅施Ｉ乙標準法による。

オキシンドールｔｃ＋の６−位へのアシル成分の導入は
、標準法に従って、ｔｏｌ’ｒ、低級アルカノール溶＃
（例えはエタノール）中、低級アルカノール溶媒のアル
カリ金属塩（例えはナトリウムエトキシド）の存在にお
いて、適当な弐Ｆ（２−ＣｏｏＨのカルボン酸の活性化
誘導体と反応させることによって都合よく達成される。

典型的な酸の誘導体としては、酸ハロゲン化物１例えば
酸塩化物；対称註酸無水物、Ｒ２−０（＝○）−ｏ−ｃ
（＝ｏ）−ｈ２；立体障害のある低分子量カルボン酸と
の混合酸無水物、Ｒ２−（３（＝Ｏ）−０−Ｃ（二〇）
−Ｒ”　　（ここでＲ２は、ｔ−ブテル基のようなかさ
高な低級アルキル基である〕；および混合カルボン酸−
炭敵無水物、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）　−〇−０（＝Ｏ）　−
〇Ｆ（６（ここでＲ６は低級アルキル基である〕：があ
る。通常は、小過剰の式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）　−ＯＨ（７
）酸の肪導木乞使用し、アルコキシド塩は、通常、この
式Ｄ　２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの酸の誘導体す基にして、
１ないし２モル当葉存在させる。弐Ｆｌ　２−Ｇ　（、
＝０）　−ＯＨの酸の誘導体と式ｔｅｌの化合物との間
の反応は、普通、０°ないし２５℃で始まるが、その後
１反応を完了させるために、反応混合物を５０°ないし
１６０℃の範囲の温度、好ましくは約８０°Ｃ５に加熱
するのが普通である。

これらの環境下では、数時間１例えば２時間、から数日
、例えば２日、までの反応時間が普通、用いられる。

次にこの反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、酸性
化する。次に、式＋Ｉ＋の生成物を、濾過によるかまた
は溶媒抽出の標準法により回収することができる。

本発明のオキシンドールカルボキサミド類の共通の特性
は、その酸性である。そのため、式（Ｉ）の化合物の薬
学的に受容できる塩が、本発明に包含される。上記の塩
の好ましい陽イオンとしては、アンモニウム、ナトリウ
ムおよびカリウムイオンがある。本明細書中に記載され
た化合物の薬学的に受容できる塩は、常法により、例え
ば、この酸を、当量の薬学的に受容できる塩基、すなわ
ち、上記の好ましい陽イオンのうちの一つを含有する塩
基、を含有する水溶液に添加し、続いてこうして得られ
る混合物を濃縮して所望の生成物を得ることにより、製
造される。塩基は、水酸化物、酸化物または炭酸塩から
選択することができる。

本明細書中に記載された式（Ｉ）の化合物のプロドラ、
グもまた、本発明の重要な部分である。胃腸の副作用が
より少ないこれらのプロドラ、グは、現場で分解して親
代合物となる。式（Ｉ）の化合物の代表的なプロドラッ
グは式（ＩＩ） Ｒ５ （式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は各々、上に定
義した通りであり；そしてＲ５は、アルカノイル基。

シクロアルキルカルボニル基、フェニルアルカノイル基
、クロロベンゾイル基、メトキンベンジル基、フェニル
基、テノイル基、オメガアルコキシカルボニルアルカノ
イル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニ
ル基、１−アルコキシ−アルキル基、１−アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、アルキル基、アルキルスル
ホニル基。

メチルフェニルスルホニル基またはジアルキルホスホネ
ート基である） の、そのエノールエステルまたはエーテルである。

式（ｆｆ）中、５−位の環外二重結合の炭素原子上の波
線は、シン−、アンチ−１および、シン−およびアンチ
−の混合物の形の式（ＩＩ）の化合物を表わすことを意
図している。

式（ＩＩ）の化合物は、反応に不活性な溶媒（例えばク
ロロホルム）中の適当な式（Ｉ）の６−アシル２−オキ
シンドールおよび等モル量のトリエチルアミンを、０℃
で、わずかに過剰の必要な酸塩化物、クロルギ酸エステ
ルオキソニウム塩またはアルキル化剤で処理することに
よって製造される。

反応物を放置して室温まであたため、２−３時間後に生
成物を公知方法によって回収する。

式（［ｒ）の化合物の第二の製造方法は、アセトンのよ
５な無水の反応に不活性な溶媒中で、適当な式（Ｉ）１
７）３−アシル−２−オキシンドール、６倍モル過剰の
必要な炭酸アルファークロロアルキル、５倍モル過剰の
沃化ナトリウムおよび２倍モル過剰の無水炭酸−カリウ
ムを接触させ、上記反応混合物を１６時間還流温度に加
熱することにより成る。　。

この反応混合物を、水で希釈し、生成物を、ジエチルエ
ーテルまたはクロロホルムのような水と不混和性の溶媒
で抽出する。生成物を含有する溶（］８） 媒の濃縮により、粗製物質が得られ、このものは、再結
晶および／またはクロマトグラフィーにより精製するこ
とができる。

作　　　用 先に示した通り、本発明のオキシンドールカルボキサミ
ド類およびその薬学的に受容できる塩類は、哺乳動物に
おいて抗炎症剤として有用である。

これらの化合物は、慢性関節リウマチおよび抗炎症剤を
用いた治療に対して反応性である関連疾患の症状である
腫脹および炎症を緩和するのに有用である。個々の治療
剤または治療剤の混合物として、これらは単独で投与す
ることができるが、−般には選択された投与経路および
標準製剤法に基づいて選択される製剤用キャリヤーとと
もに投与される。例えば、これらは、でん粉、乳糖また
は特定の型の粘土などのような賦形剤を含有する錠剤ま
たはカプセル剤の形で、経口的に投与することができる
。これらは、乳化および／または沈殿防止剤と組み合わ
せた活性成分を含むエリキシル剤または経口用懸濁液の
形で、経口的に投与してもよい。これらは、非経口的に
注射することもでき、この使用法のためには、これらま
たは適当な誘導体は、無菌の水溶液の形で調剤すること
ができる。このような水溶液は、必要ならば、適当に緩
衝化されるべきであり、それらを等張にするために食壇
またはグルコースのような他の溶質を含有しなくてはな
らない。薬学的に受容できるキャリヤーの、化合物に対
する重量比は、１：４から２０：１までであることがで
きる。

関節炎の被験者における炎疾または腫脹を減少させるの
に必要な用量は、症状の性質および程度によって決定さ
れるであろう。一般に、はじめに少用量が必要とされ、
最適水準が決定されるまで投与量が徐々に増加させられ
るであろ５゜本組成物を経口的に投与するときは、より
少量を非経口的に投与することによって得られるのと同
じ水準を得るためには、より多量の活性成分が必要であ
ることが一般的に見出されるであろう。一般に、単一ま
たは複数の投与単位で経口的に投与するとき、体重１キ
ログラムあたり約１０ないし約３００ｍｇ　の活性成分
が、効果的に炎症および腫脹を減少させるであろう。非
経口的投与では、同一終点を達成するために約５ないし
約２００ｍ＋！？の活性成分を必要とする。

化合物の抗炎症活性を検出し、比較するための標準法は
、カラゲニンによるう、トの足の浮腫試験であり、この
方法は、シー・エイ・ウィンター（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅ
ｒ）外、Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐ。坦垣。

第１■巻、第５４４ページ（Ｉ９６２）に記載されてい
る。

抗炎症剤として有用である上に、本発明の化合物は、ぜ
ん息、気管支炎および乾癖の治療に使用することができ
；これらはまた鎮痛剤として使用することもできる。

実施例 下記の実施例は、単に、より具体的な説明のために与え
られる。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、デユーテ
ロクロロホルム（ＣＩＸに３）中の溶液について６０Ｍ
Ｈｚで測定され、ピークの位置は、テトラメチルシラン
または２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スル
ホン酸ナトリウムかう低磁場側へのパーツ・バー・ミリ
オン（咽）で表わされている。ピークの形について次の
省略を使用する：ｓ、−重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項
；ｑ。

四重項；ｍ、多重項；ｂ、巾広。

０℃のジメチルホルムアミド（８ｍＡ）中の１−（２−
チアゾリル）−２−オキシンドールＣ０，６＆。

２．７ｍＭ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（
０，８４７，９、２，２白ｆ）を加え、混合物を、５分
間かくはんした。次に、ジメチルホルムアミド（２ｆｎ
ｔ）中の塩化２−フロイル（０，ろ１ｒｎ７，３．０４
ｍＭ　＋　１．１当量）の浴液を液加１〜、混合物を、
０℃で１５分間、次いで室温で２時間、かくはんした。

反応物を、約１００ｄの氷／２ＮＨ（Ｊ　上に注ぎ、得
られる黄色沈殿をｆ過によって回収し、水で洗浄し、空
気乾燥させた。トルエン−ヘキサン（Ｉ：１）からの再
結晶によって、０．５８５　ｇ（６４％）の標題生成物
を、黄色針状結晶として得た；融点１５６−１５７℃。

同様にして、適当な反応体から下記の化合物を製造した
。

）］ ２−チアゾリル基　　２−チエニル基　　　１６８−９
６−チエニル基　　２−フリル基　　　１３２−５実施
例１の手順に従って、適当な反応体から下に挙げる化合
物が製造される： ＨＨ２−チアゾリル基Ｃ６Ｈ３ ＨＨ２−チアゾリル基４−ＦＣ６Ｈ４ ＨＨ２−チアゾリル基ｄ−ＣＩＣ６Ｈ４ＨＨ２−チアゾ
リル基２，４−Ｆ２Ｃ６Ｈ３ＨＨ２−チアゾリル基３−
チエニル基 ＨＨ２−チアゾリル基２−ＣＩＣ６Ｈ３ＨＨ２−チアゾ
リル基ａ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＨＨ２−チアゾリル基４−Ｃ
Ｈ５０−６−ＣＩＣ６Ｈ３ＨＨ２−チアゾリル基２．６
−（ＣＨ５）２Ｃ６Ｈ３ＨＨ２−チアゾリル基４−Ｎ０
２Ｃ６Ｈ４ＨＨ２−チアゾリル基４−（ＣＨ３Ｓ）Ｃ６
Ｈ４５−ＣＩ　　　　　　　Ｈ２−チアゾリル基３−チ
ェニを基５−ＣＩ　　　　　　　Ｈ２−チアゾリル基６
−フリル基６−Ｐ　　　　　　　　Ｈ２−チアゾリル基
Ｃ６Ｈ３一肥一一一二が一一一一一」と−一−２Ｈ７−
Ｆ　　　　　　２−テアシリ５シ基２，４−Ｃｌ２Ｃ６
Ｈ３５−Ｆ　　　　　　６−Ｆ　　　　　　２−チアゾ
リル基４−ＦＣ’６Ｈ４Ｈ７−０２Ｈ５２−チアゾリル
基６−チエニル基４−ＯＣＨ３Ｈ２−チアゾリル基２−
フリル基Ｈ６−ＣＦ３　　２−チアゾリル基４−ＣＩＣ
６Ｈ３ＨＨ５−チエニル基　Ｃ６Ｈ３ ＨＨ３−チエニル基　４−ＣＩＣ６Ｈ４ＨＨ３−チエニ
ル基　４−ＦＣ６Ｈ４ ＨＨ３−チエニル基　２．４−Ｃ１２Ｃ６Ｈ３ＨＨ３−
チエニル基　２−ＣＩＣ６Ｈ３Ｈ−ＣＩ　　　　　　　
　Ｈ３−チエニル基　４−（Ｃ２Ｈ５０）Ｃ６Ｈ４５−
Ｆ　　　　　　　　Ｈ３−チエニル基　６−チエニル基
５−Ｆ　　　　　　６−１　　　　　３−チエニル基　
６−チエニル基５−ＮＯ□　　　　　　Ｈ３−チエニル
基　２−フリ、ヤ基４−ＯＣＨ３＜５−ＯＣＨ３３−チ
エニル基　Ｃ６Ｈ５５０Ｃ）ｉｓ　　　６　Ｃ１３−チ
ェニ４基　４−ＦＣ６Ｈ４５−ＣＦ３　　　　　　Ｈ３
−チエニル基　２−フリル基５−Ｂｒ　　　　　　　Ｈ
３−チエ＝７ｐ基　Ｃ’６Ｈ５６−ｉ−Ｃ３Ｈ７Ｈ３−
チエニル基　４−ＣＩＣ６Ｈ４Ｒ３Ｒ４Ｒ］　　　　　
　　Ｒ２ ＨＨ３−チエニル基　４−（ＣＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ４ＨＨ２
−チエニル基　３−チエニル基 ４−８ＣＨ３Ｈ２−チエニル基　３−フリル基５−ＣＩ
　　　　　６−Ｃ１２−チエニル基　Ｃ６Ｈ５６−Ｐ　
　　　　　　　Ｈ２−チエニル基　Ｃ６Ｈ５５−ＯＣＨ
６−Ｆ　　　　　　２−チエニル基　Ｃ６Ｈ５４−Ｃ２
Ｈ５Ｈ２−チエニル基　６−チエニル基５−ＣＩ　　　
　　６−ＣＩ　　　　　２−チエニル基　２−チエニル
基５−ＢｒＨ２−チエニル基　Ｃ６Ｈ５ ４−ＯＣＨ３７〜ＯＣＨ３２−チエニル基　２．４−Ｆ
２Ｃ６Ｈ３５−ＣＦ３　　　　　　Ｈ２−チエニル基　
２−チエニル基５−ＣＨ３７−ＣＩ　　　　　２−チエ
ニル基　４−（ＣＨ３０）Ｃ６Ｈ４ＨＨ３−フリル基　
　　６−チエニル基ＨＨ３−フリ、？基　　　６−フリ
、シ基ＨＨ３−フリ４　　　　Ｃ６Ｈ３ ＨＨ５−フリ、シ基　　　４−ＣＩＣ６Ｈ４ＨＨ３−フ
リ、ルタ帽　　　２＋４　　Ｃ６Ｈ３ＨＨ３−フリＡり
ｌ　　　　４−ＣＩＣ６Ｈ３Ｈ−Ｆ　　　　　　　６−
Ｆ　　　　　　　３−フリ、ヤ基　　　Ｃ６Ｈ５Ｒ３Ｒ
４ＨＩ　　　　　　　Ｒ２ Ｈ６−Ｆ　　　　　　　３−フリ、３基　　　Ｃ６Ｈ５
５−ＣＩ　　　　　　　　　　Ｈ３−フリＡりを　　　
Ｃ６Ｈ５５−ＣＨ３Ｈ３−フリ、御基　　　４ＦＣ６Ｈ
４５−ＯＣＨ３６−ＣＩ　　　　　　　３−フリＡ４咋
　　　４−ＣＩＣ６Ｈ４５−Ｃ’Ｈ３６−ＣＨ３３−フ
リ４　　　４−ＦＣ６Ｈ４５−ＣＦ３　　　　　　　Ｈ
３−７１７／Ｉ＝基　　　２＊４−Ｆ２Ｃ６Ｈ３５−Ｎ
Ｏ２Ｈり一フリＡり睨　　　２−ＣＩＣ６Ｈ４ＨＨ２−
；ｙリル基　　２−チエニル基ＨＨ２−フリＡり覧　　
　３−フリ、３基ＨＨ２−フリＡりを　　　Ｃ６Ｈ３ ＨＨ２−フリ、３基　　　２−ＦＣ６Ｈ４ＨＨ２−フリ
Ａりを　　　４−ＣＩＣ，Ｈ４５−Ｆ　　　　　　　６
−Ｆ　　　　　　　２−フリＡ４を　　　Ｃ６Ｈ３Ｈ６
−Ｃ１２−フリ、御基　　　４−ＣＩＣ６Ｈ４５−ＯＧ
（３６−Ｆ　　　　　　　２−７すｋａ　　　　４−Ｆ
Ｃ６Ｈ４Ｈ７−ｉ−Ｃ４Ｈ３２−フリ、？基　　　２・
４−Ｆ２Ｃ６Ｈ３Ｈ６−ＣＦ３　　　２−フリ、ルタを
　　　４ＣＨ３Ｃ６Ｈ４４−Ｎｏ２　　　７−ＣＩ　　
　　　　　２−フリＡ擢を　　　Ｃ６Ｈ５５−Ｂｒ　　
　　　　６　　ＣＨ３２−フリ、御基　　　４−ＣＩＣ
６Ｈ４製造何人 １６０ｄのＮ−メチル−２−ピロリジノ／中の、インド
ール（Ｉ６ｇ　、０．１３６Ｍ）、３−ブロモチオフェ
ン（２４，７５９、０，１４６Ｍ　＞、炭酸カリウム（
２０，１、！ｉｉ’　、　０．１４７５Ｍ　）および臭
化鋼（Ｄ、８４ｇ。

０．００３Ｍ）の混合物を、４２時間、かくはんし、１
８０℃に加熱した（窒素雰囲気下）。この時間の後、反
応混合物を８００Ｍの水上に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３
５０ｄ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水
、プラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮すると、暗かっ色−黒色の油が残った
。この粗反応生成物を、溶離剤としてヘキサン／ＣＨ２
Ｃｅ２３：１を用いて、シリカゲルカラム上のクロマト
グラフにかけた０収量＝黄色液体９１４．！９であり、
この液体は、薄層クロマトグラフィーにより均質であっ
た。ＭＳ　：Ｍ＋＝　１９９゜ Ｃ，２Ｈ９ＮＳに対する計算による分析：Ｃ，７２，！
＋２；Ｈ，４，５５；Ｎ、７．２３％実測値　　Ｃ，７
２，Ｏ６：Ｈ，４，７ｊ：Ｎ、７４７％同様にして、適
当なブロモヘテロアリール反応体から下記の１−（ヘテ
ロアリール）インドールＭＳ： ２−チエニル基　　　　　　１９９ （ａ）　　Ｒｆ（ＣＨ２（Ｊ２）＝０．６７（ｂ１１０
０％過剰の臭化２−チアゾリルを使用した。

ＣＨ２Ｃｅ２中の生成物）Ｒｆ＝０．４５゜窒素雰囲気
下で、３５ＯＮの乾燥塩化メチレン中の１−（３−チエ
ニル）インドール（９，１４，９゜０．０４５９　Ｍ　
）の溶液に、室温で６．４４．９　（０，０４８２Ｍ）
のＮ−クロロこはく酸イミド（ＮＣ８）を添加した。反
応物を室温で２時間かくはんした後、真空＃縮した。得
られる泡沫状残留物を、直ちに、１９０ｄの氷酢酸に溶
解させた。得られる混合物を７０℃に加熱し、続いて４
９．５　ｍｌの８５％Ｈ３ＰＯ４を添加し、反応混合物
を１時間加熱して還流させた。次に、混合物を室温まで
冷却して、氷水上に注ぎ、Ｎ　ａ　２　ＣＯ３を用いて
ｐＨ１ｌ−１２まで塩基性化し、酢酸エチル（！＋Ｘ５
００ｍｇ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、
水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、真空濃縮すると暗かっ色−黒色油が残った。この粗
生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｅ２　で溶離し、
続いて９０％ＣＨ２（Ｊ。−１０％ＣＨ３０Ｈで溶離し
た）上で精製して、総量で７２グラム（７２，８％）の
かっ色の結晶性固体を得た；融点６２−６７℃、ＭＳ：
Ｍ＋＝２１５　、ＩＲ（ＫＢｒ）５．９（ｓ）ｃ＝Ｄ、
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）デルタ：　３．６（８，２Ｈ）、
６．７−７４　（ｍ、　７Ｈ）。

上記の手順に従って、製造例への生成物から下記の１−
（ヘテロアリール）インドールが製造さＲ１ ＭＳ： Ｒ’　　　　　　　　　Ｍ＋ ２−チエニル基　　　　２１５ （ａ）　　１ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌｌ　３）デルタ：　
７．８−６．６（ｍ、７Ｈ）。

３．５５　（ｓ　、　２Ｈ） （ｂ）　　ＴＬＣ（３％ＣＨＯＨ／ＣＨ２（Ｊ２）：Ｒ
ｆ＝０．５５１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ：　７
．０−７．６　（ｍ、６Ｈ）　。

３．６　（ｓ　、　２Ｈ）。

製造例Ｃ 適当な置換インドールおよびＲＢｒ反応体から出発して
、製造例Ａの手順に従って、下記の化合物が製造される
。

４−Ｆ　　　　　　　　　Ｈ５−チエニル基５−Ｆ　　
　　　　　　　Ｈ３−チエニル基６−Ｆ　　　　　　　
　　Ｈ３−チエニル基Ｈ７−Ｆ　　　　　　　　５−チ
エニル基４−ＣＩ　　　　　　　　　Ｈ３−チエニル基
５−ＣＩ　　　　　　　　　Ｈ３−チエニル基（５−Ｃ
Ｉ　　　　　　　　　Ｈ３−チエニル基Ｈ７−ＣＩ　　
　　　　　３−チエニル基６−ＣＦ３Ｈ３−チエニル基 ５−ＣＨ５Ｈ３−チエニル基 Ｈ７−Ｃ２Ｈ５３−チエニル基 ６−ＢｒＨ３−チエニル基 ４−ＯＣＲ３Ｈ！ｌ−チエニル基 ４−８ＣＨ３Ｈ３−チエニル基 ５−Ｎｏ２Ｈ３−チエニル基 Ｒ３Ｒ４−一」シーーー ４−ＯＣＨ，６−ＯＣＨ，３−チエニル基４−Ｃ１５−
Ｎｏ２　　　　５−チエニル基５−ＣＨ３７−Ｃ１３−
チエニル基 ５−Ｃ１６−Ｃ１３−チエニル基 ５−Ｆ　　　　　　　　６−Ｆ　　　　　　　３−チエ
ニル基４−ＣＨ３７−ＣＨ３３−チエニル基 ５−０（？Ｈ３６−Ｃ１３−ｆｘ＝ル基５−０ＣＨ３６
−Ｆ　　　　　　　３−チエニル基Ｈ７１−Ｃ４Ｈ９５
−チエニル基 ５−Ｆ　　　　　　　　　Ｈ２−チエニル基６−Ｆ　　
　　　　　　　　Ｈ２−チエニル基５−ＣＩ　　　　　
　　　　Ｈ２−チエニル基５−ＣＦ３　　　　　　　Ｈ
２−チエニル基５−ＣＨ３Ｈ２−チエニル基 ６−ＢｒＨ２−チエニル基 ４−８ＣＨ３Ｈ２−チエニル基 ４−０ＣＨ３６−ＯＣＨ３２−チｘ−＝ル基５−ＣＨ３
７−ＣＩ　　　　　　　２−チエニル基５−Ｆ　　　　
　　　６−Ｆ　　　　　　　２−チエニル基Ｒ”　　　
　　　　Ｒ’　　　　　　　　Ｒ１５−ＯＣＩ（３６−
Ｆ　　　　　　　２−チエニル基５−ＣＦ３Ｈ２−チエ
ニル基 ５−Ｆ　　　　　　　　　Ｈ３−フリル基６−ＣＩ　　
　　　　　　　Ｈ５−フリル基４−８ＣＨ３Ｈ３−フリ
ル基 ６−ＣＦ３　　　　　　　Ｈ！１−フリル基ｔ５−Ｂｒ
Ｈ５−フリル基 ４−８ＣＨ３Ｈ３−７リル基 ６−Ｎｏ２Ｈ３−フリル基 、！ｌ−ＣＩ　　　　　　　６−ＣＩ　　　　　　　３
−フリル基７−ＣＨ３Ｈ３−フリル基 Ｈ７−４−Ｃ４Ｈ９３−フリル基 ５　Ｂｒ　　　　　　　７−ＣＴ（３３−フリル基５−
ＣＨ３６−ａチ３−７リル基 ５−ＯＣＨ３６−ＯＣＨ３３−フリル基５−ＯＣＩ（３
６−Ｃ１３−７リル基 ５−Ｆ　　　　　　　　　　Ｈ２−フリル基５−ＣＩ　
　　　　　　　　Ｈ２−フリル基６−ＣＦ３Ｈ２−フリ
ル基 Ｒ３Ｒ４Ｒ１ ４−８ＣＨ３Ｈ２−フリル基 ５−Ｎｏ２　　　　　　　Ｈ２−フリル基５−ＯＣＨ３
６−ＣＩ　　　　　　　２−フリル基５−ＯＣＨ６−Ｑ
Ｃ２Ｈ５２−７１）　＃Ｍ５−ＣＨ３７−Ｃ１２−７１
Ｊ　＃基 ５−Ｃ１７−Ｃ１２−フリル基 ６−ｉ　−Ｃ３Ｈ７Ｈ２−フリル基 ４−ＮＯ□　　　　　７−ＣＩ　　　　　　　２−フリ
ル基５−０ＣＨ３６−Ｆ　　　　　　　　２−７リル基
５−　Ｂ　ｒ　　　　　　　７−ＣＨ３２−フリル基５
−Ｆ　　　　　　　　　Ｈ２−チアゾリル基６−Ｆ　　
　　　　　　　Ｈ２−チアゾリル基５−ＣＩ　　　　　
　　　　Ｈ２−チアゾリル基５−ＢｒＨ２−チアゾリル
基 Ｈ７−Ｃ２Ｈ５２−チアゾリル基 ６−ＣＦ３Ｈ２−チアゾリル基 ５−ＣＨ５Ｈ２−チアゾリル基 ６−Ｎｏ２Ｈ２−チアゾリル基 ６−ｉ−Ｃ３Ｈ７Ｈ２−チアゾリル基 Ｒ３Ｒ４Ｒ１ ４−０ＣＨ３７−ＯＣＨ３２−チアゾリル基５−０ＣＨ
３６−ＯＣＨ３２−チアゾリル基５−ＣＨ５６−ａ−Ｊ
３２−チアゾリル基５−０ＣＨ３６−Ｆ　　　　　　　
２−チアゾリル基４−８ＣＨ３Ｈ２−チアゾリル基 ５−ＣＨ３６−ＣＩ　　　　　　　２−チアゾリル基４
−Ｎｏ２７−Ｃ１２−チアゾリル基 ５−Ｃ１７−Ｃ１２−チアゾリル基 製造例り 製造例Ｃの化合物は、製造例Ｂの手順によって、下に示
す式を有する相当するオキシンドール類に変換される：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は、チエニル基、フリル基または２−チアゾリル
   基であり； Ｒ＾２は、チエニル基、フリル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘは、水素、フッ素、塩素、１ないし４個の
   炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子
   を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を有す
   るアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル
   基であり； Ｙは、水素、フッ素または塩素である） であり； そしてＲ＾３およびＲ＾４は各々、同じであっても異な
   っていてもよくて、水素、フッ素、塩素、臭素、１ない
   し４個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の
   炭素原子を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原
   子を有するアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオ
   ロメチル基である〕の化合物またはその薬学的に受容で
   きる塩基塩またはプロドラッグ。 ２）Ｒ＾１がチエニル基である、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が２−チエニル基または３−チエニル基であ
   り、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項のように
   定義される） である、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化
   合物。 ４）Ｘが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｓ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ル基またはＣＦ＿３であり；Ｙが、Ｈ、ＦまたはＣｌで
   あり；そしてＲ＾３およびＲ＾４が各々水素である、特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾１がフリル基である、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ６）Ｒ＾１が３−フリル基であり、Ｒ＾２が▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹは、特許請求の範囲第１項のように
   定義される） である、特許請求の範囲第１および５項のいずれかに記
   載の化合物。 ７）ＸおよびＹが各々、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そし
   てＲ＾３およびＲ＾４が各々水素である、特許請求の範
   囲第３および６項のいずれかに記載の化合物。 ８）哺乳動物に、炎症疾患治療量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は、チエニル基、フリル基または２−チアゾリル
   基であり； Ｒ＾２は、チエニル基、フリル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘは、水素、フッ素、塩素、１ないし４個の
   炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子
   を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を有す
   るアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル
   基であり； Ｙは、水素、フッ素または塩素である） であり； そしてＲ＾３およびＲ＾４は各々、同じであっても異な
   っていてもよく、水素、フッ素、塩素、臭素、１ないし
   ４個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭
   素原子を有するアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子
   を有するアルキルチオ基、ニトロ基またはトリフルオロ
   メチル基である〕の化合物または、その薬学的に受容で
   きる塩基塩またはプロドラッグを投与することより成る
   、哺乳動物の炎症疾患を治療する方法。 ９）薬学的に受容できるキャリヤーおよび、炎症疾患治
   療量の特許請求の範囲第１ないし７項のいずれかに記載
   の化合物、より成る、哺乳動物において抗炎症剤として
   有用な薬剤組成物。 １０）化合物が、前記式（ I ）の化合物のプロドラッ
   グであり、このプロドラッグが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は各々、
   特許請求の範囲第１項で定義した通りであり、そしてＲ
   ＾５は、アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基
   、フェニルアルカノイル基、クロロベンゾイル基、メト
   キシベンジル基、フェニル基、テノイル基、オメガアル
   コキシカルボニルアルカノイル基、アルコキシカルボニ
   ル基、フェノキシカルボニル基、１−アルコキシアルキ
   ル基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基、ア
   ルキル基、アルキルスルホニル基、メチルフェニルスル
   ホニル基またはジアルキルホスホネート基である〕 を有している、特許請求の範囲第１ないし７項のいずれ
   かに記載の化合物。