NO179103B - Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler Download PDF

Info

Publication number
NO179103B
NO179103B NO912694A NO912694A NO179103B NO 179103 B NO179103 B NO 179103B NO 912694 A NO912694 A NO 912694A NO 912694 A NO912694 A NO 912694A NO 179103 B NO179103 B NO 179103B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
thienyl
carbon atoms
furyl
Prior art date
Application number
NO912694A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912694L (no
NO179103C (no
NO912694D0 (no
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO912694L publication Critical patent/NO912694L/no
Publication of NO912694D0 publication Critical patent/NO912694D0/no
Publication of NO179103B publication Critical patent/NO179103B/no
Publication of NO179103C publication Critical patent/NO179103C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye og anvendelige ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Mer spesielt angår den fremstilling av enkelte l-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler som er potente nemmere av cyklooksygenase (CO) og lipoksygenase (LO) og som har betydning som antiinflammatoriske midler i pattedyr.
Beskrivelse av relaterte områder
US-patent 4.556.672 av 3. desember, 1985, beskriver en rekke 3-acyl-2-oksindol-l-karboksamider hvor acylgruppen, -C(=0)R er avledet fra et bredt utvalg organiske karboksylsyrer, innbefattet slike hvor R er fenyl, substituert fenyl, tienyl, furyl eller andre heterocyklylgrupper. Forbindelsene er anvendelige som analgetika og antiinflammatoriske midler. Beslektede forbindelser hvor 1-karboksamidgruppen er substituert med alkyl, fenyl, substituert fenyl, furyl eller tienyl, er beskrevet i US-patent 4.569.942, av 11. februar, 1986, med samme anvendelse. I hvert av de nevnte patenter er også 3-acyl-2-oksindoler, hvor acylgruppen er som definert ovenfor, beskrevet.
Analgetika og antiinflammatoriske 1,3-diacyl-2-oksindoler hvor l-acylgruppen er en alkanoylgruppe og 3-acylgruppen er som omtalt i de ovenfor nevnte patenter, er beskrevet i US-patent 4.690.943, av 1. september, 1987.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Det er nå funnet at enkelte l-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav, hvor R<1> er tienyl, furyl eller 2-tiazolyl;
R<2> er tienyl, furyl eller
hvor X er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl;
Y er hydrogen, fluor eller klor;
og hver av R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl, er potente hemmere av CO- og LO-enzymer og som har betydning som antiinflammatoriske midler for behandling av inflammatoriske sykdommer i pattedyr. De er spesielt egnet til behandling av reumatoid artritt i pattedyr.
En foretrukket gruppe av forbindelser er slike hvor R<2> er fenyl eller substituert fenyl. Foretrukne forbindelser innen denne gruppe er slike hvor den ene eller begge av X og Y er hydrogen, fluor, klor eller trifluormetyl. Spesielt foretrukket innen denne gruppe er de forbindelser hvor hver av X og Y er hydrogen, eller X er 5-klor og Y er 6-klor, og R<1> er en 3-heteroarylgruppe.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser omfatter de hvor R<2> er tienyl eller furyl. Foretrukket innen denne gruppe er slike hvor R<2> er 2-tienyl eller 2-furyl og R<1> er en 3-heteroarylgruppe.
Farmasøytiske preparater, egnet som antiinflammatoriske midler i pattedyr, kan omfatte et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og en inflammasjons-kurativ mengde av en forbindelse med formel (I).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene kan lett fremstilles fra passende reaktanter etter følgende prosess, som imidlertid også illustrerer fremstilling av utgangsmateriale (b) og mellomprodukt (c):
Det første trinn i den totale prosess utføres ved å omsette indol (eller et passende substituert indol) med det ønskede R1 Br i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en base og en katalytisk mengde kobber(I)bromid. Som oppløsningsmiddel er N-metyl-2-pyrrolidinon spesielt egnet. Andre aprotiske oppløsningsmidler, så som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller dietylformamid kan benyttes. Reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 50°C til 200°C, gjerne under nitrogenatmosfære. Valget av base er ikke av avgjørende betydning, men kan være en rekke uorganiske og organiske baser. Representative baser er alkalimetallhydrider, -karbonater eller -hydroksyder; trietylamin, pyridin, N-metyl-morfolin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin og N-metylpiperidin.
De ovenfor nevnte ingredienser anbringes vanligvis i en reaksjonsbeholder, omrøres og oppvarmes til den ønskede temperatur inntil reaksjonen er fullstendig. Selv om indolet, R^r, og base-reaktanter kan benyttes i støkiometriske forhold, er det foretrukket å benytte ca. 5-10% overskudd av både R<1>Br og base for å påskynde reaksjonen. Et større overskudd av R<1>Br, f.eks. opp til 100%, kan benyttes, men unngås vanligvis av økonomiske årsaker. Kobber(I)bromidet anvendes i mengder fra ca. 0,01 til 0,03 mol per mol R<1>Br-reaktant. Produktet isoleres etter kjente fremgangsmåter. De nødvendige indol-reaktanter er kjente forbindelser eller kan lett fremstilles etter kjente fremgangsmåter.
Det andre trinn i den totale prosess, omdannelse av det 1-substituerte indol (b) til det tilsvarende, oksindol (c) oppnås ved å omsette indol (b) med N-klorsuccinimid (NCS) i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Vanligvis benyttes et 5-10% overskudd av NCS. Reaksjonstider fra 1 til 5 timer, avhengig av indol-reaktanten (a) fører vanligvis til fullstendig omsetning. Det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel (dvs. et som ikke reagerer med reaktanter eller produkter) kan være et hvilket som helst av et utvalg oppløsningsmidler, så som dietyleter, dioksan, tetra-hydrofuran, aromatiske hydrokarboner, (benzen, toluen, xylen), kloroform, acetonitril og blandinger derav.
Etter fullført NCS-reaksjon, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvorpå 3-klorindol-derivatet tas opp i iseddik og oppvarmes til ca. 50°-80°C. Fosforsyre (85%) tilsettes deretter til reaksjonsblandingen som så tilbakeløpsbehandles i 1-24 timer, avkjøles og helles over i is-vann. Den vandige blandingen justeres til pH 11-12 og ekstraheres deretter med etylacetat for å isolere oksindolet. Opparbeidning av ekstraktet og rensing av oksindolproduktet skjer etter standardmetoder.
Fremgangsmåten for innføring av acyldelen i oksindolets 3-stilling (c), som er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, oppnås ved å omsette (c) med et karboksylsyreklorid med formel R<2->COCL i et lavere alkanol-oppløsningsmiddel (f.eks. etanol)
i nærvær av et alkalimetallsalt av det lavere alkanol-oppløsningsmiddel (f.eks. natriumetoksyd) etter standardmetoder. Reaksjonen mellom syrekloridet og forbindelsen med formel (c) startes vanligvis ved 0°C til 25°C, men det er deretter vanlig å oppvarme reaksjonsblandingen til en temperatur til området
fra 50°C til 130°C og fortrinnsvis til ca. 80°C, for å fullføre reaksjonen. Under disse omstendigheter benyttes vanligvis reaksjonstider på noen få timer, f.eks. to timer, opp til noen få dager, f.eks. to dager. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, fortynnes med et overskudd av vann og surgjøres. Produktet med formel (I) kan deretter isoleres ved filtrering eller etter vanlig ekstraksjon med oppløsningsmidler. Et felles trekk ved 1-hetero-aryl-3-acyl-2-oksindol-derivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er deres sure natur. De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan derfor fremstilles i henhold til i oppfinnelsen. De foretrukne kationer av de nevnte salter innbefatter ammonium-, natrium- og kaliumioner. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene beskrevet her, fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter, som for eksempel ved å til-sette syren til en vandig oppløsning inneholdende en ekvivalent mengde av den farmasøytisk akseptable base, dvs. en base som inneholder et av de ovenfor nevnte foretrukne kationer, etterfulgt av konsentrering av den resulterende blanding for å oppnå det ønskede produkt. Basene kan velges fra hydroksyder, oksyder eller karbonater.
Som angitt tidligere, er l-heteroaryl-3-acyl-2-oksindol-derivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter, anvendelige som anti-inf lammatoriske midler i pattedyr. Disse forbindelsene har betydning ved å dempe hevelse og inflammasjon som er symptomatisk for reumatoid artritt og beslektede forstyrrelser som gir respons på behandling med antiinflammatoriske midler. Enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger av terapeutiske midler, kan de administreres for seg, men administreres vanligvis med et farmasøytisk bæremiddel valgt på basis av den valgte administra-sjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres peroralt i form av tabletter eller kapsler som inneholder hjelpestoffer som stivelse, melkesukker eller enkelte typer leire, etc. De kan administreres peroralt i form av miksturer eller perorale suspensjoner med virkestoffene kombinert med emulgerings- og/eller suspenderingsmidler. De kan injiseres parenteralt, og til dette bruk kan de eller deres passende derivater, fremstilles i form av sterile vandige oppløsninger. Slike vandige oppløsninger bør om nødvendig være hensiktsmessig bufret, og bør inneholde annet oppløst materiale, så som salt-oppløsning eller glukose, for å gjøre dem isotoniske. Vekt-forholdet mellom farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og forbindelse kan være fra 1:4 til 20:1.
Den nødvendige dosering for å redusere inflammasjon eller hevelse hos pasienter med artritt, avgjøres av symptomenes natur og grad. I alminnelighet vil det være behov for små initialdoser, med en gradvis økning av dosen inntil det optimale nivå er fast-slått. Det vil i alminnelighet vise seg at når preparatet administreres peroralt vil større mengder virkestoff fordres for å frembringe det samme nivå som oppnås ved en mindre mengde gitt parenteralt. Vanligvis vil ca. 10 til ca. 300 mg virkestoff per kg kroppsvekt administrert peroralt som enkle eller avdelte dose-enheter effektivt redusere inflammasjon og hevelse. Parenteral administrasjon fordrer doser fra ca. 5 til ca. 200 mg virkestoff for å oppnå det samme resultat.
En standardmetode for å bestemme og sammenligne anti-inf lammatorisk aktivitet av forbindelser er "carrageenin rat foot edema test" som er beskrevet av CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol, vol. III, side 544 (1962).
I tillegg til å være egnet som antiinflammatoriske midler, kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse benyttes ved behandling av astma, bronkitt og psoriasis. De kan også benyttes som analgetiske midler.
De følgende eksempler er kun angitt som en ytterligere illustrasjon. Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble tatt opp ved 60 MHz i oppløsninger i deuterokloroform (CDC13) og toppenes posisjoner er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra tetrametylsilan eller natrium 2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppens form er benyttet: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred.
Eksempel 1
1-( 2- tiazolyl)- 3-( 2- furoyl)- 2- oksindol
Til en oppløsning av 1-(2-tiazolyl)-2-oksindol (0,6 g,
2,7 mM) i dimetylformamid (8 ml) ble det ved 0°C tilsatt 4-di-metylaminopyridin (0,847 g, 2,2 ekv.) og blandingen omrørt i 5 minutter. Deretter ble en oppløsning av 2-furoylklorid (0,31 ml, 3,04 mM, 1,1 ekv.) i dimetylformamid (2 ml) dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i ca.
100 ml is/2N HC1 og det resulterende gule bunnfall frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Omkrystallisasjon fra toluen-heksan (1:1) førte til 0,585 g (64%) av tittelproduktet som gule nåler; smp. 156-157°C.
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstillet fra passende reaktanter.
Fremstilling A
1- ( 3- tienyl) indol
En blanding av indol (16 g, 01#136 M) , 3-bromtiofen (24,75 g, 0,146 M), kaliumkarbonat (20,1 g, 0,146 M) og kobberbromid (0,84 g, 0,003 M) i 160 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble omrørt og oppvarmet til 180°C (under nitrogenatmosfære) i 42 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i 8 00 ml vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 3 50 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket førte til en mørk brun-sort olje. Råproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne med heksan/ CH2C12 3:1 som eluent. Utbytte = 9,14 g gul væske, som ble homogen ved tynnskiktkromatografi. MS: M<+> = 199.
Analyse beregnet for C12H9NS:
C, 72,32; H, 4,55; N, 7,23%
Funnet: C, 72,06; H, 4,71; N, 7,47%
På tilsvarende måte ble de følgende 1-(heteroaryl)indoler fremstillet fra den passende bromheteroaryl-reaktant:
Fremstilling B
1-( 3- tienyl) oksindol
Til en oppløsning av 1-(3-tienyl)indol (9,14 g, 0,0459 M) i 350 ml tørr metylenklorid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 6,44 g (0,0482 M) N-klorsuccinimid (NCS) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende skumaktige residuum ble umiddelbart oppløst i 190 ml iseddik. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 70°C og deretter tilsatt 49,5 ml 85% H3P04, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, helt over i isvann, gjort basisk til pH ca. 11-12 med Na2C03 og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket førte til en mørk brun-sort olje. Rensing av råproduktet på en silikagelkolonne (eluering med CH2C12 og deretter eluering med 90% CH2C12-10% CH3OH) ga totalt 7,2 g (72,8%) brunt krystallinsk faststoff; smp. 62-67°C. MS: M<+> = 215. IR (KBr) 5,9 /i(s) c=0.
NMR (CDC13) delta: 3,6 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H)
De følgende 1-(heteraryl)indoler ble fremstillet etter fremgangsmåten ovenfor fra produktene fra Fremstilling A.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive l-hetero-aryl-3-acyl-2-oksindol-derivater med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav, hvor R<1> er tienyl, furyl eller 2-tiazolyl; R<2> er tienyl, furyl eller hvor X er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl; Y er hydrogen, fluor eller klor; og hver av R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel R<2>C0C1, hvor R2 er som definert ovenfor; og eventuelt, omdannelse av den nevnte forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav, ved å omsette den med en farmasøytisk akseptabel saltdannende base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er tienyl og R<3> og R<4> er som definert i krav 1, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (c), hvor R<1> er tienyl og R<3> og R<4> er som definert i krav 1, med forbindelsen med formel R<2>C0C1, hvor R<2 >er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er furyl, karakterisert vedå omsette en forbindelse med den nevnte formel (c), hvor R<1> er furyl, med en forbindelse med nevnte formel R<2>C0C1, hvor R<2> er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen med formel (c) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<3> og R<4> er som'definert i krav 1, med N-klorsuccinimid.
NO912694A 1989-01-10 1991-07-09 Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler NO179103C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/000079 WO1990008145A1 (en) 1989-01-10 1989-01-10 Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912694L NO912694L (no) 1991-07-09
NO912694D0 NO912694D0 (no) 1991-07-09
NO179103B true NO179103B (no) 1996-04-29
NO179103C NO179103C (no) 1996-08-07

Family

ID=22214772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912694A NO179103C (no) 1989-01-10 1991-07-09 Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0378358B1 (no)
JP (1) JPH0692400B2 (no)
KR (1) KR920006785B1 (no)
AT (1) ATE96793T1 (no)
AU (1) AU616336B2 (no)
CA (1) CA2007655C (no)
DE (1) DE69004272T2 (no)
DK (1) DK0378358T3 (no)
ES (1) ES2060007T3 (no)
FI (1) FI92827C (no)
HU (1) HU215112B (no)
IE (1) IE62143B1 (no)
IL (1) IL92962A (no)
NO (1) NO179103C (no)
NZ (1) NZ232039A (no)
PT (1) PT92800B (no)
WO (1) WO1990008145A1 (no)
ZA (1) ZA90139B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2886541A1 (en) 2013-12-19 2015-06-24 Sanofi Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases
CN108456205B (zh) * 2018-05-21 2021-06-04 深圳市众康动保科技有限公司 一种3,3二取代羟基吲哚化合物的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053613A (en) * 1975-09-17 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,thiazolinyl and 1,3 thiazinyl substituted indolinones
GR850310B (no) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN163263B (no) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4695571A (en) * 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO912694L (no) 1991-07-09
DE69004272T2 (de) 1994-02-24
DK0378358T3 (da) 1993-12-06
KR920006785B1 (ko) 1992-08-17
ES2060007T3 (es) 1994-11-16
PT92800A (pt) 1990-07-31
CA2007655C (en) 1996-10-22
CA2007655A1 (en) 1991-07-12
ATE96793T1 (de) 1993-11-15
AU616336B2 (en) 1991-10-24
ZA90139B (en) 1991-08-28
FI92827C (fi) 1995-01-10
WO1990008145A1 (en) 1990-07-26
FI913324A0 (fi) 1991-07-09
IE62143B1 (en) 1994-12-14
NO179103C (no) 1996-08-07
HUT62292A (en) 1993-04-28
JPH02270868A (ja) 1990-11-05
NO912694D0 (no) 1991-07-09
IL92962A (en) 1995-01-24
AU4781690A (en) 1990-07-19
DE69004272D1 (de) 1993-12-09
JPH0692400B2 (ja) 1994-11-16
NZ232039A (en) 1991-07-26
EP0378358A1 (en) 1990-07-18
FI92827B (fi) 1994-09-30
HU215112B (hu) 1998-12-28
KR900011762A (ko) 1990-08-02
EP0378358B1 (en) 1993-11-03
IE900075L (en) 1990-07-10
PT92800B (pt) 1995-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2033531C (en) Azaoxindole derivatives
US4482555A (en) Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
US5116854A (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPH0378854B2 (no)
NO179103B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
JPH02202865A (ja) 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド
IE53426B1 (en) Substituted thiazolo(3,2-a)pyrimidines and process for their preparation
NO178193B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees