JPH02202865A - 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−シアノ−β−オキソ−β−ピロリルプロピオン酸の
アニリドおよび複素環式アニリドは、抗炎症薬であるこ
とが知られている。米国特許第４．２５６，７５９号は
、ピロールの窒素原子が低級アルキルまたはフェニル−
低級アルキルにより置換されている、抗炎症性、鎮痛性
および免疫変調性のβ−オキソ−α−フェニルカルバモ
イル−β−ピロリルプロピオニトリルを開示している。

フェニルカルバモイル基がピリジルカルバモイルまたは
別の複素環カルバモイルおよび複素環−低級アルキルカ
ルバモイル基により置き換えられている関連化合物が米
国特許第４，４３５，４０７号中に記載されている。

米国特許第４，６４４，０１０号は、ピロールの窒素原
子が置換されていない類似のβ−オキソ−α−フェニル
カルバモイル−β−ピロリルプロピオニトリルを開示し
ている。関連するベンゾイルシアノアセトアニリドそし
て対応する０−およびｐ−）ルイジド並びにｐ−アニシ
リドは、ＤａｉｎｓおよびＧｒｉｆｆｉｎ、　Ｊ、Δｍ
、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、３５．９５９（１９１３）によ
り既に記載されているが、薬理特性については全く言及
されていない。

上述した米国特許において記載されている有益な化合物
の特性を補って完全にする別の抗炎症薬に対する要求が
ある。本発明者らはそのような新規の抗炎症薬および抗
リウマチ薬を発見した。

本発明は、次の式Ｉ： ＣＮ Ａ−ＣＯ−（！：Ｈ−ＣＯＮＨ−Ｂ　　　　　　（”の
α−（置換カルバモイル）−β−アリール−およびヘテ
ロアリール−β−オキソ−プロピオニトリル、それのエ
ノールエーテルおよびそれの塩、さらに前記化合物を含
有する医薬製剤並びに前記化合物の調製方法および利用
方法に関する。前記化合物は新規な抗炎症薬および抗リ
ウマチ薬を表す。

炎症性のメデイエータ−１＼のアラキドン脂肪酸生体変
換のシクロオキシゲナーゼ経路およびリポキシゲナーゼ
経路の両方を妨害するそれらの性質により、それらは価
値ある療法薬になる。これらの性質により前記の置換カ
ルバモイル−β−オキソ−プロピオニトリルは哺乳類に
おける関節炎およびリウマチ病並びに他の炎症状態の治
療に有用になる。

本発明は、式■の新規化合物、前記化合物の調製方法、
前記化合物を含有する医薬組成物、並びに前記化合物お
よび組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与すること
により関節炎およびリウマチ病並びに他の炎症状態を治
療する方法に関する。

特定的には本発明は、次の式Ｉの化合物：ＣＮ　　・ Ａ−ＣＯ−品−ＣＯＮＨ−Ｂ　　　　　　（Ｉ）（上式
中、Ａはピロリル以外の５−および６−員の非置換また
は置換芳香族複素環、５−および６−員の芳香族複素環
−ビニル、並びに非置換または置換フェニルから成る群
から選択され、そしてＢは非置換または置換フェニル、
ピリジルまたはチアゾリルであり、ただしＡが非置換フ
ェニルであるときはＢは非置換フェニル、メチルフェニ
ルまたはメトキシフェニル以外のものを表す）さらにそ
れのエノール互変異性体、低級アルキルエノールエーテ
ルおよび塩に関する。

本明細書で使用する一般定義は、本発明の範囲内で次の
意味を有する。

上記および下記において有機基または化合物に接続して
言及される「低級」という用語は、それぞれ、７以下、
好ましくは４以下、そして有利には１または２個の炭素
原子を有するものをいう。

低級アルキル基は、好ましくは１−４個の炭素原子を含
み、そして例えば、エチル、プロピル、ブチルまたは有
利にはメチルを表す。

低級アルコキシ基は、好ましくは１−４個の炭素原子を
含み、そして例えば、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシまたは有利にはメトキシを表す。

ハロゲンは、好ましくはクロロまたはフルオロであるが
ブロモまたはヨードであってもよい。

本発明の５−または６−員の芳香族複素環基は、例えば
、１つの酸素原子、１つの硫黄原子、１゜２．３もしく
は４つの窒素原子、または１つの窒素原子と１つの酸素
原子もしくは硫黄原子の両方を含んで成る。そのような
複素環基は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−も
しくは３−チエニル、２−もしくは４−イミダゾリル、
３−１４もしくは５−ピラゾリル、１，２．４−）リア
ゾリル、テトラゾリル、４−もしくは５−オキサシリル
、３−１４−もしくは５−イソキサゾリル、２−１４−
もしくは５−チアゾリル、２−１３もしくは４−ピリジ
ル、ピラジニル、２−１４もしくは５−ピリミジニル、
または３−もしくは４−ピリダジニルである。前記の複
素環は、例えば、炭素原子のところで低級アルキル、例
えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル
、フェニル、複素環、例えば２−もしくは３−フリルま
たは２−もしくは３−チエニル、およびハロゲン、例え
ばクロロもしくはブロモ、から成る群から選択された１
または複数の基により置換されていてもよく、そして窒
素原子のところで低級アルキル、例えばメチル、または
フェニル−低級アルキル、例えばベンジルにより置換さ
れていてもよい。そのような置換複素環基の例は、５−
メチル−２−フリル、４−もしくは５−フェニル−２フ
リル、５−クロロ−２−フリル、５−ブロモ２−フリル
、５−メチル−２−チエニル、３゜４−ジメチル−２−
チエニル、４−もしくは５−フエ＝ルー２．−’ｒエニ
ル、５−　（２−ｆエニル）２−チエニル、１−メチル
−２−もしくは５イミダゾリル、１−ベンジル−２−も
しくは５−イミダゾリル、１．３−ジメチル−５−ピラ
ゾリル、１．５−ジメチル−３−ピラゾリル、５−メチ
ル−３−イソキサゾリル、２−メチル−もしくはフェニ
ル−４−チアシリスル、４−メチル−もしくはフェニル
−２−チアゾリル、２．４−ジメチル−５−チアゾリル
、４−９５−もしくは６−メチル−２−ピリジル、また
は２，６−ジメチル４−ピリジルである。

５−または６−員の芳香族複素環−ビニル基は、好まし
くは前記複素環基のうちの１つを有する２置換ビニル、
例えば２−（２−フリル）ビニル、２−（２−チエニル
）ビニル、２−（２−ピリジル）ビニル、および２−（
２−ピロリル）ビニルまたは２−（１−メチル−２−ピ
ロリル）ビニルである。

置換フェニルは、例えば、低級アルキル、例えばメチル
、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ハロゲン、例えばクロロもしくはフルオロ、およ
びトリフルオロフェニルから成る群から選択された１、
２，３．４または５、好ましくは１または２個の置換基
を有するフェニル基である。そのような置換フェニルは
、例えば、０−、ｍ−もしくはｐ−）リル、３．４−キ
シリル、２，６−キシリル、ｐ−ビフェニリル、ｐヒド
ロキシフェニル、０−もしくはｐ−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、０−２拍−もしくはｐ−
クロロフェニル、２，４−もしくは３，４−ジクロロフ
ェニル、３−クロロ−４メチルフエニル、ｍ−もしくは
ｐ−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−
フルオロフェニル、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチ
ルフェニル、または４−クロロ−３−トリノルオロメチ
ルフェニルである。

式Ｉの化合物のエノール互変異性体は、前記式■の化合
物と等価でありそして次の式により表すことができる： （１）　　　　　　　　　　　（Ｉａ）上式中Ａおよび
Ｂは式■の化合物について定義したのと同じ意味を有す
る。式■において示した基本構造と等価であるとみなさ
れる別のエノール互変異性体、例えば、式 ％式％） のようなカルバモイルカルボニル官能基に関与するエノ
ール互変異性体、並びに式 ％式％） のジ−エノール互変異性体もまた存在する。

本発明の低級アルキルエノールエーテルは、前記のエノ
ール互変異性体のうちの１つのエノール性ヒドロキシ基
の水素原子が低級アルキル、例えばエチルまたは好まし
くはメチルにより置換されているものである。特に、本
発明のエノールエーテルは、ヒドロキシ基の水素原子が
低級アルキル、例えばメチルにより置換されている上式
Ｉａの化合物である。

式■の化合物は酸性の性質を有し、そして適当な無機ま
たは有機塩基と式Ｉａ、Ｉｃまたはｌｄのエノール互変
異性体とから誘導された塩を容易に形成する。式■の化
合物の塩は特に、医薬上許容される非毒性の塩、例えば
アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩
、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカ
ルシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、及び特に有機ア
ミンとの塩、例えばヒドロキシ−置換されることがある
モノ−、ジ−もしくはトリーアルキルアミン、例えば２
−ヒドロキシエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル
）メチルアミン、ジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリー（２
−ヒドロキシエチル）アミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンとの塩、環状アミン、例えばピロリドンまたは
モルホリンとの塩、または対応するジアミン、例えばエ
チレンジアミンとの塩である。式■の化合物の塩は、様
々な水和物の塩も包含する。

基Ａが天然において塩基性の複素環基である式■の化合
物は、酸付加塩を形成する。前記酸付加塩は好ましくは
、医薬上許容される非毒性の塩であり、例えば無機強酸
との塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸も
しくは臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸
との塩；脂肪族または芳香族カルボン酸、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、しドロキシマレイン酸、
ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息
香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリ
チル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、またはニコチ
ン酸との塩；スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、スルファニル酸またはシクロへキシルスルフ
ァミル酸との塩である。

基Ａが塩基性の複素環基である式■の化合物は内部塩を
形成することもできる。

本発明の化合物は、有益な薬理特性、主として抗炎症活
性、鎮痛活性（抗関節炎活性）、抗リウマチ活性、およ
び抗関節炎活性を示す。それらは、生体外または生体内
試験により、後者については有利には試験対象として哺
乳動物、例えばラット、マウス、モルモットまたはイヌ
を使って証明することができる。本発明の化合物は、腸
内的、好ましくは経口的、非経口的、例えば皮下的もし
くは静脈内的、または局所的に、例えば、水性もしくは
油性溶液またはデンプン性懸濁液の形で、動物に投与す
ることができる。適用される投与量は、約０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１〜５０「ａｇ／ｋｇ
／日、有利には約５〜２５【＾ｇ／ｋｇ／日の範囲内で
あろう。試験は、前記活性についての典型的なアッセイ
方法、例えばカラゲーニン足水腫、またはラットにおけ
るアジュバント関節炎試験、イヌの滑膜炎もしくは紫外
線紅斑アッセイ、あるいはより最近の試験、例えば中性
プロテアーゼ阻害、白血球走化性の阻害、好中球粘着性
の減少、プロスタグランジンシンセターゼもしくはシク
ロオキシゲナーゼの阻害、５−リポキシゲナーゼの阻害
、マウスにおけるフェニルキノンよじり（ｕ＋ｒ　ｉ　
ｔｌ＋　ｉ　Ｂ）試験、または軟骨基質分解の阻害の中
から選択される。

抗炎症活性についてのカラゲーニン足水腫アッセイは、
次のようにしてラットにおいて行われる。

化合物を経口投与してから１時間後、０．１ｍ＆のカラ
ゲーニン（１％）を１本の後足の足底の部分に注入する
。指定した時間における水銀の変位により反対側の足と
注入された足との腫大の差を測定する。本発明の化合物
は普通、１００ｍｇ／ｋｇｐ、ｏ。

の投与量で投与後３時間目に測定すると２０％から６０
％までの範囲において力ラゲーニン誘発性水腫に対する
保護を提供する。

抗関節炎活性についての確立されたアジュバント関節炎
試験は、本質的にはＰｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｂｉｏｌ　、Ｈ
ｅｄ、。

１３７．５０６（１９７１）に記載されたようにして行
われる。

本発明の幾つかの化合物は、ラットにおける前記の確立
されたアジュバント関節炎試験において効果的であり、
１０〜２５ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の範囲の投与量で投与
した時、３０％〜７０％の保護を提供する。

本発明の化合物は、２重の５−リポキシゲナーゼ／シク
ロオキシゲナーゼ阻害活性を示す。前に開示されたβ−
オキソ−α−フェニルカルボニルβ−ピロリルプロピオ
ニトリルの幾つかを含む殆どの非−ステロイド系抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、シクロオキシゲナーゼ経路を選
択的にブロックし、それによりアラキドン酸からのプロ
スタグランジン、トロンボキサンおよびプロスタサイク
リンの生成を事前阻害するかまたは少なくとも遅らせる
ことが知られている。このシクロオキシゲナーゼにおけ
る阻害作用は所望の抗炎症効果をもたらすが、それと同
時にリポキシゲナーゼ経路における別のアラキドン酸代
謝産物によるロイコトリエンの生成を増加させ得る。ロ
イコトリエンは潜在的な白血球−遊走性、平滑筋−収縮
性および血管透過性充進性を有する中間物質の一群であ
る。ロイコトリエンは、白血球および平滑筋の活性化に
伴う様々な血管および肺障害の病因に関係している。

プロスタグランジンシンセターゼ阻害は、本質的にはＴ
ａｋｅｇｕｃｈ　ｉら、Ｂｉｏｃｈｅｎ＋１ｓｔｒ　、
１０．２３７２（１９７１）およびＴｏｍｌｉｎｓｏｎ
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ
ｍｕｎ、。

４６．５５２（１９７２）により記載されたようにして
、アラキトネートからのＰＧＥ２生成を生体外でアッセ
イすることにより測定される。シクロオキシゲナ−ゼ阻
害は、Ｋｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋ｌ１ａｃｏ
ｌ　、　、２４，６４１（１９７４）において記載され
た放射線アッセイによっても測定され得る。

５−リポキシゲナーゼ阻害は、例えば、Ｂｏｒｇｅａｔ
およびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾
ｃａｄ、ｓｃｉ　、ＵＳＡ、胆。

２１４８（１９７９）により記載された方法に本質的に
従って、１４Ｃ−アラキドン酸を使って、イオノホア＾
−２３１８７で刺激されたモルモットの多形核白血球に
おける５−ＨＥＴＥ　（（５Ｓ　）−５−ヒドロキシ−
６゜８．１１．１４−エイコサテトラエン酸〕およびロ
イコトリエンＢ　４（ＬＴＢ４　；　５　、１２−ジヒ
ドロキシ−６゜８．１０．１４−エイコサテトラエン酸
）の合成の阻害率を測定することにより決定される。Ｉ
Ｃｓ。値は、５−旺ＴＥおよびＬＴＢ、様生放物の合成
がそれらの匹敵する対照値の５０％に減少する時の試験
化合物の濃度としてグラフによって決定される。

本発明の化合物は、雄牛の精嚢のミクロソーム酵素アッ
セイにおいて測定すると、一般に非常に効果的なプロス
タグランジンシンセターゼ阻害剤であり、１〜１００μ
Ｈの範囲に５０％阻害濃度（ＩＣ９゜）を有する。同時
にこれらの化合物は、＾−２３１８７で刺激されたモル
モットの多形核白血球において生体外で測定すると１〜
１００μＨの範囲において５リポキシナーゼ阻害のＩＣ
５゜を示す。

更にまた、本発明の化合物は、例えば慢性関節リウマチ
の処置において抗関節炎活性を指示する性質、即ち好中
球活性化を減少させる。

白血球走化性の阻害は、＾ｎｎ、Ｎ、Ｙ、＾ｃａｄ、ｓ
ｃｉ、、２５６゜１７７（１９７５）に記載のようにし
て測定できる。好中球の走化性活性化の阻害は、例えば
、次のようにして生体外においてヒトの好中球へのｆ−
ＮＬＰ　（ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニル
アラニン）の結合の阻害を測定することにより生体外で
も測定される：　ＦｅｒｒａｎｔｅおよびＴｈｏｎｇ、
Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ　。

Ｍｅｔｈｏｄｓ、２４，３８９（１９７８）の方法の変
法によりヒトの好中球を単離する。好中球調製物中に残
存している赤血球を０，８３％　ＮＨ，Ｃ１および０．
１Ｍ　　Ｔｒｉｓ■Ｃ１、ｐＨ７，５による分別処理に
より溶解する。好中球をバンク（Ｒａｎｋ）の緩衝液中
で０℃にて６０分間１５ｎＭの’Ｈ−ｆ−ＮＬＰおよび
試験化合物と共にインキュベートする。インキュベーシ
ョン液のアリコートを沢過し、そして結合した全″Ｈ−
ｆ−ＮＬＰを測定する。過剰の非放射性ｆ　−ＮＬＰの
存在下での非特異的結合を差し引き、そして試験薬剤に
よる結合の阻害率を算出する。ヒトの好中球へのｆ　−
ＮＬＰの結合を阻害する本発明の化合物のＩＣ，。は、
１〜２ｏｌＪ、Ｈの範囲内である。

Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．Ｅｘ　、Ｔｈｅｒａ、、１
２５，２３７（１９５９）において記載された鎮痛活性
についてのフェニル−ｐ　−ベンゾキノン誘発性よじり
試験（ｗｒｉｔｂｉｎｇｔｅｓｔ）は、次のようにして
マウスにおいて行われる。前もって一晩絶食させたマウ
スを、１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で０．７５％メチルセ
ルロース中に溶解された試験化合物に、よりまたは賦形
剤のみにより経口的に処置し、５５分後トラガカント（
０，４％）中のフェニル−ｐ−ペンゾキソン（０，０３
％）の懸濁液０．２５ｍｊ！の腹腔内（ｉ、ｐ、）注射
によりよじり症候群を誘発させる。５分後、該刺激物に
より引き起こされるよじり動作の数を１０分間の観察時
間に渡ってカウントす□る。試験化合物の鎮痛性（抗侵
害受容性）ＥＤｓ。

は、対照に比較してよじり動作の平均頻度を５０％減少
させる量である。

本発明の化合物はまた、変形性関節症における有効性を
示す、軟骨基質の軟骨−骨液同時培養モデルにおいても
活性である。そのスクリーニングは次のようにして行わ
れる。ウシの鼻中隔軟骨のプロテオグリカン基質を、グ
リコサミノグリカン中への３５８の取り込みにより生体
外でラベル化する。３５Ｓ−硫酸ナトリウムを含む硫酸
塩不合培地中で軟骨切片を一晩インキユベートする。マ
ルチウェル組織培養プレート中で３５８−ラベル化軟骨
切片を正常の滑液体外移植組織と共に同時培養する。４
日間インキュベーション後、培地の１００μクアリコー
トをカウントする。軟骨切片を加水分解し、そして軟骨
氷解物の１００μＩアリコートをカウントする。培地中
に放出された３５Ｓの比率を測定し、そして基質分解の
阻害率を算出する。

上述した有利な性質は、本発明の化合物を、ヒトを含む
哺乳動物における痛みや炎症性の障害、例えば慢性関節
リウマチおよび変形性関節症の処置および改善のための
抗炎症薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬として有用にする
。

特に有用であるのは、式■の化合物並びにそれのエノー
ル互変異性体、低級アルキルエノールエーテルおよび塩
であって、ここで Ａは、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１個が
窒素原子でありもう１個が窒素、酸素もしくは硫黄原子
である２個のヘテロ原子を含んで成り、芳香族複素環が
炭素原子のところで低級アルキル、フェニル、フリル、
チエニルおよびハロゲンから選択された１、２または３
個の基により置換されていることがあり、そして窒素原
子のところで低級アルキルにより□置換されていること
がある、５員の芳香族複素環；１個または２個の窒素原
子を含んで成り、炭素原子のところで低級アルキルまた
はフェニルにより置換されていることがある、６員の芳
香族複素環；フリルビニル；チェニルビ具ル；並びに低
級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
ハロゲンおよびトルフルオロメチルから選択された１個
または２個の基により置換されたフェニル、から成る群
から選択され；そして Ｂは、フェニル：低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
から成る群から選択された１個または２個の基により置
換されたフェニル；ピリジル；並びにチアゾリル、から
成る群から選択される。

同様に有用であるのは、ＡがフェニルでありそしてＢが
ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択された１個
または２個の基により置換されたフェニルである、式Ｉ
の化合物、それのエノール互変異性体、低級アルキルエ
ノールエーテルおよび塩である。

好ましいのは、Ａがフリル、チエニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、
ピラジニルおよびピリミジニルから成る群から選択され
たう−もしくは６−員の芳香族複素環（ｃ＋　　０４ア
ルキル、ジ−ｃｌｃ、アルキルもしくはフェニルにより
置換されることがある）：２−フリルビニル；２−チエ
ニルビニル：またはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル
から選択された１もしくは２個の基により置換されたフ
ェニルであり；そしてＢがＣｌ　　Ｃ４アルキル、Ｃｌ
Ｃ４アルコキシ、フルオロ、り四日およびトリフルオロ
メチルから選択された１もしくは２個の基により置換さ
れることがあるフェニルであるか、またはピリジルもし
くはチアゾリルである、式■の化合物、それのエノール
互変異性体、低級アルキルエノールエーテルおよび塩で
ある。

特に好ましいのは、Ａが２−もしくは３−フリル、５−
ブロモ−２−フリル、２−もしくは３チエニル、２−（
２−フリル）ビニル、または２−（２−チエニル）ビニ
ルであり；そしてＢがフェニル、またはＣ，−Ｃ，アル
キル、ＣｌＣ＜アルコキシ、フルオロ、クロロおよびト
リフルオロメチルから選択された１もしくは２個の基に
より置換されたフェニルであるか、または２−ピリジル
もしくは２−チアゾリルである、式■の化合物、それの
エノール互変異性体およびそれの塩である。

同様に好ましいのは、Ａが２−もしくは４−イミダゾリ
ル、１−メチル−２−もしくは５−イミダゾリル、３−
ピラゾリル、１，５−ジメチル３−ピラゾリル、１，３
−ジメチル−５−ピラゾリル、３−もしくは５−イソキ
サゾリル、５−メチル−３−イソキサゾリル、３−メチ
ル−５−イソキサゾリル、２−２４−もしくは５−チア
ゾリル、２−メチル−もしくはフェニル−４−チアゾリ
ル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、または２−２
３−もしくは４−ピリジルであり、そしてＢがＣ，−Ｃ
，−アルキル、Ｃ，−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ、ク
ロロおよびトリフルオロメチルから選択された１もしく
は２個の基により置換されることがあるフェニルである
、式Ｉの化合物、それのエノール互変異性体およびそれ
の塩である。

同様に好ましいのは、ＡがＣＩＣ４−アルキル、ＣＩＣ
４−アルコキシ、フルオロまたはクロロにより置換され
たフェニルであり、そしてＢがＣ３Ｃ４−アルキル、Ｃ
，−Ｃ，−アルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフ
ルオロメチルから選択された１もしくは２個の基により
置換されることがあるフェニルであるか、またはＡがフ
ェニルでありそしてＢがフルオロおよびクロロから選択
された１もしくは２個の基により置換されたフェニルで
ある、式■の化合物、それのエノール互変異性体および
それの塩である。

最も好ましいのは、Ａが２−フリルまたは２−チエニル
でありそしてＢがフェニル、クロロフェニル、フルオロ
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェ
ニル、ジフルオロフェニル、またはクロロフルオロフェ
ニルである、式■の化合物、それのエノール互変異性体
およびそれの塩である。

非常に好ましいのは、実施例において記載された式Ｉの
化合物、それのエノール互変異性体およびそれの塩であ
る。

本発明は、式Ｉの化合物およびそれの塩の製造方法にも
関する。これらは、当業者に既知の方法に従って調製す
ることができ、例えば、（ａ）式■の化合物： ＾−ＣＯ−ＣＨ２ＣＮ　　　　　　　　　　　（ｎ　）
またはその塩を、式■のイソシアネート：Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝
０　　　　　　　　　　　　（１）（ここでＡとＢは上
に定義した意味を有する）と縮合させ；または （ｂ）式■の化合物： Ｎ ＾−ＣＯ−ＣＩ−ＣＯＯＨ（１％’） またはそれの官能性カルボキシ誘導体を、式Ｖのアミン
： Ｂ−８０２（Ｖ） （ここでＡとＢは上に定義した意味を有する）と縮合さ
せ；または （ｃ）式■のカルボン酸： ＾−ＣＯＯＨ（ＶＩ　） またはそれの官能性誘導体を、式■の化合物：ＮＣ−Ｃ
Ｈ２−Ｃ０ＮＨ−Ｂ　　　　　　　　　（■）またはそ
れの塩（ここでＡとＢは上に定義した意味を有する）と
縮合させ；または （ｄ）式■のイソキサゾール： （ここでＡはイソキサゾリル以外の上記で定義した意味
を有しそしてＢは上記で定義した意味を有する）を加水
分解し；または （ｅ）式■の化合物： Ｎ 謬 八’　　−Ｃｏ−ＣＩ−ＣＯＮＨ−Ｂ′（ここでＡ′は
Ａの意味を有するか、窒素原子に結合した水素原子が常
用のアミン保護基により置換されている５員の窒素含有
複素環を表すか、またはヒドロキシ基が常用の保護基に
より保護されているヒドロキシ置換フェニルを表し；そ
してＢ′はＢの意味を有するかまたはヒドロキシ基が常
用の保護基により保護されているヒドロキシ置換フェニ
ルを表し；そしてＡ′およびＢ′の少なくとも一方がそ
れぞれＡおよびＢと異なる）から常用の保護基を開裂せ
しめ；そして 所望により、生じた式■の化合物を定義に従った別の式
■の化合物に変換し；そして 所望により、生じた式Ｉの化合物をそれの低級アルキル
エノールエーテルに変換するか、または生じた式■の化
合物をそれの塩に変換するか、または生じた式Ｉの化合
物の塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換する； ことにより調製することができる。

方法（ａ）に従った式■の置換β−オキソプロピオニト
リルと式■のイソシアネートとの縮合は、溶媒なしでま
たは非極性もしくは非プロトン性で不活性の極性溶媒の
存在下で、０℃〜２００℃の温度範囲内で、所望により
無機または有機塩基の存在下で、様々な反応条件下にお
いて行うことができる。

有用な溶媒は、例えば、炭化水素溶媒、例えばベンゼン
、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンまたはジオキサン、エステル類、例えば
酢酸エチル、アミド類、例えばジメチルホルムアミドま
たはＮ−メチルピロリドン、ニトリル類、例えばアセト
ニトリル、または他の双極性非ブトロン系溶媒、例えば
ジメチルスルホキシドである。好ましくは、この反応は
無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウム、
炭酸ナトリウムもしくはカリウム等の存在下、または有
機塩基、特に第三アミン、例えばトリエチルアミン、ト
リブチルアミンもしくはジメチルアニリン、またはピリ
ジン塩基、例えばピリジンの存在下で行われる。無機ま
たは有機塩基の添加は、反応温度をかなり低下させ、例
えばＯ℃〜約５０℃の範囲、好ましくは室温近辺に低下
させる。その他の温度は８０℃〜１５０℃が予想され、
例えば使用する溶媒の沸騰温度が予想される。

方法（ａ）において使われる式■の置換β−オキソプロ
ピオニトリルの塩は、特定的にはアルカリ金属塩、例え
ばナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ土類
金属塩、例えばマグネシウム塩、またはアンモニウム塩
である。もし前記の塩をこの方法に使用するならば、特
別に塩基を添加することなく０℃〜約５０℃の温度範囲
が好ましい。

塩を使用する時は、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシドのような極性溶媒が好ましい。

方法（、）は好ましくは次のようにして実施される：式
■の置換β−オキソプロピオニトリルを、前記溶媒のう
ちの１つの中で、わずかにモル過剰の無水トリー低級ア
ルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、
次いで等モルの式■の適当なイソシアネートを添加する
かまたは前記溶媒中のそれの溶液を添加する。室温にて
約２−２４時間撹拌した後、反応混合物を過度に加熱す
ることなく蒸発により容量を減らす。残渣を過剰の水性
の希酸、例えば０．１−０．３Ｎ塩酸で処理し、そして
粗生成物を抽出または収集し、水で洗浄し、乾燥し、粉
砕しそして／または適当な溶媒、例えば低級アルカノー
ル、アルカノン、ジアルキルエーテルおよび／またはア
ルキルアルカノエート、例えばメタノール、アセトン、
ジエチルエーテルおよび／または酢酸エチルから再結晶
する。

式■または■の出発物質は既知であるかまたは当業界に
おいて周知である方法に従って調製される。例えば、式
■のβ−オキソプロピオニトリルは、例えばナトリウム
エトキシド、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリ
ウムの存在下で、極性溶媒、例えば対応するアルコール
、ジメトキシエタンもしくはジメチルホルムアミド、ま
たはそれとトルエンもしくは他の炭化水素溶媒との混合
物中で、アセトニトリルを対応するカルボン酸エステル
と縮合させることにより得られる。あるいは、式■のβ
−オキソプロピオニトリルは、ギ酸エチルを対応するメ
チルケトンと縮合し、得られたβ−置換β−オキソプロ
ピオンアルデヒドをイソキサゾールに環縮合し、そして
該イソキサゾールを水酸化ナトリウム溶液で開裂させる
ことにより形成することもできる。式■のβ−オキソプ
ロピオニトリルの調製のための更なる既知の方法には、
５−置換イソキサシール−３−カルボン酸の熱分解的脱
カルボキシル化的開裂、クロロメチルケトン中のシアニ
ドによる塩素の置換、またはアセトニトリルとくアリー
ル−もしくはヘテロアリール−）ニトリルとの混合縮合
に続き得られたβ置換β−アミノアクリロニトリルの酸
加水分解が含まれる。

式■のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と式Ｖの第
一アミンとの反応を含む方法（ｂ）は、周知のやり方で
行われる。適当な官能性誘導体は、カルボン酸クロライ
ド、無水物、例えばギ酸、酢酸もしくは好ましくは炭酸
セミエステルとの混合無水物または対称無水物、または
エステル、例えば低級アルキルエステル、好ましくはメ
チルもしくはエチルエステルである。更なる適当な官能
性誘導体は、アミド結合の生成について米国特許第４．
７２７，０６０号に開示されているもの、例えば反応性
エステルまたは反応性環状アミンである。

式■の化合物の官能性誘導体としてカルボン酸クロライ
ドまたは無水物を使用するならば、生成する酸を中和す
るために、過剰の式Ｖのアミンを用いて縮合を行うか、
または当量の前記アミンと当量もしくは過剰の別の非反
応性塩基、例えば第三アミン、例えばトリー低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、またはピリジンと
を用いて縮合を行う。この反応は溶媒なしで過剰の前記
アミン中で、または非極性もしくは非プロトン性極性溶
媒、例えば方法（ａ）のもとで挙げたもの、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランも
しくはジオキサン、またはアセトニトリル、または双極
性非プロトン性溶媒中で行われる。プロトン性溶媒、例
えばアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパツ
ールを使うこともできるが、あまり望ましくない。縮合
は、使用する酸誘導体の反応性に依存して、−３０℃〜
＋８０℃の温度、好ましくはＯ℃〜室温の温度にて行わ
れる。

式■の化合物の官能性誘導体としてカルボン酸エステル
を使用するならば、縮合は高温、例えば８０℃〜２００
℃の温度にて行われる。例えば、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような高沸点の炭化水素溶媒を使用し、
そしてエステルとアミンとの縮合で生成するアルカノー
ルを除去するために、前記溶媒の沸点のところで反応を
行う。

弐■の遊離カルボン酸を使用する縮合は、好ましくはペ
プチド化学において既知の縮合剤、例えば米国特許第４
，７２７，０６０号に記載されたもの、例えばジシクロ
へキシルカルボジイミドまたは１゜１′−カルボニルジ
イミダゾールの存在下で行われる。

式■の出発物質は既知である。それらが新規の場合でも
、当業界において周知の方法により、例えば、不活性の
非極性または非プロトン性双極性溶媒の存在下における
、カルボン酸クロライドまたは無水物、例えば炭酸半エ
ステルとの混合無水物、によるシアノ酢酸エステルのナ
トリウムまたはカリウム塩のアシル化により調製される
。例えば、シアノ酢酸エチルと水素化ナトリウムとから
得ることができるシアン酢酸エチルのナトリウム塩を、
ジメトキシエタンまたは類似の極性溶媒中で適当な酸ク
ロライドまたは炭酸モノエチルエステルとの混合無水物
でアシル化する。あるいは、ジメチルホルムアミド中で
のマグネシウムメトキシドの炭酸塩化により調製された
炭酸ジメチルマグネシウムによる対応するβ−オキソプ
ロピオニトリルのカルボキシル化により、式■の遊離酸
を得ることができる。塩基の存在下でのβ−置換βオキ
ソプロピオニトリルとクロロホルメートとの反応により
式■の化合物のエステル誘導体を得ることもできる。

方法（ｃ）の縮合反応は、β−ケトニトリルまたはβ−
ケトエステルのアシル化について一般に既知の条件下に
おいて行われる。式■のカルボン酸の有用な官能性誘導
体は、対応する酸クロライドおよび酸無水物、例えば対
称無水物または例えば蟻酸、酢酸もしくは炭酸低級アル
キル半エステルとの混合無水物、活性エステル、例えば
スクシンイミド、フタルイミド、４−ニトロフェニルも
しくはビニルエステル、または活性アミド、例えばイミ
ダゾリドもしくは３，５−ジメチルとラゾリドである。

式■の化合物の有用な塩は、アルカリ金属塩、例えばリ
チウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウム塩、ア
ルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、またはタリ
ウム塩である。好ましくは該縮合反応は、前記の式■の
酸クロライドまたは混合無水物誘導体と式■のβ−ケト
ニトリルのアルカリ金属塩とを使って行われる。該反応
は、方法（ａ）のもとで言及した溶媒中で、好ましくは
極性エーテル、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランもしくはジオキサン、不活性の双極性非プロトン
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンもしくはジメチルスルホキシド中で、または前記
溶媒同士もしくは前記溶媒と炭化水素溶媒、例えばトル
エンとの混合物中で、Ｏ℃〜１００℃、好ましくは２０
℃〜５０℃、例えば室温付近の温度にて行われる。方法
（ｅ）のアシル化反応は、活性塩基、例えば４−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下で、前記の酸クロライドと式
■のβ−ケトニトリルとを使って、または遊離のカルボ
ン酸を使って、縮合剤、例えばジエチルホスホロシアニ
デートの存在下および塩基、例えばトリエチルアミンの
存在下で、前記の好ましい溶媒中でそして一定の温度に
て行うこともできる。

式■の出発物質は既知であるかまたは当業界において既
知の方法により調製されるかどちらかである。例えばそ
れらはアミドの生成について方法（ｂ）のもとに言及し
た条件下で、シアン酢酸またはそれの官能性誘導体と式
Ｖの対応するアミンとの反応により得ることができる。

方法（ｄ）におけるイソキサゾールの加水分解は、無機
または有機強塩基、例えば水性のアルカリ金属水酸化物
、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、また
は四級アンモニウムの水酸化物、例えば水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウムを使って行われる。式■のイソ
キサゾールは、前記のような水性の強塩基中で室温〜１
００℃、好ましくは５０℃〜８０℃の温度にて開裂され
る。反応混合物に有機補助溶媒、例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノールもしくはエタノール、または水混
和性エーテル、例えばジメトキシエタンを添加して溶解
性を高め、そしてそれにより必要な反応温度を低くして
もよい。

式■のイソキサゾール出発物質は、当業界において既知
の方法、例えば水性メタノール中での対応するα−ホル
ミル−またはα−アミノメチレン−β−オキソプロピオ
ンアミドと塩酸しドロキシルアミンとの縮合により形成
される。必要とされるトリカルボニル化合物またはそれ
らの等側体は、方法（ｃ）において記載したものと同様
なアシル化反応により、例えば適当なギ酸エステルによ
る対応するβ−置換β−オキソプロピオンアミドのホル
ミル化により、または例えばジメチルホルムアミドアセ
タール、Ｎ−フェニルホルムアミジン、または第一アミ
ンとオルトギ酸エステルとの混合物を使った当量アミノ
メチル化により、得られる。

方法（ｄ）におけるイソキサゾールの加水分解は、エス
テル加水分解と脱カルボキシル化に付随して特定される
条件下で行うこともでき、対応するイソキサゾール−３
−カルボン酸エステル、例えばメチルまたはエチルエス
テルを用いて出発する。

このイソキサゾール−３−カルボン酸エステル用売物質
は、対応するα−メトキサリルーまたはαエトキサリル
ーβ−オキソプロピオンアミドと塩酸ヒドロキシアミン
との縮合により形成される。

これらのメトキサリルまたはエトキサリル誘導体は、対
応するβ−置換β−オキソプロピオンアミドとシュウ酸
メチルまたはエチルとの縮合により得ることができる。

方法（ｅ）における式■の化合物から常用の保護基の除
去は、存在する保護基の性質に依存して、当業界におい
て周知の方法により行われる。常用の保護基および対応
する脱保護反応は、例えばＪ、ＦＪ、ＭｃＯ＋ｎｉｅ、
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｕ＋　Ｙｏｒｋ１９７
３；Ｔｈ、ｌ’１．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｕ＋　　Ｙｏｒｋ　　１
９８１；’ゴＩ＋ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ−第３巻（Ｅ、
にｒｏｓｓおよびＪ、Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ編）、＾ｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｃｌ　Ｎｅ
ｕ＋　Ｙｏｒｋ　１９８１；および“Ｍｅｔｂｏｄｅｎ
ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”、Ｈ
ｏｕｂｅｎ−１１１ｅｙｌ、第４版、第１５／１．Ｃ＋
ｅｏｒｇＴｂｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、５ｔｕｔｔＨａ
ｒｔ　１９７４におけるような標準操作の中に記載され
ている。

例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ベン
ジルオキシカルボニルおよび前記保護基の置換誘導体は
、水添分解により、例えば適当な還元触媒、例えばパラ
ジウム触媒の存在下における水素での処理により開裂さ
れる。２−ハロー低級アルコキシカルボニル、例えば２
　、２　、２−）リクロロエトキシ力ルボニル、または
アロイルメトキシカルボニル保護基は、金属性還元剤、
例えば酢酸の存在下での亜鉛により除去される。ジフェ
ニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカ
ルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、また
はヒドロキシ保護基のｔｅｒｔ−低級アルキル、例えば
ｔｅｒｔ−ブチル：置換オキシメチル、例えばメトキシ
メチル、エトキシメチルもしくは１−エトキシエチル；
置換チオメチル、例えばメチルチオメチル；または２−
オキサシクロアルキル、例えば２−テトラヒドロピラニ
ルもしくは２−テトラヒドロフリルは、所望により水も
しくは有機溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメタ
ノール；エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテ
トラヒドロフラン；塩素化された炭化水素、例えば塩化
メチレンもしくはクロロホルムの存在下において、酸、
例えば無機酸、例えば塩化水素酸；有機カルボン酸、例
えばギ酸、酢酸もしくはトルフルオロ酢酸；有機スルホ
ン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸；または酸型のイ
オン交換樹脂により、開裂される。シリル保護基、例え
ばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
または２トリメチルシリルエトキシカルボニルは、前記
のような酸により、または好ましくは、フッ化物アニオ
ン、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウムまたはフ
ッ化第四アンモニウム、例えばフッ化テトラエチルアン
モニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムにより
、極性溶媒中、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドまたはアセトニトリル中で、所望によりク
ラウンエーテルの存在下において開裂される。保護基の
開裂は、通常低温または周囲温度にて、例えば０℃〜室
温、例えば２０℃付近にて行われる。

Ａ′およびＢ′がそれぞれ共に保護されたＡおよびＢ基
を表す場合、存在する保護基の種類に応じて、この保護
基を一段階でまたは連続して開裂することができる。

式■の出発物質は、前記の方法（ａ）　、　（＋））　
、　（ｃ）または（ｃｌ）のいずれかに従って、基Ａが
Ａ′により置換されておりそして／または基ＢがＢ′に
より置換されている対応する化合物■〜■を用いて調製
され得る。対応する保護化合物は、有機化学における保
護基に関する前述の標準操作法に記載されている方法に
従って得ることができる。

こうして得られる本発明の化合物は、今までに既知の方
法に従って互いに変換され得る。特に、Ａが水素を担持
している窒素原子を少なくとも１つ有する５員の複素環
である式■の化合物において、この窒素原子を、常用の
アルキル化剤、例えばアルキルハライドまたはスルホネ
ート、例えばヨウ化メチル、ｐ−）ルエンスルホン酸メ
チルまたは臭化ベンジルを用いて、アルキル化、例えば
メチル化またはベンジル化することができる。Ａおよび
／またはＢがヒドロキシにより置換されたフェニルであ
る化合物では、この置換基を前記のアルキル化剤により
アルコキシに変換することができる。さらに、Ａおよび
／またはＢが低級アルコキシにより、例えばメトキシに
より置換されたフェニルである化合物では、この置換基
を適当な酸、例えばヨウ化水素酸、または好ましくは三
フッ化ホウ素を使って、ヒドロキシに変換することがで
きる。

こうして得られた本発明の化合物は、当業界において既
知の方法に従って、それの低級アルキルエノールエーテ
ルに変換することができる。特に、例えば０℃付近のエ
ーテル性溶液中で、式Ｉの化合物とジアゾメタンからメ
チルエノールエーテルが生成される。あるいは、式■の
化合物は下記に更に記載されるようにして、アルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩に変換され、そしてその塩は
、ホネート、例えばヨウ化メチルまたはｐ−）−ルエン
スルホン酸エチルで処理される。

本発明の化合物は、当業界において周知の常法により、
例えば、有利には有機補助溶媒、例えば低級アルカノー
ル、例えばエタノールもしくはメタノール、またはエー
テル、例えばテトラヒドロフランの存在下で、化学量論
量またはわずかに過剰の水性のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物での処理により、それの塩に変
換することができる。別の金属化合物、例えば炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウムを使うこともできる。アンモニウ
ム塩の調製には、適当な溶媒中で、例えば低級アルカノ
ール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはエ
ーテル、例えばジエチルエーテル、または他の低沸点溶
媒中で、化学量論量または小過剰の対応する有機アミン
が式■の化合物に添加される。式Ｉの化合物の酸付加塩
は、常法により、例えばアルコール性またはエーテル性
溶媒中での対応する無機酸での処理により得られる。

例えば酸付加塩などの塩を弱塩基で等電点に中和するこ
とにより、またはイオン交換体での処理により、内部塩
が形成され得る。

塩は、常法により遊離化合物に：例えば適当な酸での処
理により、金属塩およびアンモニウム塩に、および例え
ば適当な塩基性試薬での処理により、酸付加塩に変換さ
れ得る。塩は、上述したようにして遊離化合物および次
いでそれの別の塩を段階的に調製することにより、塩を
過剰の対応する塩形成試薬で処理しそして可能であれば
所望の塩を適当な溶媒から結晶化さ−１、上ることによ
り、または対応するイオン交換樹脂で塩を処理すること
により、別の塩に転換することができる。

使用する出発物質は既知のものであるか、或いは新規な
ものであれば、引用文献において使われている方法に従
うかまたは本明細書の実施例により説明されるようにし
て調製することができる。

上記の反応は、或いは、標準法に従って、好ましくは試
薬に対して不活性であり、且つそれの溶媒であるような
希釈剤、触媒、および／または縮合剤もしくは中和剤の
存在下または非存在下において、そして大気中または不
活性雰囲気下で、低温、室温または高められた温度にて
、大気圧または過大気圧において行われ得る。

本発明は更に、上記方法のいずれの変法をも含んで成り
、この変法は上記方法のいずれかの段階で中間体として
生じる化合物を出発物質として使いそして残りの段階を
行うか、または該方法がそれのいずれかの段階で中断さ
れるもの、あるいは反応条件下で出発物質を形成せしめ
るかまたはそれの塩もしくは反応性誘導体の形で使用す
るものを含む。本発明の方法において、それらの出発物
質は、有利には、上述の本発明の好ましい実施態様をも
たらすものが選択される。

本発明はまた、新規中間体およびそれらの製造方法にも
関する。

出発物質や方法の選択に依存して、新規化合物は、その
ようなものがあり得るとすれば、１つの異性体、互変異
性体またはそれの混合物の形であることができる。

塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形で得る
こともでき、または結晶化に使用した別の溶媒を含むこ
ともできる。

本発明に係る医薬組成物は、痛みや炎症並びに関節症、
例えば変形性関節症および慢性関節リウマチの緩和およ
び治療用の、人間を含む哺乳動物への腸内投与、例えば
経口または直腸投与、および非経口投与に適するもので
あり、薬理学的に活性な式Ｉの化合物またはそれの医薬
上許容される塩の有効量を、単独でまたは１もしくは複
数の医薬上許容される担体と共に含んで成る。

本発明の薬理活性化合物は、腸内的、非経口的または局
所的適用のいずれかに適当な賦形剤と共にまたは混合さ
れてそれの有効量を含有する医薬組成物の製造において
有用である。好ましいのは、（、）希釈剤、例えばラク
トース、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロースおよび／またはグリシン；（ｂ）潤滑剤
、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、それのマグネ
シウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチ
レングリコール；錠剤のためには更に（ｃ）結合剤、例
えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペ
ースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または
ポリビニルピロリドン；所望であれば（ｄ）崩壊剤、例
えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそれのナトリ
ウム塩、または発泡性混合物；および／または（ｅ）吸
着剤、着色剤、着香剤および矯味剤と共に活性成分を含
んで成る錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能
な組成物は、好ましくは水性の等張溶液または懸濁液で
ある。半割または局所ローション剤は、有利には脂肪エ
マルションまたは懸濁液から作成される。それらは、滅
菌され得そして／または補助薬、例えば保存剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、溶解補助剤、浸透圧を調節するため
の塩および／または緩衝剤を含有してもよい。前記医薬
組成物は、別の療法上有益な物質を更に含んでいてもよ
い。それらは、常用の混合法、造粒法またはコーティン
グ法に従って調製され、そして約０．１〜７５％、好ま
しくは約１〜５０％の活性成分を含有する。

本発明は、哺乳動物における炎症性および鎮痛性状態を
処置する方法にも関し、該方法は、前記吐乳動物に対応
する有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容され
る塩を投与することを含んで成る。

活性成分の用量は、溢血動物の種、体重、年令および個
体の状態、処置すべき病気、並びに投与の形式に依存す
る。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物の単位用量は約１０〜
２００ｍｇの活性成分を含むだろう。

次の例は本発明を例示するためのものであり、本発明に
おける限定と解釈してはならない。温度は全て摂氏度に
おいて示されそして全ての部は重量部で示されている。

特に言及しない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約２０
　ｍ　ｂ　ａ　ｒ　〜１５０　＋ｎ　ｂ　ａ　ｒ下で行
われる。

５０　「ｎｌのベンゼン中の２．２ｇのβ−オキソ−β
（２−チエニル）プロピオニトリルの懸濁液を１．７ｇ
の無水トリエチルアミンで処理し、次いでベンゼン中の
２．３ｇのｐ−クロロフェニルイソシアネートの濾過溶
液で処理する。発熱反応の発生が暗赤色の溶液を与え、
これを−晩装置しておく。ベンゼンを蒸発させ、そして
赤色のオイルをメタノール中に取り出し、水３００社中
の５ｍ／の５ＮＩＩ（Ｊ！の溶液に注ぐ。褐色固体を集
め、水で洗浄し、そしてエタノールで粉砕すると題目の
生成物＋ｎ、ｐ、２３０−２゜を与える。酢酸エチルか
らの再結晶により淡黄色針状晶ｍ、ｐ、２３１−３”が
得られる。

出発物質は次のようにして調製される２１５０社の無水
ジエチルエーテル中の５９．５ｇの２−アセチルチオフ
ェンおよび５５　＋ｏ　１のギ酸エチルの溶液を撹拌し
ながら２００社の乾燥エーテル中のナトリウムメトキシ
ド（無水メタノールと９．２ｇのナトリウムから新しく
調製したもの；スチームコーン上で減圧蒸留により乾燥
）の懸濁液に加える。ナトリウムメトキシドが消費され
そしてにｆｌツー（２−エニルプロパナールのナトリウ
ム塩が沈澱する。室温にて一晩室温にて水分から保護し
ながら放置した後、この塩を集めそして乾燥エーテルで
洗浄する。

２５０ｍ／のメタノール中のこのナトリウム塩の溶溶液
を添加する。生じた赤褐色の溶液を蒸気浴上で３０〜４
５分間加熱し、約半分のメタノールを蒸発させる。水２
００　ｍ　ｌ中の１６ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添
加し、蒸気浴上での加熱を９０分間続ける。

この溶液を冷却し、水で希釈し、ガラス濾過器を通して
濾過し、エーテルと酢酸エチルで洗浄し、そして５Ｎ塩
酸で酸性にする。生成物を集め、水で洗浄し、風乾し、
そしてエタノール−エーテルで粉砕し、エタノールから
の再結晶後、βニコｔＡ−＼−−２−エニルブロピ　ニ
ド１ルｍ、ｐ。

１３５−６°を与える。

シアネートと反応させる。生じた溶液を一晩放置してお
き、次いで蒸発せしめ、粗原料をメタノール中に取り出
し、そして０．ＩＮ塩酸で処理する。

粗生成物を集め、そして指示された適当な溶媒で粉砕す
ることによるかまたは希ＮａＯＨ溶液中に溶解させそし
て５ＮＨＣ１で再び酸性にすることにより精製し、そし
て最終的に指示された適当な溶媒から再結晶すると、第
１表に挙げられた化合物が得られる。

友汲 本質的には例１の手順を使って、５０　ｍ　ｌのトルエ
ン、ベンゼンまたは酢酸エチル中の２．Ｉｇ（０，０１
４モル）のβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロピオ
ニトリルおよび１．７ｇ　（０，０１７モル）のトリエ
チルアミンを、０．０１４〜０．０１６モルの所望のア
リールイソ第１宍 ｐ−メトキシ　　　　Ｎａ０）１７ＨＣＩ２．４−ジク
ロロ　　メタノール 酢酸エチル メタノール／ エタノール １９３−５” １６１−４＠ ｍ−クロロ　　　　　メタノール　　　　アセトンｍ−
フルオロ　　　　Ｎａ０）Ｉ／ＨＣｆ　　　　　メタノ
ール２．６−ジメチル　　ジエチルエーテル　エタノー
ル２１０−１” ２０５−６’ １２４−５’ ３：α−シアノ−ｐ−フル　ロー　−７５０社のキシレ
ン中の１．０ｇのα−シアノ−β−オキソ−β−（２−
チエニル）プロピオン酸エチルおよび０．６ｇのｐ−フ
ルオロアニリドの溶液を、低沸点不純物を共沸除去しな
がら１６５分間還流させる。

溶液を冷却させると結晶が現われ、これを集めそしてエ
ーテルで洗浄する。生成物は、例２の方法により調製さ
れた試料と同じである。

出発物質は次のようにして調製する： ３２ｇのチオフェン−２−カルボン酸、５０ｍ１の塩化
チオニルおよび１社のＤＭＦの溶液をスチームコーン（
ｓｔｅａｍ　ｃｏｎｅ）上で１５分間還流させる。過剰
な液体を減圧留去し、残渣をクロロホルム中に取り出し
、そしてスチームコーン上で溶媒を減圧蒸留により再び
除去する。残渣の酸クロライドを更に精製しないで使用
する。

５０％水素化ナトリウム（２４ｇ　）を石油エーテルで
テカンテーションにより洗浄し、そして１５０社のジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）中に懸濁する。撹拌しながらそ
して時折水浴で冷却しながらシアン酢酸エチル（７０ｇ
）を分割して添加し、そして２５　ｔｎ　Ｒの追加のＤ
ＭＥにより洗浄する。水素化ナトリウムがほとんど消費
された時、濃厚な白色懸濁液を撹拌しながら、滴下枦斗
からの５０　ｍ　１のＤＭＦ、中のチオフェン−２−カ
ルボン酸クロライドの溶液で処理し、発熱反応を和らげ
るのに必要であれば水浴で冷却する。橙色懸濁液を数時
間撹拌する。スチームコーン上で穏やかに加温しながら
蒸発により溶媒の一部を除去する。次いでこの材料を水
中に取り出し、水溶液をエーテルで１回洗浄し、そして
５ＮＨＣｆで酸性にする。結晶を集め、水で洗浄し、そ
して風乾すると、淡褐色固体ｍ、ｐ、７１−７４°を得
る。

石油エーテルまたはエタノールからの再結晶によりｍ、
ｐ、７３−７４’のα−シアノ−β−オキソ−β−（２
−チエニルプロピオン　エ　ルの無色結晶が得られる。

オキソ−β−（２−チエニル）プロピオン酸エチルおよ
び３．３ｇの２−アミノピリジンの溶液を２時間還流す
る。冷却すると、褐色固体が分離し、これを集めそして
水と熱メタノールにより十分に洗浄するとｍ、ｐ、２３
６−７°（分解）の前記生成物を得る。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とメタノールからの再
結晶により、かさ張った無色結晶；　ｍ、ｐ、２４１−
２゜（分解）が得られる。

２５０社のキシレン中の６．０ｇのα−シアノ−βオキ
ソ−β−（２−チエニル）プロピオン酸エチルと３．５
ｇの２−アミノチアゾールの溶液を１５０分間還流させ
る。冷却後、粗生成物を集め、まずメタノールで次に希
塩酸で粉砕する。得られた生成物を集め、水で洗浄し、
乾燥させると、ｍ、ｐ、２２８−９゜（分解）の薄茶色
の固体が得られる。この化合物をＤＭＦとメタノールか
ら再結晶する。

例６：ｐ−クロロー２−シアノ−３−オキソ−５４０「
ｏｌのトルエンと１．５ｇの無水トリエチルアミン中の
２．３ｇの３−オキソ−５−（２−チエニル）−４ペン
テンニトリルの溶液を２．０ｇのｐ−クロロフェニルイ
ソシアネートで処理する。−晩放置した後、スチームコ
ーン上でトルエンを蒸発させる。

メタノール中の粗残渣の濾過溶液を、２５０社の水中の
４社の５ＮＩＩＣｊ！の溶液に添加する。生成物を集め
、水で洗浄し、メタノールで粉砕し、乾燥すると、ｍ、
ｐ、２５５−９°（分解）の黄色結晶を得る。

ＤＭＦとメタノールからの再結晶によりｍ、ｐ、　２６
０２６２°（分解）の純粋試料が得られる。

出発物質の３−オキソ−５−（２−チエニル）４−ペン
テンニトリルは次のようにして調製する＝５０％水素化
ナトリウム（５，３ｇ＞を石油エーテルで洗い３０　ｍ
　ｌのＤＭＦ中に懸濁する。幾らかのジエチルエーテル
中の１９．のβ−（２−チエニル）アクリル酸エチル（
エタノールとＨ２ＳＯ，による対応する酸のエステル化
により調製）および１２ｇのアセトニトリルの溶液を加
える。スチームコーン上で手短に温め撹拌することによ
り発熱反応を開始し、そして進行させる。−晩放置した
後、固体化した、褐色混合物を乾燥ジエチルエーテルで
希釈し、そして粗β−ケトニトリルのナトリウム塩を集
める。

エーテル溶液の水性抽出液とこのナトリウム塩を一緒に
した水性溶液をノーライト（Ｎｏｒｉｔ）で処理し、そ
して１０ｍ４の氷酢酸で酸性にする。冷却した後、生成
物を集め、水で洗い、乾燥し、そしてエーテルと少量の
エタノールで粉砕すると、ｍ−、ｐ、９２９４°の黄色
結晶を得る。ジエチルエーテルと石油エーテルからの再
結晶により、このｍ、ｐ、が９３−９５″に上がる。

４０ｍ１のトルエンと１．４ｇの無水トリエチルアミン
中の２．１ｇの３−オキソ−５−（２−チエニル）−４
ペンテンニトリルの溶液を１．７ｇのｐ−フルオロフェ
ニルイソシアネートで処理する。反応混合物を例６に記
載のように操作する。メタノールでの粉砕後に得られた
粗生成物をＤＭＦとメタノールから再結晶する。＋ｎ、
ｐ、２４４−６゜−ドー ４０　ｍ　ｌのトルエン中の１．９ｇ（０，０１４モル
）のβ−（２−フリル）−β−オキソプロピオニトリル
と１．７ｇの無水トリエチルアミンを、撹拌しながら２
．５ｇ（０，０１４５モル）の３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルイソシアネートで処理し、そして反応混合物
を一晩放置しておく。トルエンを蒸発させ、残渣をメタ
ノール中に取り出し、そして希Ｈ（Ｊ！（水２５０社中
５Ｎ　ＨＣＩ　４ｍｆ）に添加する。生成物を集め、水
で洗浄し、圧縮して乾燥させ、次いで熱メタノールで粉
砕する。該化合物は淡褐色固体、、ｐ、２５０−１゜（
分解）として回収される。ＤＭＦと酢酸エチルからの再
結晶により、無色結晶、ｍ、ｐ、２６１−２°　（分解
）が得られる。

ＤＭＦとジメトキシエタン各２５ｍ１中の１６．８ｇの
５０％水素化ナトリウムの懸濁液に、２５ｎ＋ｆのジエ
チルエーテルと２５社のＤＭＦ中の５６ｇのα−フロ酸
エチルと２５ｇのアセトニトリルの溶液を添加する。

懸濁液を撹拌しながら、水素化ナトリウムの消費による
発熱反応と沸騰が始まるまで（約５分）スチームコーン
上で温め、次いで渦動させそして水浴中で時折手短に冷
却して反応速度を調節する；それが終わりに近づいたら
、８社の追加のアセトニトリルを添加する。全ての水素
化ナトリウムが消費されたら、懸濁液を一晩放置してお
く。乾燥エーテルを加え、そして赤褐色のナトリウム塩
を集める；これを２５社の氷酢酸で処理し、次いで水で
処理する。生成物を集め、水で洗い、そして風乾する。

淡褐色固体のｍ、ｐ、７８−８０６のニトリルをエタノ
ールから再結晶すると、ｍ、ｐ、７９−８０°の黄色フ
レークが得られる。

ルエン中の１．９ｇ　（０，０１４モル）のβ−（２−
フリル）β−オキソプロピオニトリルと１．７ｇ（０，
０１７モル〉のトリエチルアミンを、０．０１４−０．
０１６モルの所望のアリールイソシアネートで処理する
。−晩放置後、この溶液を蒸発させ、メタノール中に取
り出し、そして０．ＩＮ塩酸で酸性にする。粗生成物を
集めそして、必要であれば、適当な指定された溶媒での
粉砕および適当な指定された溶媒からの再結晶により精
製する。

なし ｐ−フルオロ ｐ−クロロ ３．４−ジクロロ ｐ−メトキシ ２．４−ジクロロ ２．４−ジフルオロ ｍ−）リフルオロメチル ｍ−クロロ 第２宍 メタノール メタノール メタノール メタノール メタノール エタノール メタノール エタノール 酢酸エチル 酢酸エチル ジメチルホルムアミド 酢酸エチル 酢酸エチル メタノール メタノール 酢酸エチル ２３７−８″ ２５９−２６１゜ １９３−５゜ １９０−１” １６５−８’ １８６−７’ ２１９−２２０’ 例１０：　　−（５−ブロモ−２−フリル−ｐ−クロロ
　０　ＩＩＩ　（ｌのトルエン中の１．７ｇのβ−（５
−ブロモ２−フリル）−β−オキソプロピオニトリルお
よび０．９ｇのトリエチルアミンを１．３ｇのｐ−クロ
ロフェニルイソシアネートで処理する。穏かに発熱反応
が起こり、反応混合物を一晩放置しておく。トルエンを
蒸発させ、残渣をメタノール中に取り出し、そして２０
０　ｔｎ　Ｉｔの水中の２ｍｆの５Ｎ）ｌｃｆの溶液に
添加する。生成物を集め、水で洗浄し、風乾し、そして
熱メタノールで粉砕すると、ｍ、ｐ、２３８−２４１゜
（分解）の結晶を得る。ＤＭＦと酢酸エチルからの再結
晶により、ｍ、ｐ、２４９−２５１（分解）の黄色結晶
が得られる。

Ｃｈｅｍ、２３２．５１）および４．１ｇのアセトニト
リルを使って調製される。

３５　ｍ　ｌのジメチルスルホキシド中の４．７ｇのβ
−オキソ−β−（３−ピリジル）プロピオニトリルのナ
トリウム塩の懸濁液を４．５ｇのρ−フルオロフェニル
イソシアネートで処理する。穏和な発熱反応の後、混合
物を一晩放置しておく。混合物を水（約４００ｍｆ）と
’３ｒｎ（ｌの１０％ＮａＯＨ溶液で処理し、その溶液
を濾過し、そして５ＮＨＣｆで注意深く酸性にする。

生成物を集め、水で洗い、そして風乾すると、１１１．
１）、２３１−２°（分解）の黄色結晶が得られる。こ
の化合物をＤＭＦとエタノールから再結晶する。

ノールから）は、本質的には例８においてβ−（２フリ
ル）−β−オキソプロピオニトリルについて記載したよ
うにして、２．４ｇの５０％水素化ナトリウム、ｌ１ｇ
の５−ブロモ−２−フロ酸エチル（へ旧１゜６．２ｇの
ナトリウムから調製した乾燥ナトリウムエトキシドを４
００１１１　Ｉｔの乾燥トルエン中に懸濁させる。２０
０ｎ＋１のトルエン中の４５ｇのニコチン酸エチルと２
４ｇのアセトニトリルの溶液を加え、そして（７２〉 懸濁液を撹拌しながら３時間還流する。濃厚な懸濁液を
冷却し、無水ジエチルエーテルで希釈し、そしてβ−ケ
トニトリルのナトリウム塩を集め、無水ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥する。赤外スペクトルにおいて４．５
９μｍに強いＣＮビークを示すこの物質を、更なる精製
なしで使用する。

同じ操作手順を使って、適当なイソシアネートを用いて
次のような類似体が調製される。

なし ρ−クロロ ３．４−ジクロロ ３−クロロ−４ フルオロ ＤＭＦ／エタノール ＤＭＦ／エタノール ＤＭＦ／エタノール ＤＭＦ／エタノール ２４７−８’ ２３７−９’ ２３２−３” （分解） （分解） （分解） （分解） １２：ｐ−クロロ−α−シアノ−−オ　ソ１０ｍ１のジ
メチルスルホキシド中の３．２ｇのβ−オキソ−β−（
４−ピリジル）プロピオニトリルのナトリウム塩の溶液
を３．Ｏｇのｐ−クロロフェニルイソシアネートで処理
する。発熱反応が起こった後、該溶液を一晩放置してお
く。水（約３００社＞と１０　ｍ　ｌの１０％ＮａＯＨ
溶液を添加し、撹拌した後、懸濁液を濾過する。炉液を
５ＮＨＣ１で注意深く酸性にした後、生成物を集め、水
で洗浄し、乾燥し、メタノールで粉砕するとｍ、ｐ、２
４４　５°（分解）の黄橙色結晶を得る。ＤＭＦとメタ
ノールからの再結晶によりｍ、ｐ、が２４８−９６（分
解）に上がる。

出発物質のβ−オキソ−β−（４−ピリジル）１０ビオ
ニトリルは次のようにして調製される：１０　＋ｏ　１
のＤＭＦ中の４．８ｇの５０％水素化ナトリウムの懸濁
液に、１０社のＤＭＦ中の１６ｇのイソニコチン酸エチ
ルと８．２ｇのアセトニトリルの溶液を添加する。スチ
ームコーン上で加温することにより反応を開始し、次い
で活発な発熱効果を和らげるのに必要であれば、時折冷
却しそして渦動させながら反応を進行させる。更にアセ
トニトリル（５ｍｌ＞とＤ　Ｍ　Ｆ　（１０ｍｌ）を加
える。４時間おいた後、濃厚な懸濁液を無水ジエチルエ
ーテルで希釈する。βケトニトリルのナトリウム塩を集
め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。ｍ、ｐ、２
８７−２９７゜（分解）の物質は赤外スペクトルにおい
て期待通りのＣＮ吸収（４，５９μｍ　）を示すので、
これを更なる精製なしで使用する。

ジメチルスルホキシド中の４．２ｇのβ−オキソβ−（
４−ピリジル）プロピオニトリルのナトリウム塩の溶液
を、例１２の操作手順に従って３．０ｇのｐフルオロフ
ェニルイソシアネートでアシル化する。表題の化合物は
ｍ、ｐ、２２８−９°の橙色結晶として得られ、そして
ＤＭＦとエタノールから再結晶される。

１４：α−シアノ−ｐ−フルオロ−−（１，５２０ｍ１
のジメトキシエタン中の２．６ｇのβ−（１゜５−ジメ
チル−３−ピラゾリル）−β−オキソプロピオニトリル
と１．８ｇのトリエチルアミンの溶液を２．４ｇのｐ−
フルオロフェニルイソシアネートで処理する。−晩放置
した後、結晶性の粗混合物を希■Ｃ１で処理し、生成物
を集め、水で洗い、乾燥し、そしてメタノールと酢酸エ
チルで粉砕すると、ｍ、ｐ、２３５−２４０°の無色結
晶を得る。酢酸エチルからの再結晶後、該化合物は２３
Ｌ−２４１°で融解する。

出発物質は次のようにして調製される：５８ｇのアセト
ンと１４６ｇのシュウ酸エチルを５００ｔｎ１の試薬メ
タノール中の２６ｇのナトリウムの溶液と縮合させる。

得られた２　４−ジオキソ吉草酸ｚＬｌｊＬのナトリウ
ム塩をエタノールで洗浄し乾燥する。１１１．１）、２
６０−１　（分解）。

■、＾ｕｕｒｅｒｓおよびｌ１ｏｌ　Ｉｍａｎｎ　、Ｂ
ｅｒ、５９，６０５．１２８２（１９２６）の方法に従
って、２０ｇの２．４−ジオキソ吉草酸メチルのナトリ
ウム塩の水溶液（２００ｍ１）を、１２．５ｇの冷却し
た濃Ｈ２ＳＯ４と２０ｇの氷から調製した水性硫酸中の
６．４社のメチルヒドラジンの溶液で処理する。１時間
撹拌した後、その溶液を水酸化ナトリウム溶液で注意深
くアルカリ性にする。生成物をジエチルエーテルで抽出
し、そしてエーテル性溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させる。冷ジエチルエーテルで粉砕すると、ｍ、ｐ
、７２−５°のよ＝５−ジメ　ルー３−ピラゾリルカル
ボン　メ　ルが得られる。ジエチルエーテルからの再結
晶によりｍ　、　ｌ）　、が７５−７°に上がる。粉砕
からのエーテル性炉液を蒸発せしめ、そして残渣のオイ
ルを減圧蒸留すると、ｌ）、９．１００−１０２６／１
２ｍｂａｒの１，３−ジメ　ルー５−ピラゾリルカルボ
ン　メ　ルを与える。

２０ｍ１のアセトニトリル中の１３．２ｇの１．５−ジ
メチル−３−ピラゾリルカルボン酸メチルの溶液を、２
５　ｍ　ｌのＤＭＦ中の６．７ｇの５０％水素化ナトリ
ウム（石油エーテルでのデカンテーションによりオイル
除去洗浄したもの）の懸濁液に添加する。渦動させなが
らスチームコーン上で手短かに加温することにより反応
を開始し、固体化した混合物を水で処理し、その溶液を
濾過し、そして５ＮＨ（Ｊ！でｐＨ６に酸性にする。冷
却後、結晶生成物を集め、冷水で洗浄し、乾燥する。エ
タノールからの再結晶により、ｍ　、　ｐ　、　１１４
−６°のβ−（１，５−ジメチル−３−ピラゾリル）−
β−オキソプロピオニトリルが得られる。

３０ｍ１のトルエン中の１．３ｇのβ−（１，５−ジメ
チル−３−ピラゾリル）−β−オキソプロピオニトリル
と０．９ｇのトリエチルアミンの溶液を１．０５ｇのフ
ェニルイソシアネートで処理する。−晩放置し、蒸発さ
せ、そして２５０　＋ｎ　１の水中の３ｔＪの５ＮＨＣ
１で処理した後、粗固体を希ＮａＯＨ溶液に溶解し、濾
過し、５ＮＨ（Ｊ！で再び酸性にし、回収し、水で洗浄
し、そして風乾することにより精製すると、１１１．１
）、２１９−２２１°の結晶が得られる。エタノールと
酢酸エチルからの再結晶およびノーライト（Ｎｏｒｉｔ
）での処理により、ｍ、ｐ、２３３−５°の無色結晶が
得られる。

４０　ｔｏ　ｉ！の熱トルエン中の１．９５ｇのβ−（
１，３−ジメチル−５−ピラゾリル）−β−オキソプロ
ピオニトリルと１．５ｇのトリエチルアミンの懸濁液を
１．９ｇのフェニルイソシアネートで処理する。穏和な
発熱反応に続いて一装置いた後、赤橙色懸濁液を乾燥ジ
エチルエーテルて希釈し、固体を集める。

この物質を少量のメタノールの助力により１０社の１０
％ＮａＯＨと２００　ｍ　（ｌの水の溶液中に溶解する
。副生成物（ジフェニル尿素）を炉別し、そして炉液を
６ＮＩＩＣ１で酸性にする。生成物を集め、水で洗浄し
、そして乾燥する：無色結晶、＋ｎ、ｐ、２０１−３°
。

この生成物はメタノールから再結晶することができる。

出発物質は次のようにして調製される：２．４ｇの水素
化ナトリウムを石油エーテルで洗浄し、１５社のＤＭＦ
中に懸濁し、そして１０＋ｎｌのアセトニトリル中の３
．７ｇの例１４の１，３−ジメチル５−ピラゾリルカル
ボン酸メチルと混合する。例１４において対応する１、
５−ジメチル−５−ピラゾリルカルボン酸メチルについ
て記載した操作手順に従って、ｍ、ｐ、１４０−１’の
　−１３−ジノル−５−ピラゝリル　−　−ソプロピ　
ニトリルが得られる。水からの再結晶により、Ｉｎ　、
　１）１４１−２°を有する結晶が得られる。

２５　ｍ　（ｌのＤＭＦ中の３．８ｇのβ−（５−メチ
ル−３＝イソキサゾリル）−β−オキソプロピオニトリ
ルのナトリウム塩の懸濁液を３．７ｇのフェニルイソシ
アネートで処理する。発熱的て幾らか沸騰性の反応の後
、混合物を濾過して副生成物のジフェニル尿素を除去し
、そして炉液を３「ｎｌの６ＮＨＣＮで酸性にする。生
成物を集め、水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノールで
粉砕し、ｍ、１〕、２０１−４°の淡褐色固体を与える
。

出発物質は次のようにして調製する： １００ｍｊ！のエタノール中の２０ｇの２，４−ジオキ
１８：α−シアノーｐ−フルオロ−−（５−メ添加し、
そして混合物を９０分間還流させる。アスピレータ−を
用いたスチームコーン上での蒸留によりメタノールを除
去する。水を加え、そしてΣメ　ル　　　　ゝリルー３
−　ルボン　メ　ル、ｍ、ｐ、８９−９１の無色結晶を
集める。１．５ｇのナトリウムから調製したナトリウム
エトキシドを乾燥しそして６０ｍ１の乾燥トルエン中に
懸濁する。４０ｍ１のトルエン中の９．２ｇの５−メチ
ルイソキサゾリル−３−カルボン酸メチルおよび７ｇの
アセトニトリルの溶液を加え、そして懸濁液を２時間還
流させる。

約半分のトルエンの蒸発の後、乾燥エーテルを添２０社
のＤＭＦ中の５．３ｇのβ−（５−メチル−３イソキサ
ゾリル）−β−オキソプロピオニ１ヘリルのナトリウム
塩の懸濁液を６．０ｇのρ−フルオロフェニルイソシア
ネートと反応させる。数時間後、反応混合物を例１７に
記載のように処理する。生じたベージュ色の固体、ｍ、
ｐ、２２０−５°を温エタノールで粉砕し、結晶ｍ、ｐ
、２２８−２３１°（分解）を与える。

ＤＭＦと酢酸エチルからの再結晶により、純粋な試料；
光沢のあるクリーム色のフレーク、Ｉｎ　、　ｐ　。

２３５−７°（分解）を得る。

ム塩を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥す
る。この生成物はｍ、ｐ、２０５−７°（分解）の黄橙
色固体であり、そして更なる精製なしで使用する。

２５　ｍ　ｌのＤＭＦ中の５．８ｇのβ−（１−メチル
−５イミダゾリル）−β−オキソプロピオニトリルのナ
トリウム塩の懸濁液を分割して、７．４ｇのフェニルイ
ソシアネートで処理する。発熱的で、激しい沸騰性の反
応が起こり、赤褐色溶液を与える。

（８１〉 −晩放置後、これを水で希釈し、そして副生成物のジフ
ェニル尿素を炉別する。Ｐ液を注意深く５ＮＨＣＮで中
和する。生成物を集め、水で洗浄し、そして乾燥する；
黄橙色固体、ｍ、ｐ、２２５−７°　（分解）。メタノ
ールからの再結晶により、純粋な試料の桃色結晶、ｍ、
ｐ、２３９−２４１°（分解）が得られる。

出発物質は次のようにして調製する： Ｒ，Ｇ、Ｊｏｎｅｓ、Ｊ、Δｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　
、７１．６４４（１９４９）により記載されたようにし
て、サルコシンエチルエステルから、連続的なＮ−およ
びＣ−ホルミル化、チオシアン酸での閉鎖、並びに硝酸
での酸化的脱硫により、　　−′　　　　≧　・　１ン
豫ｐり嫂に、　ｂ、ｐ、１３３−４’　／８ｍｂａｒを
調製する。

３．１ｇの５０％水素化ナトリウムを石油エーテルでの
デカンテーションにより洗浄し、そして２０　ＩＩＩ　
４２のＤＭＦ中に懸濁する。７．７ｇの１−メチルイミ
ダゾリル−５−カルボン酸エチルと２０「ｏβのアセト
ニトリルを添加する。撹拌しながらスチームコーン上で
加温することにより反応を開始し、そして発熱的に進行
させる。−晩放置後、懸濁液を乾燥エチルエーテルで希
釈し、固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして
乾燥する。生したＬ二」Ｙメ　ルー５−イミダゾリル　
−β−ソプロζ土＝Ｅ隻にのナトリウム塩である淡褐色
固体、ｍ、ｐ、約１８０°（分解）は、更なる精製なし
に使われる。このナトリウム塩の試料を氷酢酸で処理し
、遊離のイミダゾリルβ−ケトニトリルをアセトンで抽
出し、そして特徴付けのために対応する塩酸塩に変換す
る：エタノールとメタノールから淡橙色結晶、ｍ、ｐ、
２１０−２’　（分解）。

ンアニリド ２５　ｍ　１のＤＭ中の４．５ｇのβ−（１−メチル−
５イミダゾリル）−β−オキソプロピオニトリルのナト
リウム塩の懸濁液を５．５ｇのｐ−フルオロフェニルイ
ソシアネートで少しずつ処理する。発熱的で幾らか沸騰
性の反応の後、褐色の混合物を一晩放置しておく。水を
加え、そして濾過により副生成物のジアリール尿素を除
去する。２．６Ｊの６Ｎ１１Ｃ１と１＃１１の氷酢酸を
注意深く添加することにより炉液を酸性にする。生成物
を集め、洗浄しそして乾燥する；黄帯色結晶、論、ｐ、
２２８−２３０°（分解）。

ＤＭＦとエタノールからの再結晶によりほぼ無色の結晶
、ｍ、ｐ、２３５−６°（分解）が得られる。

アニリド ２５　ｍ　ｌのＤＭＦ中の４．８ｇのβ−（１−メチル
−５イミダゾリル）−β−オキソプロピオニトリルのナ
トリウム塩の懸濁液を６．６ｇのρ−クロロフェニルイ
ソシアネートと混合し褐色の懸濁液を与え、−晩装置し
た後、水と２ｍｌの１０％ＮａＯＨで処理し、濾過し、
そして炉液を氷酢酸で中和する。生成物を集め、水で洗
浄しそして乾燥する；黄色結晶、＋ｎ、ｐ、２３９−２
４１’　（分解）。ＤＭＦとエタノールからの再結晶に
より淡黄色のかさ張った結晶、Ｉｌｌ　、　ｐ　。

２４５−６°（分解）を得る。

２２：α−シアノ−β−（１−メチル−２−４３１５社
のＤＭＦ中の２．４ｇのβ−（１−メチル−２イミダゾ
リル）−β−オキソプロピオニトリルのナトリウム塩の
溶液を２．０ｇのフェニルイソシアネートで処理する。

穏和な発熱反応の後、黄色溶液を一晩放置しておく。水
を加え、溶液を濾過し、そして炉液を３ｍｌの６ＮＨＣ
１で１）Ｈ６まで注意深く酸性にする。生成物を集め、
洗浄し、そして乾燥する；黄色結晶、ｍ、ｐ、２２４〜
５°（分解）。メタノールからの再結晶により淡黄色結
晶、ｍ、ｐ、２２７−９゜（分解）を得る。

出発物質は次のようにして調製する： Ｃ，Ｇ、Ｂｅｇｇら、＾ｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、ＣＩ
＋ｅｎ＋、、２６，４１５（１９７３）に従って、アセ
トニトリル中でのエチルクロロホルメートとＮ−メチル
イミダゾールとの処理の後、トリエチルアミンの添加、
濾過、蒸発、および減圧蒸留により、１−メチルイミダ
ゾリル−２−カルボン１１社υｋが得られる；オイル、
ｂ、ｐ、１３０−２／４．５ｂｍａｒ０ ２．１８のナトリウムとエタノールからナトリウムエト
キシドを調製し、真空中で乾燥し、そして２００　ｔｎ
βの乾燥トルエン中に懸濁する。この懸濁液に、５０　
ｔｎ　１のトルエン中の１３．０ｇの１−メチルイミダ
ゾリル−２−カルボン酸エチルおよび７ｇのアセトニト
リルの溶液を添加する。この懸濁液を撹拌しながら１５
０分間還流させる。赤色の懸濁液を１００社の乾燥エチ
ルエーテルで希釈し、そしてβ−１−メ　ルー２−イミ
ダゾリル−−ソ プロピ　ニトリルのナトリウム塩を集め、エチルエーテ
ルで洗浄し、そして乾燥する；黄橙色固体、ｎ＋、ｐ、
２１７−２２６°。このナトリウム塩の試料を氷酢酸で
処理し、遊離のβ−ケトニトリルをエーテルとアセトン
で粉砕し、そしてエタノールから再結晶する；針状晶、
１１１．１）、１０９−１１１゜ロビオニトリルのナト
リウム塩とｐ−フルオロフェニルイソシアネートとの反
応により得られる；固体、ｍ、ｐ、２４１−２°（分解
）。エタノールとＤＭＦからの再結晶により無色結晶、
１１１．１）、２４３−４°　（分解）が得られる。

アニリド この化合物は、例２２の操作手順に従って、β（１−メ
チル−２−イミダゾリル）−β−オキソプロピオニトリ
ルのすトリウム塩とｐ−クロロフェニルイソシアネート
との反応により得られる；固体、ｍ、ｐ、２３５−６”
　（分解）。エタノールとメタノールからの再結晶によ
り結晶、ｍ、ｐ、２３８　９°（分解）が得られる。

ンアニリド この化合物は、例２２の操作手順に従って、β（１−メ
チル−２−イミダゾリル）−β−オキツブ１．５５ｇの
水素化ナトリウムを石油エーテルで洗浄し、そして１０
＋ｏ１のＤＭＦ中に懸濁し、１５社のジメトキシエタン
（ＤＭＥ）中の５，３ｇのシアノアセドアニリドで少し
ずつ処理する。水素化ナトリウムが消費されたら、１０
　ｔｎ　ｌのＤＭＥ中の２，４−ジメチルチアゾリル−
５−カルボニルクロライドの溶液を撹拌下で添加する。

穏和な発熱反応が紫がかった混合物を与える。−晩装置
した後、溶媒の一部を蒸発せしめ、材料を水中に取り出
し、濾過して未反応のシアノアセトアニリドを除去し、
赤色の炉液を５社の６ＮＨＣ１で酸性にする。生成物を
集め、水で洗浄し、乾燥し、冷エタノールで粉砕すると
、淡褐色結晶、＋ｎ、ｐ、１７８−１８０°を得る。エ
タノールからの再結晶によりｔｏ　、　ｐ　、が１８（
１−１８１°に上がる。

出発物質は次のようにして調製する： ２５社のエタノール中の１２．０ｇのチオアセトアミド
と２５ｇのα−クロロアセト酢酸エチルを、スチームコ
ーン上で加温することにより反応させる。

生じた塩酸塩を水とＮａ２ＣＯ３で処理することにより
２．４−ジメチルチアゾリル−５−カルボン酸工九／Ｌ
／、　＋ｏ、ｐ、４８−５０’を得る。このエステル（
６，３ｇ）を１０％ＮａＯＨ溶液（２５「ｎｌ）と共に
スチームコーン上で５分間加熱して加水分解し、３０分
間放置し、枦遇しそして６　Ｎ　Ｈ（／！（１１ｍｌ）
で酸性にすると、対応する酸が得られ、これを集め、水
で洗浄し、そして乾燥する；２，４−ジメチルチアゾリ
ル−５−カルボン酸の無色結晶、ｍ、ｐ、２３３−４°
（分解）。

Ｗ、Ｒ，Ｂｏｏｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６０１（
１９４５）に従って、５０ｍ１の乾燥ジエチルエーテル
と１．３ｇのピリジン中の２．５ｇのこのチアゾール酸
の懸濁液を冷却し、そして１０ｍ１のジエチルエーテル
中の１．９ｇの塩化チオニルの溶液でゆっくりと処理す
る。室温で９０分間撹拌後、懸濁液を濾過し、炉液をご
く穏やかに温めながら真空中で蒸発させると、粗λ−土
二ンＡ九ル　アゾリル−５−カルボニルクロライドが得
られ、これを直接状の段階に使用する。

この化合物は、例２５の操作手順に従って、２゜４−ジ
メチルチアゾリル−５−カルボニルクロライドとα−シ
アノ−ｐ−フルオロアセトアニリドとの反応により得ら
れる；固体、＋ｏ、ｐ、１９６−８°。

メタノールとエタノールからの再結晶により結晶、ｍ、
ｐ、１９９−２００°が得られる。

この化合物は、例２５の操作手順に従って、２゜４−ジ
メチルチアゾリル−５−カルボニルクロライドとｐ−ク
ロロ−α−シアノアセトアニリドとの反応により得られ
る；固体、ｍ、ｐ、２０３−５°。酢酸エチルからの再
結晶により結晶、＋＊、ｐ、２０８−９゜が得られる。

４０　ｍ　ｌのトルエン中の２．５ｇのβ−オキソ−β
−（２−フェニル−４−チアゾリル）プロピオニトリル
および１．５ｇのトリエチルアミンの溶液を１．６ｇの
フェニルイソシアネートで処理する。−晩装置した後、
油状の混合物をスチームコーン上で蒸発せしめトルエン
を除去し、そして残渣を少量のメタノール中に溶解し、
３００社の水中の５ｍｌの６ＮＨＣＩの溶液で処理する
。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして粗生成物をエチル
エーテルで粉砕すると、結晶、ｍ、ｐ、１９２−６°を
与える。酢酸エチルからの再結晶により無色フレーク、
＋ｏ、ｐ、　１９８−２００°を得る。

出発物質は次のようにして調製する２ １００社のエタノール中の７ｇのチオベンズアミドを１
０ｇのブロモピルビン酸エチルと混合する。

この溶液をスチームコーン上で１時間加熱し、蒸発させ
、水で処理し、そして油状物質をエーテルで抽出し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
、２−フェニルチアゾリル４−カルボン酸エチルを与え
る。

４．８ｇの５０％水素化ナトリウムを石油エーテルで洗
浄し、そして２５ｍ１！のジメトキシエタン中に懸濁す
る。２５社のアセトニトリル中の１１．８ｇの２−フェ
ニルチアゾリル−４−カルボン酸エチルの溶液を加え、
反応を加速させる必要があれば、混合物を撹拌しながら
スチームコーン上で３０分間加熱する。溶媒を蒸発させ
、残渣を水に溶解し、溶液を濾過して透明にし、そして
６ＮＨ（Ｊ！で酸性にする。

生成物を集め、水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノール
で粉砕すると、褐色を帯びた結晶としてＬソー　−２−
フェニル−４−ゝ１ル ２旦ｔ？−）！Ｊ／ｌ、＝を得る；　ｍ、ｐ、１４１−
７’　、エタノールからまたは酢酸エチルからの更なる
再結晶により鎮、ｐ、が１５１−３°に上がる。

−丈上− この化合物は、例２８の操作手順に従って、βオキソ−
β−（２−フェニル−４−チアゾリル）プロピオニトリ
ル、とｐ−フルオロフェニルイソシアネートとの反応に
より得られる。エタノールとメタノールでの粉砕後、ｍ
、ｐ、２１４−６°の生成物を集める。酢酸エチルから
の再結晶によりｍ　、　ｐ　、が２１５−６°に上がる
。

３０：ｐ−クロロ−α−シアノ−−オ　ソこの化合物は
、例２８の操作手順に従って、βオキソ−β−（２−フ
ェニル−４−チアゾリル）プロピオニトリルとｐ−クロ
ロフェニルイソシアネートとの反応により得られる。エ
タノールとメタノールでの粉砕後、ｍ、ｐ、２２２−５
’の生成物を集める。酢酸エチルからの再結晶によりｍ
、ｐ、が２２４−６゜に上がる。

５０社のベンゼンおよび２．５ｇの無水トリエチルアミ
ン中の３．２ｇのベンゾイルアセトニトリルの溶液を２
０ｍｊ２のベンゼン中の３．４ｇのρ−クロロフェニル
イソシアネートで処理する。穏和な発熱反応の後、溶液
を一晩放置しておく。ベンゼンを蒸発させ、少量のメタ
ノール中に溶解した残渣を３００＋ｎ１の水中の１５ｍ
１の５ＮＨＣ１に添加する。生成物を集め、水で洗浄し
、乾燥し、そしてメタノールで粉砕し、無色結晶、＋ｎ
、ｐ、２４２−４°を与える。ＤＭＦからの再結晶によ
り＋ｎ、ｐ、が２４６−８°に上昇する。

同じ操作手順を使って、適当なイソシアネートを用いて
次の類似体が調製される。

酢酸エチル　　２２９−２３１゜ 酢酸エチル　　２３０−１６ 酢酸エチル　　２２５−６’ ｐ−フルオロ ３．４−ジクロロ ３−クロロ−４ フルオロ ２．４−ジフルオロ　メタノール ２．３−ジクロロ　　酢酸エチル １５９−１６１’ １８５−６’ アニリド ５０ｍ４のトルエンおよび１．５ｇの無水トリエチルア
ミン中の２．１８のｐ−メトキシベンゾイルアセトニト
リル（β−ｐ−メトキシフェニル−β−オキソプロピオ
ニトリル）の懸濁液を２．０ｇの２，４−ジフルオロフ
ェニルイソシアネートで処理する。混合物を、スチーム
コーン上で数分間加温した後、−晩放置しておく。トル
エンを蒸発せしめ、そして少量のメタノール中に溶解さ
れた残渣の溶液を、２５０ｍｊ！の水中の４社の５ＮＨ
ＣＺで処理する。回収された粗生成物を冷エタノールで
粉砕し、再び濾過すると、ｍ、ｐ、１６３−５°の結晶
を得る。メタノールからの再結晶によりｍ、ｐ、１６３
−５°の無色結晶が得られる。

出発物質は次のようにして調製する： ６．２ｇのナトリウムを試薬のメタノール中に溶解し、
アスピレータ−を使った蒸留により過剰のメタノールを
除去し、このナトリウムメトキシドを２００社の無水エ
ーテル中に懸濁する。この懸濁液に、１００ｍ／の無水
ジエチルエーテル中の４５ｇのｐメトキシアセトフェノ
ンと３０社のエチルホルメートの溶液を撹拌下で添加す
る。数時間放置した後、　−（ｐ−メトキシフェニル−
β−ツブ且！仁５ニル−のナトリウム塩の懸濁液を、更
なる無水エーテルの助けをかりて濾過し、そしてこの塩
をエーテルで洗浄し、乾燥する。

２５０ｍ１の水中の３０ｇの前記β−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−β−オキソプロパナールのナトリウム塩と６
８のＮａＯＨの溶液に、水５０社中の１０．５ｇの塩酸
ヒドロキシルアミンの溶液を添加する。その溶液をスチ
ームコーン上で４時間加熱する。冷却した溶液を水で５
００　ｍ　（ｌに希釈し、エーテルと酢酸エチルで洗浄
し、そして１０社の氷酢酸で中和する。

沈澱した生成物を集め、水で洗浄し、風乾し、そしてエ
タノールから再結晶する；β１二（ヱニーＸ上−キジフ
ェニル）−β−オキソプロピオニトリルの１色級龜、＋
ｎ、ｐ、１３０　２’。

同じ操作手順を使い、適当なイソシアネート並びに粉砕
用溶媒および再結晶用溶媒を用いて、次の類似体が調製
される： 策ｉ民 ｐ−フルオロ　　エタノール　酢酸エチル　２２フー９
６ｐ−クロロ　　　メタノール　Ｄ　Ｍ　Ｆ　　　　２
４６−８’３０ｎ／！のトルエンと１．６ｇの無水トリ
エチルアミン中の２．２ｇのｐ−クロロベンゾイルアセ
トニトリル（β−ｐ−クロロフェニル−β−オキソプロ
ピオニトリル）の溶液に、１０社のトルエン中の２．３
ｇのｐ−クロロフェニルイソシアネートの溶液を添加す
る。穏和な発熱反応の後、−晩放置しておくと、生成物
のトリエチルアンモニウム塩が結晶として分離する。こ
れを集め、トルエンとエーテルで洗浄し、乾燥する；　
ｍ、ｐ、１２０　１２１°。この固体を希ＨＣ１（２５
０ｍｌの水中の３ｍｊ２の５ＮＨＣｆ）で処理して淡褐
色固体を与え、これを集め、水で洗浄し、乾燥する。生
成物を希ＮａＯＨに溶解しそして濾過溶液を５ＮＨＣ１
で再び酸性にすることにより精製する；沈澱した生成物
を集め、水で洗浄し乾燥するとｍ、ｐ、２２８−２３０
°の無色結晶が得られる。酢酸エチルからの再結晶によ
り１１１．ｐ、を２３１３°に上げる。

出発物質は次のようにして調製する： 対応するβ−（ｐ−メトキシフェニル）−β−オキソプ
ロピオニトリルの生成のための例３２の手順に従って、
４．６ｇのナトリウムから調製したナトリウムメトキシ
ドの存在下で３４ｇのｐ−クロロアセトフェノンを２５
＋ｎｌのエチルホルメートでホルミル化する。得らｆ］
、たβ−（ｐ−クロロフェニル−βオキソプロパナール
のナトリウム塩を集め、無ミンｍおよび２．５８のＮａ
ＯＨを３００ｍｊ！の水中で３時間スチームコーン上で
加熱する。冷却した溶液を濾過し、５【６βの氷酢酸と
２ｍｌの５Ｎｌ（（Ｊ！で酸性にし、そして沈澱を集め
、水で洗浄し、乾燥させる。ジエチルエーテルからの再
結晶によりＬ二ｐ−クロロフェニル−−ソプロピ　ニド
丈に；橙色針状晶、ｎ＋、ｐ、１２８−１３０’が得ら
れる。

匠旦上ＬＡ埜先 次の処方箋を使って、各々が２５　＋ｎ　ｇの活性成分
を含む１０００カプセルを調製する： ラクトース　　　　　　　　　　　　２０７．０ｇ改質
スターチ　　　　　　　　　　　　ＳＯ，Ｏｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　３．０ｇ全粉末を０．６
ｍｍの目を有する篩に通す。次に薬剤物質を適当なミキ
サー中に入れ、そしてまずステアリン酸マグネシウムと
混合し、次いで均質になるまでラクトースおよびスター
チと混合する。

カプセル充填機を使って、隘２の硬質ゼラチンカプセル
の各々に３１５ｍｇの前記混合物を充填する。

同様にして、本明細書に開示および例示された別の化合
物１０−２００ｍｇを含むカプセルが調製される。

医庫ユＪＬＪ■ 次の処方箋を使って、各々が１００ｍｇの活性成分を含
む１０，０００錠の錠剤を調製する：ラクトース　　　
　　　　　　　　　２５３５ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　　　１２５ｇポリエチレングリコール６００
０　　　　１５０ｇタルク粉末　　　　　　　　　　　
　１５０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　４０
ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量全粉末を
０．６＋ａｍの目を有する篩に通す。次に薬剤物質、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび半
分のスターチを適当なミキサー中で混合する。スターチ
の残り半分を６５ｍ１の水に懸濁し、そして懸濁液を２
６０ｍｆの水中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に
添加する。生成したペーストを前記粉末に添加し、必要
であれば更なる量の水を使って、粒状化する。この粒質
物を３５℃にて一晩乾燥し、１．２ｍｍの目を有する篩
上で粉砕し、上側が１分されているパンチを使って錠剤
に圧縮する。

同様にして、上記の例により例示された別の化合物を１
０−２００ｍＢ含有する錠剤が調製される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ａはピロリル以外の５−および６−員の非置
   換または置換芳香族複素環、５−および６−員の芳香族
   複素環−ビニル、並びに非置換または置換フェニルから
   成る群から選択され、そしてＢは非置換または置換フェ
   ニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、ただし、Ａが
   非置換フェニルであるときはＢは非置換フェニル、メチ
   ルフェニルまたはメトキシフェニル以外のものを表す）
   ；またはそれのエノール互変異性体、低級アルキルエノ
   ールエーテルもしくは塩。 ２、Ａが、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、または１
   個が窒素原子でありもう１個が窒素、酸素もしくは硫黄
   原子である２個のヘテロ原子を含んで成り、芳香族複素
   環が炭素原子のところで低級アルキル、フェニル、フリ
   ル、チエニルおよびハロゲンから選択された１、２また
   は３個の基により置換されていることがあり、そして窒
   素原子のところで低級アルキルにより置換されているこ
   とがある、５員の芳香族複素環；１個または２個の窒素
   原子を含んで成り、炭素原子のところで低級アルキルま
   たはフェニルにより置換されていることがある、６員の
   芳香族複素環；フリルビニル；チエニルビニル；並びに
   低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、ハロゲンおよびトルフルオロメチルから選択された１
   個または２個の基により置換されたフェニル、から成る
   群から選択され；そして Ｂが、フェニル；低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ
   、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル
   から成る群から選択された１個または２個の基により置
   換されたフェニル；ピリジル；並びにチアゾリル、から
   成る群から選択される、請求項１に記載の式 I の化合
   物；またはそれのエノール互変異性体、低級アルキルエ
   ノールエーテルもしくは塩。 ３、ＡがフェニルでありそしてＢがハロゲンおよびトリ
   フルオロメチルから選択された１個または２個の基によ
   り置換されたフェニルである、請求項１に記載の式 I
   の化合物、またはそれのエノール互変異性体、低級アル
   キルエノールエーテルもしくは塩。 ４、Ａがフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル
   、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル
   およびピリミジニルから成る群から選択された５−もし
   くは６−員の芳香族複素環（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、
   ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルもしくはフェニルにより置
   換されることがある）；２−フリルビニル；２−チエニ
   ルビニル；またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロ
   メチルから選択された１もしくは２個の基により置換さ
   れたフェニルであり；そしてＢがＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、フルオロ、クロロおよ
   びトリフルオロメチルから選択された１もしくは２個の
   基により置換されることがあるフェニルであるか、また
   はピリジルもしくはチアゾリルである、請求項１に記載
   の式 I の化合物；またはそれのエノール互変異性体、
   低級アルキルエノールエーテルもしくは塩。 ５、Ａが２−もしくは３−フリル、５−ブロモ−２−フ
   リル、２−もしくは３−チエニル、２−（２−フリル）
   ビニル、または２−（２−チエニル）ビニルであり；そ
   してＢがフェニル、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリ
   フルオロメチルから選択された１もしくは２個の基によ
   り置換されたフェニルであるか、または２−ピリジルも
   しくは２−チアゾリルである、請求項１に記載の式 I
   の化合物；またはそれのエノール互変異性体もしくは塩
   。 ６、Ａが２−もしくは４−イミダゾリル、１−メチル−
   ２−もしくは５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、１，
   ５−ジメチル−３−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５
   −ピラゾリル、３−もしくは５−イゾキサゾリル、５−
   メチル−３−イソキサゾリル、３−メチル−５−イゾキ
   サゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−メ
   チル−もしくはフェニル−４−チアゾリル、２，４−ジ
   メチル−５−チアゾリル、または２−、３−もしくは４
   −ピリジルであり、そしてＢがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、フルオロ、クロロお
   よびトリフルオロメチルから選択された１もしくは２個
   の基により置換されることがあるフェニルである、請求
   項１に記載の式 I の化合物；またはそれのエノール互
   変異性体もしくは塩。 ７、ＡがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルコキシ、フルオロまたはクロロにより置換されたフ
   ェニルであり、そしてＢがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、フルオロ、クロロおよび
   トリフルオロメチルから選択された１もしくは２個の基
   により置換されることがあるフェニルであるか、または
   ＡがフェニルでありそしてＢがフルオロおよびクロロか
   ら選択された１もしくは２個の基により置換されたフェ
   ニルである、請求項１に記載の式 I の化合物；または
   それのエノール互変異性体もしくは塩。 ８、Ａが２−フリルまたは２−チエニルでありそしてＢ
   がフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリ
   フルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオ
   ロフェニル、またはクロロフルオロフェニルである、請
   求項１に記載の式 I の化合物；またはそれのエノール
   互変異性体もしくは塩。 ９、Ａが２−チエニルでありそしてＢが３，４−ジクロ
   ロフェニルである、請求項１に記載の式 I の化合物、
   またはそれのエノール互変異性体もしくは塩。 １０、Ａが２−チエニルでありそしてＢがｍ−トリフル
   オロメチルフェニルである、請求項１に記載の式 I の
   化合物、またはそれのエノール互変異性体もしくは塩。 １１、Ａが２−チエニルでありそしてＢが３−クロロ−
   ４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の式 I
   の化合物、またはそれのエノール互変異性体もしくは塩
   。 １２、Ａが２−フリルでありそしてＢが３−クロロ−４
   −フルオロフェニルである、請求項１に記載の式 I の
   化合物、またはそれのエノール互変異性体もしくは塩。 １３、Ａが２−フリルでありそしてＢが２，４−ジフル
   オロフェニルである、請求項１に記載の式 I の化合物
   、またはそれのエノール互変異性体もしくは塩。 １４、請求項１に記載の式 I の化合物、またはそれの
   エノール互変異性体、低級アルキルエノールエーテルも
   しくは塩および常用の担体を含有する医薬製剤。 １５、ヒトまたは動物の体の療法的処置方法において使
   用するための請求項１に記載の式 I の化合物、または
   それのエノール互変異性体、低級アルキルエノールエー
   テルもしくは塩。 １６、抗炎症および鎮痛活性物質として使用するための
   請求項１に記載の式 I の化合物、またはそれのエノー
   ル互変異性体、低級アルキルエノールエーテルもしくは
   塩。 １７、請求項１に記載の式 I の化合物、またはそれの
   エノール互変異性体、低級アルキルエノールエーテルも
   しくは塩および常用の担体を使った医薬製剤の製造方法
   。 １８、請求項１に記載の式 I の化合物、またはそれの
   エノール互変異性体、低級アルキルエノールエーテルも
   しくは塩の製造方法であって、 （ａ）式IIの化合物： Ａ−ＣＯ−ＣＨ＿２ＣＮ（II） またはその塩を、式IIIのイソシアネート： Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（III） （ここでＡとＢは上に定義した意味を有する）と縮合さ
   せ；または （ｂ）式IVの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） またはそれの官能性カルボキシ誘導体を、式Ｖのアミン
   ： Ｂ−ＮＨ＿２（Ｖ） （ここでＡとＢは上に定義した意味を有する）と縮合さ
   せ；または （ｃ）式VIのカルボン酸： Ａ−ＣＯＯＨ（VI） またはそれの官能性誘導体を、式VIIの化合物：ＮＣ−
   ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−Ｂ（VII） またはそれの塩（ここでＡとＢは上に定義した意味を有
   する）と縮合させ；または （ｄ）式VIIIのイソキサゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＡはイソキサゾリル以外の上記で定義した意味
   を有しそしてＢは上記で定義した意味を有する）を加水
   分解し；または （ｅ）式IXの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡ′はＡの意味を有するか、窒素原子に結合し
   た水素原子が常用のアミノ保護基により置換されている
   ５員の窒素含有複素環を表すか、またはヒドロキシ基が
   常用の保護基により保護されているヒドロキシ置換フェ
   ニルを表し；そしてＢ′はＢの意味を有するかまたはヒ
   ドロキシ基が常用の保護基により保護されているヒドロ
   キシ置換フェニルを表し；そしてＡ′およびＢ′の少な
   くとも一方がそれぞれＡおよびＢと異なる）から常用の
   保護基を開裂せしめ；そして 所望により、生じた式 I の化合物を定義に従つた別の
   式 I の化合物に変換し；そして 所望により、生じた式 I の化合物をそれの低級アルキ
   ルエノールエーテルに変換するか、または生じた式 I
   の化合物をそれの塩に変換するか、または生じた式 I
   の化合物の塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換する
   ； ことを含んで成る方法。 １９、請求項１８の方法のいずれか１つにより得ること
   のできる化合物。