PT92507B - Processo para a preparacao de alfa-ciano-beta-oxopropionamidas - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ALFA-CIANO-BETA-OXOPROPIONAMIOs compostos referidos represen tam novos agentes anti-inflamatórios e anti-reumáticos. A sua propriedade de interferir com o precurso ciclooxigenase e lipoxigenase da biotransformação de ácido gordo araquidónico em mediadores inflamatórios torna-os valiosos agentes terapêuticos. Estas propriedades tornam os referidos carbamoil substituido-B-oxopropionitrilos úteis para o tratamento de doenças artríticas e reumáticas e outros estados inflamatórios em mamíferos .
processo para a preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se condensar um composto de fórmula (II):
a-co-ch2-cn (II) ou um seu sal, com um isocianato de fórmula (III):
B-N=C=O (III) em que A e B são como anteriormente definidos.
-3Sabe-se que anilidas e heterociclilamidas de ácidos ot-ciano-p-oxo-p-pirrolilpropiónico são agentes anti-inflamatórios. A patente norte-americana N°. 4.256.759 descreve p-oxo-ot-fenilcarbamoil-p-pirrolilpropionitrilos anti-inflamatórios, antiartríticos e imunomodulatórios, nos quais o átomo de azoto do pirrole é substituído por alquilo inferior ou fenilo-alquilo inferior. A patente norte-americana N°. 4.435.407 descreve compostos relacionados nos quais o grupo fenilcarbamoilo é substituído por um piridilcarbamoilo ou outros grupos heterociclilcarbamoilo e heterociclilo-alquilo inferior-carbamoilo.
A patente norte-americana N°.
4.644.010 descreve também p-oxo-o<-f enilcarbamoil-p-pirrolilpropionitrilos analgésicos, nos quais o átomo de azoto do pirrole é não substituído. As benzoilcianoacetanilidas relacionadas e as £- e p-toluididas e p-anisididas correspondentes já tinham sido descritas por Dains e Griffin, J. Am. Chem. Soc.
, 959 (1913 ), mas sem mencionar qualquer propriedade fisiológica.
Continua a haver necessidade de outros agentes anti-inflamatórios capazes de complementar as propriedades dos compostos valiosos descritos nas patentes norte-americanas mencionadas. Descobriram-se agora esses novos agentes anti-inflamatórios e anti-reumáticos.
A presente invenção diz respeito a (carbamoilo substi tuído )-J3-ari 1 - e heteroaril-^-oxopropionitrilos que têm a fórmula
CN
I
A-CO-CH-CONH-B (I), aos seus enol éteres e seus sais, assim como a preparações
farmacêuticas que contêm os mesmos e a processos para a preparação e utilização destes compostos. Os referidos compostos representam novos agentes anti-inflamatórias e anti-reumáticos. A sua propriedade de interferir com o percurso ciclooxigenase e lipoxigenase da biotransformação de ácido gordo araquidónico em medianeiros inflamatórios confere-lhes qualidades terapêuticas valiosas. Estas qualidades tornam os referidos carbamoilo substituído-^-oxopropionitrilos úteis para o tratamento de doenças artítricas e reumáticas e outros estados inflamatórios em mamíferos.
A presente invenção diz respeito aos novos compostos com a fórmula I , a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos e a processos para o tratamento de doenças artríticas e reumáticas e outros estados inflamatórios por meio da administração dos referidos compostos e composições a mamíferos que deles necessitem.
Em particular, a invenção refere-se a compostos com a fórmula
CN
A-CO-CH-CONH-B (I) , na qual A é escolhido no grupo constituído por heterociclilos aromáticos não substituídos ou substituídos com cinco- e seis elementos com excepção de pirrolilo, heterociclilo-vinilos aromáticos com cinco- e seis- elementos, e fenilo não substituído e substituído, e na qual B é fenilo não substituído ou substituído, piridilo ou tiazolilo, com a condição de quando A for fenilo não substituído, B não represente fenilo não substituído, metilfenilo ou metoxifenilo, além de tautómeros enol, éteres enol de alquilo inferior e os seus sais.
-5As definições gerais utilizadas na presente têm os significados seguintes dentro do âmbito da presente invenção.
O termo inferior atrás e adiante mencionado em relação com radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define agueles gue têm até 7 inclusivé, preferivelmente até 4 inclusive, e vantajosamente um ou dois áto mos de carbono.
Um grupo alquilo inferior contém preferivelmente 1-4 átomos de carbono e representa, por exemplo, etilo, propilo, butilo ou vantajosamente metilo.
Um grupo alcoxi inferior contém preferivelmente 1-4 átomos de carbono e representa, por exemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi ou vantajosamente metoxi.
Halogéneo representa preferivelmente cloro ou fluoro mas também pode ser bromo ou iodo.
Um resíduo heterociclilo aromático com cinco- ou seis- elementos de acordo com a invenção compreende, por exemplo, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um, dois, três ou quatro átomos de azoto, ou tanto um átomo de azoto como um átomo de oxigénio ou enxofre. Esse resíduo heterociclilo é, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 4-imidazolilo, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 1,2,4 -triazolilo, tetrazolilo, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, ou 3- ou 4-piridazinilo. Os heterociclos atrás mencionados podem ser substituídos, por exemplo em átomos de carbono por um ou mais resíduos escolhidos entre alquilo inferior, por exemplo metilo, fenilo-alquilo inferior, por exemplo benzilo, fenilo, heterociclilo, por exemplo 2- ou 3-furilo ou 2- ou 3-tienilo, e halogéneo, por exemplo cloro ou bromo, e num átomo de azoto por alquilo in-
-6ferior, por exemplo metilo, ou fenilo-alquilo inferior, por exemplo benzilo. Como exemplos desses resíduos heterociclilo substituídos podem mencionar-se 5-metil-2-furilo, 4- ou 5-fenil-2-furilo, 5-cloro-2-furilo, 5-bromo-2-furilo, 5-metil-2-tienilo, 3,4-dimetil-2-tienilo, 4- ou 5-fenil-2-tienilo,
5-(2-tienil)-2-tienilo, l-metil-2- ou 5-imidazolilo, 1-benzil-2- ou 5-imidazolilo, l-benzil-2- ou 5-imidazolilo, 1,3-dimetil-5-pirazolilo, 1,5-dimetil-3-pirazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 2-metil- ou fenil-4-tiazolilo, 4-metil- ou fenil-2-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo; 4-, 5- ou 6-metil-2-piridilo, ou 2,6-dimetil-4-piridilo.
Um grupo heterociclilo-vinilo aromático com cinco- ou seis- elementos é preferivelmente 2-substituído vinilo que suporta um dos resíduos heterociclico atrás mencionados, por exemplo 2-(2-furil)-vinilo, 2-(2-tienil)vinilo, 2-(2-piridil)-vinilo, e também 2-(2-pirrolil)vinilo ou 2-(l-metil-2-pirrolil)-vinilo.
Fenilo substituído é um grupo fenilo que tem um, dois, três, quatro ou cinco, particularmente um ou dois, substituintes, por exemplo escolhidos no grupo constituído por alquilo inferior, por exemplo metilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, por exemplo metoxi, halogéneo, por exemplo cloro ou fluoro, ou trifluorometilo. Esse fenilo substituído é, por exemplo, o-, m- ou p-tolilo, 3,4-xililo, 2,6-xililo, p-bifenililo, p-hidroxifenilo, o- ou p-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, 2,4- ou 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilf enilo, m_- ou p-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo , m- ou p-trifluorometilfenilo, ou 4-cloro-3-trifluorometilfenilo.
Tautómeros enol dos compostos que têm a fórmula I estão em equilíbrio com os referidos compostos que têm a fórmula I e podem ser representados pelas fórmulas seguintes
-Ί-
CN
I
A-C-CH-C-NH-B II II
Ο Ο
CN I
A-C=C-C-NH-B I II ΟΗ Ο
(I) (la) na qual A e Β têm os significados definidos anteriormente para compostos com a fórmula I. Há também outros tautómeros enol a considerar em equilíbrio com a estrutura básica repre sentada na fórmula I, por exemplo tautómeros enol que compre endem a função carbamoilo carbonilo, como na fórmula
CN a-c-ch-c=n-b (It>)
II '
OH
CN
A-C-C=C-NH-B (lc),
U l 0 OH e tautómeros di-enólicos que têm a fórmula
-8CN
I
A-C=C-C=N-B (Id).
I I OH OH
Éteres enol de alquilo inferior de acordo com a presente invenção são aqueles em que o átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi enólico num dos tautómeros enol atrás mencionados é substituído por alquilo inferior, por exemplo etilo ou preferivelmente metilo. Em particular, um éter enol de acordo com a invenção é um composto que tem a fórmula Ia atrás indicada, no qual o átomo de hidrogénio do grupo hidroxi é substituído por alquilo inferior, por exemplo metilo.
Os compostos que têm a fórmula I têm propriedades ácidas e formam facilmente sais derivados de tautómeros anólicos que têm a fórmula Ia, Ic ou Id com bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas. Os sais de compostos que têm a fórmula I são especialmente sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de magnésio ou cálcio, sais de zinco, sais de amónio, e, em particular, sais com aminas orgânicas, por exemplo opcionalmente mono-, di- ou trialquilaminas hidroxi-substituídas, por exemplo com 2-hidroxi-etilamina, tris-(hidroximetil(metilamina, dietilamina, di-(2-hidroxietil) amina, trietilamina, N ,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina ou N-metil-D-glucamina, com aminas cíclicas, por exemplo pirrolidina ou morfolina, ou com diaminas correspondentes, por exemplo pirrolidina ou morfolina, ou com diaminas correspondentes, por exemplo etilenodiamina. Os sais de compostos que têm a fórmula I incluem também diversos seus sais hidratados.
-9Os compostos que têm a fórmula I na qual o radical A é um resíduo heterociclilo de natureza básica também formam sais por adição de ácido. Os referidos sais por adição de ácido são preferivelmente sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis por exemplo sais com ácidos minerais fortes, por exemplo hidrácidos, p.e. ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, fosfórico, azótico ou perclórico; com ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, p.e. ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, salicílico, 4-aminosalicíclico, pamóico, ou nicotínico; ou com ácidos sulfónicos, p.e. ácido metasulfónico, etanossulfonico, hidroxietanosulfónico, benzenossulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico ou ciclohexilsulfâmico.
Os compostos com a fórmula I na qual o radical A é um resíduo heterociclílo básico também podem formar sais interiores.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacológicas, principalmente actividade anti-inflamatória, analgésica (antinociceptiva), anti-reumática e antiartrítica. Estas propriedades podem ser demonstradas por meio de experiências in vitro ou in vivo, utilizando para os últimos vantajosamente mamíferos, por exemplo ratos, ratinhos, cobaias ou cães, como objectos de experiência. Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados aos animais por via entérica, preferivelmente por via oral, por via parentérica, p.e. por via subcutânea ou intravenosa, ou por via tópica, por exemplo na forma de soluções aquosas ou oleosas ou suspensões amiláceas.
A dose aplicada pode variar entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg/dia preferivelmente entre cerca de 1 e 50 mg/kg/dia, vantajosamente entre cerca de 5 e 25 mg/kg/dia. As experiências escolhidas
-10fazem parte dos processos de experimentação clássicos para as referidas actividades, por exemplo o edema-pata carragenina, ou experiências de artrite auxiliar em ratos, a sinovite canina ou experiências de eritema ultravioleta, ou experiências mais recentes, por exemplo inibição de protease neutra, inibição de quimiotáxi, diminuição de aderência neutrófila, inibição de sintetase ou ciclooxigenase prostaglandina, inibição de 5-lipoxigenase, a experiência de contorções devidas a fenilquinona em ratinhos, ou inibição de degradação de matriz de cartilagem.
A experiência de edema-pata carragenina para actividade anti-inflamatória efectua-se em ratos da maneira seguinte:
Uma hora depois de os compostos serem administrados por via oral, injectam-se 0,1 ml de carragenina (1%) na área plantar de um pata traseira. Mede-se a diferença de dilatação entre pata contralateral e injectada por meio de deslocação de mercúrio em momentos designados. Os compostos de acordo com a invenção, numa dose de 100 mg/kg aplicada por via oral, proporcionam em geral protecção contra edema induzido por carragenina em ratos medida 3 horas depois da administração na gama de 20% a 60%.
A experiência de artrite estabelecida para actividade antiartrítica efectua-se essencialmente conforme descrito em Proc. Soc. Biol. Med. 137, 506 (1971). Vários compostos de acordo com a invenção são eficazes na experiência de artrite auxiliar estabelecida no rato, proporcionando protecção de 30% a 70% quando administrados numa dose que varia desde 10 até 25 mg/kg por via oral.
Os compostos da invenção manifestam dupla actividade inibitória 5-1ipoxigenase/ciclooxigenase. Sabe-se que a maior parte dos medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (MAINEs), incluindo alguns dos ^-oxo-o(-fenil-
-11carbamoil-p-pirrolilpropionitrilos descritos anteriormente bloqueiam selectivamente o percurso ciclooxigenase, impedindo ou pelo menos desacelerando por este meio a formação de prostaglandinas, tromboxanos e prosciclinas a partir de ácido araquidónico.
Esta acção inibitória sobre ciclooxigenase produz o efeito anti-inflamatório desejado, mas, ao mesmo tempo, pode aumentar a formação de leucotrienos pelo metabolismo de ácido araquidónico alternativo no percurso lipoxigenase. Os leucotrienos são um grupo de medianeiros com forte atracção química de leucócitos, e propriedades de aumento da constrição do músculo liso e vascular. Os leucotrienos estiveram implicados na patogénese de diversas desordens vasculares e pulmonares que compreendem activação de leucócito e músculo liso.
A inibição de sintetase prostaglandina é determinada essencialmente experimentado a formação de PGE2 in vitr° a partir de araquidonato conforme descrito por Takeguchi et al., Biochemistry 10 , 2372 (1971) e por Tomlinson et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 46 , 552 (1972). A inibição de ciclooxigenase pode também ser medida pela experiência radiométrica descrita por Ku et al., Biochem, Pharmacol. 24, 641 (1974).
A inibição de 5-lipoxigenase é determinada, por exemplo, pela medição da inibição percentual da sintese de 5-HETE ,<( 5S )-5-hidroxi-6,8,11,14-ácido eicosatetraenóicoj7 e leucotrieno B4 (LTB^, 5,12-dihidroxi-6,8,10,14ácido eicosatetraenóico) em leucócitos polimorfonucleares de cobaia estimulada com A-23187, essencialmente de acordo com o processo descrito por Borgeat e Samuelsson, Proc. Natl.
, IA
Acad. Sei. USA 76 , 2148 (1979), utilizando acido C-araquidónico. Os valores ΙΟ^θ são determinados graficamente como a concentração de composto de experiência à qual a síntese de produtos análogos 5-HETE e LTB^ é reduzida para 50% dos seus
-12valores de controlo respectivos.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente inibidores muito eficazes de sintetase prostaglandina determinada na experiência de enzima microssoma de vesícula seminal do touro, com 50% de concentrações de inibição (lCj-θ) na gama de 1 a 100 uM. Ao mesmo tempo, estes compostos apresentam IC^q na gama de 1 a 100 uM para inibição de 5-lipoxigenase medida in vitro em leucócitos polimorfonucleares de cobaia estimulados com A-23187.
Além disso, os compostos da invenção reduzem a activação neutrófila, uma propriedade indicadora de actividade antiartrítica, p.e. no tratamento de artrite reumatóide.
A inibição de quimiotáxi leucócita pode ser medida conforme descrito em Ann. N.Y. Acad. 256, 177 (1975). A inibição da activação quimiotáctica de neutrófilos é também determinada in vitro, p.e. medindo a inibição da ligação de f-MLP (formil-metionil-leucil-fenilalanina) a neutrófilos in vitro como segue: Isolam-se neutrófilos humanos por meio de uma modificação do processo de Ferrante e Thong,
J. Immunol . Methods 2 4 , 389 (1978). As células vermelhas que restam na preparação neutrófila são lisadas por meio de tratamentos separados com 0,83% de NH^Cl e 0,1 M tris-HCl, pH
7,5. Os neutrófilos são incubados em tampão de Henk a 02C du3 rante 60 minutos com nM H-f-MLP e composto de experiencia. Filtram-se alíquotas dos incubados e mede-se a ligação ^H-f-MLP total. Subtrai-se a ligação não específica na presença de excesso de f-MLP não radioactivo, e calcula-se a inibição percentual de ligação por meio do medicamento em experiência. Compostos da invenção que inibem a ligação de f-MLP a neutrófilos humanos encontram-se na gama de 1 a 20 ^jM.
A experiência das contorções induzidas por fenil-p-benzoquinona para determinação da activi-13-
dade analgésica, descrita em J. Pharmacol. Exp. Thera. 125, 237 (1959) efectua-se em ratinhos como se segue. Ratinhos pos tos anteriormente em jejum desde um dia até ao outro são tratados por via oral com o composto de experiência dissolvido em metilcelulose a 0,75% com doses de 1 a 50 mg/kg, ou com o veículo isolado, 55 minutos antes da indução do síndroma de contorção por meio de injecção intraperitoneal de 0,25 ml de uma suspensão de fenil-p-benzoquinona (0,03%) em tragacanto (0,4%). Começando 5 minutos depois, conta-se o número de movimentos de contorção provocadas pelo irritante durante um período de observação de 10 minutos. A Εϋ^θ analgésica (antinocicaptiva) do composto de experiência é a dose que diminui a frequência média de movimentos de contorção em 50% em comparação com os controlos.
Os compostos de acordo com a presente invenção actuam também no modelo co-cultura cartilagem-sinóvio de degradação de matriz de cartilagem, que indica a eficácia dos referidos compostos em osteoartrite. A verificação efectua-se como segue: A matriz proteoglicano de cartilagem de septo nasal de bovino é etiquetada in vitro por incor35 poraçao de z S em glicosaminoglicano. Imcubam-se fatias de cartilagem durante toda a noite num meio sem sulfato gue con35 tém S-sulfato de sódio. Fatias de cartilagem etiquetadas 35
S sao co-cultivadas com explantes sinovio normais em placas de cultura de tecido em cavidades múltiplas. Depois de quatro dias de incubação, conta-se uma alíquota de 100 yil de meio.
Hidrolisam-se fatias de cartilagem e conta-se uma alíquota de 35
100 jil de hidrolisato de cartilagem. Determina-se o S percentual liberto para o meio e calcula-se a inibição percentual de degradação de matriz.
As propriedades vantajosas mencionadas acima tornam os compostos da invenção úteis como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e antiartríticos, especialmente para o tratamento e melhores de, p.e., dores e desordens inflamatórias, por exemplo artrite reumatóide e
-14osteoartrite em mamíferos, incluindo o homem.
São particularmente úteis os compostos que têm a fórmula I, tautómeros enol, éteres enol de alquilo inferior e os seus sais, nos quais
A é escolhido no grupo constituído por heterociclilo aromático com cinco elementos que compreende um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou dois heteroátomos em que um é azoto e o outro é azoto, oxigénio ou enxofre, e em que o heterociclo aromático é não substituído ou substituído em átomos de carbono por um, dois ou três resíduos escolhidos entre alquilo inferior, fenilo, furilo, tienilo e halogéneo, e num átomo de azoto por alquilo inferior; heterociclilo aromático com seis elementos que compreende um ou doius átomos de azoto não substituído ou substituído em átomos de carbono por alqui lo inferior ou fenilo; furilvinilo; tienilvinilo; e fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e trifluorometilo; e
B é escolhido no grupo constituído por fenilo, fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e trifluorometilo; piridilo; e tiazolilo.
São também úteis os compostos que têm a fórmula I, enol tautómeros, éteres enol de alquilo inferior e os seus sais, nos quais A é fenilo e B é fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre halogéneo e trifluorometilo.
São preferidos compostos com a éteres enol de alquilo inferior nos quais A é heterociclilo aromático com elementos escolhidos no grupo constituído por imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazofórmula I, enol tautómeros e os seus sais, cinco- ou seisfurilo, tienilo
-15lilo, piridilo, pirazinilo e pirimidinilo, não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, di-alquilo C^-C^ ou fenilo;
2-furilvinilo; 2-tienilvinilo; ou fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C.-C., alcoxi C.-C., 14 14' fluoro, cloro e trifluorometilo; e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo alcoxi C^-C^, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou é piridilo ou tiazolilo.
São particularmente preferidos os compostos que têm a fórmula I, os seus enol tautómeros e os seus sais, nos quais A é 2- ou 3-furilo, 5-bromo-2-furilo, 2ou 3-tienilo, 2-(2-furil)vinilo, ou 2-(2-tienil)vinilo; e B é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C^-C^, alcoxi C-^-C^, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou é 2-piridilo ou 2-tiazolilo.
São também preferidos compostos que têm a fórmula I, os seus tautómeros enol e os seus sais, nos quais A é 2- ou 4-imidazolilo, l-metil-2- ou 5-imidazolilo, 3-pirazolilo, 1,5-dimetil-3-pirazolilo, 1,3-dimetil-5-pirazolilo, 3- ou 5-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 2-metil- ou fenil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, ou 2-, 3- ou 4-piridilo, e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C.-C., alcoxi C.-C., 14' 14' fluoro, cloro e trifluorometilo.
São também preferidos compostos que têm a fórmula I, os seus tautómeros enol e os seus sais, nos quais A é fenilo substituído por alquilo C^-C^, alcoxi C-^-C^, fluoro ou cloro, e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou nos quais A é fenilo e B é fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre fluoro e cloro.
-16Muitíssimo preferidos são compostos que têm a fórmula I, os seus tautómeros enol e os seus sais, nos quais A é 2-furilo ou 2-tienilo e B é fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo , diclorofenilo, difluorofenilo ou clorofluorofenilo.
São muito preferidos os compostos de fórmula I descritos nos Exemplos, os seus tautómeros enol e os seus sais.
A presente invenção diz também respeito a processos para a preparação de compostos com a fórmula I dos seus sais. Estes podem ser preparados por meio de processos já conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo por (a) condensação de um composto que tem a fórmula a-co-ch2cn (II) , ou de um seu sal, com um isocianato que tem a fórmula
B-N=C=O (III) , na qual A e B têm as significações definidas anteriormente; ou (b) condensação de um composto que tem a fórmula
CN
I
A-CO-CH-COOH (IV) ,
-17ou de um seu derivado carboxilo funcional, com uma amina que tem a fórmula b-nh2 (V), na qual A e B têm as significações definidas anteriormente; ou (c) condensação de um ácido carboxílico que tem a fórmula
A-COOH (VI) , ou de um seu derivado funcional, com um composto que tem a fórmula
NC-CH2-CONH-B (VII), ou de um seu sal, na qual A e B têm as significações definidas anteriormente; ou (d) hidrólise de um isoxazole que tem a fórmula
CONH-B
N (VIII),
-18na qual A tem a significação definida anteriormente, excepto isoxazolilo, e B tem a significação definida anteriormente; ou (e) cisão de um grupo protector convencional a partir de um composto que tem a fórmula
CN
I
A'-CO-CH-CONH-B' (IX), na qual A' tem o significado de A, representa heterociclilo com conteúdo de azoto que tem cinco elementos, em que o átomo de hidrogénio ligado ao átomo de azoto é substituído por um grupo protector amino convencional, ou representa hidroxi-fenilo substituído em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo protector convencional; e em que B' tem a significação de B ou representa hidroxi-fenilo substituído em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo protector convencional; e em que pelo menos um de A' e B' são diferentes de A e B, respectivamente; e transformação opcional de um composto resultante com a fórmula I noutro composto com a fórmula I de acordo com a definição; e transformação opcional de um composto resultante com a fórmula I num seu éter enol de alquilo inferior, ou a trans formação de um composto resultante com a fórmula I num seu sal , ou a transformação de um sal resultante de um composto que tem a fórmula I no composto livre ou noutro seu sal.
A condensação de acordo com o processo (a) do J3-oxopropionitrilo substituído que tem a fórmula
II com um isocianato que tem a fórmula III pode ser efectuada em diversas condições de reacção, sem um dissolvente ou na
-19presença de um dissolvente inerte não polar ou não prótico, numa gama de temperatura entre 02C e 2002C, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica.
São dissolventes utilizáveis, por exemplo, dissolventes hidrocarboneto, p.e. benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, éteres, por exemplo éter dietílico, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano, ésteres, p.e. acetato de etilo, amidas, p.e. dimetil formamida ou N-metilpirrolidona, nitrilos, p.e. acetonitrilo, ou outros dissolventes apróticos dipolares, p.e. dimetilsulfóxido. A reacção efectua-se preferivelmente na presença de uma base inorgânica, por exemplo hidreto de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, etc., ou na presença de uma base orgânica, particularmente uma amina terciária, p.e. trietilamina, tributilamina ou dimetilanilina, ou uma base piridina, p.e. piridina. A adição de uma base inorgânica ou orgânica faz baixar a temperatura da reacção de maneira considerável, por exemplo para uma gama de 02C até cerca de 502C, preferivelmente próximo da temperatura ambiente. De outro modo, prevêem-se temperaturas entre 802C e 1502C, por exemplo à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.
Os sais de p-oxopropionitrilos substituídos que têm a fórmula II utilizados no processo (b) são particularmente sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou potássio, ou sais de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de magnésio, ou de outro modo sais de amónio. Se os sais mencionados forem utilizados no processo, a gama de temperatura preferida é de 02C até cerca de 502C sem base extra adicionada. Os dissolventes polares, por exemplo dimetil formamida ou dimetilsulfóxido são preferidos quando se utilizam sais.
processo (a) é executado preferivelmente da seguinte maneira: o ^-oxopropionitrilo substituído que tem a fórmula II é tratado com um pequeno excesso
-20molar de uma tri-alquilamina inferior, preferivelmente trietilamina, num dos dissolventes mencionados anteriormente, e, em seguida, adiciona-se um equivalente molar do isocianato apropriado que tem a fórmula III, ou uma sua solução nos dissolventes mencionados. Depois de manter em agitação durante 2-24 horas à temperatura ambiente, reduz-se o volume da mistura de reacção por meio de evaporação sem aquecimento excessivo. O resíduo é tratado com um excesso de ácido aquoso diluído, p.e. 0,1-0,3 N ácido clorídrico, e os produtos impuros são extraídos ou recolhidos, lavados com água, secos, triturados e/ou recristalizados a partir de dissolventes aproprias, por exemplo alcanóis inferiores, alcanonas, éteres dialquílicos e/ou alcanoatos de alquilo, p.o. metanol, acetona, éter diétílico e/ou acetato de etilo.
Os materiais de partida com a fórmula II ou III ou são conhecidos ou preparam-se por meio de processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Por exemplo, obtêm-se ρ-oxopropionitrilos com a fórmula II por meio de condensação de acetonitrilo com ésteres carboxílicos correspondentes na presença de p.e. etóxido de sódio ou hidreto de sódio, em dissolventes polares como o álcool correspondente, dimetoxietano ou dimetil formamida, ou suas misturas com tolueno ou outros dissolventes hidrocarbonetos. Como variante, podem formar-se ρ-oxopropionitrilo que têm a fórmula II por meio de condensação de formiato de etilo com a metil cetona correspondente, ciclocondensação de p-substituído p-oxopropionaldeído para um isoxazole, e cisão do isoxazole com solução de hidróxido de sódio. Outros processos conhecidos para a preparação de ρ-oxopropionitrilos que têm a fórmula II incluem a cisão descarboxilativa termolítica de ácidos 5-substituído isoxazole-3-carboxílicos, a substituição de cloro por cianeto em clorometilcetonas, ou a condensação mista de um (aril- ou heteroaril-)-nitrilo com acetonitrilo, seguida por hidrólise ácida do p-substituído p-aminoacrilonitrilo obtido.
-210 processo (b) que inclui a reac ção de um ácido carboxílico que tem a fórmula IV ou um seu de rivado funcional com uma amina primária que tem a fórmula V é conduzido de maneira conhecida. São derivados funcionais apro priados os cloretos de ácido carboxílico, anidridos, por exem pio anidridos simétricos ou anidridos mistos com ácido fórmico, ácido acético ou preferivelmente semiésteres de ácido car bónico, ou ésteres, por exemplo ésteres de alquilo inferior, preferivelmente ésteres de metilo ou etilo. Outros derivados funcionais apropriados são os descritos na Patente norte-americana NS. 4.727.060 para a formação de uma liqação amida, po exemplo ésteres reagentes ou amidas cíclicas reagentes.
Se se utilizar um cloreto ou ani drido de ácido carboxílico como derivado funcional de um composto com a fórmula IV, a condensação é efectuada com um excesso da amina de fórmula V ou com uma quantidade equivalente da referida amina e uma quantidade equivalente ou em excesso de outra base, não reagente, por exemplo uma amina terciária, p.e. uma tri-alquilamina inferior como trietilamina, ou piridina, a fim de neutralizar o ácido gerado. A reacção é efectuada sem dissolvente num excesso da amina ou num dissolvente não polar ou aprótico, por exemplo os mencionados em relação com o processo (a), por exemplo um éter, p.e. éter dietílico, tetraidrofurano ou dioxano, ou num acetonitrilo ou num dissol vente aprótico dipolar. Também se podem empregar dissolventes próticos, por exemplo álcoois, p.e. etanol ou isopropanol, mas são menos desejáveis. A condensação efectua-se a temperaturas entre -30SC e +80°C conforme a reactividade do derivado de ácido utilizado, preferivelmente entre 0°C e a temperatura ambiente.
Se se utilizar um éster carboxílico como derivado funcional de um composto com a fórmula IV, a condensação efectua-se a uma temperatura superior, por exem pio entre 80°C e 2002C. Por exemplo, utiliza-se um dissolvente hidrocarboneto com temperatura de ebulição elevada, por
-22λ
exemplo benzeno, tolueno ou xileno, e a reacção efectua-se no ponto de ebulição do referido dissolvente, a fim de separar o alcanol gerado na condensação do éster com a amina.
A condensação que utiliza um ácido carboxílico livre gue tem a fórmula IV efectua-se preferivelmente na presença de um agente de condensação conhecido na química dos peptídeos, por exemplo conforme descrito na Patente norte-americana Νθ. 4.727.060, p.e. diciclohexilcarbodiimida ou 1,11-carbonildiimidazole.
Os materiais de partida que têm a fórmula IV são compostos conhecidos. Se forem novos, serão preparados por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo por meio de acilação de um sal de sódio ou potássio de um éster cianoacético com um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico, p.e. um anidrido misturado com um semiéster de ácido carbónico, na presença de um dissolvente não polar ou dipolar aprótico. Por exemplo, o sal de sódio de cianoacetato de etilo, que pode ser obtido a partir de cianoacetato de etilo e hidreto de sódio, é acilado com um cloreto de ácido apropriado ou anidrido misturado com éster mono-etílico de ácido carbónico em dimetoxietano ou um dissolvente polar análogo. Como variante, podem obter-se ácidos livres com a fórmula IV por meio de carboxilação de -oxopropionitrilos correspondentes com carbonato de dimetil magnésio, preparado por meio de carbonação de metóxido de magnésio em dimetil formamida. Também se podem obter derivados éster de compostos com a fórmula IV por meio da reacção de B-substituído B-oxopropionitrilos com cloroformiatos na presença de base.
A reacção de condensação do processo (c) efectua-se em condições geralmente conhecidas para acilação de B-cetonitrilos ou B-cetoésteres. São derivados funcionais utilizáveis de um ácido carboxílico que tem a fórmula VI os cloretos ácidos e anidridos ácidos correspondentes, por exemplo anidridos simétricos ou anidridos misturados, por
-23exemplo, com ácido fórmico, ácido acético ou semiésteres alquilo inferior de ácido carbónico, ésteres activados, por exemplo succinimido, ftalimido, 4-nitrofenilo ou ésteres vinílicos, ou amidas activas, por exemplo imidazolidas ou 3,5-dimetilpirazolidas. Sais de compostos com a fórmula VII utilizá veis são sais de metal alcalino, por exemplo sais de lítio, /·<! sódio, potássio ou césio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de magnésio, ou sais de tálio. A reacção de condensação efectua-se preferivelmente utilizando o cloreto de ácido mencionado ou derivados de anidrido misturado com ácido de fórmula VI e um sal de metal alcalino do B-cetonitrilo de fórmula VII. A reacção efectua-se num dos dissolventes meneio nados em relação com o processo (a), preferivelmente num éter polar, por exemplo em dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano, num dissolvente aprótico dipolar, por exemplo em dimetil formamida, N-metilpirrolidona ou dimetilsulfóxido, ou em misturas dos referidos dissolventes ácidos uns com os outros ou com um dissolvente hidrocarboneto, por exemplo tolueno, a temperaturas entre 0°C e 100°C, preferivelmente entre 20°C e 50SC por exemplo próximo da temperatura ambiente. A reacção de acilação do processo (c) também pode ser efectuada com a utilização do cloreto de ácido mencionado e o B-cetonitrilo com a fÓ£ . mula VII na presença de uma base activante, por exemplo 4-di-~ metilaminopiridina, ou a utilização do ácido carboxílico livre na presença de um agente de condensação, por exemplo fosforo cianidato de dietilo, e na presença de uma base, por exemplo trietilamina, nos dissolventes preferidos mencionados e às tem peraturas indicadas.
Os materiais de partida com a fórmula VII são conhecidos ou são preparados por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Por exemplo, são obti dos por meio de reacção de ácido cianoacético ou um seu deriva do funcional com a amina de fórmula V correspondente, nas condições mencionadas em relação com o processo (b) para a formação de uma amida.
A hidrólise de um isoxazole no processo (d) efectua-se utilizando bases inorgânicas ou orgânicas fortes, por exemplo hidróxidos aquosos de metal alcalino, p.e. hidróxido de lítio, sódio ou potásio, ou hidrólise de amónio quaternário, p.e. hidróxido de benzil trimetilamó nio. Os isoxazóis que têm a fórmula VIII são cindidos nas bases aquosas fortes mencionadas a temperaturas entre a temperatura ambiente e 1002C, preferivelmente entre 502C e 802C. Pode adicionar-se um co-dissolvente orgânico à mistura de reacção para aumentar a solubilidade e fazer baixar por este meio a temperatura de reacção necessária, por exemplo um alcanol inferior, p.e. metanol ou etanol, ou um éter miscível em água, p.e. dimetoxietano.
Os materiais de partida isoxazole que têm a fórmula VIII são formados por meio de reacções co nhecidas pelos técnicos da especialidade, por exemplo por meio de ciclocondensação das CX-formil- ou cx-aminometileno-p-oxopro pionamidas correspondentes com cloridrato de hidroxilamina em metanol aquoso. Os compostos tricarbonilo necessários ou os seus equivalentes, por sua vez, obtêm-se por meio de uma reacção de acilação análoga à descrita no processo (c), por exemplo por meio de formilação da ^-substituído ρ-oxoprionamida com um éster de ácido fórmico apropriado, ou por meio de aminometilenação equivalente utilizando, por exemplo, um acetal dimetil formamida, N-fenilformamidina, ou uma mistura de uma amina primária com um ortoéster de ácido fórmico. A hidrólise de um isoxazole no processo (d) também pode se efectuar nas condições especificadas com hidrólise de éster concomitante e descarboxilação a partir de um éster isoxazole-3-carboxílico, por exemplo um éster metílico ou etílico. Os materiais de partida éster isoxazole-3-carboxílico são formados por meio de ciclocondensação das o<-metoxialil- ou <X-etoxialil-J3-oxopropionamidas com cloridrato de hidroxilamina. Estes derivados metoxialilo ou etoxialilo podem ser obtidos por meio de éster condensação de oxalato de metilo ou etilo e B-substituido fi-oxopropionamidas correspondentes.
-25A cisão de um grupo protector con vencional a partir de um composto que tem a fórmula IX no processo (e) efectua-se por meio de processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, conforme o tipo de grupo protector presente. Estão descritos grupos protectores convencionais e reacções de desprotecção correspondentes, por exemplo, em livros modelares, por exemplo em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973, em Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1981, em The Peptides, volu me 3 (coligido por E. Gross e J. Meuenhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1981, e em Methoden der organischen Chemie, Houben-Weil, 4â. edição, vol. 15/1, George Thieme Ver lag, Estugarda 1974.
Por exemplo, efectua-se a cisão de derivados benzilo, difenilmetilo, tritilo, benziloxicarbonilo e substituídos dos referidos grupos protectores por meio de hidrogenólise, i.e., por meio de tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado, por exemplo um catalisador paládio. Separaram-se grupos protectores 2-halo-alcoxicarbonilo inferior, p.e. 2,2,2-tricloroetox£ carbonilo ou aroilmetoxicarbonilo por meio de agentes redutores metálicos, por exemplo zinco na presença de ácido acético. Cindem-se grupos difenilmetoxicarbonilo, terc.-alcoxicarbonilo inferior, p.e. terc.-butoxicarbonilo ou os grupos protectores hidroxilo terc.-alquilo inferior, p.e. terc-butilo, oximetilo substituído, p.e. metoximetilo, etoximetilo ou 1-etoxietilo; tiometil substituido, p.e. metiltiometilo; ou 2-oxacicloalquilo, p.e. 2-tetraidropiranilo ou 2-tetraidrofurilo com um ácido, por exemplo um ácido mineral, p.e. ácido clorídrico; um ácido carboxílico orgânico, p.e. ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético; um ácido sulfónico orgânico, p..e ácido p-toluenosulfónico; ou uma resina permutadora de iões em forma ácido; opcionalmente na presença de água ou um dissolvente orgânico, por exemplo um alcanol inferior, p.e. meta-
-26\
V
nol; um éter, p.e. éter dietílico ou tetraidrofurano; ou um hidrocarboneto clorado, p.e. cloreto de metileno ou clorofórmio. Cinde-se um grupo protector sililo, por exemplo trimetil^ sililo, terc.-butildimetilsililo ou 2-trimetilsililetoxicarb£ nilo, por meio dos ácidos mencionados, ou, preferivelmente, por meio de aniões fluoreto, por exemplo por meio de fluoreto de sódio, fluoreto de potássio ou um fluoreto de amónio qua ternário, p.e. fluoreto de tetraetilamónio ou fluoreto de tetr abutilamónio, num dissolvente polar, por exemplo dimetilsu.1 fóxido, dimetil formamida ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de um éter coroa. A cisão de grupos protectores efectua-se em geral a temperatura baixa ou ambiente, por exemplo entre 02C e a temperatura ambiente, p.e. aproximadamente 20°C.
Se A' e B1 representarem ambos resíduos protegidos A e B, respectivamente, os grupos protecto res podem ser cindidos numa fase ou consecutivamente, conforme o .tipo de grupo protector presente.
material de partida que tem a fórmula IX é preparado de acordo com qualquer dos processos (a), (b), (c) ou (d) mencionados, utilizando os compostos II e VIII correspondentes, respectivamente, nos quais o resíduo A é substituído por A' e/ou B é substituido por B'. Os compostos protegidos correspondentes podem ser obtidos de acordo com processos descritos nos livros modelares mencionados acima sobre grupos protectores em química orgânica.
Os compostos de acordo com a inveri ção assim obtidos podem ser transformados uns nos outros de acordo com processos já conhecidos. Em particular, num composto de fórmula I em que A é heterociclilo de cinco elementos com pelo menos um átomo de azoto que suporta hidrogénio, este átomo de azoto pode ser alquilado, por exemplo metilado ou ben zilado, aplicando agentes alquilantes, por exemplo halogenetos ou sulfonatos de alquilo, p.e. iodeto de metilo, p-toluenosulfonato de metilo ou brometo de benzilo. Em compostos nos quais '•,·; χ
Ι-
-27Α e/ou Β é fenilo substituído por hidroxi, este substituinte pode ser transformado em alcoxi pelos agentes alquilantes meri cionados. Por outro lado, em compostos nos quais A e/ou B é fenilo substituído por alcoxi inferior, p.e. metoxi, este substituinte pode ser transformado em hidroxi utilizando ácidos apropriados, por exemplo ácido iodídrico, ou, preferivelmente, tribrometo de boro.
Os compostos de acordo com a presente invenção assim obtidos podem ser transformados nos seus éteres enol de alquilo inferior de acordo com processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Em particular, formam-se éteres enol metilo a partir de compostos com a fórmula I e diazometano, por exemplo em solução volátil a cerca de 02C. De outro modo, os compostos da invenção são transformados em sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio, conforme descrito mais pormenorizadamente adiante , e os sais são tratados com halogenetos ou sulfonatos de alquilo inferior, por exemplo iodeto de metilo ou p-toluenosulfonato de etilo, num dissolvente polar a temperaturas entre OSC e 50SC, por exemplo próximo da temperatura ambiente.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser transformados nos seus sais por meios convencionais conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo por meio de tratamento com hidróxido aquoso de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, preferivelmente em quantidades estequiométricas ou com um pequeno excesso, vantajosamente na presença de um co-dissolvente orgânico, por exemplo um alcanoi inferior, p.e. etanol ou metanol, ou um éter, p.e. tetraidrofurano. Podem empregar-se outros compostos metálicos, por exemplo carbonatos, p.e. carbonato de sódio. Para a preparação de sais de amónio, adiciona-se ao composto que tem a fórmula I uma quantidade estequiométrica ou um pequeno excesso da amina orgânica correspondente num dissolvente apropriado, por exemplo um alcanoi inferior, p.e. metanol ou etanol, ou um éter, p.e. éter dietílico, ou outro dissolvente com baixo
-28ponto de ebulição. Obtêm-se sais de adição de ácido de compostos que têm a fórmula I da maneira usual, por exemplo por meio de tratamento com o ácido mineral correspondente num dissolvente alcoólico ou volátil. Podem formar-se sais internos, por exemplo, por meio de ácidos neutralizantes, por exemplo sais de adição de ácido, para o ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou por meio de tratamento com permutadores de iões.
Podem transformar-se sais de maneira usual nos compostos livres; sais metálicos e de amónio, por exemplo por meio de tratamento com ácidos apropriados, e sais de adição de ácido, por exemplo por meio de tratamentos com um agente básico apropriado. Podem transferir-se sais para outros sais por meio da preparação do composto livre em separado e em seguida a preparação do outro seu sal conforme descrito anteriormente, tratando o sal com um excesso do reagente de formação de sal correspondente, e, se for possível, cris talizando o sal desejado a partir de um dissolvente apropriado, ou tratando o sal com a resina permutadora de iões correspondente .
Os materiais de partida utilizados são conhecidos, ou, se forem novos, podem ser preparados por processos utilizados nas referências citadas ou conforme descrito nos exemplos da presente.
As reacções mencionadas anteriormente são efectuadas, quanto ao mais, por processos geralmente aceites e na presença ou ausência de diluentes, preferivelmente os que são inertes aos reagentes e são seus dissolventes de catalisadores, e/ou de agentes de condensação ou neutralização, e ao ar ou em atmosfera inerte, a baixas temperaturas, à temperatura ambiente ou a temperaturas altas, e à pressão atmosférica ou sob pressão superatmosférica.
-29A presente invenção compreende também qualquer modificação dos processos mencionados anterior mente,,em que um composto resultante como intermédio em qualquer fase é utilizado como material de partida e se efectuam as fases seguintes, ou o processo é interrompido em qualquer fase, ou em que o material de partida é formado nas condições da reacção ou é utilizado na forma do seu sal ou derivado reagente. Nos referidos processos da presente invenção, escolhem-se vantajosamente os materiais de partida que proporcionam as formas de realização da invenção preferidas descritas anteriormente .
A presente invenção diz também respeito a novos produtos intermédio e a processos para a sua preparação.
Conforme a escolha de materiais de partida e de processos, os novos compostos podem estar na forma de um isómero, tautómero ou suas misturas, desde que isso seja possível.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros dissolventes utilizados para a cristalização.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são as apropriadas para admini£ tração entérica, por exemplo oral ou rectal, e administração parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para alívio e tratamento de dores e doenças inflamatórias e artríticas, por exemplo osteoartrite e artrite reumatóide, contendo uma quantidade eficaz de um composto farmacológicamente activo que tem a fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, isoladamente ou em combinação com um ou mais portadores farmacêuticamente aceitáveis.
-30Os compostos farmacológicamente activos da presente invenção são utilizáveis na preparação de composições farmacêuticas gue contêm uma quantidade eficaz dos referidos compostos conjuntamente ou em mistura com excipientes apropriados para aplicação entérica, parentérica ou tópica. Preferem-se comprimidos e cápsulas de gelatina que compreen dem o ingrediente activo conjuntamente com (a) diluentes, p.e. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; (b) lubrificantes, p.e. sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também se empregam (c) ligantes, p.e. silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, arboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se se desejar, (d) desintegrantes, p.e. amidos, ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou (e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. As composições injectáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas. Fazem-se vantajosamente supositórios ou loções tópicas com emulsões ou suspensões gordas. Podem ser esterilizadas e/ou conterem adjuvantes, por exemplo agentes preservantes, estabilizadores, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As referidas composições farmacêuticas podem conter também outras substâncias terapêuticamente valiosas. As composições são preparadas de acordo com processos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivelmente cerca de 1 a 50%, do ingrediente activo.
A invenção diz também respeito a um processo de tratamento de estados inflamatórios e artríticos em mamíferos, que compreende a administração aos referidos mamíferos de uma quantidade correspondentemente eficaz de um composto que tem a fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
-31A dose do ingrediente activo depende da espécie, peso corporal, idade e estado individual do animal de sangue quente, da doença a tratar e também do modo de administração. Uma dose unitária para um mamífero com cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 10 e cerca de 200 mg do ingrediente activo.
Os exemplos que se seguem destinam-se a descrever a invenção e não pretendem ser limitações desta. As temperaturas são indicadas em todo o texto em graus centígrados e todas as partes indicadas seja onde for são partes em peso. Salvo indicação em contrário, as evaporações efec tuam-se sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 20 mbar e 150 mbar.
EXEMPLO 1 p-Cloro-x.-ciano-p-oxo-J3- (2-tienil )propionalida
Trata-se uma suspensão de 2,2 g de p-oxo-p-(2-tienil)-propionitrilo em 50 ml de benzeno com 1,7 g de trietilamina anidra, e, em seguida, com uma solução filtrada de 2,3 g de p-clorofenilisocianato em benzeno. Produz-se uma reacção exotérmica branda que dá uma solução vermelha, que se deixa em repouso até ao dia seguinte. Evapora-se o benzeno e retoma-se o óleo vermelho em metanol e despeja-se numa solução de 5 ml de?HCl 5 N em 300 ml de água. Recolhe-se o sólido castanho, lava-se com água e tritura-se com etanol para dar o produto em título, p.f. 230-232SC. A recristalização a partir de acetato de metilo dá agulhas de cor amarelo pálido, p.f. 231-2332.
-320 material de partida prepara-se como segue:
Uma solução de 59,5 g de 2-acetiltiofeno e 55 ml de formiato de etilo em 150 ml de éter dietílico anidro é adicionada com redemoinho a uma suspensão de metóxido de sódio (preparado de fresco a partir de 9,2 g de sódio com metanol anidro; seco por meio de destilação in vacuo sobre um cone de vapor) em 200 ml de éter seco. O metóxido de sódio é consumido e o sal de sódio de β-οχο-ρ-(2-tienil)propanol precipita. Depois de repouso à temperatura ambiente até ao dia seguinte, protegido da humidade, o sal é recolhido e lavado com éter seco.
A uma solução deste sal de sódio em 250 ml de metanol adiciona-se uma solução de 28 g de cloridrato de hidroxilamina em 50 ml de água. A solução castanho avermelhado resultante é aquecida num banho de vapor durante 30 a 45 minutos, deixando evaporar cerca de metade do metanol. Adiciona-se uma solução de 16 g de hidróxido de sódio em 200 ml de água, e recomeça-se o aquecimento no banho de vapor durante mais 90 minutos. Arrefece-se a solução, dilui-se com água, filtra-se através de vidro concrecionado, lava-se com éter e acetato de etilo e acidifica-se com ácido clorídrico 5 N. Recolha-se o produto, lava-se com água, seca-se ao ar e tritura-se com etanol-éter, dando β-οχο-ρ-(2-tienil)propionitrilo em cristais amarelos, p.f. 135-136° depois de recristalização a partir de etanol.
-33EXEMPLO 2
Processo geral para a preparação de ç<-ciano-p-oxo-p-(2-tienil )propioanilidas
Aplicando essencialmente o processo do Exemplo 1, tratam-se 2,1 g (0,014 moles) de p-oxo-^B-(2-tienil)propionitrilo e 1,7 g (0,017 moles) e trietilamina em 50 ml de tolueno, benzeno ou acetato de etilo com 0,014 a 0,016 moles do arilisocianato desejado. Deixa-se a solução resultante em repouso até ao dia seguinte, em seguida evapora-se retoma-se o material impuro em metanol e trata-se com ácido clorídrico 0,1 N. Recolhe-se o produto impuro e purifica-se por trituração com o dissolvente indicado apropriado ou por dissolução em solução NaOH diluída, filtração e acidificação com HCl 5 N; e, finalmente, recristalização a partir do dissolvente indicado apropriado para dar os compostos indicados no Quadro I.
-34QUADRO I o<-Ciano-p-oxo-p- (2-tienil)propionanilidas
Substituinte do Dissolvente Dissolvente
resíduo para para p.f.
anilina trituração recristalização
nenhum metanol acetato de etilo 194-52
p-fluoro etanol/metanol acetato de etilo 221-3°
3,4-dicloro metanol DMF/etanol 258-260° (dec.)
3-cloro-4-fluoro metanol DMF/acetato de etilo 255-6°
p-metoxi NaOH/HCl acetato de etilo 193-5°
2,4-dicloro metanol metanol/etanol 161-4°
2,4-difluoro NaOH/HCl ou etanol metanol 156-8°
m-trifluoro- metilo etanol metanol 193-4°
m-cloro metanol acetona 210-1°
m-fluoro NaOH/HCl metanol 205-6°
2,6-dimetilo éter dietílico etanol 124-5°
α-Ciano-p-fluoro-p-oxo-β-(2-tienil)propioanilida, processo alternativo
-35EXEMPLO 3
Uma solução de 1,0 g de oí-ciano-p-oxo-^-(2-tienil)propionato de etilo e 0,6 g de p-fluoroanilina em 50 ml de xileno é posta em refluxo com separação azeotrópica de impurezas com baixo ponto de ebulição durante 165 minutos. Com um arrefecimento rápido, depositam-se cristais de solução que são recolhidos e lavados com éter. O produto é igual a uma amostra preparada pelo processo do Exemplo 2.
material de partida é preparado como segue:
Uma solução de 32 g do ácido tiofeno-2-carboxílico, 50 ml de cloreto de tionilo e 1 ml de DMF é posta em refluxo num cone de vapor durante 15 minutos. O excesso de reagente é separado in vacuo, o resíduo retomado em clorofórmio e o dissolvente também separado por destilado in vacuo num cone de vapor. 0 cloreto ácido (óleo) residual é utilizado sem purificação ulterior.
Lava-se hidreto de sódio a 50% (24 g) com éter de petróleo por decantação e suspende-se em 150 ml de dimetoxietano (DME). Adiciona-se cianoacetato de etilo (70 g) em porções com agitação e arrefecimento em banho gelado ocasional, e lava-se com 25 ml de DME adicional. Quando o hidreto de sódio está quase consumido, a suspensão espessa e branca, mantendo-se a agitação, é tratada com uma solução do cloreto de ácido tiofeno-2-carboxílico em 50 ml de DME a partir de um funil conta- gotas, arrefecendo-se na medida do necessário com um banho gelado para moderar a reacção exotérmica. A suspensão cor de laranja é mantida em agitação durante
-36algumas horas. Parte do dissolvente é separado por evaporação, enquanto se aquece moderadamente num cone de vapor. 0 material é depois retomado em água, a solução aquosa é lavada uma vez com éter e acidificada com HC1 5 N. Os cristais são recolhidos lavados com água e secos ao ar para dar um sólido castanho-amacelado, p.f. 71-742. A recristalização a partir de éter de petróleo ou etanol proporciona cristais incolores de <*-ciano-β-οχο-β-(2-tienil)propionato de etilo, p.f. 73-742.
EXEMPLO 4 ,/,-Ciano-p-oxo-N- (2-piridil )^-(2-tienil)propionamida
Uma solução de 6,0 g de o<-ciano-β-οχο-^3-(2-tienil )propionato de etilo e 3,3 g de 2-aminopiridina em 250 ml de xileno é posta em refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecimento súbito, separa-se um sólido castanho que é recolhido e triturado sucessivamente com água e metanol quente para dar o produto indicado acima, p.f. 236-2372 (dec.) A recristalização a partir de dimetil formamida (DMF) e metanol proporciona cristais volumosos e incolores, p.f. 241-2422 (dec.).
cx.-Ciano-p-oxo-N- (2-tiazolil)-p-(2-tienil)propionamida
-37EXEMPLO 5
Uma solução de 6,0 g de cA-ciano-p-oxo-p-(2-tienil)propionato de etilo e 3,5 g de 2-aminotiazole em 250 ml de xileno é posta em refluxo durante 150 minutos. Depois de arrefecimento súbito, recolhe-se e tritura-se produto impuro, primeiro com metanol, e, em seguida, com ácido clorídrico diluído. O produto obtido é recolhido, lavado com água e seco, dando um sólido castanho claro, p.f. 228-229° (dec.). O composto é recristalizado a partir de DMF e metanol.
EXEMPLO 6 p-Cloro-2-ciano-3-oxo-5-(2-tienil)-4-pentanilida
Trata-se uma solução de 2,3 g de 3-oxo-5-(2-tienil)-4-pentanonitrilo em 40 ml de tolueno e 1,5 g de trietilamina com 2,0 g de p-clorofenilisocianato. Depois de repouso até ao dia seguinte, evapora-se o tolueno num cone de vapor. Adiciona-se uma solução filtrada do resíduo impuro em metanol a uma solução de 4 ml de HC1 5 N em 250 ml de água Recolhe-se o produto, lava-se com água, em seguida tritura-se com metanol e seca-se para proporcionar cristais amarelos, p.f. 255-259° (dec.). A recristalização a partir de DMF e metanol proporciona uma amostra pura, p.f. 260-262° (dec.).
-380 material de partida 3-oxo-5-(2-tienil)-4-pentenonitrilo é preparado como se segue:
Lava-se hidreto de sódio a 50% (5,3 g) com éter de petróleo e suspende-se em 30 ml de DMF. Adiciona-se uma solução de 19 g de p>- (2-tienil) acrilato de etilo (preparado por esterificação do ácido correspondente com etanol e Í-^SO^) e 12 g de acetonitrilo em éter dietílico.
A reacção exotérmica é iniciada por um aquecimento brando e rápido e com agitação num cone de vapor, deixando-se prosseguir. Depois de repouso até ao dia seguinte, a mistura solidificada e castanha é diluída com éter dietílico seco e recolhe-se o sal de sódio impuro do ^-cetonitrilo. Trata-se uma solução aquosa deste sal combinada com um extracto aquoso da outra solução com Norit e acidifica-se com 10 ml de ácido acético glacial. Depois de arrefecimento súbito, recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com éter e uma pequena quantidade de etanol, para dar cristais amarelos, p.f. 92-94°. A recristalização a partir de éter dietílico e éter de petróleo faz subir o p.f. para 93-95°.
EXEMPLO 7
2- Ciano-p-fluoro-3-oxo-5-(2-tienil)-4-pentanilida
Trata-se uma solução de 2,1 g de
3- oxo-5-(2-tienil)-4-pentenonitrilo em 40 ml de tolueno e 1,4 g de trietilamina anidra com 1,7 g de p-fluorofenilisocianato. Trata-se a mistura de reacção conforme descrito no Exemplo 6.
O produto impuro obtido depois de trituração com metanol é recristalizado a partir de DMF e metanol, p.f. 244-246°.
-39EXEMPLO 8
3-Cloro-g<-ciano-4-f luoro-ft- (2-furil)-ft-oxopropionanilida 'Wiy'
Trata-se uma solução de 1,9 g (0,014 moles) de p- (2-f uril)-J3-propionitrilo e 1,7 g de trietilamina anidra em 40 ml de tolueno com 2,5 g (0,0145 moles) de 3-cloro-4-fluorofenilisocianato, mantendo em agitação, e deixa-se a mistura de reacção em repouso até ao dia seguinte. Evapora-se o tolueno, retoma-se o resíduo em metanol e adiciona-se a HC1 diluído (4 ml de HC1 5 N em 250 ml de água). Recolhe-se o produto, lava-se com água, comprime-se até secagem, e, em seguida, tritura-se com metanol quente. Recolhe-se o composto na forma de sólido castanho-amarelado, p.f. 250-2512 (dec.). A recristalização a partir de DMF e acetato de etilo proporciona cristais incolores, p.f. 261-2623 (dec.).
O material de partida (2-furil)-β-oxopropionitrilo prepara-se como segue:
A uma suspensão de 16,8 g de hidreto de sódio em 25 ml de DMF e 25 ml de dimetoxietano adiciona-se uma solução de 56 g de y-furoato de etilo e 25 g de acetonitrilo em 25 ml de éter dietílico e 25 ml de DMF. Aquece-se a suspensão num cone de vapor com redemoinho até começar a reacção exotérmica com consumo de hidreto de sódio e efervescência (cerca de 5 minutos), em seguida mantém-se em agitação e ocasionalmente arrefece-se rapidamente num banho gelado para controlar a proporção de reacção; quando a reacção está quase a ficar completa, adicionam-se 8 ml adicionais de acetonitrilo. Quando está consumido todo o hidreto de sódio, deixa-se a suspensão em repouso até ao dia seguinte. Adiciona-se éter seco, e o sal de sódio castanho-avermelhado que se forma é recolhido, e, em seguida, tratado com 25 ml de ácido acético glacial e com água. Recolhe-se o produto, lava-se com *
-40água e seca-se ao ar. O nitrilo, um sólido castanho-amarelado p.f. 78-802, é recristalizado a partir de etanol para dar fio cos amarelos, p.f. 79-80°.
EXEMPLO 9
Processo geral para a preparação de «-ciano-p-(2-furil)-p-oxo
-propionanilidas
Aplicando essencialmente o proces so do Exemplo 8, tratam-se 1,9 g (0,014 moles) de p-(2-furil) -ρ-oxopropionitrilo e 1,7 g (0,017 moles) de trietilamina em 40 ml de tolueno com 0,014-0,016 moles do arilisocianato desejado. A solução, depois de repouso até ao dia seguinte, é evaporada, retomada em metanol e acidificada com ácido clorídrico 0,1 N. Recolhe-se o produto impuro, e, se se desejar, purifica-se por meio de trituração com o dissolvente indicado apropriado e por meio de recristalização a partir do dissolvente indicado apropriado.
-41QUADRO 2 ^-Ciano-β-(2-furil)-p-oxopropionanilidas
Substituinte do Dissolvente Dissolvente
resíduo anilida para trituração para recristalização p.f.
nenhum etanol 184-5°
£-fluoro metanol acetato de etilo 240-1°
jo-cloro metanol acetato de etilo 237-8°
3,4-dicloro metanol dimetil formamida 259-261°
p-metoxi metanol acetato de etilo 193-5°
2,4-dicloro metanol acetato de etilo 190-1°
2,4-difluoro etanol metanol 165-6°
m-trifluorometilo metanol metanol 186-7°
m-cloro - acetato de etilo 219-220°
2,6-dimetil — etanol 132-3°
-42EXEMPLO 10 ρ- (5-Bromo-2-furil) -p-cloro-iX-ciano-p-oxopropionan ilida
Trata-se uma solução de 1,7 g de p-(5-bromo-2-furil)-ρ-oxopropionitrilo e 0,9 g de trietilamina em 60 ml de tolueno com 1,3 g de p-clorofenilisocianato. Há uma reacção moderadamente exotérmica, e deixa-se a mistura em repouso até ao dia seguinte. Evapora-se o tolueno e retoma-se o resíduo em metanol e adiciona-se a uma solução de 2 ml de HCl 5 N em 200 ml de água. Recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se ao ar, e, tritura-se com metanol quente para dar cristais, p.f. 238-2419 (dec.). A recristalização a partir de DMF e acetato de etilo proporciona cristais amarelos, p.f. 249-2519 (dec).
O material de partida p~(5-bromo-2-furil)-p-oxopropionitrilo, p.f. 158-1599 (a partir de etanol) é preparado essencialmente conforme descrito para p-(2-furil)-ρ-oxopropionitrilo no Exemplo 8, utilizando 2,4 g de hidreto de sódio a 50%, 11 g de 5-bromo-2-furoato de etilo (Ann. Chem. 232, 51) e 4,1 g de acetonitrilo.
Exemplo II ^-Ciano-p-fluoro-ft-oxo-p-(3-piridil)propionanilida
Trata-se uma suspensão de 4,7 g do sal de sódio de p-oxo-p-(3-piridil)propionitrilo em 35 ml de dimetilsulfóxido com 4,5 g de p-fluorofenilisocianato. Depois de reacção exotérmica branda, deixa-se a mistura em repouso até ao dia seguinte. Trata-se a mistura com água (cerca de 400 ml) e 5 ml de solução de NaOH a 10%, filtra-se a solução e acidifica-se cuidadosamente com HC1 5 N. Recolhe-se o produto, lava-se com água e seca-se ao ar para se obterem cristais amarelos, p.f. 231-2322 (dec.). Recristaliza-se o composto a partir de DMF e etanol.
O material de partida β-οχο-β-(3-piridil)propionitrilo é preparado como segue:
Faz-se uma suspensão de etóxido de sódio seco, preparado a partir de 6,2 g de sódio, em 400 ml de tolueno seco. Adiciona-se uma solução de 45 g de nicotinato de etilo e 24 g de acetonitrilo em 200 ml de tolueno, e mantém-se a suspensão em refluxo com agitação durante 3 horas. Arrefece-se a suspensão espessa, dilui-se com éter dietílico anidro e recolhe-se o sal de sódio do B-cetonitrilo, lava-se com éter dietílico anidro e seca-se. Este material, gue apresenta um pico CN forte a 4,59 pm no espectro infravermelho, é utilizado sem purificação adicional.
Aplicando o mesmo processo, preparam-se os análogos seguintes utilizando o isocianato apropriado.
-44QUADRO 3 (X-Ciano-^-oxi-p - ( 3-piridil) propionanilida
Substituinte para o resíduo de anilida Substituinte para recriètalização p. f.
Nenhum DMF/etanol 229-230° (dec
g-cloro DMF/etanol 247-8° (dec
3,4-dicloro DMF/etanol 237-9° (dec
3-cloro-4-fluoro DMF/metanol 232-3° (dec
EXEMPLO 12 p-Cloro-<A-ciano-p-oxo-p- (4-piridil )propionanilida
Trata-se uma solução de 3,2 g do sal de sódio de p-oxo-J3-(4-piridil )propionitrilo em 10 ml de dimetilsulfóxido com 3.0 g de p-clorofenilisocianato. Depois da reacção exotérmica que se produz, deixa-se a solução em repouso até ao dia seguinte. Adicionam-se água (cerca de 300 ml) e 10 ml de solução NaOH a 10%, e, depois de agitação, filtra-se a suspensão. Acidifica-se cuidadosamente o filtrado com
HCl 5 N, recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com metanol para dar cristais laranja-amarelados;
-45p.f. 244-2452 (dec.). A recristalização a partir de DMF e metanol eleva o p.f. para 248-249° (dec.).
material de partida β-οχο-β-(4-piridil)propionitrilo prepara-se como segue:
A uma suspensão de 4,8 g de hidreto de sódio a 50% em 10 ml de DMF adiciona-se uma solução de 16 g de isonicotinato de etilo e 8,2 g de acetonitrilo em 10 ml de DMF. A reacção inicia-se pelo aquecimento num cone de vapor, e prossegue em seguida com redemoinho e arrefecimento ocasional, conforme for necessário para moderar o efeito fortemente exotérmico. Juntam-se mais acetonitrilo (5 ml) e DMF (10 ml). Depois de repouso durante 4 horas, dilui-se a suspensão espessa com éter dietílico anidro. O sal de sódio do Bcetonitrilo é recolhido, lavado com éter dietílico e seco. O material, que tem p.f. 287-2972 (dec.) apresenta a absorção CN esperada no espectro infravermelho (4,59 pm ) e é utilizando sem purificação ulterior.
EXEMPLO 13 pl-Ciano-p-f luoro-β-οχο-β- (4-piridil )propionanilida
Uma solução de 4,2 g do sal de sódio de p-oxo-B-(4-piridil)propionitrilo em dimetilsulfóxido é acilada com 3,0 g de p-fluorofenilisocianato, aplicando o processo do Exemplo 12. O composto em título é obtido na forma de cristais cor de laranja, p.f. 228-2292C, e é recristalizado a partir de DMF e etanol.
EXEMPLO 14 o(-Ciano-p-f luoro-β-(l,5-dimetil-3-pirazolil)-β-oxopropionanilida
Trata-se uma solução de 2,6 g de ρ- (1,5-dimetil-3-pirazolil) -^3-oxopropionitrilo e 1,8 g de trietilamina em 20 ml de dimetoxietano com 2,4 g de £-fluorofenilisocianato. Depois de repouso até ao dia seguinte, trata-se a mistura impura com HCl diluído e recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com metanol e acetato de etilo para se obterem cristais incolores, p.f. 235-2402. Depois de recristalização a partir de acetato de etilo, o composto funde a 239-2412.
O material de partida é preparado como segue:
Condensam-se 58 g de acetona de 146 g de oxalato de etilo com uma solução de 26 g de sódio em 500 ml de metanol reagente. O sal de sódio de 2,4-dioxovalerato de metilo obtido é lavado com etanol e seco, p.f. 260-2612 (dec.).
De acordo com o método de v. Auwers e Hollman, Ber. 59 , 605, 1282 (1926), trata-se uma solução aguosa (100 ml) de 20 g do sal de sódio de 2,4-dioxovalente de metilo com uma solução de 6,4 ml de metilhidrazina em ácido sulfúrico aguoso preparado a partir de 12,5 g de H2SC>4 conc. frio e 20 g de gelo. Depois de manter em agitação durante 1 hora, a solução é cautelosamente tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio. Os produtos são extraídos com éter dietílico, e a solução volátil é seca com sulfato de sódio e evaporada. Trituração com éter dietílico frio, dá cristais de
1,5-dimetil-3-pirazolilcarboxilato de metilo, p.f. 72-752.
Recristalização a partir de éter dietílico sobe o p.f. para 75-77°. 0 filtrado volátil proveniente da trituração é evaporado, e o óleo residual é destilado in vacuo, proporcionando 1,3-dimetil-5-pirazolilcarboxilato de metilo, p.e. 100-102S/ 12 mbar.
Adiciona-se uma solução de 13,2 g de 1,5-dimetil-3-pirazolilcarboxilato de metilo em 20 ml de acetonitrilo a uma suspensão de 6,7 g de hidreto de sódio a 50% (lavada até ausência de óleo por decantação com éter de petróleo) em 25 ml de DMF. Inicia-se a reacção aquecendo durante pouco tempo num cone de vapor, mantendo em torvelinho. Depois de deixar em repouso até ao dia seguinte, trata-se a mistura solidificada com água, filtra-se a solução e acidifica-se até pH 6 com HCl 5N. Depois de arrefecer subitamente, o produto cristalino é recolhido, lavado com água fria e seco. Recristalização a partir de etanol dá cristais incolores de ρ- (1,5-dimetil-3-pirazolil) -^3-oxopropionitrilo , p.f. 114-116°.
EXEMPLO 15 c(-Ciano-p-(1,5-dimetil-3-pirazolil)-ρ-oxopropionanilida
Trata-se uma solução de 1,3 g de /3- (1,5-dimetil-3-pirazolil ) -^-oxopropionitrilo e 0,9 g de trie tilamina em 30 ml de tolueno com 1,05 g de fenilisocianato. Depois de deixar em repouso até ao dia seguinte, evaporação e tratamento com uma solução de 3 ml de HCl 5N em 250 ml de água, purifica-se o sólido impuro dissolvendo em solução diluída de NaOH, seguindo-se filtração e reacidificação com HCl 5N, para depois de recolha com água e secagem ao ar, se obterem cristais
com p.f. 219-2212. Recristalização a partir de etanol e acetato de etilo e tratamento com Norit proporcionam cristais incolores, p.f. 233-2352.
EXEMPLO 16 'X-Ciano-p-(1,3-dimetil-5-pirazolil)-ρ-oxopropionanilida
Trata-se uma suspensão de 1,95 g de p-(1,3-dimetil-5-pirazolil)-^-oxopropionitrilo e 1,5 g de trietilamina em 40 ml de tolueno quente com 1,9 g de fenilisocianato. Depois de reacção moderadamente exotérmica e repouso até ao dia seguinte, a suspensão vermelho-laranja é diluída com éter dietílico seco, e recolhe-se o sólido. Este material é dissolvido numa solução de 10 ml de NaOH a 10% e 200 ml de água, com a ajuda de um pouco de metanol. O subproduto (difenilureia) é separado por filtração, e o filtrado é acidificado com HCl 6N. Recolhe-se o produto, lava-se com água e seca-se; cristais incolores, p.f. 201-203°. Este produto pode ser recristalizado a partir de metanol.
O material de partida é preparado da maneira seguinte:
Lavam-se 2,4 g de hidreto de sódio a 50% com éter de petróleo, suspendem-se em 15 ml de DMF e misturam-se com 3.7 g de 1,3-dimetil-5-pirazolilcarboxilato de metilo do Exemplo 14 em 10 ml de acetonitrilo. Segue-se o processo descrito para o isómero 1,5-dimetil-3-pirazolilo correspondente no Exemplo 14 , o que proporciona J3-(l,3-dimetil-5-pirazolil)-^-oxopropionitrilo, p.f. 140-1412. Recristalização
-49a partir de água proporciona cristais com p.f. 141-1422.
EXEMPLO 17 oC-Ciano-p- (5-metil-3-isoxazolil)-p-oxopropionanilida
Trata-se uma suspensão de 3,8 g do sal de sódio de (5-metil-3-isoxazolil)-p-oxopropionitrilo em 25 ml de DMF com 3,7 g de fenilisocianato. Depois de uma reacção exotérmica e um pouco efervescente, deixa-se a mistura em repouso durante algumas horas. Adiciona-se água, filtra-se a mistura para separar o subproduto difenilureia, e acidifica-se o filtrado com 3 ml de HCl 6N. Recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com etanol, para dar um sólido castanho-amarelado, p.f. 201-2042. Recristalização a partir de acetato de etilo dá cristais amarelados pálidos, p.f. 205-2072.
O material de partida é preparado da maneira seguinte:
Neutralizam-se 20 g do sal de sódio de 2,4-dioxovalerato de metilo em 100 ml de metanol com 12 ml de HCl conc. Juntam-se 10,5 g de cloridrato de hidroxilamina em 10 ml de água, e mantém-se a mistura em refluxo durante 90 minutos. Separa-se o metanol por destilação num cone de vapor com um aspirador. Junta-se água e recolhem-se cristais incolores de 5-metilÍ5oxazolil-3-carboxilato de metilo, p.f. 89-912. Seca-se etóxido de sódio, preparado a partir de 1,5 g de sódio, e suspende-se em 60 ml de tolueno seco. Adiciona-se uma solução de 9,2 g de 5-metilisoxazolil-3-carboxilato de me-50tilo e 7 g de acetonitrilo em 40 ml de tolueno, e mantém-se a suspensão em refluxo durante 2 horas. Depois de evaporação de cerca de metade do tolueno, adiciona-se éter seco e recolhe-se o sal de sódio de J3-(5-metil-3-isoxazolil )-p-oxopropionitrilo, lava-se com éter dietílico e seca-se. 0 produto é um sólido amarelo-laranja, p.f. 205-2072 (dec.), e é utilizado sem purificação ulterior.
EXEMPLO 18 p(-Ciano-p-f luoro ~p~ (5-metil-3-isoxazolil)-p-oxopropionanilida
Deixa-se uma suspensão de 5,3 g do sal de sódio de p-(5-metil-3-isoxazolil)-ρ-oxopropionitrilo em 20 ml de DMF reagir com 6,0 g de g-fluorofenilisocianato. Depois de várias horas, a mistura de reacção é tratada conforme descrito no Exemplo 17. O sólido bege resultante, p.f. 220-2252, é triturado com etanol quente e proporciona cristais, p.f. 228-2312 (dec.). Recristalização a partir de DMF e acetato de etilo dá uma amostra pura; flocos cor de creme brilhante, p.f. 235-2372 (dec.).
EXEMPLO 19 //-Ciano-p- (l-metil-5-imidazolil )-p-oxopropionanilida
Trata-se uma suspensão de 5,8 g do sal de sódio de p- (l-metil-5-imidazolil )-^B-oxopropionitrilo em 25 ml de DMF com 7,4 g de fenilisocianato, em porções. Produz-se uma reacçâo exotérmica e fortemente efecvescente, o que dá uma solução vermelho-castanho. Depois de repousar toda a noite, esta solução é diluída com água, e o subproduto difenilureia é separado por filtração. 0 filtrado é cautelosamente neutralizado com HCl 5N. Recolhe-se o produto, lava-se com éter e seca-se; sólido amarelo laranja, p.f. 225-227° (dec.). Recristaliza-se a partir de metanol dá uma amostra pura, cristais cor de rosa, p.f. 239-2412 (dec).
material de partida é preparado da maneira seguinte:
Prepara-se 1-metilimidazolil-5-carboxilato de etilo, p.e. 133-1342/8 mbar, a partir de éster etílico de sarcosina por meio de sucessivas N- e C-formilação, fecho com ácido tiociânico, e dessulfurização oxidante com ácido azótico, conforme descrito por R.G. Jones, J. Am, Chem. Soc. 71, 644 (1949).
Lavam-se 3,1 g de hidreto de sódio a 50% por meio de decantação com éter de petróleo e suspendem-se em 20 ml de DMF. Adiciona-se uma solução de 7,7 g de l-metilimidazolil-5-carboxilato de etilo e 20 ml de acetonitrilo. Inicia-se a reacçâo por meio de aquecimento num cone de vapor com torvelinho, e deixa-se prosseguir exotermicamente. Depois de repouso até ao dia seguinte, a suspensão é diluída com éter etílico seco e recolhe-se o sólido, lava-se com éter dietílico e seca-se. O sal de sódio de p~(l-metil-5-imidazolil)-ρ-oxopropionitrilo resultante, sólido castanho-amarelado, p.f. cerca de 1802 (dec.), é utilizado sem purificação ulterior. Trata-se uma amostra do sal de sódio com ácido acético glacial, extrai-se uma amostra do imidazolil j3-cetonitrilo livre com acetona, e transforma-se no cloridrato correspondente para caracterização; cristais laranja claro a partir
de etanol e metanol, p.f. 210-212° (dec.).
EXEMPLO 20 p<-Ciano-p-fluoro-B- (l-metil-5-imidazolil )-β-oxopropionanilida
Trata-se uma suspensão de 4,3 g do sal de sódio de p~(l-metil-5-imidazolil )-p-oxopropionitrilo em 25 ml de DMF com 5,5 g de j>-f luorof enilisocianato, em porções. A seguir a uma reacção exotérmica e um pouco eferves cente, deixa-se a mistura castanha em repouso até aó dia seguinte. Junta-se água e separa-se por filtração o subproduto diarilureia. Neutraliza-se o filtrado cautelosamente, adicionando 2,6 ml de HCl N e 1 ml de ácido acético glacial. Recolhe-se o produto, lava-se e seca-se cristais amarelados, p.f. 228-230° (dec.). Recristalização a partir de DMF e etanol pro porciona cristais guase incolores, p.f. 235-236°C (dec.).
EXEMPLO 21 p-Cloro-c(-cianoB-( 1-metil-5-imidazolil)-β-oxopropionanilida
Mistura-se uma suspensão de 4,8 g do sal de sódio de p-(l-metil-5-imidazolil)-p-oxopropionitril em 25 ml de DMF com 6,6 g de p-clorofenilisocianato para dar
uma suspensão castanha que, depois de estar em repouso até ao dia seguinte, é tratada com água e 2 ml de NaOH a 10%, filtrada e o filtrado é'neutralizado com ácido acético glacial. O produto é recolhido, lavado com água e seco; cristais amarelos, p.f. 239-241° (dec.). Recristalização a partir de DMF e etanol proporciona cristais volumosos amarelo pálido, p.f. 245-2462 (dec.).
EXEMPLO 22 g-Ciano-,Β-(l-metil-2-imidazolil)-β-oxopropionanilida
Trata-se uma solução de 2,4 g do sal de sódio de p~(l-metil-2-imidazolil)-^-oxopropionitrilo em 15 ml de DMF com 2,0 g de fenilisocianato. Depois de uma reacção moderadamente exotérmica, deixa-se a solução amarela resultante em repouso até ao dia seguinte. Junta-se água, filtra-se a solução e o filtrado é cautelosamente acidificado até pH 6 com 3 ml de HC1 6 N. 0 produto é'recolhido, lavado e seco; cristais amarelos, p.f. 224-225° (dec.). Recristalização a partir de metanol proporciona cristais amarelo pálido, p.f . 227-229° (dec. ).
O material de partida é preparado da maneira seguinte:
De acordo com C.G. Begg et al., Australian J. Chem., 26, 415 (1973), obtém-se 1-metilimidazolil-2-carboxilato de etilo por meio de tratamento de N-metilimidazole com cloroformiato de etilo em acetonitrilo, seguido por adição de trietilamina, filtração, evaporação e destilação
in vacuo; óleo, p.f. 130-20/4,5 mbar.
Prepara-se etóxido de sódio a partir de 2,1 g de sódio e etanol, seca-se in vacuo, e suspende-se em 200 ml de tolueno seco. A esta suspensão adiciona-se uma solução de 13,0 g de l-metilimidazolil-2-carboxilato de etilo e 7 g de acetonitrilo em 50 ml de tolueno. Mantém-se a suspensão em refluxo com agitação durante 150 minutos. A suspensão vermelha é diluída comrlOO ml de éter etílico seco e o sal de sódio de B-(1-metil-2-imidazolil-B-oxopropionitrilo é recolhido, lavado com eter etílico e seco; sólido amarelo-laranja, p.f. 217-2262. Trata-se uma amostra do sal de sódio com ácido acético glacial, e o p-cetonitrilo livre é triturado com éter e acetona e recristalizado a partir de etanol; agulhas, p.f. 109-1112.
EXEMPLO 23 ^(.-Ciano-p-f luoro-p- (l-metil-2-imidazolil ) -J3-oxopropionanilida
Obtém-se o composto por reacção do sal de sódio de p-(l-metil-2-imidazolil)-p-oxopropionitrilo com p-fluorofenilisocianato segundo o processo do Exemplo 22; sólido, p.f. 241-2422 (dec.). Recristalização a partir de etanol e DMF dá cristais incolores, p.f. 243-2442 (dec.).
EXEMPLO 24 p-Clcro-fl.-ciano-p-(l-metil-2-imidazolil)-β-oxopropionanilida
Obtém-se o composto por reacção do sal de sódio de p-(1-metil-2-imidazolil)-ρ-oxcpropionitrilo com £-clorofenilisocianato aplicado o processo do Exemplo 22; sólido, p.f. 235-2362 (dec.). Recristalização a partir de etanol e metanol dá cristais, p.f. 238-239Q (dec.).
EXEMPLO 25 gZ-Ciano-β- (2,4-dimetil-5-tiazolil )-β-oxopropionanilida
Lavam-se 1,55 g de hidreto de sódio a 50% com éter de petróleo, suspendem-se em 10 ml de DMF, e tratam-se em porções com 5,3 g de cianoacetanilida em 15 ml de dimetoxietano (DME). Quando o hidróxido de sódio fica consumido, adiciona-se uma solução de cloreto de 2,4-dimetiltiazolil-5-carbonilo em 10 ml de DME mantendo em agitação. Uma reacção moderadamente exotérmica dá uma mistura violácea. Depois de repouso até ao dia seguinte, evapora-se parte do dissolvente, o material é retomado em água, filtrado para separar cianoacetanilida gue não entrou em reacção, e acidifica-se o filtrado vermelho com 5 ml de HC1 6N. O produto é recolhido, lavado com água, seco e triturado com etanol frio, dando cristais castanho-amarelados, p.f. 178-1802. Recristalização a partir de etanol faz subir o p.f. para 180-1812.
material de partida é preparado da maneira seguinte:
Induzem-se 12,0 g de tiocetamida e 25 g de ot-cloroacetoacetato de etilo em 25 ml de etanol a reagir por meio de aquecimento num cone de vapor. O tratamento do cloridrato resultante com água e proporciona
2,4-dimetiltiazolil-5-carboxilato de etilo, p.f. 48-50°.
Hidrólise deste éster (6,3 g) com solução de NaCH a 10% (25 ml) por meio de aquecimento num cone de vapor durante 5 minutos e repouso durante 30 minutos; filtração e acidificação com HC1 6 N (11 ml) dá o ácido corres pondent.e, que é recolhido, lavado com água e seco; cristais incclcres de ácido 2,4-dimetíltiazolil-5-carboxílico, p.f. 233-2342 (dec.).
De acordo com W.R. Boon, J. Chem. Soc. 601 (1945), arrefece-se subitamente uma suspensão de 2,5 g deste ácido tiazole em 50 ml de éter dietílico seco e 1,3 g de piridina e tratam-se lentamente com uma solução de 1,9 g de cloreto de tionilo em 10 ml de éter dietílico. Depois de manter em agitação durante 90 minutos à temperatura ambiente, filtra-se a suspensão e evapora-se o filtrado in vacuo com aquecimento muito demorado, para se obter cloreto de 2,4-dimetiltiazolil-5-carbonilo impuro que é utilizado directaraente na fase seguinte.
-57EXEMPLO 26 py-Ciano-p-f luoro-β-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-β-oxopropionanilid
Obtém o composto por meio de reacção de cloreto de 2,4-dimetiltiazolil-5-carbonilo com d-ciano—jo—f luoroacetanilida de acordo com o processo do Exemplo 25; sólido, p.f. 196-1982. Recristalização a partir de metanol e etanol proporciona cristais, p.f. 199-2002.
EXEMPLO 27 p-Cloro-pÇ-ciano-β-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-β-oxopropionanilida
Obtém-se o composto por meio de reacção de cloreto de 2,4-dimetiltiazolil-5-carbonilo com p-cloro-q-cianoacetanilida de acordo com o processo do Exemplo 25; sólido, p.f. 203-2052. Recristalização a partir de acetato de etilo proporciona cristais, p.f. 208-2092.
EXEMPLO 28 iX-Ciano-,Β-οχο-ρ- (2-f enil-4-tiazolil )proplonanilida
Trata-se uma solução de 2,5 g de p-oxo-p-(2-fenil-4-tiazolil)propionitrilo e 1,5 g de trietilamina em 40 ml de tolueno com 1,6 g de fenilisocianato. Depois de repouso até ao dia seguinte, evapora-se a mistura oleosa sobre um cone de vapor para separar tolueno, e dissolve-se o resíduo num pouco de metanol e trata-se com uma solução de 5 ml de HCl 6 N em 300 ml de água. Extrai-se o produto com acetato de etilo, lava-se a solução orgânica com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se, e tritura-se o produto impuro com éter etilico, proporcionando cristais, p.f. 192-1962. Recristalização a partir de acetato de etilo proporciona flocos incolores, p.f. 198-2002.
O material de partida é preparado da maneira seguinte:
Misturam-se 7 g de tiobenzamida em 100 ml de etanol com 10 g de bromopiruvato de etilo. Aquece-se a solução sobre um cone de vapor durante 1 hora, evapora-se, trata-se com água, e extrai-se o óleo com éter, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se para obter 2-feniltiazolil-4-carboxilato de etilo.
Lavam-se 4,8 g de hidreto de sódio a 50% com éter de petróleo e suspendem-se em 25 ml de dimetoxietano. Adiciona-se uma solução de 11,8 g de 2-feniltiazolil-4-carboxilato de etilo em 25 ml de acetonitrilo, e aquece-se a mistura sobre um cone de vapor com torvelinho, corforme for necessário para promover a reacção, durante 30 minutos. Evapora-se o dissolvente, dissolve-se o resíduo em água, a solução é filtrada límpida e acidificada com HCl 6 N. Recolhe-se o pro-59-
duto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com etanol para se obter p-oxo-p-(2-fenil-4-tiazolil)propionitrilo na forma de cristais acastanhados, p.f. 141-147°. Recristalização a partir de metanol e acetato de etilo proporciona cristais, p.f. 149-1522. Nova recristalização a partir de etanol ou a partir de acetato de etilo faz subir o p.f. para 151-153°.
EXEMPLO 29 ρζ-Ciano-p-f luoro-β-οχο-ρ- (2-f enil-4-tiazolil)propionanilida
Obtém-se o composto por meio de reacção de p-oxo-p-(2-fenil-4-tiazolil)propionitrilo com p-fluorofenilisocianato de acordo com o processo do Exemplo 28. Depois de trituração com etanol e metanol, recolhe-se o produto de p.f. 214-216°.
EXEMPLO 30 p-Cloro-<%-ciano-p-oxo-p-(2-fenil-4-tiazolil) propionanilida
Obtém-se o composto por meio de reacção de p-oxo-p-(2-fenil-4-tiazolil)propionitrilo com p-clorofenilisocianato de acordo com o processo do Exemplo 28. Depois de trituração com etanol e metanol, recolhe-se o prodii-60de p.f. 222-225°. Recristalização a partir de acetato de etilo faz subir o p.f. para 224-226°.
EXEMPLO 31 p-Cloro-iX-ciano-p-oxo-p-f enil propionanilida
Trata-se uma solução de 3,2 g de benzoiloacetonitrilo (p-oxo-p-fenilpropionitrilo) em 50 ml de benzeno e 2,5 g de trietilamina anidra com uma solução de 3,4 g de £-clorofenilisocianato em 20 ml de benzeno.
Depois de uma reacção moderadamente exotérmica, deixa-se a solução em repouso até ao dia seguiri te. Evapora-se o benzeno, e o resíduo dissolvido num pouco de metanol é adicionado a 15 ml de HCl 5 N em 300 ml de água. Recolhe-se o produto, lava-se com água, seca-se e tritura-se com metanol para se obterem cristais incolores, p.f. 242-244°. Recristalização a partir de DMF faz subir o p.f. para 246-248°
Aplicando o mesmo processo, preparam-se os análogos seguintes utilizando os isocianatos apropriados:
-61QUADRO 4
cX-Ciano-p-oxo-p-fenilpropionanilidas halo-substituídas
Substituinte do resíduo anilida Dissolvente para recristalização p.f.
£-fluoro acetato de etilo 229-231°
3,4-dicloro acetato de etilo 230-1°
3-cloro-4-fluoro acetato de etilo 225-6°
2,4-difluoro metanol 159-161°
2,3-dicloro acetato de etilo 185-6°
EXEMPLO 32 çA-Ciano-2,4-difluoro-p-(p-metoxifenil)-p-oxopropionanilida
Trata-se uma suspensão de 2,1 g de jo-metóxibenzoilacetonitrilo (ρ-p-metoxifenil-p-oxopropioni trilo) em 50 ml de tolueno e 1,5 g de trietilamina anidra com 2,0 g de 2,4-difluorofenilisocianato. A mistura, depois de aquecimento moderado durante alguns minutos sobre um cone de vapor, fica em repouso até ao dia seguinte. Evapora-se o tolueno, e trata-se uma solução do resíduo num pouco de metanol com uma solução de 4 ml de HC1 5N em 250 ml de água. 0 produ to recolhido, impuro, é triturado com etanol frio e filtrado
de novo para proporcionar cristais com p.f. 163-165°. Recristalização a partir de metanol dá cristais incolores, p.f. 163-165°.
Prepara-se o material de partida da maneira seguinte:
Dissolvem-se 6,2 g de sódio em metanol reagente, separa-se o excesso de metanol por destilação com um aspirador, e suspende-se o metóxido de sódio em 200 ml de éter anidro. A esta suspensão adiciona-se uma solução de 45 g de p-metoxiacetofenona e 30 ml de formiato de etilo em 100 ml de éter dietílico anidro, com torvelinho. Depois de repouso durante algumas horas, filtra-se o sal de sódio de B-(p-metoxif enil)-)3-oxopropanol com a utilização demais éter anidro e lava-se o sal com éter e seca-se.
A uma solução de 30 g do sal de sódio mencionado acima de β- (]3-metoxif enil )-J3-oxopropanol e 6 g de NaOH em 250 ml de água adiciona-se uma solução de 10,5 g de cloridrato de hidroxilamina em 50 ml de água. Aquece-se a solução sobre um cone de vapor durante 4 horas. A solução arrefecida é diluída com água para 500 ml, lavada com éter e acetato de etilo e neutralizada com 10 ml de ácido acético glacial. O produto precipitado é recolhido, lavado com água, seco ao ar e recristalizado a partir de etanol; cristais amarelos de β- (p-metoxif enil )-p-oxopropionitrilo , p.f. 130-132°.
Aplicando o mesmo processo, preparam-se os análogos seguintes utilizando os isocianatos apropriados e os dissolventes indicados para trituração e recristalização :
QUADRO 5 gK-Ciano-p-(p-metoxifenil)-p-oxopropionanilidas
Substituinte do Dissolvente para Dissolvente para resíduo anilida trituração recristalização p.f.
nenhum metanol/etanol acetato de etilo 187-82
p-fluoro etanol acetato de etilo 227-92
p-cloro metanol DMF 246-82
3,4-dicloro metanol acetato de etilo 218-2202
EXEMPLO 33 p-Cloro-ρ-(clorofenil)-^-ciano-p-oxopropionanilida
A uma solução de 2,2 g de p-clo robenzoilacetonitrilo (B-p-clorofenil-p-oxopropionitrilo) em 30 ml de tolueno e 1,6 g de trietilamina anidra adiciona-se uma solução de 2,3 g de p-clorofenilisocianato em 10 ml de tolueno. Depois de uma reacção moderadamente exotérmica, repouso até dia seguinte e o sal de trietilamónio do produto s para-se na forma de cristais. Estes são recolhidos, lavados com tolueno e éter e secos; p.f. 120-1212. Tratamento deste sólido com HCl diluído (3 ml de HCl 5 N em 250 ml de água) proporciona um sólido castanho-amarelado, que é recolhido,la vado com água e seco. O produto é purificado por meio de dis
solução em NaOH diluído e reacidificação da solução filtrada com HC1 5 N; recolhe-se o precipitado, lava-se com água e seca-se para obter cristais incolores, p.f. 228-2302. Recristalização a partir de acetato de etilo faz subir o p.f. para 231-2332.
O material de partida prepara-se da maneira seguinte:
Aplicando o processo do Exemplo 32 para a formação do J3- (£-metoxif enil)-B-oxopropionitrilo correspondente, 34 g de £-cloroacetofenona são formilados com 25 ml de formiato de etilo na presença de metóxido de sódio preparado a partir de 4,6 g de sódio. O sal de sódio de β-(p-clorofenil)-β-oxopropanol obtido é recolhido, lavado com éter dietílico anidro e seco. Aquecem-se 12 g deste sal de sódio, 4,3 g de cloridrato de hidroxilamina e 2,5 g de NaOH em 300 ml de água sobre um cone de vapor durante 3 horas. Filtra-se a solução arrefecida, acidifica-se com 5 ml de ácido acético glacial e 2 ml de HC1 5 N, e recolhe-se o precipitado, lava-se com água e seca-se. Recristalização a partir de éter dietílico proporciona β-(p-clorofenil)-B-oxopropionitrilo; agulhas cor de laranja, p.f. 128-1302.
EXEMPLO 34
Cápsulas
Preparam-se 1.000 cápsulas, cada uma com 25 mg do ingrediente activo, aplicando a fórmula seguinte :
3,4-Dicloro-íX-ciano-^-oxo-^- ( 2-tienil) propionanilida : 25,0 g Lactose: 207,0 g
Amido modificado: 80,0 g
Estearato de magnésio: 3,0 g
Todos os pés são passados por um crivo com aberturas de 0,6 mm. Em seguida a substância medicinal é colocada num misturador adequado e misturada primeiramente com o estearato de magnésio, em seguida com a lactose e amido até se obter um produto homogéneo. Enchem-se cápsulas de gelatina dura N2. 2 com 315 mg da referida mistura cada uma, utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.
Analogamente, preparam-se cápsulas que contem 10-200 mg dos outros compostos descritos e representados na presente.
EXEMPLO 35
Comprimidos
Preparam-se 10.000 comprimidos, cada um com 100 mg do ingrediente activo, aplicando a fórmula seguinte:
-Ciano-m-trifluorometil-B-oxo-B-(2-tienil)propionanilida:
1000 g
Lactose: 2535 g
Amido de milho: 125 g
Polietileno glicol 6000: 150 g
Pó de talco: 150 g
Estearato de magnésio: 40 g
Água purificada: q.b.
Todos os pós são passados através de um crivo com aberturas de 0,6 mm. Em seguida misturamse a substância medicinal , lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido, num misturador apropriado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e a suspensão é adicionada à solução fervente do polietileno glicol em 260 ml de água. Adiciona-se a pasta formada aos pós, que são granulados, se for necessário, com uma quantidade adicional de água.
O granulado é posto a secar até ao dia seguinte a 352t partindo num crivo com aberturas de 1,2 mm e comprimido em comprimidos, utilizando punções côncavos superiores bisseccionados.
Análogamente, preparam-se comprimidos que contêm 10-200 mg de um dos outros compostos representados pelos exemplo anteriores.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lâ. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula ΐΝ
    A-CO-CH-CONH-B na qual A é escolhido de entre o grupo constituído por heterocíclilo aromático com cinco e seis membros, não substituído ou substituído, com excepção de pirrolilo, heterociclil-vinilo aromático com cinco e seis membros, e fenilo não substituído e substituído, e na qual B é fenilo não substituído ou substituído, piridilo ou tiazolilo, com a condição de quando A for fenilo não substituído, B não representar fenilo não substituído, metilfenilo ou metoxifenilo; ou de um seu tautómero enol , de um seu éter de alquilo inferior ou de um seu sal, caracterizado por compreender:
    (a) a condensação de um composto com a fórmula a-co-ch2cn (II) , ou de um seu sal, com um isocianato com a fórmula
    B-N=C=O (III) , na qual A e B têm a significação definida anteriormente; ou
    -68(b) a condensação de um composto com a fórmula
    CN
    I
    A-CO-CH-COOH (IV) , ou um seu derivado carboxilo funcional, com uma amina que tem a fórmula b-nh2 (V) , na qual A e B têm a significação definida anteriormente; ou (c) a condensação de um ácido carboxílico que tem a fórmula
    A-COOH (VI), ou um seu derivado funcional, com um composto que tem a fórmula nc-ch2-conh-b (VII), ou um seu sal, na qual A e B têm a significação definida anteriormente; ou (d) a hidrólise de um isoxazole que tem a fórmula
    A CONH-B na qual A tem o significado anteriormente, excepto isoxazolilo e B tem o significado definido anteriormente; ou partir (e) a clivagem de um composto de um grupo protector convencional a que tem a fórmula
    A'-CO-CH-CONH-B' (IX), na qual A1 tem a significação de A, representa heterociclilo, contendo de azoto, de zinco membros, em que o átomo de hidrogénio ligado ao átomo de azoto é substituído por um grupo protector de amino convencional, ou representa fenilo hidroxi-substituído em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo protector convencional; e na qual B' tem a significação de B ou representa fenilo hidroxi-substituído em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo protector convencional; e na qual pelo menos um de A' e B' é o diferente de A e B, respectivamente, e, se se desejar, a transformação de um composto resultante com a fórmula I noutro composto com a fórmula I de acordo com a definição; e, se se desejar, a transformação de um composto resultante com a fórmula I num seu éter enol de alquilo inferior, ou a transformação de um composto seu sal, ou a transformação de to com a fórmula I no composto resultante com a fórmula I num um sal resultante de um compos livre ou noutro seu sal.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1 na qual
    A é escolhido de entre o grupo constituído por heterociclilo aromático, com cinco membros, que compreende um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou dois heteroátomos em que um é azoto e o outro é azoto, oxigénio ou enxofre, e em que o heterociclo aromático é não substituído ou substituído em átomos de carbono por um, dois três resíduos e halogéneo, e num átomo de azoto por alquilo inferior; heterociclilo aromático, com seis membros, que compreende um ou dois átomos de azoto, não substituído em átomos de carbono por alquilo in ferior ou fenilo; furilvinilo; tienilvinilo; e fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e trifluorometilo; e
    B é escolhido de entre o grupo constituído por fenilo, fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e trifluorometilo; piridilo; e tiazolilo; ou um seu tautómero enol, um seu éter enol de alquilo ou um seu sal.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é fenilo e B é fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre halogéneo e trifluorometilo, ou um seu tautómero enol, um seu éter enol de alquilo inferior ou um seu sal.
  4. 4a.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é heterociclilo aromático, com seis membros, escolhidos no grupo constituído por furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo e pirimidinilo, não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, dialquilo C^-C^ ou 2-furilvinilo; 2-tienilvinilo; ou fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C.-C., alcoxi C.-C., fluoro, cloro e trifluorometilo; e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo cj-c4, alcoxi C^-C4, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou é piridilo ou tiazolilo; ou um seu tautómero enol, um seu enol de alquilo inferior ou um seu sal.
  5. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2ou 3-furilo, 5-bromo-2-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-(2-furil)vinilo, ou 2-(2-tienil )vinilo; e B é fenilo ou fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou é 2-piridilo ou 2-tiazolilo; ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
  6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2ou 4-imidazolilo, l-metil-2- ou 5-imidazolilo, 3-pirazolilo,
    1,5-dimetil-3-pirazolilo, 1,3-dimetil-5-pirazolilo, 3- ou 5-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 2-metil- ou fenil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, ou 2-, 3- ou 4-piridilo, e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C1~C4 , alcoxi cj_-c4 , fluoro, cloro e trifluorometilo, ou um seu tautómero enol e um seu sal.
    71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é fenilo substituído por alquilo alquilo C^-C^ , alcoxi C^-C^ , fluoro, cloro e B é fenilo não substituído ou substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fluoro, cloro e trifluorometilo, ou A é fenilo e B é fenilo substituído por um ou dois resíduos escolhidos entre fluoro e cloro, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
    81. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem produzidos compostos com a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2-furilo ou 2-tienilo e B é fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo, difluorofenilo, ou clorofluorofenilo, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
    91. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido um composto que tem a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2-tienilo e B é 3 ,4-diclorofenilo, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
    101. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido um composto que tem a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2-tienilo e B m-trifluorometilfenilo, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
    111. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido um composto que tem a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é 2-tienilo e B é 3-cloro-4-fluoro-fluorofenilo, ou um seu tau-73tómero enol ou um seu sal.
    12â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido um composto que tem a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é, 2-furilo e B é 3-cloro-4-fluoro-fluorofenilo, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
    13â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido um composto que tem a fórmula I indicada na reivindicação 1, na qual A é furilo e B é 2,4-difluorofenilo, ou um seu tautómero enol ou um seu sal.
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