DE69017066T2 - 3-Substituierte-2-Oxindolderivate als Entzündungshemmender. - Google Patents

3-Substituierte-2-Oxindolderivate als Entzündungshemmender.

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DE69017066T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 3-substituierte 2-Oxindolderivate, die Inhibitoren der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase, 5-Lipoxygenase und Interleukin-1-Biosynthese sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als Inhibitoren der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und Interleukin-1- Biosynthese an sich und als analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel für die Behandlung chronischer entzündlicher Krankheiten. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese 3-substituierten 2-Oxindolderivate; Verfahren zur Inhibierung von Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und der Biosynthese von Interleukin-1 und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen in einem Säugetier. Ferner betrifft diese Erfindung bestimmte neue Carbonsäuren, die als Zwischenstufen bei der Herstellung von 3-substituierten 2-Oxindolderivaten dieser Erfindung geeignet sind und ein Verfahren zur Herstellung der 3-substituierten 2-Oxindolderivate.
  • U.S. 4,569,942 offenbart bestimmte 2-Oxindol-1-carboxamide der Formel
  • worin unter anderem X H, Fluor, Chlor, Brom, ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio-, Trifluarmethyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfinyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsulfonyl-, Nitro-, Phenyl-, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyl-, Benzoyl-, Thenoyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkanamido-, Benzamido- oder N,N-Dialkylsulfamoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylreste ist; Y H, Fluor, Chlor, Brom, ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio- und Trifluormethylrest ist; R¹ ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Cycloalkenyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, ein (substituierter Phenyl)-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein (substituierter Phenoxy)-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein (Thiophenoxy)- Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Naphthyl-, Bicyclo-[2.2.1]-heptan-2-yl-, Bicyclo- [2.2.1]-hept-5-en-2-yl-Rest ist oder -(CH&sub2;)n-Q-R&sup0; ist; n 0, 1 oder 2 ist; Q ein divalenter Rest ist, abgeleitet von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b]furan und Benzo[b]-thiophen; R&sup0; H oder ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist; und R² ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, Benzyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridylrest oder
  • ist, worin R³ und R&sup4; jeweils H, Fluor, Chlor, ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy- oder Trifluormethylrest ist.
  • Das Patent offenbart auch, daß 2-Oxindol-1-carboxamide Inhibitoren der Cyclooxygenase und Lipoxygenase sind, analgetische Aktivität in Säugetieren besitzen und geeignet sind zur Behandlung von Schmerz und zur Linderung von Symptomen chronischer Krankheiten wie Entzündung und Schmerz, die mit chronischer Polyarthritis und Osteoarthritis einhergehen.
  • US-Patent 4,556,672 offenbart bestimmte 3-Acyl-substituierte 2-Oxindol-1-carboxamide der Formel
  • worin X, Y und R¹ wie oben für die Verbindungen von US- Patent 4,569,942 beschrieben sind. Es wird angegeben, daß die Verbindungen von US-Patent 4,556,672 dieselbe Aktivität wie die Verbindungen von US-Patent 4,569,942, das oben diskutiert wurde, haben.
  • US-Patent 4,861,794 offenbart die Verwendung von Verbindungen der Formel
  • und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin X H, Cl oder F, Y H oder Cl ist und R ein Benzyl- oder Thienylrest ist, um die Biosynthese von Interleukin-1 (IL-1) zu inhibieren und IL-1 abhängige Störungen und Disfunktionen zu behandeln.
  • Die PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/US88/03658, eingereicht am 18.10.1988, beschreibt nicht-steroide antiinflammatorische Mittel der Formel
  • worin X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten; R¹ ein 2-Thienyl- oder Benzylrest ist; und R ein Alkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl-, Benzoylrest und bestimmte substituierte Benzoylgruppen, ein Thenoyl-, Omega-Alkoxycarbonylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, 1-Alkoxycarbonyloxy-, Alkylsulfonyl-, Methylphenyl-, Sulfonylrest und Dialkylphosphonat ist.
  • Es wurde berichtet, daß Interleukin-1 (IL-1) die Knochenresorption sowohl in vitro als auch in vivo stimuliert. M. Hayward und Ch. Fiedler-Nagy, Agents and Actions, 22, 251-254 (1987). Es wurde darin auch berichtet, daß IL-1, inter alia, die Produktion von Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) induziert. PGE&sub2; ist ein Stimulator der Knochenresorption und ist bei Knochenverlust betroffen. Siehe M.A. Hayward und T.J. Caggiano, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, Sect. IV, Kapitel 17, 169-178 (1987). Osteoporose ist definiert als ein schwächender Verlust von Knochenmineralien, der höhere Frakturraten bewirkt. Siehe M.Y. Hayward und T.J. Caggiano, oben und die darin zitierten Literaturstellen.
  • Es wurde berichtet, daß Interleukin-1 mit der Pathogenese vieler Krankheiten zu tun hat. Siehe C.A. Dinarello, J. Clin. Immunol., 5, 287-297 (1985), dessen Lehren durch Bezugnahme hiermit aufgenommen werden. Weiterhin wurde gefunden, daß erhöhte Level von IL-1- artigen Materialien mit Psoriasis assoziiert sind. R.D. Camp et al., J. Immunol. 137, 3469-3474 (1986).
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue 3-substituierte 2- Oxindolverbindungen der Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereit, worin X H, F, Cl, Br, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest, NO&sub2;, CF&sub3;, CM, SH, S(O)mR³, OR&sup4;, COR&sup4; oder CONR&sup4;R&sup5; bedeutet;
  • Y H, F, Cl, Br, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SH, S(O)qR¹&sup7;, OR¹&sup8; oder CONR¹&sup8;R¹&sup9; bedeutet;
  • R¹ H, ein Alkanoylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylcarbonylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkanoylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein chlorbenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Thenoyl-, Omega-Alkoxycarbonylalkanoylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenoxycarbonylrest, ein 1-(Acyloxy)-alkylrest, worin der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein 1-(Alkoxycarbonyloxy)-alkylrest, worin der Alkoxyrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonylrest oder ein Dialkylphosphonat, worin jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, ist; R² COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8;, einen (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeutet, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, ein (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest oder CF&sub3; ist bzw. sind; Q oder Q²-A¹ ist;
  • A H, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, OR&sup9;, S(O)pR¹&sup0;, COOR¹¹, CONR&sup9;R¹¹, CM, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹, OCOR¹&sup0;, NR&sup9;R¹¹, N(R&sup9;)COR¹¹, SO&sub2;NR&sup9;R¹¹,
  • ist;
  • B H, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, OR¹², S(O)tR¹&sup4;, COOR¹&sup5;, CONR¹³R¹&sup5;, CN, NO&sub2;, COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup5;, OCOR¹&sup4;, NR¹³R¹&sup5;, N(R¹³)COR¹&sup5; oder SO&sub2;NR¹³R¹&sup5; bedeutet; wobei A und B nicht beide H sein können; oder A und B zusammen an dasselbe Ringkohlenstoffatom von Q¹ gebunden sind und eine Oxogruppe darstellen oder, wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist; A¹ F, CI, Br, I, CF&sub3;, OR&sup9;, S(O)pR¹&sup0;, COOR¹¹, CONR&sup9;R¹¹, CN, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹, OCOR¹&sup0;, NR&sup9;R¹¹, N(R&sup9;)COR¹¹ oder SO&sub2;NR&sup9;R¹¹ bedeutet;
  • ist; Q²
  • ist; m, n, p, q und t jeweils 0, 1 oder 2 ist; W und Z jeweils 0, S oder NR¹¹ bedeuten;
  • W¹ und W² jeweils O, S oder NR¹&sup0; bedeuten, wobei dann, wenn einer der beiden Reste W¹ oder W² O, S oder NR¹&sup0; ist, der andere O oder S ist;
  • R³, R&sup6;, R¹&sup0;, R¹&sup4; und R¹&sup7; jeweils ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder Phenylrest sind; R&sup5;, R&sup8;, R¹¹, R¹&sup5; und R¹&sup9; jeweils H, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder Phenylrest sind; R&sup4;, R&sup7;, R&sup9;, R¹³ und R¹&sup8; jeweils H oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest und R¹² H, F, Cl, Br, CF&sub3; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I oben als Enole, Enolether und Ester gezeigt sind, sind dann, wenn R¹ H ist, darunter auch die Verbindungen von Formel I zu verstehen, die die tautomere Form eines Ketons haben. Das heißt
  • Alle diese tautomeren Formen liegen im Bereich der Erfindung und der anbängenden Ansprüche und sollen durch Formel I dargestellt sein. Weiterhin können die Substituenten an der exocyclischen Doppelbindung der 3-Position der Verbindungen von Formel I syn, anti oder eine Mischung beider sein. Daher liegen Verbindungen der Formel I mit den Strukturen
  • und Mischungen davon im Bereich der Erfindung und alle diese Isomeren sollen durch die Formel I dargestellt sein und im Bereich der anhängenden Ansprüche liegen.
  • Die Verbindungen von Formel I, worin R¹ etwas anderes als H bedeutet, sind Vorstufen (prodrug) der Verbindungen von Formel I, worin R¹ H ist,und deren Salze.
  • Der Ausdruck "prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Arzneimittel-Vorstufen sind, die nach Verabreichung und Resorption durch ein Säugetier das Arzneimittel in vivo über einen metabolischen Prozeß freigeben.
  • Nach gastrointestinaler Resorption werden die Vorstufen in vivo hydrolysiert zu den entsprechenden Verbindungen von Formel I, worin R¹ H ist, oder deren Salze. Da die Vorstufen der Erfindung nicht Enolsäuren sind, wird dadurch die Einwirkung des Gastrointestinaltraktes auf die saure Stammverbindung minimiert.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I oben, worin R¹ H ist. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die der Formel I, worin X und Y jeweils H, F, Cl, NO&sub2;, eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe oder CF&sub3; sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R² COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die oben angegebene Bedeutung haben. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist eine solche der Formel I, worin Q Q¹ ist und worin Q¹ ist. Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Q Q¹ ist und worin Q¹
  • ist; W 0 oder S ist; und W¹ O oder S ist. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, worin Q Q² ist, wobei Q²
  • ist und W S ist.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin Q Q¹ ist, wobei Q¹
  • ist und W O oder S ist. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R¹ H ist, X und Y jeweils H, F, Cl, NO&sub2;, ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest oder CF&sub3; ist; R² COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind; und Q Q¹ ist, wobei Q¹
  • ist, worin W wie oben definiert ist oder Q Q¹ ist, wobei Q¹
  • ist, worin W O oder S ist oder Q Q¹ ist, worin Q¹
  • ist, worin W O oder S ist und W¹ O oder S ist oder Q Q² ist, worin Q²
  • ist, worin W S ist. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, wie direkt oben angegeben, worin W S ist, R² CONR&sup7;R&sup8; ist und R&sup7; und R&sup8; H sind. Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen worin X H, Cl oder CF&sub3; ist; Y H, Cl oder F ist; A Cl, Br, CF&sub3; , SCH&sub3;, OCH&sub3;, COCH&sub3; oder CH&sub2;OCH&sub3; ist und B H, Cl, Br oder CH&sub3; ist. Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, worin n 0 oder 1 ist, wobei n als 0 ganz besonders bevorzugt ist.
  • Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind solche der Formel I und solche, die oben als bevorzugt, bevorzugter oder besonders bevorzugt angegeben sind, worin A H, F, Cl, Br, CF&sub3;, OR&sup9;, CN, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹ oder N(R&sup9;)COR¹¹ und B H, F, Cl, Br, CF&sub3;, OR¹³, CN, NO&sub2;, COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup5;, oder N(R¹³)COR¹&sup5; bedeuten, worin R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R1³, R¹&sup4; und R¹&sup5; die oben angegebene Bedeutung haben oder A und B zusammengenommen an dasselbe Ringkohlenstoffatom von Q¹ gebunden sind und eine Oxogruppe darstellen oder, wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder ein (C&sub1;-C&sub3; )-Alkylrest ist; und A¹ F ist, wobei noch weiter bevorzugte Verbindungen solche sind, worin R&sup6; CH&sub3; ist; R&sup7; H ist und R&sup8; H oder ein (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylrest.
  • Die Verbindungen von Formel I oben, worin R¹ H ist, sind aktiv als Inhibitoren der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase (Cyclooxygenase), als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und als Inhibitoren der Interleukin-1 (IL-1) Biosynthese in einem Säugetier. Daher sind die Verbindungen von Formel 1 geeignet zur Hemmung der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und IL-1-Biosynthese in Säugetieren. Die Verbindungen der Formel I sind zusätzlich zu ihrer Eignung als solche Inhibitoren per se nützlich als analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel in der Behandlung chronischer Entzündungen in Säugetieren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die Verbindungen der Formel I enthalten. Weiterhin werden Verfahren zur Hemmung der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und der Biosynthese von Interleukin-1 in Säugetieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an diese Säugetiere durch die vorliegende Erfindung geschaffen. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung Verwendungen einer Verbindung der Formel I bei der Behandlung von durch Interleukin-1 vermittelten Störungen und Immundysfunktionen und/oder chronischen entzündlichen Erkrankungen bei einem Säugetier zur Verfügung. Derartige chronische entzündliche Erkrankungen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung schließen Psoriasis, chronische Polyarthritis und Osteoarthritis ein.
  • Weiterhin liefert die Erfindung noch neue Carbonsäuren der Formel
  • und deren Salze, worin A² H ist; B¹ an der 4-Position ist und S(O)pR¹&sup6; oder COOCH&sub3; bedeutet oder B¹ an der 5-Position ist und SO&sub2;NHCH&sub3; bedeutet oder B¹ an der 4- oder 5-Position ist und CON(CH&sub3;)&sub2;,
  • bedeutet; n' 0 ist; P' 1 ist; W³ S ist, Z¹ O oder S ist; R¹² H, F, Cl, Br, CF&sub3; oder einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest bedeutet und R¹&sup6; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist.
  • Die Verbindungen der Formel II' sind nützlich als Zwischenstufen bei der Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I oben, worin R¹ H ist und R² R²&sup0;, wie unten definiert ist, das darin besteht, eine Verbindung der Formel
  • Q-(CH&sub2;)nCOOH (II)
  • worin Q und n wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind, mit einem molaren Überschuß von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre umzusetzen und das Produkt in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem 2-Oxindol-Derivat der Formel
  • worin X und Y wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind und R²&sup0; COR , CONR&sup7;R , einen Phenylrest oder einen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeutet, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyrest oder CF&sub3; ist bzw. sind, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind, bei etwa 0 bis 50ºC in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre umzusetzen. Reaktionsschema A
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel 1, worin R¹ H ist, ist in Reaktionsschema A oben gezeigt und wird im folgenden beschrieben. Die substituierten 2-Oxindol-Verbindungen der Formel IV werden gemäß den in den in US 3,634,453, US 4,556,672, US 4,569,942, US 4,695,571, EP 175551 und den darin zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt. Die darin gegebenen Lehren werden hiermit durch Bezugnahme aufgenommen. Die Carbonsäure-Verbindungen der Formel II werden wie unten beschrieben hergestellt und durch Umsetzen der Verbindung der Formel II mit einem molaren Überschuß von Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, aktiviert. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind solche, die mindestens teilweise einen oder alle Reaktanden auflösen und nicht entweder mit den Reaktanden oder dem Produkt eine negative Wechselwirkung eingehen. Die entstehende Carbonylchlorid-Verbindung von Formel III wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel aufgelöst und langsam zu einer Lösung, die auf etwa 0ºC gekühlt ist, die eine ungefähr äquimolare Menge des substituierten 2-Oxindols von Formel IV und einen molaren Überschuß eines basischen Agens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel enthält, zugegeben. Das reaktionsinerte Lösungsmittel kann das oben beschriebene sein, aber in der Praxis wird üblicherweise ein polares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Eine große Vielzahl basischer Agentien kann verwendet werden in der Reaktion zwischen einer Carbonylchlorid-Verbindung der Formel III und einer substituierten 2-oxindolverbindung der Formel IV. Jedoch sind bevorzugte basische Mittel tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und 4-(N,N- dimethylamino)-pyridin, wobei als basisches Mittel 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin besonders bevorzugt ist. Anschließend an die Zugabe der Carbonylchlorid-Verbindung der Formel III zu der substituierten 2-Oxindolverbindung der Formel IV läßt man den Ansatz sich auf etwa 25ºC sich erwärmen und bei dieser Temperatur bleiben. Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung angesäuert und dann das Produkt gewonnen, z.B. durch Filtration. Das Produkt kann dann gewaschen, getrocknet oder weiter gereinigt werden durch Standardverfahren wie Rekristallisierung. Reaktionsschema B
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin R¹ H ist durch das neue Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, das im Reaktionsschema B oben gezeigt ist und unten beschrieben wird. Eine Carbonsäure-Verbindung der Formel II, die wie unten beschrieben hergestellt wurde, wird umgesetzt mit einem leichten molaren Überschuß von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei etwa 25ºC durchgeführt und unter Inertatmosphäre gerührt. Man läßt die Reaktion 2 Stunden fortschreiten, wonach die gesamte Reaktionsmischung zu einer Mischung, die eine ungefähr äquimolare Menge einer substituierten 2-Oxindol-Verbindung der Formel IV enthält, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, zugegeben wird in Gegenwart eines molaren Überschusses eines basischen Mittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind solche, wie sie oben für Reaktionsschema A beschrieben wurden, und ein zur Verwendung hier bevorzugtes Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Eine inerte Atmosphäre wird erreicht durch Ausführen der Reaktion unter einem Inertgas wie Stickstoff oder Argon. Geeignete basische Mittel sind solche, wie sie oben für Reaktionsschema A beschrieben wurden, und bevorzugte basische Mittel sind 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und Triethylamin.
  • Ein anderes Verfahren, das geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ H ist, umfaßt die Bindung des
  • Q-(CH&sub2;)n- -
  • Substituenten an die 3-Position der erforderlichen 2-axindol-verbindung der Formel
  • durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Derivat der geeigneten Säure von Formel II oben gemäß einem der in US 4,556,672 beschriebenen Verfahren. Die entstehenden Verbindungen der Formel
  • werden dann in die entsprechenden Verbindungen der Formel I' oben umgewandelt gemäß den in US 3,636,453; US 4,556,672; US 4,569,942; US 4,695,571; EP 175551 und der darin zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren. Reaktionsschema C
  • Es gibt zwei Verfahren, die angewendet werden können zur Synthese der Verbindungen von Formel I, worin R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat (Formel I" in Reaktionsschema C). Das erste Verfahren umfaßt die Behandlung einer Lösung des geeigneten substituierten 2-Oxindols von Formel I' oben und einer äquimolaren Menge Triethylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform bei 0ºC mit einer äquimolaren Menge plus einem leichten Überschuß des erforderlichen Säurechlorids, Chlorformiats, oxoniumsalzes oder Alkylierungsmittel. Nach 2 Stunden läßt man den Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen und für 2 bis 3 Stunden so bleiben. Wenn das Ausgangs-Oxindol nicht vollständig reagiert hat, wird die Mischung auf 0ºC gekühlt, zusätzliches Acylierungs- oder Alkylierungsmittel zugegeben und das Verfahren wiederholt, bis alles Ausgangsoxindol verbraucht ist.
  • Das Produkt wird dann aus dem Reaktions-Lösungsmittel isoliert durch Filtration und mit 1N-Salzsäure gewaschen und anschließend in einem organischen Lösungsmittel und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Produkt wird durch Rekristallisierung oder Chromatographie gereinigt.
  • Das zweite Verfahren, das geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R¹ nicht Wasserstoff ist, besteht darin, daß man in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel wie Aceton das geeignete substituierte 2-Oxindol der Formel I' mit einem dreifachen molaren Überschuß des erforderlichen α-Chloralkylcarbonats, einem fünffachen molaren Überschuß Natriumjodid und einem zweifachen molaren Überschuß wasserfreien Kaliumcarbonats (eine Stunde lang bei 165ºC unter Hochvakuum getrocknet) in Kontakt bringt und die Reaktionsmischung am Rückfluß 16 Stunden erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diethylether oder Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das entstehende Rohprodukt wird durch Rekristallisierung und/oder Chromatographie gereinigt.
  • Einige der Carbonsäure-Verbindungen der Formel II sind bekannt und die Carbonsäure-Verbindungen der Formel II einschließlich der neuen Carbonsäuren der Formel II' werden nach bekannten Verfahren hergestellt oder nach Verfahren, die analog zu bekannten Verfahren sind. Solche Verfahren können die Herstellung der entsprechenden Ester oder Nitrile der jeweiligen Carbonsäuren einschließen, wobei in diesen Fällen eine Hydrolyse durch bekannte Verfahren die interessierende Carbonsäure ergibt. Solche Methoden sind zu entnehmen: E.C. Taylor et al., J.O.C. 50:1002 (1985); R. Noto et al., J. Chem. Soc. P.T. II, 689 (1987); J.W. Schick et al., J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); A.J. Carpenter et al., Tetrahedron 41:3808 (1985); S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963); R.A. Benkeser et al., J.O.C. 38:3660 (1973); C. Corral et al., Heterocycles 23: 1431 (1985); J. Iriarte et al., J. Het. Chem. 13:393 (1976); M.G. Reinecke et al., Synthesis, 327 (1980); S.O. Lawesson, Arkiv. for Kemi. 11:317 (1957); S. Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 8:87 (1955); D.W. Knight et al., J. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1983); S. Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 (1958); J. Sice, J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953); F. Bohlmann et al., Chem. Ber. 106:497 (1973); S.F. Thames et al., J. Het. Chem. 3:104 (1966); F. Arndt et al., Chem. Ber. 94:1757 (1961); J. Cymerman-Craig et al., J. Chem. Soc.:237 (1954); M. Lora-Tamayo et al., Anales Real Soc. Espan. Fis. Quim. Ser. B 62:187 (1966); N. Nemec et al., Coll. Czech. Chem Comm. 39:3527 (1974); M. Janda et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27:1191 (1962); A. J. Carpenter et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985); H. Satonaka, Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983); T. Kinoshita et al., Bull. Chem. Soc. Japan 48:1865 (1975); E. Schwertner et al., CA 88:105790c (1978); T. Takaya et al., Bull. Chem. Soc. Japan 41:2086 (1968); H. Kim et al., J. Med. Chem. 29:1374 (1986); P. Dostert et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17:437 (1982); N. Sato et al., J. Heterocyclic Chem. 19:407 (1982); D. Ladruee et al., Heterocycles 22:299 (1984); W.J. Leanza et al., JACS 75:4086 (1953); G.B. Barlin et al., Aust. J. Chem. 30:2319 (1977); G.I. Gregory et al., JCS P.T.1:47 (1973); R.M. Moriarty et al., JACS 89:5958 (1967); J.M. Ross et al., JACS 86:2861 (1964); J. Goerdeler et al., Chem. Ber. 99:1618 (1966); P. Demaree et al., Can. J. Chem. 55:243 (1977); US-Patent 4,001,238; M. Kawazu et al., J. Med. Chem. 15:914 (1972); D.R. Buckle et al., JCS P.T.1:627 (1982); S.R. Naik et al., JOC 38:4353 (1973); M. Okada et al., Marcomolecules 19:503 (1986); M.A. Ondetti et al., CA 92:76268p (1980); Neth. Appl. 6,503,440, 20. Sept. 1965; R.A. Kenley et al., CA101:90841f (1984); U. Schmidt et al., CA 96:104572m (1982); R. Lukes et al., Chem. listy 51:1510 (1957); K. Krowicki et al., JOC 52:3493-3501 (1987); P. Goya et al., Heterocycles 24:3451 (1986); J.L. Montero et al., J. Heterocyclic Chem. 15:929 (1978); N. Yasuda et al., J. Heterocyclic Chem. 24:303 (1987); R.S. Hosmane et al., Heterocycles 24:2743 (1986); H. Rapoport et al., Environ. Health Persp. 67:41 (1986); T.B. Kravchenko et al., Ca101:189533t (1987); B. Stanovnik et al., Heterocycles 12:761 (1979); R.C. Smith et al., Biochem. Pharmacol. 36:1457 (1987); C. Bosso et al., org. Mass Spectrom. 20:263 (1985); T. Takagi et al., CA83:164172x (1975); Z. Bende et al., CA98:89254e (1983); G. Sarodnick et al., CA101:38426k (1984); R.A.D Fletton et al., CA107:39474k (1987); D.M. Solomon et al., Heterocycles 26:651 (1987); H. Erlenmeyer et al., Helv. Chim. Acta 27:1432 (1944); CA104:95673g (1983); US-Patent 4,437,876; B.S. Hundle et al., Biochemistry 26:4505 (1987); Y. Marutani et al., CA104:193202q (1986); A.A. Golubev et al., CA107:236584x (1987); M. Higuchi et al., CA104:216392t (1986); M. Nakagawa et al., Tetrahedron Letters 27:6087-6090 (1986); M.A. Pereira et al., CA101:165001t (1984); S. Fujii et al. CA102:45788d (1985); H. Bredereck et al., Chem. Ber. 97:1414 (1964); R.K. Howe et al., CA95:80933f (1981); C.A. Ibarra et al., Tetrahedron Letters 26:243 (1985); D. Hoppe, Justus Liebigs Ann. Chem:1843 (1976); D.L. Evans et al., JOC 44:497 (1979); Y. Ozaki et al., Synthesis (1979) 216; K.W. Ehler et al., CA87:136361x (1977); C. Scolastico et al., Synthesis:850 (1985); A. Corsico Coda et al., Heterocycles 26:745 (1987); R. Fields et al., CA90:152072w (1979); F. Farina et al., Heterocycles 24:2587 (1986); Y.A. Manaev et al., CA98:71993k (1983); J.R. Beck, CA107:23332b (1987); I. Aoki et al., CA107:176057r (1987); J.R. Beck et al., J. Heterocyclic Chem. 24:267 (1987); T. Sato et al., CA107:39807w (1987); G. Ege et al., Chem. Ber. 120:1375 (1987); H.J. Klein et al., CA102:203932c (1985); V.P. Perevalov et al., CA101:171198d (1984); H.W. Hamilton, CA107:59053a (1987); C. Sabate-Alduy et al., CA87:23137k (1977); J. Bastide et al., Tetrahedron 30:3355 (1974); A. Chrzaszcewska, Lodz. Tow. Navk. Wydz. III, 12:119 (1967) (CA71:124091r (1969)); britisches Patent 705,950 (CA49:2233 (1955)); und M. DeNardo, CA87:118063x (1977) und darin zitierte Literaturstellen. Die darin gegebenen Lehren werden durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ H ist, sind sauer, und sie bilden Basensalze. Alle diese Basensalze liegen im Bereich der Erfindung und können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Sie können z.B. einfach durch Inkontaktbringen der sauren und basischen Einheiten, gewöhnlicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, entweder in wäßrigem, nicht-wäßrigem oder teilweise wäßrigem Mediums wie es geeignet ist, hergestellt werden. Die Salze werden gewonnen entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel, gefolgt von einer Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels, wie es passend ist, oder im Falle von wäßrigen Lösungen durch Lyophilisierung. Typische Salze der Verbindungen von Formel I, die hergestellt werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalisalze und Erdalkalisalze. Besonders wertvoll sind Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolamin-Salze.
  • Basische Agentien, die üblicherweise zur Salzbildung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch zu anorganischen Arten und schließen organische Amine, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Alkalihydride, Alkalialkoxide, Erdalkalihydroxide, Erdalkalicarbonate, Erdalkalihydride und Erdalkalialkoxide ein. Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n- Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethanolamin, N,N-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide wie Natriumhydroxid; Alkoxide wie Natriumethoxid und Natriummethoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid und Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die Interleukin-1-Biosynthese zu hemmen, wird durch das unten beschriebene Testverfahren gezeigt.
  • C&sub3;H/HeN-Mäuse (Charles River, Wilmington, Massachusetts) wurden getötet durch Halswirbel-Dislokation und ihre Abdomen mit 70%igem Ethanol besprüht, um bakterielle Kontamination der nachfolgenden zellulären Präparation zu verhindern. In das Peritoneum jeder Maus wurden 8 ml RPMI¹, enthaltend 5 % FCS², Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten/ml - 100 ug/ml) und Glutamin (2mM) injiziert. Das Peritoneum wird geknetet, um Zellen freizusetzen. Dann wird ein Einschnitt durch die Haut des Abdomens gemacht, um die darunterliegende Muskelschicht freizulegen. Die Peritoneal-Flüssigkeit wird mit einer 20 Nadel entfernt, indem man die Nadel mit der Schräge nach unten durch die freigelegte Muskelschicht direkt unterhalb des Sternums einsetzt. Die Peritoneal-Flüssigkeit von 6 Mäusen wird in einem konischen Kunststoffröhrchen gemischt und mikroskopisch auf bakterielle Kontamination geprüft. Unkontaminierte Flüssigkeit wird bei ungefähr 600xg 6 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand dekantiert. Die pelletisierten Zellen von 5 bis 6 Röhrchen werden vereinigt und insgesamt in 20 ml RPMI-FCS³ resuspendiert. Die Zellanzahl wird dann unter Verwendung eines Hemazytometers bestimmt und die Zellvermehrungsfähigkeit wird dann durch Anfärbung mit Trypan Blue ebenfalls unter Verwendung eines Hemazytometers bestimmt. Die Zellen werden dann auf 3x10&sup6; Zellen/ml unter Verwendung von RPMI-FCS verdünnt. In die Näpfe einer 35 mm Lochplatte wird 1 ml der obigen Zellsuspension zugegeben. Die Zellen werden 2 Stunden bei 37ºC in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert, um das Anhaften der Makrophagen an die Wände der Näpfe zu bewirken. Der Überstand wird entfernt, indem die Näpfe heftig durchwirbelt und dekantiert werden. Die anhaftenden Zellen (d.h. Makrophagen) werden zweimal mit RPMI-SF&sup4; gewaschen. Zu den Näpfen, die anhaftende ¹ RPMI-1640 Medium (Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas) ² Foetales Kälberserum, das gescreent wurde auf gutes Ansprechen auf IL-1 im Thymozytentest (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) und auf niedrige spontane Proliferation in Abwesenheit von IL-1. ³ RPMI-1640 Medium enthaltend 5 % foetales Kälberserum &sup4; RPMI, enthaltend Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten/ml - 100 ug/ml) und Glutamin (2 mM).
  • Zellen enthalten, wird 1 ml der zu untersuchenden Verbindung mit Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 ug/ml in RPMI-SF oder 1 ml RPMI-SF als Kontrolle Zugegeben. Dann werden 100 ul LPS&sup5; in RPMI-SF (1 mg/5 ml) zu jedem Napf zugegeben. Die Platten werden bei 37ºC 24 Stunden in einer 5%igen CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert. Die Überstände werden entfernt und entweder sofort auf IL-1 getestet oder ansonsten für nachfolgende Tests gekühlt oder gefroren.
  • Die Überstände werden quantitativ auf IL-1 getestet gemäß dem unten beschriebenen Rezeptor-Bindetest. Eine Standardkurve wird wie folgt erstellt: EL4-6.1 Mäuse- Thymus-Zellen (10 bis 15x10&sup6; Zellen in 0,4 ml Bindepuffer (RPMI 1640, 5 % FCS, 25 mM HEPES, 0,01 % NaN&sub3;, pH 7,3) werden zu variierenden Mengen unmarkiertem MausrIL-1α [rekombinantes IL-1α, hergestellt in Escherichia coli aus der publizierten Aminosäuresequenz 115 bis 270 für IL-1α, P.M. Lomedico et al., Nature, 312, 458-462 (1984)] (40 pg bis 40 ng in 0,5 ml Puffer) zugegeben und eine Stunde bei 4ºC unter ständigem Schütteln inkubiert, wonach 0,8 ng (0,1 ml) menschliches ¹²&sup5;I-rIL-1β (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) zugegeben werden und das Schütteln für weitere 3 Stunden fortgesetzt wird. Die Proben werden mit einer Yeda-Vorrichtung (Linca Co., Tel-Aviv, Israel) durch Whatman GF/C&sub2;.4 cm Glasfaserfilter (blockiert mit 0,5 % Milchpulver 2 Stunden bei 37ºC) filtriert und einmal mit 3 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Filter werden in einem Searle- Gamma-Counter gezählt, und als unspezifische Bindung wird cpm, das in Gegenwart von 200 ng unmarkiertem rIL-1α gebunden wird, angenommen. Eine Hill-Calibrierungskurve wird durch Plotten von log (Y/100-Y) gegen log C, wobei &sup5; Raffiniertes, gereinigtes Lipopolysaccharid von Salmonella minnesota, das darauf untersucht ist, daß die C&sub3;HH/HeJ Maus nicht darauf anspricht.Y Prozent Kontrolle ¹²&sup5;1-rIL-1β-Bindung und C Konzentration an unmarkiertem rIL-1α ist, erstellt. Eine lineare Fehlerquadratkurve wird durch Y-Werte zwischen 20 und 80 % gelegt. Um die IL-1-Gehalte in den Überständen, die wie oben beschrieben erhalten wurden, zu bestimmen, wird dann rIL-1α im obigen Protokoll durch die verdünnten Überstände ersetzt, und die gemessenen Prozentbindungswerte werden verwendet, um IL-1-Konzentrationen aus einem Standard-Hill-Plot zu bestimmen. Jede Verdünnung wird doppelt getestet, und im allgemeinen werden nur Verdünnungen mit Y-Werten zwischen 20 und 80 % verwendet, um durchschnittliche IL-1-Gehalte zu berechnen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, Prostaglandin H&sub2;-Synthase und 5-Lipoxygenase zu hemmen, wird durch das folgende Testverfahren gezeigt. Durch Anwendung des unten beschriebenen Verfahrens werden die Gehalte bekannter Produkte der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und 5- Lipoxygenase gemessen für Zellen, die mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt werden, wobei die Hemmung der Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und/oder 5-Lipoxygenase offensichtlich wird durch eine Abnahme in der Menge oder Abwesenheit der bekannten Produkte dieser Enzyme.
  • RBL-1-Zellen, die in einlagiger Schicht gehalten wurden, werden 1 bis 2 Tage in einer Spinnerkultur in Minimalmedium (Eagle) mit Earle's Salz plus 15 % foetalem Rinderserum, ergänzt mit antibiotischer/antimykotischer Lösung (Gibco), gemäß dem Verfahren von B.A. Jakschik et al., Nature 287:51-52 (1980) gezogen. Die Zellen werden zweimal gewaschen und in kaltem RPMI 1640 auf eine Zelldichte von 4x10&sup6; Zellen pro ml resuspendiert. Dann wird ein 0,25 ml Aliquot der zu untersuchenden Verbindung in der gewünschten Konzentration in RPMI 1640 bei 37ºC 5 Minuten lang äquilibriert. Zu dem äquilibrierten Aliquot wird ein 0,25 ml Aliquot einer vorgewärmten Zellsuspension zugegeben und die Mischung 5 Minuten bei 37ºC inkubiert. Eine 10 ul Lösung, enthaltend ¹&sup4;C-Arachidonsäure und A-23187 (Calcium-Ionophor, Sigma Chemical) wird zugegeben, und die Mischung wird für weitere 5 Minuten bei 37ºC inkubiert. Dann werden 267 ul Acetonitril/0,3 % Essigsäure zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten auf Eis stehengelassen. Das die Mischung enthaltende Röhrchen wird gevortext, durch Zentrifugation (3000 rpm, 10 Minuten) geklärt, und der Überstand wird dekantiert und 2 Minuten in einer Mikrozentrifuge bei hoher Geschwindigkeit rezentrifugiert. Ein 100 ul Aliquot des Überstandes wird dann durch HPLC auf einer Perkin Elmer-HS (3 Micron) Säule unter Verwendung eines Gradienten-Lösungsmittelsystems von Acetonitril/H&sub2;O mit 0,1 % Trifluoressigsäure und einer Flußrate von 2 ml/min analysiert. Die Detektion der Radioaktivität erfolgt mit einem Berthold LB504 Radioaktivitäts-Monitor, ausgerüstet mit einer 800 ul Durchflußmeßzelle, indem 2,4 ml/min omnifluor (Warenzeichen von New England Nuclear, Boston, Massachusetts) mit dem Säulen-Effluens gemischt werden. Die Auswertung der eluierten Radioaktivität wird durchgeführt unter Verwendung eines Spectra Physics SP4200 Rechen-Integrators. Die so erhaltenen Daten werden in einem Datenreduktions-Programm verwendet, in dem die Integrationseinheiten für jedes Produkt als Prozent der Gesamtintegrations-Einheiten berechnet und mit den durchschnittlichen Kontrollgehalten verglichen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen analgetische Aktivität. Diese Aktivität wird gezeigt bei Mäusen durch Blockieren des abdominalen Streckens, das induziert wird durch Verabreichung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ). Das verwendete Verfahren basiert auf dem von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957), angepaßt für einen hohen Durchsatz (siehe weiter Milne und Twomeyl Agents and Actions, 10, 31-37, (1980)). Alle Mäuse wurden vor der Arzneimittel-Verabreichung und dem Test über Nacht fasten gelassen.
  • Die Verbindungen der Formel I werden aufgelöst oder suspendiert in einem Träger, der aus Ethanol (5%), Emulphor 620 (einer Mischung von Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5 %) und Kochsalzlösung (90%) besteht. Dieser Träger dient auch als Kontrolle. Die Dosen waren in einem logarithmischen Maßstab (d.h. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10,32 ... mg/kg). Der Verabreichungsweg ist oral, wobei die Konzentrationen variiert wurden, um ein konstantes Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht zu erlauben. Die oben erwähnte Methode von Milne und Twomey wird verwendet, um die Effizienz und Potenz zu testen. Die Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten eine Stunde später PBQ, 2 mg/kg, intraperitoneal. Einzelne Mäuse wurden dann sofort in eine angewärmte Lucite-Kammer gebracht, und, beginnend 5 Minuten nach PBQ-Verabreichung, wurde die Anzahl abdominaler Konstriktionen während der folgenden 5 Minuten aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wird berechnet auf der Basis der Unterdrückung der abdominalen Konstriktion, bezogen auf die Zählungen von mitlaufenden Kontrolltieren, die am selben Tag durchgeführt wurden. Mindestens 4 solcher Bestimmungen (N=5) liefern Dosis-Wirkungsdaten für die Erzeugung eines MPE&sub5;&sub0;, die beste Abschätzung der Dosis, die die abdominale Konstriktion auf 50 % des Kontroll-Levels reduziert.
  • Die Verbindungen von Formel I besitzen auch anti-inflammatorische Aktivität. Diese Aktivität wird bei Ratten durch ein Verfahren auf Basis des Carrageenininduzierten Rattenfuß Edema-Tests (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)) gezeigt.
  • Nicht anästhesierte erwachsene männliche Albinoratten mit 150 bis 190 g Körpergewicht werden numeriert, gewogen und eine Tintenmarkierung am rechten lateralen Knöchel angebracht. Jede Pfote wird exakt bis zur Tintenmarkierung in Quecksilber eingetaucht. Das Quecksilber ist in einem Glaszylinder enthalten, der mit einem Statham Druckwandler-System verbunden ist. Die Ausgabe des Wandlersystems wird über eine Kontrolleinheit in ein Mikrovoltameter gespeist. Das Volumen an Quecksilber, das durch die eingetauchte Pfote verdrängt wird, wird abgelesen. Arzneimittel werden über eine Sonde verabreicht. Eine Stunde nach der Arzneimittel- Verabreichung wird ein Ödem durch Injektion von 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in das Fußsohlengewebe der markierten Pfoten induziert. Direkt danach wird das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Der Anstieg des Fußvolumens 3 Stunden nach der Injektion von Carrageenin stellt das individuelle inflammatorische Ansprechvermögen dar.
  • Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I macht sie geeignet für die akute Verabreichung an Säugetiere zur Kontrolle von Schmerz, z.B. postoperativem Schmerz und traumatischem Schmerz. Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel I geeignet für die chronische Verabreichung an Säugetiere zur Linderung der Symptome chronischer Krankheiten, wie der Entzündung der chronischen Polyarthritis und der mit Osteoarthritis und anderen muskuloskeletalen Störungen verbundenen Schmerzen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen von Formel I, die IL-1- Biosynthese zu hemmen, macht sie geeignet als IL-1-Biosynthese-Inhibitoren per se. Sie macht sie auch geeignet zur Behandlung von IL-1-vermittelten Störungen und Immundysfunktionen in einem Säugetier. Diese IL-1-vermittelten Störungen schließen Knochen- und Bindegewebs-Metabolismus-Störungen wie osteoporose, Zahnfleischerkrankungen und Gewebsvernarbung ein, sind aber nicht darauf beschränkt. IL-1 vermittelte Immundysfunktionen schließen Allergie und Psoriasis ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, Prostaglandin-H&sub2;-Synthase zu hemmen, macht sie geeignet als Prostaglandin-H&sub2;-Synthase-Inhibitoren per se, da bekannt ist, daß das Wirken dieses Enzyms mit der Pathogenese von arthritischen Gelenken in Säugetieren einhergeht.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Inhibitor von IL-1, als Inhibitor von Prostaglandin-H&sub2;-Synthase, als analgetisches Mittel oder als anti-inflammatorisches Mittel verwendet werden soll, kann es an das Säugetier entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung schließt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung ein.
  • In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise von 1:2 bis 2:1 liegen. Jedoch hängt in jedem gegebenen Fall das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der beabsichtigten Dosis und dem genauen Verabreichungsweg ab.
  • Für orale Verwendung einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung kann die Verbindung z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein, und Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden üblicherweise zugegeben. Für orale Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugegeben werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden sterile Lösungen des aktiven Bestandteils üblicherweise hergestelltüund der pH der Lösungen sollte geeignet eingestellt und abgepuffert werden. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen kontrolliert werden, um die Präparation isotonisch zu halten.
  • Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon für einen Menschen verwendet wird, wird die tägliche Dosis normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Weiterhin wird die Dosis vom Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten abhängen, ebenso wie von der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirksamkeit der einzelnen Verbindung, die verabreicht wird. Jedoch wird für die akute Verabreichung, um Schmerz zu lindern, eine effektive eine analgetische Reaktion auslösende Dosis in den meisten Fällen etwa 5 mg bis 500 mg nach Bedarf (z.B. alle 4 bis 24 Stunden) sein. Für chronische Verabreichung, um Entzündung und Schmerz zu lindern (behandeln), IL-1-Biosynthese zu hemmen und/oder Prostaglandin-H&sub2;-Synthase zu hemmen, wird in den meisten Fällen eine effektive Dosis etwa 5 mg bis etwa 1,0 g pro Tag und vorzugsweise 50 mg bis 500 mg pro Tag sein, in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Andererseits kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen in manchen Fällen zu verwenden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber nicht.
    • Beispiel 1 4-Methylsulfinyl-2-thiophen-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 2,46 g (14,1 mmol) 4-Methylthio-2-thiophen-carbonsäure (hergestellt, wie in Beispiel 28 unten beschrieben) in 150 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt. 120 ml Dichlormethan-Lösung von 2,82 g (13,9 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure (technische Qualität, 80 bis 85%) wurde langsam zu der gekühlten Reaktionslösung zugegeben. Nach einer Stunde war die Reaktion im wesentlichen vollständig, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet und ergab 1,18 g (6,20 mmol) der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 188 bis 190ºC. Die konzentrierte Mutterlauge wurde chromatographiert (Silikagel) und ergab weitere 0,83 g (4,36 mmol) der gewünschten 4-Methylsulfinyl-2-thiophencarbonsäure, Gesamtausbeute 75 % (10,56 mmol).
  • Analyse: Berechnet für C&sub6;H&sub6;O&sub3;S&sub2; : C: 37,88; H: 3,18 %. Gefunden: C: 37,89; H: 3,18 %. EIMS (m/z): 190 (M&spplus;, 45%) und 175 (M&spplus;-CH&sub3;). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 13,4 (1H, austauschbar), 8,27 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=1,5Hz) und 2,86 (3H, s). ¹³CNMR (DMSO-d&sub6;), delta 162,1; 146,4; 137,2; 131,7; 128,9 und 42,2. IR(Kaliumbromid): 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm&supmin;¹
    • Beispiel 2 5-(N-Methylaminosulfonyl)-2-thiophencarbonsäure
  • Lithium-diisopropylamid wurde hergestellt, indem man 17,5 ml (43,8 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran (200 ml) Lösung von Diisopropylamin (7,0 ml, 50,0 mmol) zugab, wobei die Reaktionstemperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70ºC gekühlt. 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,54 g (20,0 mmol) 2-(N-Methylaminosulfonyl)-thiophen (hergestellt nach D.W. Slocum et al., JOC 38, 4189 (1973)) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 70ºC kontrolliert wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt, und dann wurde überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geperlt. Die Lösung wurde dann auf 5ºC erwärmt und mit 50 ml 1N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300 ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben- und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml 1N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2x100ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert auf 3,38 g (15,3 mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 145 bis 148ºC. Die Gesamtausbeute war 76%.
  • Analyse: Berechnet für C&sub6;H&sub7;NO&sub4;S&sub2; : C: 32,57; H: 3,19; N: 6,33 %. Gefunden: C: 32,43; H: 3,08; N: 6,30 %. EIMS (m/z): 221 (M&spplus;, Basis), 191 (M&spplus;-NHMe, 98 %), 157 (unbekannt, 95 %), 127 (unbekannt, 45 %) und 115 (unbekannt, 73 %). ¹ HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,92 (1H, austauschbar), 7,74 (1H, d, J=4,0Hz), 7,58 (1H, d, J=4,0Hz) und 2,51 (3H, d, J=5,2Hz); IR (Kaliumbromid): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 3 5-Iod-2-thiophencarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde beschrieben von J.W. Schick et al., J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948) und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. 25 ml (62,5 mmol) Volumen einer 2,5 M Hexanlösung von n-Butyllithium wurde langsam mit einer Spritze zu einer gekühlten (Trockeneis/2-Propanol) 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 9,0 ml (64,2 mmol) Diisopropylamin zugegeben. Die Lösung wurde während der n-Butyllithium-Zugabe unter -60ºC gehalten. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und zugelassen, daß die Lösung Raumtemperatur (22ºC) erreichte und dann wieder auf unter -60ºC abgekühlt. Zu dem gekühlten Reaktionsgefäß wurde 3,2 g (25,0 mmol) 2-Thiophencarbonsäure, aufgelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, langsam zugegeben. 30 Minuten nach der vollständigen Zugabe von 2-Thiophencarbonsäure wurden ungefähr 17,2 g (87,8 mmol) Iodtrifluormethan in die Reaktion kondensiert. Nach 5 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und der Ansatz auf 0ºC erwärmt und mit 50 ml Wasser abgeschreckt. Die basische wäßrige Lösung wurde mit 500 ml Diethylether gewaschen. Die Etherlösung wurde mit 50 ml 1N Natriumhydroxid extrahiert und die beiden wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die basische Lösung wurde angesäuert und dreimal mit 100 ml Diethylether extrahiert. Das Trocknen der organischen Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefolgt von Filtration und Konzentration, ergab ein rohes festes Produkt. Eine teilweise Reinigung wurde erreicht durch Wiederausfällung des festen Produktes aus heißem wäßrigem Ethanol, was 3,79 g des leicht unreinen gewünschten Produktes als eine Mischung eines dunkelroten Feststoffes und gelber Kristalle ergab. Eine Rekristallisierung der festen Mischung ergab 2,18 g (8,58 mmol, 34 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als hellgelbe Nadeln, Schmelzpunkt 132 bis 134ºC (Hexane).
  • Analyse: Berechnet für C&sub5;H&sub3;IO&sub2;S: C: 23,64; H:1,19 %. Gefunden: C: 23,86; H: 1,10 %. EIMS (m/z): 254 (M&spplus;, Basis), 237 (M&spplus;-OH, 79%), 209 (M&spplus;-CO&sub2;H, 5%), 127 (M&spplus;-I, 18%) und 82 (C&sub4;H&sub2;S, 36 %); ¹HNMR (CDCl&sub3;) delta, 7,50 (1H, d, J=3,9Hz) und 7,29 (1H, d, J=3,9 Hz); IR (CHCl&sub3;): 2977 br, 2565, 1679 und 1410 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 4 5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 5-Formyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt nach A.J. Carpenter et al., Tetrahedron 41:3808 (1985)) (2,75 g, 17,61 mmol) in 75 ml Tetrahydrofuran wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,71 g, 22,88 mmol) zugegeben, die Lösung wurde unter trockenem Argon 2,5 Stunden gerührt und mit überschüssigem gasförmigem Dimethylamin behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und mit 1N Salzsäure (2x50 ml) und anschließend 5 % Natriumbicarbonat (2x50 ml) extrahiert wurde. Jede der wäßrigen Schichten wurde mit Ethylacetat (2x50 ml) zurückgewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Konzentration im Vakuum lieferte einen fahlgelben Feststoff (2,42 g, 75 %). EIMS (m/z): 183 (M&spplus;, 82%); 154 (M&spplus;-CHO, 7%); 139 (M&spplus;-(CH&sub3;)&sub2;N, Basis) und 111 (M&spplus;-(CH&sub3;)&sub2;NCO, 59 %); ¹HNMR (CDCl&sub3;) delta; 9,91 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35 (1H, d, J=4,0Hz), 3,13 (6H, br s). Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 5 5[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure
  • Ein 2,39 g (13,04 mmol) Anteil des rohen 5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl)-2-thiophencarboxaldehyd: wurde zu einer gerührten Suspension von Silberoxid, das durch Zugabe von 2,29 g (57,13 mmol) Natriumhydroxid und 5,85 g (34,44 mmol) Silbernitrat in 100 ml Wasser hergestellt wurde, zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur und Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde wurde das Filtrat von pH 12 auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert und lieferten einen weißen Feststoff (2,01 g, 77 %). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Zerreiben mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 158 bis 159ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub9;NO&sub3;S: C: 48,23; H: 4,55; N: 7,03 %. Gefunden: C: 48,30; H: 4,42; N: 6,79 %. EIMS (m/z): 199 (M&spplus;, 68%), 155 (M&spplus;-(CH&sub3;)&sub2;N, Basis), 111 (M&spplus;-(CH&sub3;)&sub2;NCO, 44 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,66 (1H, d, J=4,0Hz), 7,46 (1H, d, J=4,0Hz), 3,09 (6H, s); IR (Kaliumbromid): 3430, 1710, 1594, 1246 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 6 4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2-Formyl-4-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963)) (1,24 g, 7,94 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 1,11-Carbonyldiimidazol (1,80 g, 11,10 mmol) zugegeben, die Lösung unter trockenem Argon 1,5 Stunden gerührt und mit überschüssigem gasförmigem Dimethylamin behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (60 ml) gelöst wurde und mit 1 N Salzsäure (lx 30 ml) und anschließend 5 % Natriumbicarbonat (1x30ml) extrahiert wurde. Jeder der wäßrigen Extrakte wurde mit Ethylacetat (2x50 ml) rückgewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat). Konzentration im Vakuum lieferte einen lohfarbigen Feststoff (1,15 g, 79 %). EIMS (m/z): 183 (M&spplus;, 31 %), 155 (M&spplus;-CO, 38 %), 139 (M&spplus;-(CH&sub3;)&sub2;N, Basis) und 111 (M*-(CH&sub3;)&sub2;NCO, 25 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,89 (1H, d, J=1,4Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,5, 1,4Hz), 7,86 (1H, d, J=1,5Hz), 3,08 (6H, s). Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet
    • Beispiel 7 4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure
  • Ein 1,12 g (6,11 mmol) Anteil des rohen 4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarboxaldehyds wurde zu einer gerührten Suspension von Silberoxid, hergestellt durch Zugabe von 1,08 g (26,90 mmol) Natriumhydroxid zu 2,74 g (16,14 mmol) Silbernitrat in 40 ml Wasser, Zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung durch Diatomeenerde gefiltert, von pH 12 auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit festem Natriumchlorid gesättigt. Nach Extraktion mit Ethylacetat (3x75ml) wurden die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte im Vakuum konzentriert zu einem fahlgelben kristallinen Feststoff (1,10 g, 90 %). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Zerreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 112 bis 114ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub9;NO&sub3;S: C: 48,23; H: 4,55; N: 7,03 %. Gefunden: C: 48,07; H: 4,58; N: 6,86 %. EIMS (m/z): 199 (M&spplus;, 26 %), 181 (M&spplus;-H&sub2;O, 7 %), 155 (M&spplus; (CH&sub3;)&sub2;N, Basis): ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,09 (1H, d, J=1,8Hz), 7,74 (1H, d, J=1,8Hz), 2,98 (6H, d, J=13,0Hz); IR (Kaliumbromid); 3388, 1706, 1594, 1250, 1186 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 8 Methyl-2-formyl-4-thiophencarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde bei S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963) beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Methyliodid (1,32 g, 9,30 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Formyl-4-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963)) (1,21 g, 7,75 mmol) und Natriumcarbonat (2,87 g, 27,12 mmol) in 40 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert zu einem hellgelben Feststoff (1,20 g, 91%), Schmelzpunkt 110 bis 112ºC. EIMS (m/z): 170 (M&spplus;, 84%), 139 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis), 111 (M&spplus;-CH&sub3; O&sub2;C, 29%); ¹HNMR (CDCl&sub3;) delta, 9,90 (1H, d, 1,5Hz), 8,41 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=1,5Hz), 3,88 (3H, s).
    • Beispiel 9 4-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von Methyl-2-formyl-4-thiophencarboxylat (823 mg, 4,84 mmol) in 50 ml Aceton wurde tropfenweise mit Jones' Reagenz (5 ml) behandelt. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, das überschüssige oxidationsmittel wurde mit Isopropanol zersetzt, und die Mischung wurde durch Diatomeenerde gefiltert. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration im Vakuum lieferte einen grauweißen Feststoff (880 mg, 98%). Eine Analyseprobe wurde durch Zerreibung mit einer geringen Menge Ethylacetat erhalten, Schmelzpunkt 141 - 3ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub6;O&sub4;S: C: 45,15; H: 3,25 %. Gefunden: C: 45,09; H: 3,14 %. EIMS (m/z): 186 (M&spplus;, 42%), 155 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,59 (1H, d, J=1,2Hz), 7,91 (1H, d, J=1,2Hz), 3,81 (3H, s), IR (Kaliumbromid): 3419, 1706, 1681 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 10 Methyl-5-formyl-2-thiophencarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde beschrieben bei S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963) und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Methyliodid (4,36 g, 30,74 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-Formyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß A.J. Carpenter et al., Tetrahedron 41:3808 (1985)) (4,00 g, 25,61 mmol) und Natriumcarbonat (9,50 g, 89,65 mmol) in 75 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (350 ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert zu einem grauen Feststoff (3,83 g, 88%), Schmelzpunkt 85 bis 87ºC. EIMS (m/z): 170 (M&spplus;, 95 %), 139 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis), 111 (M&spplus;-CH&sub3; O&sub2; C, 64 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,94 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=3,9Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9Hz), 3,91 (3H, s).
    • Beispiel 11 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde von R.A. Benkeser et al., J.O.C. 38, 3660 (1973) und im britischen Patent 705950 beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine gerührte Lösung von Methyl-5-formyl-2- thiophencarboxylat (2,00 g, 11,75 mmol) in 100 ml Aceton wurde tropfenweise mit Jones' Reagenz (9 ml) behandelt. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, das überschüssige Oxidationsmittel mit Isopropanol zersetzt und die Mischung durch Diatomeenerde gefiltert. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (75 ml) aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferten einen gelben Feststoff (1,60 g, 73%). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Zerreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelz punkt 186 bis 189ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub6;O&sub4;S: C:45,15; H: 3,25 %. Gefunden: C: 45,12 %; H: 3,09 %. EIMS (m/z): 186 (M&spplus;, 70 %), 169 (M&spplus;-OH, 7 %), 155 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,78 (1H, d, J=4,0Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 3185 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3416, 1712, 1666, 1258 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 12 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure-hydrazid
  • Eine gerührte Suspension von 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (1,86 g, 10,0 mmol) in 20 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert zu einem fast farblosen Öl, das unter Vakuum kristallisierte. Dieser Feststoff wurde dann in 25 ml Chloroform aufgelöst und tropfenweise zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von wasserfreiem Hydrazin (800 mg, 25,0 mmol) in 25 ml Chloroform unter Argon zugegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in 25 ml Wasser suspendiert, 15 Minuten gerührt und gefiltert und lieferte einen grau-weißen Feststoff (1,79 g, 90 %). Eine Analyseprobe wurde hergestellt durch Rekristallisierung aus Ethanol, Schmelzpunkt 198 - 200ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C: 41,99; H:4,03; N: 13,99 %. Gefunden: C: 41,88; H: 3,91; N: 13,86 %. EIMS (m/z): 200 (M&spplus;, 26 %), 169 (M&spplus;-CH&sub3; O oder N&sub2;H&sub3;, Basis), ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 10,05 (1H, br s), 7,77 (1H, d, J=3,9Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9Hz), 4,56 (2H, br s), 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm&supmin;¹
    • Beispiel 13 Methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiophencarboxylat
  • Eine gerührte Suspension von 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäurehydrazid (548 mg, 2,74 mmol) und Ethylacetimidat-Hydrochlorid (372 mg, 3,01 mmol) in 10 ml Pyridin wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, 1N Salzsäure und 5 % Natriumbicarbonat gewaschen. Das Ethylacetat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft zu einem fahl-lohfarbigen Feststoff (242 mg, 39 %), Schmelzpunkt 142 - 5ºC. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 224,0253, berechnet: 224,0256; EIMS (m/z): 224 (M&spplus;, Basis), 193 (M&spplus;-CH&sub3; O, 33 %), 169 (C&sub7;H&sub5;O&sub3;S, 83 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,88 (1H, d, J=3,9Hz), 7,80 (1H, d, J=3,9Hz), 3,87 (3H, s), 2,58 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 1705, 1571, 1291, 1101, 751 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 14 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-5- ( 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-2-thiophencarboxylat (100 mg, 0,45 mmol) in 3 ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde gefiltert, um einige Spuren an Unlöslichem zu entfernen und auf pH 3 angesäuert mit konzentrierter Salzsäure Das Präzipitat wurde gesammelt und luftgetrocknet und ergab einen fahlgelben Feststoff (67 mg, 71 %), Schmelzpunkt 281 - 4ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C: 45,70; H: 2,88; N: 13,33 %. Gefunden: C: 45,81; H: 2,81; N: 13,26 %. EIMS (m/z): 210 (M&spplus;, Basis), 193 (M&spplus;-OH, 3 %), 168 (unbekannt, 8 %), 155 (C&sub6;H&sub3; O&sub3; S, 56%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,79 (1H, d, J=3,9Hz), 7,77 (1H, d, J=3,9Hz), 2,57 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3443, 1693, 1599, 1574, 1264, 744 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 15 Methyl-4-acetyl-2-thiophencarboxylat
  • Methyliodid (783 mg, 5,51 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Acetyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß H. Satonaka, Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983)) (782 mg, 4,59 mmol) und Natriumcarbonat (1,70 g, 16,08 mmol) in 25 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (125 ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Koch- Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum zu einem grau-weißen Feststoff konzentriert (761 mg, 90%), Schmelzpunkt 94-6ºC. EIMS (m/z): 184 (M&spplus;, 74%), 169 (M&spplus;-CH&sub3;, Basis), 153 (M&spplus;-CH&sub3; O, 51 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,17 (1H, d, J=1,5Hz), 8,13 (1H, d, J=1,5Hz), 3,88 (3H, s), 2,51 (3H, s).
    • Beispiel 16 Methyl-4-bromacetyl-2-thiophencarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Japan Kokai Tokkyo Koho JP 60 11,487 CA 103:22580m (1985) wurde eine Lösung von Brom (4,29 g, 26,87 mmol) in 40 ml Chloroform tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-acetyl-2- thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 15 (4,95 g, 26,87 mmol) in 150 ml Chloroform, enthaltend 4 Tropfen 50 % (v/v) 48 % Bromsäure/Eisessig, zugegeben. Nach 10 Minuten bei 40ºC wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methanol (25 ml) verrieben. Filtration lieferte einen grau-weißen Feststoff (4,96 g, 63 %), Schmelzpunkt 112- 4ºC. EIMS (m/z): 264/262 (M&spplus;, 11 %), 233/231 (M&spplus;-CH&sub3; O, 11 %), 171/169 (M&spplus;-CH&sub2;Br, Basis); ¹HNMR (CDCl&sub3;) delta, 8,31 (1H, d, J=1,5H&sub2;), 8,17 (1H, d, J=1,5Hz), 4,29 (2H, s), 3190 (3H, s).
    • Beispiel 17 Methyl-4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Monohydrobromid
  • Eine Lösung von Methyl-4-bromacetyl-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 16 (398 mg, 1,51 mmol) und Thioacetamid (125 mg, 1,66 mmol) in 15 ml Aceton wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, gefiltert und der Rückstand im Vakuum getrocknet und ergab einen weißen Feststoff (375 mg, 77 %), Schmelzpunkt 224-5ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub9;NO&sub2;S&sub2; HBr: C: 37,50; H:3,15; N: 4,36 %. Gefunden: C: 37,53; H: 3,09; N: 4,28 %. EIMS (m/z): 239 (M&spplus;, Basis), 208 (M&spplus;-CH&sub3; O, 65%), 198 (M&spplus;- C&sub2;H&sub3;N, 76 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,25 (1H, d, J=1,5Hz), 8,22 (1H, d, J=1,5Hz), 7,98 (1H, s), 5,98 (austauschbar), 3,82 (3H, s); 2,68 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3091, 1703, 1285 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 18 4-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-4-(2-methylthiazol-4-yl)-2- thiophencarboxylat-Monohydrobromid, hergestellt nach Beispiel 17, (3,20 g, 10,0 mmol) in 50 ml 2N Natriumhydroxid, wurde mit 15 ml Methanol verdünnt und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, die restliche wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert, und die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte wurden zu einem weißen Feststoff konzentriert (2,12 g, 94 %). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Verreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 195-7ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub7;NO&sub2;S&sub2;: C: 47,98; H: 3,13; N: 6,22 %. Gefunden: C: 47,84; H: 3,01; N: 6,14 %. EIMS (m/z): 225 (M&spplus;, Basis), 208 (M&spplus;-OH, 1 %), 184 (M&spplus;-C&sub2;H&sub3;N, 90 %), IR (Kaliumbromid): 3103, 1676, 1284 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 19 Methyl-5-formyl-2-thiophencarboxylat-oxim
  • Eine Lösung von Methyl-5-formyl-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 10 (6,26 g, 36,78 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,07 g, 44,14 mmol) und Pyridin (3,49 g, 44,14 mmol) in 200 ml Ethanol wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Zerreiben mit einer geringen Menge Ether lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,93 g, 72 %), Schmelzpunkt 164-7ºC. Oxim Z: E-Verhä1tnis: (82:18).
  • Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub7;NO&sub3;S: C: 45,39; H: 3,81; N:7,56%. Gefunden: C:45,41; H: 3,69; N: 7,48 %. EIMS (m/z): 185 (M&spplus;, 97 %), 154 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, Z Isomer: 12,52 (1H, br s), 7,99 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=4,0Hz), 7,50 (1H, d, J=4,0Hz), 3,83 (3H, s); E Isomer: 11,66 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=4,0Hz), 7,34 (1H, d, J=4,0Hz), 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3400, 1649, 918 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 20 Methyl-5-cyano-2-thiophencarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde von B. Decroix et al., J. Chem. Res. (M), 1848 (1978) beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine gerührte Mischung von Methyl-5-formyl-2-thiophen-carboxylatoxim, hergestellt gemäß Beispiel 19 (4,87 g, 26,29 mmol), wurde über Nacht in 60 ml Acetanhydrid am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in 400 ml Wasser gegossen und heftig geschüttelt. Die Mischung wurde mit Ether (3x100ml) extrahiert,und die Extrakte wurden rückgewaschen mit 10 % Kaliumhydroxid (3x50ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem grau-weißen Feststoff konzentriert (3,50 g, 80 %), Schmelzpunkt 76-8ºC. EIMS (m/z) 167 (M&spplus;, 34 %) und 136 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis), ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,03 (1H, d, J=4,2Hz), 7,88 (1H, d, J=4,2Hz), 3,87 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 2228, 1726 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 21 Methyl-5-(N-hydroxy)-carboximidamido-2- thiophencarboxylat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-5-cyano-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 20 (901 mg, 5,39 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (412 mg, 5,93 mmol) und Natriumacetat (553 mg, 6,74 mmol) in 25 ml 5:1 Ethanol- Wasser wurde 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt1und der kristalline Rückstand wurde durch Filtration gesammelt. Zusätzliches Material wurde aus dem abgeschreckten Filtrat isoliert, so daß letztendlich 932 mg (86 %) eines fahlgelben kristallinen Feststoffs erhalten wurden, Schmelzpunkt 144-6ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C: 41,99; H: 4,03; N: 13,99 %. Gefunden: C: 42,24; H: 3,91; N: 13,59%. EIMS (m/z): 200 (M&spplus;, Basis), 185 (M&spplus;-CH&sub3;, 83%), 169 (M&spplus;-CH&sub3; O, 60%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,97 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 7,51 (1H, d, J=4,0Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3H, s); IR (Kaliumbromid) 3491, 1725 und 1636 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 22 Methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2- thiophencarboxylat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-5-(N-hydroxy)-carboximidamido-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 21 (734 mg, 3,67 mmol), und Acetanhydrid (1,12 g, 11,0 mmol) in 25 ml Toluol wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben, um einen grau-weißen Feststoff zu liefern (547 mg, 67%), Schmelzpunkt 134-6ºC. EIMS (m/z): 224 (M&spplus;, 99 %), 193 (M&spplus;-CH&sub3; O, Basis), 183 (M&spplus;-C&sub2;H&sub3;N, 58%), 152 (C&sub6;H&sub2;NO&sub2;S, 89%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,77 (1H, d, J=4,0Hz), 7,69 (1H, d, J=4,0Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 1720, 1597 und 887 cm&supmin;¹. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 23 5-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 22 (86 mg, 0,38 mmol), in 3 ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und 10 Minuten auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2 ml Wasser verdünnt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach 30minütigem Stehenlassen wurde der flockige kristalline Feststoff, der sich langsam abtrennte, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (45 mg, 56 %), Schmelzpunkt 218-20ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C: 45,70; H: 2,88; N:13,33 %. Gefunden: C: 45,69; H: 2,81; N: 13,06 %. EIMS (m/z): 210 (M&spplus;, 89 %), 169 (M&spplus;-C&sub2;H&sub3;N, Basis), 152 (C&sub6;H&sub2;NO&sub2;S, 27 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3429, 1668 und 889 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 24 Methyl-5-(5-trifluormethyl-1,2, 4-oxadiazol-3-yl)-2- thiophencarboxylat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-5-(N-hydroxy)-carboximidamido-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 21 (833 mg, 4,16 mmol), und Trifluoracetanhydrid (2,62 g, 12,48 mmol) in 25 ml Toluol wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben und filtriert und lieferte einen weißen kristallinen Feststoff (400 mg, 35 %), Schmelzpunkt 126- 7ºC. Das Produkt wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 277.9998; berechnet: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M&spplus;, 67%), 247 (M&spplus;-CH&sub3;O, Basis), 152 (C&sub6;H&sub2;NO&sub2;S, 41 %); ¹HNMR (CDCl&sub3;) delta, 7,81 (2H, s), 3,91 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 1712, 1255, 912 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 25 5-(5-Trifluormethyl-1,2, 4-oxadiazol-3-yl)-2- thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-5-(5-trifluormethyl-1,2, 4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 24 (100 mg, 0,36 mmol), in 3 ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und 10 Minuten auf 50ºC erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 3 ml Wasser verdünnt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach einstündigem Stehenlassen wurde der grau-weiße kristalline Feststoff (41 mg, 43 %) durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 175-7ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub6;H&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C: 36,37; H: 1,14; N: 10,61 %. Gefunden: C: 36,65; H: 1,18; N: 10,24 %. EIMS (m/z): 264 (M&spplus;, Basis), 247 (M&spplus;-OH, 43%), 169 (M&spplus;- C&sub2;F&sub3;N, 24 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,94 (1H, d, J=4,0Hz), 7,83 (1H, d, J=4,0Hz); IR (Kaliumbromid); 3430 br, 1661, 1208, 847 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 26 Methyl-4-(thiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat- Hydrobromid
  • Eine Lösung von Methyl-4-(bromacetyl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 16 (1,25 g, 4,75 mmol), und Thioformamid (436 mg, 7,13 mmol) in 35 ml Aceton wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde leicht abgekühlt und gefiltert und lieferte einen gelben Feststoff (941 mg, 65 %). Die Analyseprobe wurde aus Ethanol rekristallisiert, Schmelzpunkt 201- 2ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub7;NO&sub2;S&sub2; HBr: C: 35,30; H: 2,63; N: 4,58 %. Gefunden: C: 35,31; H: 2,60; N: 4,48 %. EIMS (m/z): 225 (M&spplus;, Basis), 194 (M&spplus;-CH&sub3; O, 92%), 167 (C&sub8;H&sub7;O&sub2;S, 25 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,18 (1H, d, J=1,7Hz), 8,31 (1H, d, J=1,2Hz), 8,30 (1H, d, J=1,2Hz), 8,21 (1H, d, J=1,7Hz), 4,50 (1H, austauschbar), 3,85 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3054, 1711, 1272, 778 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 27 4-(Thiazo1-4-yl)-2-thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-4-(thiazo1-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Hydrobromid, hergestellt gemäß Beispiel 26 (500 mg, 1,63 mmol), in 8 ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die restliche wäßrige Lösung wurde auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte wurden konzentriert zu einem fahlgelben Feststoff (318 mg, 92 %), Schmelzpunkt 183- 5ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub5;NO&sub2;S&sub2;: C: 45,48; H: 2,39; N: 6,63 %. Gefunden: C: 45,42; H: 2,29; N: 6,46 %. EIMS (m/z): 211 (M&spplus;, Basis), 194 (M&spplus;-OH, 23 %) und 184 (C&sub7;H&sub4;O&sub2;S&sub2;, 80 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,16 (1H, d, J=1,2Hz), 8,23 (2H, br s), 8,16 (1H, d, J=1,2Hz); IR (Kaliumbromid): 3440 br, 3110, 1691, 1285 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 28 4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure
  • Lithiumdiisopropylamid wurde durch langsame Zugabe von 31,0 ml (77,5 mmol) 2,5M n-Butyllithium in Hexan zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran (200 ml) Lösung von Diisopropylamin (11,0 ml, 78,5 mmol) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70ºC abgekühlt. 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 9,9 g (76,0 mmol) 3-Methylthiothiophen (hergestellt gemäß G. Henrio et al., Tetrahedron 33, 191 (1977)) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -70ºC kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 15 Minuten gerührt, und dann wurde überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung gespült. Die Lösung wurde dann auf 10ºC erwärmt und mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Nach mehrminütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen und mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml 1N Natriumhydroxid extrahiert; beide basischen wäßrigen Lösungen wurden dann vereinigt, mit 100 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde dann mit Diethylether (2x250 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert zu 11,75 g (67,4 mmol) eines gelben Feststoffes, dessen NMR zeigte, daß es eine 3:2-Mischung von Isomeren (4- zu 3-) der gewünschten Thiophencarbonsäure war. Dieses rohe Produkt wurde in 50 ml Diethylether 30 Minuten gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert zu 8,68 g (49,8 mmol) eines Feststoffs, der mehr als 80 % (geschätzt durch NMR) der gewünschten 4-Methylthio-2- thiophencarbonsäure enthielt. Rekristallisation aus Chloroform lieferte 4,11 g (23,6 mmol) eines fahlgelben Feststoffes, Schmelzpunkt 118 bis 120ºC (Literatur- Schmelzpunkt 123 bis 124ºC), der zu 95 % 4-Methylthio-2- thiophencarbonsäure (Reinheit geschätzt durch NMR) war. Die Gesamtausbeute war 31 %.
    • Beispiel 29 5-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-thiophencarbonsäure
  • Lithium-diisopropylamid wurde hergestellt durch langsame Zugabe von 10,5 ml (26,3 mmol) von 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran-Lösung (200 ml) von Diisopropylamin (5,0 ml, 35,7 mmol), wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70ºC gekühlt. 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,4 g (17,8 mmol) 2-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-thiophen (hergestellt gemäß D.W. Slocum et al., JOC 38, 4189 (1973)) wurde langsam Zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -70ºC kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde dann auf 0ºC erwärmt und mit 50 ml 1N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300 ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben, und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 1N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2x100 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert zu 3,66 g (15,6 mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farblosem Feststoff, Schmelz punkt 184 bis 186ºC (Literatur-Schmelzpunkt = 170 bis 172ºC). Die Gesamtausbeute war 87 %.
    • Beispiel 30 5-Aminosulfonyl-2-thiophencarbonsäure
  • Lithium-diisopropylamid wurde durch langsame Zugabe von 26,5 ml (66,3 mmol) 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran- (200 ml)-Lösung von Diisopropylamin (11,0 ml, 78,5 mmol) hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70ºC abgekühlt. 100 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,26 g (20,0 mmol) 2-Aminosulfonyl-thiophen (hergestellt gemäß D.W. Slocum et al., JOC 38, 4189 (1973)) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -70ºC kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geperlt. Die Lösung wurde dann auf 2ºC erwärmt und mit 50 ml 1N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300 ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 1N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2x100 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert auf 2,56 g (12,4 mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farblosem Feststoff. Rekristallisation aus Wasser ergab 1,79 g (8,6 mmol) eines lohfarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt 228 bis 231ºC (Literatur-Schmelzpunkt 231 bis 232ºC). Die Gesamtausbeute war 43 %.
    • Beispiel 31 5-Chlor-3-(3-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Überschüssiges Thionylchlorid (3,5 ml, 48,0 mmol) wurde zu 0,85 g (5,2 mmol) 3-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß C. Corral et al., Heterocycles 23:1431 (1985)), gelöst in 50 ml Toluol, zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe wurde die Lösung 3 Stunden am Rückfluß gekocht, um 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid zu bilden. Konzentrierung der Reaktionslösung ergab das Säurechlorid als weißen Feststoff. Das Säurechlorid wurde dann in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) gerührten Lösung von 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid (1,0 g, 4,71 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (1,3 g, 10,5 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach 45 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 2 Stunden aufgearbeitet durch Gießen in eine gemischte Eis/6N-Salzsäurelösung. Es bildete sich ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und gab 1,3 g eines unreinen Produktes als gelben Feststoff. Rekristallisierung mit Essigsäure/Heptan (2:1) ergab 0,77 g (2,2 mmol) der reinen Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 222 bis 224ºC. Gesamtausbeute des Produktes war 42 %.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,59; H: 2,20; N: 7,92%. EIMS (m/z): 354/356/358 (M&spplus;, 12 %), 311/313/315 (M&spplus;-CHNO, 31 %), 276/278 (M&spplus;-CHClNO, 14 %), 193/195 (M&spplus;-CHNO- C&sub4;H&sub3;ClS, Basis), 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 34 %). ¹HNMR (DMSO- d&sub6;) delta, 8,18 (1H, br s, austauschbar), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=5,3Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,60 (1H, br s, austauschbar), 7,23 (1H, dd, J=8,5Hz, 2Hz) und 7,19 (1H, d, J=5,3Hz). ¹³CNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 167,1, 161,2, 152,5, 134,7, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7, 125,7, 125,1, 124,0, 121,2, 116,1 und 104,1. IR (Kaliumbromid): 3386, 1732, 1618, 1575, 1375, 1274 und 1196 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 32 5-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • 1,63 g (10,0 mmol) 4-chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem. 13:393 (1976)) wurde in 10 ml Thionylchlorid aufgelöst und am Rückfluß erhitzt. Nach 1,5stündigem Kochen am Rückfluß wurde überschüssiges Thionylchlorid abgedampft, was 1,88 g rohes 4-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid als dunkelbraunem Öl zurückließ. Dieses Säurechlorid wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer gekühlten (Eis-Wasser) 40 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Die Reaktion war nach einer Stunde vollständig. Die Mischung wurde in 100 ml 1N Salzsäure gegossen, was die Bildung eines Niederschlags bewirkte. Der rohe Feststoff wurde filtriert, getrocknet und rekristallisiert und ergab 1,89 g (5,3 mmol, 64 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 212 bis 214ºC (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,08; H: 2,22; N: 7,81 %. EIMS (m/z): 354/356/358 (M&spplus;, 5 %), 311/313/315 (M&spplus;-CONH, 25 %), 193/195 (M&spplus;-CONH), C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,38 (1H, d, J=1Hz), 8,06 (1H, br s), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,75 (1H, br s), 6,97 (1H, br d, J=8,5Hz) und 5,94 (1H, br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3380, 3220 br, 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1195 und 1180 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 33 5-Chlor-3-( 5-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • 2,44 g (15,0 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe 5-Chlor-2-thiophencarbonsäure und 10 ml Thionylchlorid wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 umgesetzt. Die rohe Ausbeute an 5-Chlor-2-thiophen-carbonylchlorid war 2,64 g als öliger Feststoff. Dieses Material wurde anschließend an 2,42 g (11,5 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1- carboxamid in Gegenwart von 3,52 g (28,8 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wie in Beispiel 32 gekuppelt. Die Aufarbeitung ergab 4,33 g eines naßen Rohproduktes. Trocknen und Rekristallisieren ergab 2,99 g (8,42 mmol, 73 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes kristallines Material, Schmelzpunkt 220 bis 222ºC (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89 %. Gefunden: C: 47,32; H: 2,21; N: 7,80 %. ACE/EIMS (m/z): 354/356/358 (M&spplus;, 22 %), 311/313/315 (M&spplus;-CONH, 60%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3; ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,31 (1H, d, J=3,5Hz), 8,05 (1H, br s), 8,01 (1H, d, J=8Hz), 7,09 (1H, br d, J=3,5Hz), 6,89 (1H, br d, J=8Hz) und 4,86 (1H, br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 1355, 1280 und 805 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 34 5-Chlor-3-(3-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31 wurden 2,07 g (10,0 mmol) 3-Brom-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß M.G. Reinecke et al., Synthesis, 327 (1980)) mit 1,1 ml (15,0 mmol) Thionylchlorid umgesetzt was 2,27 g rohes Säurechlorid als Feststoff ergab. Eine 10 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 2,27 g (10,0 mmol) 3-Brom-2-thiophencarbonylchlorid wurde gemäß Beispiel 32 mit 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin in 40 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes ergab 3,28 g eines dunkelorangen Feststoffes. Rekristallisierung dieses Feststoffes ergab 1,63 g (4,08 mmol, 41 % Ausbeute) der Titelverbindung als orangen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 216 bis 217ºC (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub3;s: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01 %. Gefunden: C: 42,15; H: 2,05; N: 7,00 %. ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (M&spplus;, 8%), 355/357/359 (M&spplus;-CHNO, 21 %), 276/278 (M&spplus;-CHNO-Br, 13 %), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub4;H&sub3;BrS, 89 %) und 69 (unbekannt, Basis). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) Ketoform: delta, 8,25 (1H, br s, austauschbar), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=5Hz), 7,81 (1H, br d, J=1,5Hz), 7,54 (1H, br s, austauschbar), 7,21 (2H, m) und 5,70 (1H, br s, austauschbar); Enolform: delta, 10,27 (1H, br s, austauschbar), 8,19 (1H, br s, austauschbar), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=5Hz), 7,81 (1H, br d, J=1,5Hz), 7,60 (1H, br s, austauschbar), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz) und 7,23 (1H, d, J=5Hz); ¹³CNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 111,5 und 103,8; IR (Kaliumbromid): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 und 1196 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 35 5-Chlor-3-(4-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 2,48 g (12,0 mmol) 4-Brom-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S.O. Lawesson, Arkiv. for Kemi. 11:317 (1957)) und 10 ml Thionylchlorid vereinigt und erhitzt. Die Reaktion ergab 2,99 g 4-Brom-2-thiophencarbonylchlorid als dunkles Öl. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden das Säurechlorid, 2,11 g (10,0 mmol) von 5-Chlor-2-oxindol- 1-carboxamid und 3,67 g (30,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in N,N-Dimethylformamid umgesetzt und ergaben 4,03 g eines rohen orangefarbenen Feststoffs. Rekristallisierung ergab 2,67 g (6,68 mmol, 66,8 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 217 bis 219ºC (Zers.) (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub3;S: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01 %. Gefunden: C: 42,07; H: 2,00; N: 7,04 %. EIMS (m/z): 398/400/402 (M&spplus;, 1 %), 355/357/359 (M&spplus;-CHNO, 8 %), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub4;H&sub3;BrS, Basis) und 189/191 (C&sub5;H&sub2;BrOS, 35 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,41 (1H, d, J=1,6Hz), 8,06 (1H, br d, J=1,2Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, br s), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,2Hz) und 6,05 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 und 1180 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 36 5-Chlor-3-(5-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 2,07 g (10,0 mmol) im Handel erhältliche 5-Brom-2-thiophencarbonsäure mit 10 ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,35 g rohes 5-Brom-2-thiophencarbonylchlorid als rotes Öl ergab. Das gesamte rohe Säurechlorid wurde an 1,76 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid gebunden mit dem Verfahren von Beispiel 32 unter Verwendung von 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und 50 ml N,N- Dimethylformamid. Die saure Aufarbeitung ergab einen Feststoff, der rekristallisiert wurde, was 1,77 g (4,43 mmol, 53 % Ausbeute) der Titelverbindung als rötlichbraune Kristalle ergab, Schmelzpunkt 228 bis 229ºC (Tetrahydrofuran).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub3;S: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01 %. Gefunden: C: 42,25; H: 1,97; N: 6,77 %. ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (M&spplus;, 5 %), 354/356/358 (M&spplus;-CHNO, 17 %) und 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;BrS, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,19 (1H, d, J=4Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,06 (1H, br s), 7,29 (1H, br d, J=4Hz), 7,02 (1H, br d, J=8,5Hz) und 6,24 (1H, br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3386, 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 und 794 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 37 5-Chlor-3-(5-iod-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 1,96 g (7,72 mmol) 5-Iod-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) mit 10 ml Thionylchlorid gemischt und am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion führte zu 2,10 g rohem 5-Iod-2-thiophencarbonylchlorid als gelbem Feststoff. Dieser gelbe Feststoff wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer 40 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,75 g (8,33 mmol) 5- Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gemäß Beispiel 32 zugegeben. Die Aufarbeitung ergab 3,18 g unreines Produkt als orangen Feststoff. Rekristallisierung in Tetrahydrofuran ergab 1,47 g (3,29 mmol, 40 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als feine orange Kristalle, Schmelzpunkt 230 bis 232ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;ClIN&sub2;O&sub3;S: C: 37,65; H: 1,81; N: 6,27 %. Gefunden: C: 37,93; H: 1,73; N: 6,13 %. EIMS (m/z): 446/448 (M&spplus;-CHNO, 13 %), 237 (C&sub5;H&sub2;IOS, 39 %) und 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;IS, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,92 (1H, d, J=4,0Hz), 7,38 (1H, br d, J=4,0Hz), 7,01 (1H, br d, J=8,5Hz) und 5,37 (1H, br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 und 1373 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 38 5-Chlor-3-(4,5-dibrom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 2,86 g (10,0 mmol) im Handel erhältliche 4,5-Dibrom-2thiophencarbonsäure zu 10 ml Thionylchlorid zugegeben, was eine heterogene Mischung ergab. Erhitzen der Reaktionsmischung ließ die Lösung homogen werden. Konzentrierung der Reaktionslösung ergab 3,15 g rohes 4,5-Dibrom-2-thiophencarbonylchlorid als braunes Öl. Das rohe Säurechlorid, gelöst in 10 ml N,N-Dimethylformamid, wurde langsam zu 1,76 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1- carboxamid und 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin in 40 ml N,N-Dimethylformamid unter den Bedingungen von Beispiel 32 zugegeben. Die Aufarbeitung ergab 2,82 g eines orangen Feststoffes, der aus 2-Butanon rekristallisiert wurde, was 1,61 g (3,37 mmol, 40 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 229-31ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub7;Br&sub2;ClN&sub2;O&sub3;S: C: 35,14; H: 1,47; N: 5,85 %. Gefunden: C: 35,34; H: 1,34; N: 5,66 %. ACE/EIMS (m/z): 476/478/480/482 (M&spplus;, 4 %), 433/435/437/439 (M&spplus;-CHNO, 23 %), 267/269/271 (C&sub5;HBr&sub2;OS, 28 %) und 193/195 (M&spplus;; CONH-C4H&sub2;Br&sub2;S, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,62 (1H, s), 8,14 (1H, br s), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 6,93 (1H, br d, J=8,5Hz) und 6,86 (1H, br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 und 816 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 39 5-Chlor-3-(4-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-1- carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 1,74 g (10,0 mmol) 4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 28 beschrieben) mit 10 ml Thionylchlorid ergab 2,02 g 4-Methylthio-2-thiophencarbonylchlorid als gelben Feststoff. Das Säurechlorid wurde mit 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindo1-1-carboxamid in Gegenwart von 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wie in Beispiel 32 beschrieben gekuppelt. Die Aufarbeitung ergab 4,56 g orangen Feststoff. Rekristallisierung des rohen orangen Feststoffes ergab 1,40 g (3,82 mmol, 46 %) der reinen Titelverbindung als gelblich-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 216-19ºC (Tetrahydrofuran).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64 %. Gefunden: 49,06; H: 3,09; N: 7,53 %. EIMS (m/z): 366/368 (M&spplus; , 6 %), 323/325 (M&spplus;-CONH, 20 %), 193/195 (M&spplus;CONH-C&sub5;H&sub6;S&sub2;, 43 %), 157 (C&sub6;H&sub5;OS&sub2;, 66%) und 130 (C&sub5;H&sub6;S&sub2;, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s), 7,96 (1H, br s), 7,51 (1H, br s), 7,08 (1H, br d, J=8,5Hz), 6,16 (1H, br s, austauschbar) und 2,52 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3387, 3720 br, 1741, 1616, 1588, 1376, 1195 und 1185 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 40 5-Chlor-3-(5-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,74 g (10,0 mmol) Probe 5- Methylthio-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß D.W. Knight et al., J. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1983)) wurde in 1,93 g des entsprechenden Säurechlorids durch Reaktion mit 10 ml Thionylchlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde direkt mit 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2- oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wie in Beispiel 32 beschrieben umgesetzt. Die wäßrig-saure Aufarbeitung ergab 3,02 g eines orangen Feststoffes. Rekristallisierung des unreinen orangen Feststoffes aus Tetrahydrofuran lieferte 1,31 g (3,57 mmol, 43 % Ausbeute) reines 5-Chlor- 3-(5-methyl-thio-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als orangen Feststoff. Die Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, daß das Material erst bei 180ºC schmolz, dann erstarrte und dann wieder bei 247 bis 250ºC (Zers.) schmolz.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64 %. Gefunden: C: 48,92; H: 2,98; N: 7,52 %. EIMS (m/z): 366/368 (M&spplus;, 16 %), 323/325 (M&spplus;-CONH, 23 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub5;H&sub6;S&sub2;, 30 %), 157 (C&sub6;H&sub5;OS&sub2;, 83 %) und 130 (C&sub5;H&sub6;S&sub2;, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,11 (1H, d, J=3,9Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, br s), 7,12 (1H, br d, J=3,9Hz), 7,08 (1H, br m), 5,43 (1H, br s) und 2,63 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 und 1190 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 41 5-Chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Eine 2,00 g (12,69 mmol) Probe von 3-Methoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 (1958)) wurde mit 10 ml Thionylchlorid gemäß Beispiel 32 umgesetzt. Die Verdampfung des überschüssigen Thionylchlorids ergab 2,17 g 3-Methoxy-2- thiophencarbonyl-chlorid als kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 86 bis 88ºC. Das Säurechlorid wurde gebunden an 2,16 g (10,24 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,30 g (27 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Abschrecken mit wäßriger Säure gefolgt von einer Filtration ergab einen gelben Feststoff, der durch Rekristallisierung gereinigt wurde und 1,04 g (2,96 mmol, 29 % Ausbeute) 5-Chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 272 bis 274ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99 %. Gefunden: C: 50,97; H: 3,20; N: 7,81 %. EIMS (m/z): 350/352 (M&spplus;, 13 %), 307/309 (M&spplus;-CONH, 21 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub5;H&sub6;OS, 92 %), 141 (C&sub7;H&sub5;O&sub2;S, 78 %) und 114 (C&sub5;H&sub6;O&sub2;S, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,26 (1H, br s), 8,13 (1H, d, J=8Hz), 7,92 (1H, d, J=5Hz), 7,69 (1H, br s), 7,56 (1H, br s, austauschbar), 7,23 (1H, dd, J=8, 1,5Hz), 7,19 (1H, d, J=5Hz) und 3,88 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3375, 3230 br, 1745, 1574, 1383 und 1074 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 42 5-Chlor-3-(4-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,30 g (8,22 mmol) Probe von 4-Methoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 (1958)) wurde in 1,19 g reines Säurechlorid (Siedepunkt 58 bis 60ºC, 0,03 mm) mit 10 ml Thionylchlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde an 1,18 g (5,61 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,73 g (14,15 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 1,88 g Rohprodukt bei saurer Aufarbeitung ergab. Rekrista1lisierung ergab 1,39 g (3,96 mmol, 71 % Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 221 bis 223ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99 %. Gefunden: C: 51,16; H: 3,11; N: 7,84 %. EIMS (m/z): 350/352 (M&spplus;, 27 %), 307/309 (M&spplus;-CONH, 71 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub7;H&sub6;OS, Basis), 141 (C&sub6;H&sub5;O&sub2;S, 52 %) und 114 (C&sub5;H&sub6;O&sub2;S, 50 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,08 (1H, d, J=8Hz), 7,92 (1H, br s), 7,76 (1H, br s), 7,10 (1H, br d, J=8Hz), 6,93 (1H, br s), 5,36 (1H, br s, austauschbar) und 3,80 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3388, 3216 br, 1746, 1613, 1588, 1378 und 1189 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 43 5-Chlor-3-(5-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 10 ml Thionylchlorid mit 1,75 g (11,06 mmol) 5-Methoxy-2- thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Sice, J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953)) lieferte 1,83 g des entsprechenden Säurechlorids als braunes Öl. Das Kuppeln von 5- Methoxy-2-thiophencarbonylchlorid mit 1,82 g (8,63 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,66 g (21,76 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin lieferte 3,11 g Rohprodukt als gelben Feststoff. Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 0,87 g reines 5-Chlor-3-(5-methoxy- 2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 180-2ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99 %. Gefunden: C: 51,15; H: 3,07; N: 7,77 %. EIMS (m/z): 350/352 (M&spplus;, 22 %), 307/309 (M&spplus;-CONH, 81 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub5;H&sub6;OS, 75 %), 141 (C&sub6;H&sub5;O&sub2;S, 98 %) und 114 (C&sub5;H&sub6;O&sub2;S, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,12 (1H, br s), 6,52 (1H, br s), 4,92 (1H, br s) und 4,0 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3393, 3200 br, 1755, 1605, 1585, 1544, 1489, 1423, 1301 und 1052 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 44 5-Chlor-3-(5-ethoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 1,39 g (8,07 mmol) 5-Ethoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Sice, J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953)) mit 10 ml Thionylchlorid lieferte 1,05 g (5,51 mmol, 68% Ausbeute) reines Säurechlorid nach Destillation (Siedepunkt 72 bis 75ºC/0,1 mm) als niedrigschmelzenden Feststoff. Acylierung von 0,94 g (4,46 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid mit 1,02 g (5,35 mmol) 5-Ethoxy-2- thiophencarbonylchlorid in Gegenwart von 1,37 g (11,23 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin lieferte 1,50 g rohen gelben Feststoff. Rekristallisierung des rohen Feststoffes in Essigsäure lieferte 0,20 g (0,55 mmol, 12 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 183-5ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S: C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68 %. Gefunden: C: 52,70; H: 3,49; N: 7,60 %. EIMS (m/z): 364/366 (M&spplus;, Basis), 321/323 (M&spplus;-CONH, 80 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub8;OS, 74 %), 155 (C&sub7;H&sub7;O&sub2;S, 72 %) und 128 (C&sub7;H&sub8;OS, 78 %); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 6,50 (1H, br s), 4,63 (1H, br s, austauschbar), 4,26 (2H, br q, J=7H:) und 1,40 (3H, t, J=7Hz); IR (Kaliumbromid): 3394, 3209 br, 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 und 1296 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 45 5-Chlor-3-(4-acetoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 15 ml Thionylchlorid mit 3,58 g (19,23 mmol) 4-Acetoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß F. Bohlmann et al., Chem. Ber. 106:497 (1973)) ergab ein gelbes Öl. Eine 3,32 g (16,22 mmol) Probe 4-Acetoxy-2-thiophencarbonylchlorid wurde an 2,85 g (13,52 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 4,16 g (34,07 mmol) 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 5,40 g rohes gelbes Produkt ergab. Reinigung durch Rekristallisierung ergab 4,18 g (11,02 mmol, 82 %) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 222 bis 224ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40 %. Gefunden: C: 50,53; H: 2,89; N: 7,22 %. EIMS (m/z): 378/380 (M&spplus;, 3 %), 335/337 (M&spplus;-CONH, 12 %), 293/295 (M&spplus;-CONH-COCH&sub2;, 9 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub6;O&sub2;S, Basis), 169 (C&sub7;H&sub5;O&sub3;S, 24 %) und 127 (C&sub5;H&sub3;O&sub2;S, 71 %), ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,15 (1H, d, J=1,SHz), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,01 (1H, br s), 7,52 (1H, br s), 7,03 (1H, br d, J=8,5Hz), 5,03 (1H, br s, austauschbar) und 2,29 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3389, 3217 br, 1773, 1742, 1618, 1589, 1369 und 1210 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 46 5-Chlor-3-(5-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Im ersten Schritt wurden 2,0 g (11,75 mmol) 5-Acetyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S.F. Thames et al., J. Het. Chem. 3:104 (1966)) mit 15 ml Thionylchlorid behandelt. Abdampfen des Überschüssigen Thionylchlorids ergab einen gummiartigen Rückstand, der mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben wurde, was 0,92 g (4,88 mmol), 42 % Ausbeute) 5-Acetyl-2- thiophencarbonyl-chlorid ergab als leicht orangen Feststoff, Schmelzpunkt 78 bis 80ºC. Dann wurden 0,90 g (4,77 mmol) des Säurechlorids mit 0,83 g (3,95 mmol) 5- Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,22 g (9,97 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin umgesetzt, was 1,42 g (3,91 mmol, 99 %) der reinen Titelverbindung ergab, nach wäßrig-saurer Aufarbeitung und Trocknung, als orange-gelben Feststoff, Schmelzpunkt 218-21ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S: C: 52,97; H: 3,06; N: 7,72 %. Gefunden: C: 52,76; H: 3,01; N: 7,58 %. EIMS (m/z): 362/364 (M&spplus;, 1 %), 319/321 (M&spplus;-CONH, 7%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub6;OS, 58%) und 153 (C&sub7;H&sub5;O&sub2;S, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, J=4Hz), 8,01 (1H, br d, J=1,5Hz), 7,92 (1H, d, J=4Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,22 (1H, br s, austauschbar) und 2,60 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 und 1194 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 47 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 10 ml Thionylchlorid mit 1,39 g (6,7 mmol) 4-Methylsulfonyl-2- thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß F. Arndt et al., Chem. Ber. 94:1757 (1961)) ergab 1,54 g rohes Säurechlorid als Feststoff. Die gesamte Menge des 4-Methylsulfonyl-2-thiophencarbonyl-chlorids wurde an 1,28 g (6,1 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,24 g (18,3 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Saure Aufarbeitung ergab 2,28 g Rohprodukt als orangen Feststoff. Rekristallisierung aus 2-Butanon ergab zwei Ernten eines leicht unreinen gelben kristallinen Feststoffes, die eine vereinigte Masse von 2,18 g hatten. Weitere Reinigung durch Rekristallisierung lieferte 1,19 g (2,98 mmol, 49% Ausbeute) reines 5-Chlor-3- (4-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 228-30ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: C: 45,17; H: 2,78; N: 7,02 %. Gefunden: C: 45,05; H: 2,68; N: 6,83 %. EIMS (m/z): 398/400 (M&spplus;, 3 %), 355/357 (M&spplus;-CHNO, 24%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub5;H&sub6;O&sub2;S&sub2;, Basis) und 189 (C&sub6;H&sub5;O&sub3;S&sub2;, 39%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,83 (1H, d, J=1Hz), 8,43 (1H, br s), 8,12 (1H, br d, J=1,5Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,05 (1H, austauschbar) und 3,24 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3380, 3206 br, 3084, 1732, 1574, 1311 und 1138 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 48 5-Chlor-3-(5-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 hergestellt. Eine 2,06 g (10,0 mmol) Probe 5-Methylsulfonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Cymerman-Craig et al., J. Chem. Soc. :237 (1954)) wurde mit 10 ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,14 g rohes Säurechlorid als Feststoff ergab. Die Reaktion von 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid mit 5-Methyl-sulfonyl-2-thiophen-carbonylchlorid in Gegenwart von 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab 3,17 g Rohprodukt nach saurer Aufarbeitung. Eine einzige Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 2,31 g (5,80 mmol, 70 % Ausbeute) reines 5-Chlor- 3-(5-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als tief-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 212-14ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: c: 45,17; H: 2,78; N: 7,02 %. Gefunden: C: 45,15; H: 2,78; N: 6,75 %. EIMS (m/z): 398/400 (M&spplus;, 2 %), 355/357 (M&spplus;-CHNO, 21%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub5;H&sub6;O&sub2;S&sub2;, Basis) und 189 (C&sub6;H&sub5;O&sub3;S&sub2;, 23%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,34 (1H, d, J=4Hz), 8,06 (1H, d, J=1,5Hz), 7,99 (1H, d, J=8,5Hz), 7,69 (1H, br d, J=4,0Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,76 (1H, br s, austauschbar) und 3,32 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3363, 3162 br, 1732, 1580, 1318 und 1148 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 49 5-Chlor-3-(S-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thenoyl)- 2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 10 ml Thionylchlorid mit 2,35 g (10,0 mmol) 5-(N,N-Dimethylsulfonamido)-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben) gab 2,58 g unreines Säurechlorid als Feststoff. Eine 2,54 g Probe von 5-(N,N-Dimethylsulfonamido)-2-thiophencarbonyl-chlorid wurde an 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid unter Verwendung eines Überschusses (3,05 g, (25,0 mmol)) 4-(N,N- Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 3,55 g Rohprodukt als orangen Feststoff ergab. Rekristallisierung des Rohproduktes ergab 2,40 g (5,61 mmol, 67% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelblich-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 227-30ºC (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub5;S&sub2;: C: 44,91; H: 3,30; N: 9,82%. Gefunden: C: 45,02; H: 3,26; N: 9,62%. EIMS (m/z): 427/429 (M&spplus;, 2%), 384/386 (M&spplus;-CHNO, 18%), 218 (C&sub7;H&sub8;NO&sub3;S, 26%) und 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub6;H&sub9;NO&sub2;S&sub2;, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,50 (1H, dp J=3,9Hz), 8,13 (1H, d, J=1,5Hz), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, d, J=3,9Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,65 (1H, br s, austauschbar) und 2,71 (6H, s); IR (Kaliumbromid): 3454 br, 3336, 1729, 1595, 1566, 1335, 1209 und 1155 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 50 5-Chlor-3-(4-methoxymethyl-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,40 g (8,13 mmol) Probe 4- Methoxymethyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß N. Nemec et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 39:3527 (1974)) wurde mit 10 ml Thionylchlorid behandelt, was das rohe Säurechlorid ergab. Durch fraktionierte Destillation wurden 0,89 g reines 4-Methoxymethyl-2-thiophen-carbonylchlorid abgetrennt, Siedepunkt 65 bis 67ºC (0,05 mm). Die Reaktion von 0,88 g (4,61 mmol) Säurechlorid mit 0,81 g (3,84 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,18 g (9,67 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab 1,27 g isolierten orangen Feststoff nach wäßriger saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung des orangen Feststoffs, gefolgt von einer Chromatographie auf Silikagel, lieferte 0,32 g (0,88 mmol, 23% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-methoxymethyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als grünlichgelben Feststoff, Schmelzpunkt 193-5ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68 %. Gefunden: C: 51,56; H: 3,38; N: 7,51 %. EIMS (m/z): 364/366 (M&spplus;, 21%), 332/334 (M&spplus;-CH&sub3;OH, 12%), 321/323 (M&spplus;-CHNO, 20%), 289/291 (M&spplus;-CHNO-CH&sub3;OH, 56 %), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub6;H&sub8;OS, Basis) und 155 (C&sub7;H&sub7;O&sub2;S, 44%); ¹HNMR (DMSO, d&sub6;) delta, 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,98 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,71 (1H, br s), 7,10 (1H, br ds, J=8,5Hz), 4,86 (1H, br s, austauschbar), 4,42 (2H, s) und 3,30 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3391, 3222 br, 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 und 1195 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 51 5-Chlor-3-(5-methoxymethyl-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 2,06 g (11,96 mmol) Probe von 5-Methoxymethyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß M. Janda et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27: 1191 (1962)) wurde mit 20 ml Thionylchlorid erhitzt. Bei Vollendung der Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand destilliert, was 1,83 (9,60 mmol, 80% Ausbeute) reines 5-Methoxymethyl-2- thiophencarbonyl-chlorid als farbloses Öl ergab, Siedepunkt 62-7ºC (0,05 mm). Die Reaktion des gesamten Säurechlorids mit 1,68 g (8,00 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1- carboxamid in Gegenwart von 2,46 g (20,16 mmol) 4-(N,N- Dimethylamino)-pyridin lieferte 2,61 g orangen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung des Produktes ergab 0,98 g (2,69 mmol, 34% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als braunen Feststoff, Schmelzpunkt 203- 5ºC (2-Butanon).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68%. Gefunden: C: 52,88; H: 3,64; N: 7,55 %. EIMS (m/z): 364/366 (M&spplus;, 19%), 321/323 M&spplus;-CHNO, 27%), 289/291 (M&spplus;-CHNO-CH&sub3; OH, 20%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub6;H&sub8;OS, Basis) und 155 (C&sub7;H&sub7;O&sub2;S, 76%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1 oder 2H, br s), 7,10 (1 oder 2H, br s), 4,89 (1H, br s, austauschbar), 4,63 (2H, s) und 3,32 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3382, 3205 br, 1752, 1605, 1584 und 1287 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 52 5-Chlor-3-(5-N,N-dimethylcarbamido-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 1,25 g (6,27 mmol) 5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in 1,32 g (6,08 mmol, 97 % Ausbeute) des entsprechenden Säurechlorids umgewandelt, Schmelzpunkt 109-11ºC, durch Reaktion mit überschüssigem Thionylchlorid. Kuppeln von 5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2- thiophencarbonylchlorid an 1,06 g (5,05 mmol) 5-Chlor-2- oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,56 g (12,73 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab einen orangen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung des Feststoffes lieferte 0,80 g (2,05 mmol, 40% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als orangen Feststoff, Schmelzpunkt 219-20ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4;S: C: 52,11; H: 3,60; N: 10,72 %. Gefunden: C: 51,85; H: 3,49; N: 10,42 %. EIMS (m/z) 391/393 (M&spplus;, 6%), 348/350 (M&spplus;-CONH, 10%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub7;H&sub8;NOS, Basis) und 182 (C&sub8;H&sub8;NO&sub2;S, 56%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, d, J=4,0Hz), 7,96 (1H, br s), 7,48 (1H, d, J=4,0Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 6,20 (1H, br s, austauschbar) und 3,13 (6H, br s); IR (Kaliumbromid): 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 und 1193 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 53 5-Chlor-3-(3-fluor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Überschüssiges Thionylchlorid (3,0 ml, 41,1 mmol) und 0,89 g (6,10 mmol) 3-Fluor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß C. Corral et al., Heterocycles 23:1431 (1985)) wurden in 10 ml Toluol gemischt und gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 umgesetzt. Dies ergab das entsprechende Säurechlorid als gelbes Öl nach Aufarbeitung. Das gelbe Säurechlorid wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 1,28 g (6,10 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,64 g (13,42 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 5 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Die Aufarbeitung ergab 1,7 g gelben Feststoff. Rekristallisierung dieses Materials ergab 0,65 g (31 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 235 bis 240ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;ClFN&sub2;O&sub3;S: C: 49,64; H: 2,38; N: 8,27%. Gefunden: C: 49,64; H: 2,32; N: 8,43%. ACE/EIMS (m/z): 338/340 (M&spplus;, 10%), 295/297 (M*-CNNO, 45%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub4;H&sub3;FS, Basis) und 129 (C&sub5;H&sub2;FOS, 70%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,15 (1H, br s, austauschbar), 8,28 (1H, br s, austauschbar), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, dd, J=5,2, 4,3Hz), 7,81 (1H, d, J=1,5Hz), 7,60 (1H, br s, austauschbar), 7,21 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz) und 7,11 (1H, d, J=5,2Hz). ¹³CNMR (DMSO- d&sub6;) delta, 167,1, 160,2, 158,1 und 154,6, 152,6, 134,2, 129,2, 127,6, 125,4, 125,2, 120,8, 117,4, 115,9, 114,9 und 114,7 und 103,0. IR (Kaliumbromid): 3400, 3240 br, 1750, 1625, 1585, 1390, 1290, 1205 und 820 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 54 5-Chlor-3-(3-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • 3-Methylthio-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß A. J. Carpenter et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985)) (2,61 g, 15,0 mmol) wurde mit 10 ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,83 g rohes 3-Methylthio-2-thiophencarbonylchlorid als hellgelben Feststoff ergab. Das Säurechlorid wurde dann an 2,57 g (12,2 mmol) 5-Chlor-2- oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 4,47 g (36,6 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wie in Beispiel 32 beschrieben gekuppelt, was 3,73 g Rohprodukt als orangen Feststoff ergab. Das Produkt wurde teilweise gereinigt durch Rekristallisierung aus 2-Butanon, was 1,44 g eines grünlich-gelben Feststoffs ergab. Die reine Titelverbindung wurde erhalten durch eine zweite Rekristallisierung aus Ethylacetat, was 0,92 g (2,51 mmol, 21 % Ausbeute) als gelben Feststoff ergab. Die reine Verbindung schmolz erstmals bei 178ºC, erstarrte dann wieder und schmolz wiederum oberhalb 275ºC (Zers.).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64 %. Gefunden: C: 49,22; H: 2,98; N: 7,57%. EIMS (m/z): 366/368 (M&spplus;, 8%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub5;H&sub6;S&sub2;, 48%), 157 (C&sub6;H&sub5;OS&sub2;, 92%) und 130 (C&sub5;H&sub6;S&sub2;, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,26 (1H, br s, austauschbar), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=4,5Hz), 7,71 (1H, br s), 7,58 (1H, br s, austauschbar), 7,26 (1H, d, J=4,5Hz), 7,21 (1H, br d, J=8,5Hz) und 2,43 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3388, 3198 br, 1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 und 805 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 55 5-Chlor-3-(4-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Eine 0,78 g (4,59 mmol) Probe 4-Acetyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß N. Satonaka, Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983)) wurde mit 0,95 g (5,85 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 10 ml N,N-Dimethylformamid vereinigt und bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Reaktionsinhalt in einen Zugabetrichter überführt und langsam zu einer Aufschlämmung von 0,88 g (4,18 mmol) 5-Chlor-2-oxindol- 1-carboxamid und 1,38 g (11,28 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 30 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 5ºC (Eisbad) unter inerter Atmosphäre langsam zugegeben. Der Reaktionsinhalt wurde 15 Minuten bei 5ºC nach der vollständigen Zugabe und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gießen der Reaktionßmischung in 110 ml 0,3 N Salzsäure bewirkte die Ausfällung eines grünlich-gelben Feststoffs. Die Filtration, gefolgt von aufeinanderfolgendem Waschen mit 3N Salzsäure und Wasser, lieferte das Rohprodukt, das zweimal aus Essigsäure rekristallisiert wurde, was 0,34 g (0,94 mmol, 22 % Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-acetyl-2- thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als grünlich-gelben solvatisierten Komplex mit 0,2 Äquivalenten Essigsäure ergab, Schmelzpunkt 230 bis 233ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S x 0,2 C&sub2;H&sub4;O&sub2;: C: 52,55; H: 3,17; N: 7,47 %. Gefunden: C: 52,24; H: 2,88; N: 7,61%. EIMS (m/z): 362/364 (M&spplus;, 9%), 319/321 (M&spplus;- CONH, 43%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub6;OS, Basis) und 153 (C&sub7;H&sub5;O&sub2;S, 79%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,64 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J=1,3Hz), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,07 (1H, br d, J=8,5Hz), 5,94 (1H, br s, austauschbar) und 2,52 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 und 1192 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 56 5-Chlor-3-(4-methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Acylaktivierung von 1,64 g (8,6 mmol) 4-Methylsulfinyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) mit 1,65 g (10,0 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol-Zwischenprodukt, das direkt verwendet wurde und mit 1,65 g (7,8 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,87 g (23,5 mmol) 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was ein rohes gelbes Produkt ergab. Die Verreibung des gelben Feststoffs mit 2-Butanon ergab 1,67 g (4,36 mmol, 56 % Ausbeute) des reinen 5-Chlor-3-(4-methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamids als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 204 bis 206ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;S&sub2;: C: 47,06; H: 2,90; N: 7,32 %. Gefunden: C: 47,11; H: 2,91; N:7,27%. EIMS (m/z): 382/384 (M&spplus;, 7%), 339/341 (M&spplus;-CHNO, 16%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub5;H&sub6;OS&sub2;, Basis) und 173 (C&sub6;H&sub5;O&sub2;S&sub2;, 31%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,36 (1H, br s), 8,27 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, br s), 7,13 (1H, br d, J=8,5Hz) und 2,88 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 1376 und 1193 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 57 5-Chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Eine 1,48 g (7,2 mmol) Probe 5-Sulfonamido-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 30 beschrieben) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 1,39 g (8,6 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt Acylimidazol wurde direkt mit 1,26 g (6,0 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,2 g (18,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 2,34 g eines rohen orangen Feststoffs ergab. Rekristallisierung ergab 1,22 g (3,05 iniiol, 51 % Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoyl)-2- oxindol-1-carboxamid als gelb-grünen Feststoff, Schmelzpunkt 227 bis 229ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub5;S&sub2;: C: 42,06; H: 2,52; N: 10,51 %. Gefunden: C: 41,78; H: 2,48; N: 10,15%. EIMS (m/z): 399/401 (M&spplus;, 2%), 356/358 (M&spplus;-CHNO, 23%), 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub4;H&sub3;NO&sub2;S&sub2;, Basis) und 190 (C&sub5;H&sub4;NO&sub3;S&sub2;, 53%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,23 (1H, d, J=4Hz), 8,05 (1H, br d, J=1,5Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 7,71 (br s, austauschbar), 7,49 (1H, d, J=4Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz) und 5,56 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3393, 3250, 3109 br, 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 und 115ºcm&supmin;¹.
    • Beispiel 58 5-Chlor-3-(5-(N-methylsulfonamido)-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Die Acylaktivierung von 2,21 g (10,0 mmol) 5(N-Methylsulfonamido)-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) mit 1,95 g (12,0 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol erzeugte das entsprechende Acylimidazol-Zwischenprodukt in 20 ml N,N- Dimethylformamid. Diese Lösung wurde transferiert und langsam zu 1,75 g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in 40 ml N,N-Dimethylformamid mit 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Die saure Aufarbeitung des Ansatzes lieferte 2,96 g eines gelblich-orangen Feststoffes. Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 1,90 g (4,59 mmol, 55 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 225 bis 227ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;S&sub2;: C: 43,53; H: 2,92; N: 10,15%. Gefunden: C: 43,49; H: 2,86; N: 10,15%. EIMS (m/z): 413/415 (M&spplus;, 2%), 370/372 (M&spplus;-CHNO, 20%), 205 (C&sub6;H&sub7;NO&sub3;S&sub2; , 68%) und 193/195 (M&spplus;-CHNO-C&sub5;H&sub7;NO&sub2;S&sub2; Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,32 (1H, d, J=4Hz), 8,08 (1H, d, J=1,5Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,71 (br s, austauschbar), 7,53 (1H, d, J=4Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,77 (1H, br s, austauschbar) und 2,54 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 und 1151 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 59 5-Chlor-3-(5-carboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Eine 1,00 g (5,81 mmol) Probe von im Handel erhältlicher 2,5-Thiophendicarbonsäure wurde mit 1,88 g (11,62 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 15 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 1,11 g (5,28 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,92 g (15,68 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in N,N-Dimethylformamid ergab einen gelb-grünen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Die abschließende Reinigung wurde erreicht aus einer heißen Aufschlämmung der Titelverbindung in Essigsäure. Dies lieferte 1,51 g (4,14 mmol, 78% Ausbeute) 5-Chlor-3-(5-carboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 274 bis 278ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub9;ClN&sub2;O&sub5;S: C: 49,39; H: 2,49: N: 7,68 %. Gefunden: C: 49,19; H: 2,45; N: 7,38%. EIMS (m/z): 364/366 (M&spplus;, 17%), 321/323 (M&spplus;-CHNO, 73%), 193/195 (M&spplus;-CHN0-C&sub5;H&sub4;O&sub2;S, 98 %) und 186 (unbekannt, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,10 (1H, d, J=4Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,03 (1H, br d, J=1,5Hz), 7,74 (1H, d, J=4Hz) und 7,08 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz); IR (Kaliumbromid): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 und 1273 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 60 5-Chlor-3-(4-methoxycarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1- carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Zu einer Lösung von 1,50 g (8,06 mmol) 4-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,57 g (9,67 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz langsam zu 1,54 g (7,32 mmol) 5-Chlor-2- oxindol-1-carboxamid und 2,66 g (21,75 mmol) 4-(N,N- Dimethylamino)-pyridin in N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die saure Aufarbeitung dieses Ansatzes mit anschließender Filtration, Trocknen und Zerreiben mit heißer Essigsäure lieferte 1,88 g (4,97 mmol, 68% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 244 bis 246ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub5;S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40 %. Gefunden: C: 50,52; H: 2,86; N: 7,12 %. EIMS (m/z): 378/380 (M&spplus;, 1%), 335/337 (M&spplus;-CONH, 7%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub5;O&sub2;S, Basis), 169 (C&sub7;H&sub5;O&sub3;S, 35%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,59 (1H, d, J=1,4Hz), 8,48 (1H, br s), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,05 (1H, br s), 7,02 (br d, J=8,5Hz), 4,64 (1H, br s, austauschbar) und 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 und 745 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 61 5-Chlor-3-(5-methoxycarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1- carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 wurde eine N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,25 g (6,71 mmol) 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) zu 1,19 g (7,35 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben, was ein aktiviertes Acyl-Zwischenprodukt ergab. Die Reaktionslösung dieses Zwischenprodukts wurde langsam zu 1,29 g (6,10 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,02 g (16,54 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, auch in N,N-Dimethylformamid, zugegeben. Die saure Aufarbeitung, gefolgt von Filtration, Trocknen und Rekristallisierung ergab 1,29 g (3,41 mmol, 56% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 219 bis 221ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub5;S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40%. Gefunden: C: 50,76; H: 2,84; N: 7,38%. EIMS (m/z): 378/380 (M&spplus;, 2%), 335/337 (M&spplus;-CONH, 11%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub6;H&sub5;O&sub2;S, Basis) und 169 (C&sub7;H&sub5;O&sub3;S, 46%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,16 (1H, d, J=3,9Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,03 (1H, br s), 7,78 (1H, d, J=3,9Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,5, 2,3Hz); 5,55 (1H, br s, austauschbar) und 3,84 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3388, 3216 br, 1730, 1589, 1290 und 745 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 62 5-Chlor-3-(4-N,N-dimethylcarbamido-2-thenoyl)- 2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 1,70 g (8,56 mmol) Probe 4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurde mit 1,77 g (10,90 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,64 g (7,80 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,57 g (21,02 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung, gefolgt von einer Filtration, ergab einen orangen Feststoff, der zweimal aus Essigsäure rekristallisiert wurde, was 0,86 g (2,19 mmol, 28 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben, mit 0,2 Äquivalenten Essigsäure solvatisierten Komplex ergab, Schmelzpunkt 240 bis 243ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4;Sx0,2 C&sub2;H&sub4;O&sub2;: C: 51,75; H: 3,69; N: 10,41 %. Gefunden: C: 51,58; H: 3,46; N: 10,42 %. EIMS (m/z): 391/393 (M&spplus;, 26 %), 348/350 (M&spplus;- CONH, 20 %), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub7;H&sub8;NOS, Basis) und 182 (C&sub8;H&sub8;NO&sub2;S, 46%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,16 (1H, br s), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04 (1H, br s), 7,95 (1H, br s), 7,10 (1H, br d, J=8,5Hz), 6,38 (1H, br s, austauschbar), 3,07 (3H, br s) und 2,98 (3H, br s); IR (Kaliumbromid): 3390, 3233, 1744, 1622, 1375 und 1195 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 63 5-Chlor-3-(4-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-thenoyl)- 2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 1,25 g (5,55 mmol) Probe von 4-(2-Methyl-4-thiazolyl)-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 0,98g (6,05 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 15 ml N,N-Dimethylformamid. Nach vollständiger Reaktion wurde diese Lösung in einen Zugabetrichter überführt, und langsam wurden 1,06 g (5,04 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,66 g (13,59 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin in 50 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Saure Aufarbeitung, gefolgt von Filtration und Zerreibung mit 2-Butanon, ergab 0,50 g (1,20 mmol) der Titelverbindung als gelben Feststoff, 5chmelzpunkt 238 bis 241ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;S&sub2;: C: 51,73; H: 2,90; N: 10,06 %. Gefunden: C: 51,63; H: 2,95; N: 9,75%. EIMS (m/z): 417/419 (M&spplus;, 1 %), 374/376 (M&spplus;-CONH, 8 %), 208 (C&sub9;H&sub6;NOS&sub2;, 34%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub8;H&sub7;NS&sub2;, 20%) und 181 (C&sub8;H&sub7;NS&sub2;, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,44 (1H, br s), 8,13 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=8,4Hz), 7,94 (1H, br s), 7,79 (1H, s), 7,10 (H, d, J=8,4Hz), 4,88 (1H, br s, austauschbar) und 2,71 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3385, 2919, 1747, 1587, 1374, 1196 und 729 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 64 5-Chlor-3-(5-brom-2-furanoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 1,91 g (10,0 mmol) im Handel erhältliche 5-Brom-2-furancarbonsäure in 10 ml Thionylchlorid gelöst und am Rückfluß unter Stickstoff eine Stunde erhitzt und das Säurechlorid-Produkt wurde gewonnen. Eine 40 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,75 g (8,3 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wurde mit 2,09 g (10 mmol) 5-Brom-2-furan-carbonylchlorid in 10 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 45 Ninuten wurde die Mischung angesäuert durch Gießen in 250 ml 1N HCl. Das Produkt wurde rekristallisiert aus Essigsäure, mit Essigsäure und dann Hexan gewaschen und über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das resultierende Produkt wurde dann über am Rückfluß kochendem Isopropanol unter hohem Vakuum getrocknet, was 1,37 g der Titelverbindung ergab.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub4;: C: 43,84; H: 2,10; N: 7,30. Gefunden: C: 43,94; H: 2,02; N: 7,16%; EIMS (m/z): 382/384 (M&spplus;, 10%), 339/341 (M&spplus;-CONH, 35%) und 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;BrO, Basis); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta 8,50 (austauschbar), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,81 (1H, d, J=3,5Hz), 7,63 (1H, austauschbar), 7,16 (1H, br d, J=8,5Hz), 6,90 (1H, d, J=3,5Hz) und 5,04 (austauschbar); IR (Kaliumbromid) 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 1379 und 1022 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 65 5-Chlor-3-(6-chlornicotinoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Die Acylaktivierung von 823 mg (5,22 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe von 6- Chlor-nicotinsäure mit 924 mg (5,70 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol-Zwischenprodukt, das direkt verwendet wurde und mit 1,00 g (4,75 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,57 g (12,85 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was einen rohen grünlich-braunen Feststoff ergab. Rekristallisierung dieses Feststoffs ergab 400 mg (1,14 mmol, 24% Ausbeute) eines grünlich-gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 236-8ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;: C: 51,45; H: 2,59; N: 12,00 %. Gefunden: C: 51,54; H: 2,54; N: 11,69%. EIMS (m/z): 349/351/353 (M&spplus;, 8%), 306/308/310 (M&spplus;-CONH, 64%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub7;H&sub4;ClN, Basis) und 140/142 (C&sub6;H&sub3;ClNO, 61%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,56 (1H, d, J=2,3Hz), 8,37 (br s, austauschbar), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,2, 2,3Hz), 7,94 (1H, d, J=2,3Hz), 7,60 (1H, d, J=8,2Hz), 7,41 (br s, austauschbar), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,3Hz) und 4,93 (br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3390, 3210 (br), 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 und 820 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 66 5-Fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 329 mg (2,02 mmol) Anteil 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde mit 358 mg (2,21 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 357 mg (1,84 mmol) 5-Chlor-2- oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 607 mg (4,96 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Das entstehende rohe gelbe Produkt wurde rekristallisiert, was 189 mg (0,558 mmol, 30% Ausbeute) eines gelben Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 224-6ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;ClFN&sub2;O&sub3;S: C: 49,64; H: 2,38; N: 8,27%. Gefunden: C: 49,41; H: 2,28; N: 8,12%. EIMS (m/z): 338/340 (M&spplus;, 4%), 295/297 (M&spplus;-CONH, 19%), 177 (M&spplus;-CONH, C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 39%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,80 (br s, austauschbar), 8,42 (1H, df J=1,8Hz), 8,04 (1H, dd, J=9,0, 5,8Hz), 7,80 (1H, dd, J=10,5, 2,1 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,30 (br s, austauschbar), 6,74 (1H, ddd, J=10,1, 9,0, 2,1Hz) und 5,00 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392, 3242 (br), 3112, 1743, 1588, 1381, 1182 und 838 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 67 5-Trifluormethyl-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung, nach der die Titelverbindung hergestellt wurde, wurde von Beispiel 55 übernommen.
  • Eine 388 mg (2,39 mmol) Probe 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 420 mg (2,59 mmol) 1,1'Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 4-Chlor-2- thiophen-(1-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 486 mg (1,99 mmol) 5-Trifluormethyl-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 657 mg (5,37 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin gekuppelt, was 634 mg (1,63 mmol, 82%) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 164- 6ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C: 46,34; H: 2,07; N: 7,21%. Gefunden: C: 46,29; H: 2,07; N: 7,79%. EIMS (m/z): 388/390 (M&spplus;, 7%), 345/347 (M&spplus;-CONH, 25%), 227 (M&spplus;-CONH- CH&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 26%); ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,10 (br s, austauschbar), 8,63 (1H, d, J=1,1Hz), 8,46 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8,4Hz), 7,69 (1H, d, J=1,1Hz), 7,30 (br s, austauschbar), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz) und 5,28 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3397, 3233 (br), 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 und 1122 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 68 6-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-(N-ethyl)-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß der Versuchsdurchführung, die in Beispiel 55 beschrieben ist. Die Acylaktivierung von 381 mg (2,34 mmol) 4-Chlor-2- thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) mit 412 mg (254 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol, das direkt verwendet wurde und mit 466 mg (1,95 mmol) 6-Chlor-2-oxindol-1-(N- ethyl)-carboxamid in Gegenwart von 644 mg (5,27 mmol) 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was 445 mg (59%) eines rohen gelben Feststoffs ergab. Die Rekristallisierung lieferte die reine Titelverbindung (200 mg, 0,522 mmol, 27% Ausbeute) als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 164-6ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S C: 50,14; H: 3,16; N: 7,31%. Gefunden: C: 49,95; H: 3,01; N: 7,21%. EIMS (m/z): 382/384/386 (M&spplus;, 5%), 311/313/315 (M&spplus;- C&sub3;H&sub5;NO, 21%), 193/195 (M&spplus;-C&sub3;H&sub5;NO, C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 40%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,43 (br s, austauschbar), 8,34 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,9Hz), 8,04 (1H, d, J=8,2Hz), 7,74 (1H, br s), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 4,92 (br s, austauschbar), 3,29 (2H, br q, J=7,3Hz) und 1,13 (3H, t, J=7,3Hz). IR (Kaliumbromid): 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 und 809 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 69 5-Fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-(N-t-butyl)- carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde für die Herstellung der Titelverbindung verwendet. Eine 390 mg (2,40 mmol) Probe 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde mit 481 mg (2,60 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N,N-Dimethylformamid- Lösung von 500 mg (2,00 mmol) 5-Fluor-2-oxindol-1-(N-t- butyl)-carboxamid und 659 mg (5,39 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Saure Aufarbeitung, gefolgt von Rekristallisierung ergab die Titelverbindung (260 mg, 0,66 mmol, 33% Ausbeute) als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 202-5º C (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O&sub3;S: C: 54,75; H: 4,08; N: 7,10%. Gefunden: C: 54,21; H: 3,76; N: 6,94%. EIMS (m/z): 394/396 (M&spplus;, 1%), 295/297 (M&spplus;-C&sub5;H&sub9;NO, 28%), 177 (M&spplus;-C&sub7;H&sub9;NO- C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 24%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,55 (br s, austauschbar), 8,37 (1H, d, J=1,1Hz), 8,05 (1H, dd, J=9,0, 5,2Hz), 7,81 (1H, dd, J=10,5, 2,0Hz), 7,73 (1H, br s), 6,73 (1H, ddd, J=10,5, 9,0, 2,0Hz), 4,13 (br s, austauschbar) und 1,38 (9H, s). IR (Kaliumbromid): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 1548, 1193 und 835 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 70 6-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung, die zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde, wurde von Beispiel 55 übernommen. Ein 463 mg (2,85 mmol) Anteil 4-Chlor-2- thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 500 mg (3,09 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 4-Chlor-2-thiophen-(1-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 500 mg (2,37 mmol) 6-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 783 mg (6,41 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin gekuppelt, was 665 mg eines rohen, grünlichgelben Feststoffs ergab. Rekristallisierung brachte 450 mg (1,27 mmol, 53% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 231-3ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,11; H: 2,11; N: 7,73%. EIMS (m/z): 354/356/358 (M&spplus;, 5%), 311/313/315 (M&spplus;-CONH, 15%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 49%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,80 (br s, austauschbar), 8,31 (1H, d, J=1,1Hz), 8,10 (1H, d, J=2,2Hz), 8,03 (1H, d, J=8,2Hz), 7,74 (1H, br s), 7,36 (br s, austauschbar) 7,04 (1H, dd, J=8,2, 2,2Hz) und 5,32 (br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3398, 3191 (br), 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 und 807 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 71 3-(4-Chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 831 mg (5,11 mmol) Anteil 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde mit 897 mg (5,53 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 750 mg (4,26 mmol) 2-oxindol-1- carboxamid in Gegenwart von 1,40 g (11,49 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Der entstehende rohe gelbe Feststoff (803 mg, 59% Ausbeute) wurde aus Essigsäure rekristallisiert, was 376 mg (1,17 mmol, 27% Ausbeute) an flockigen gelben Kristallen lieferte, Schmelzpunkt 221-3ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub9;ClN&sub2;O&sub3;S: C: 52,42; H: 2,83; N: 8,74%. Gefunden: C: 52,04; H: 2,62; N: 8,51%. EIMS (m/z): 320/322 (M&spplus;, 3%), 277/279 (M&spplus;-CONH, 6%), 159 (M&spplus;- CONH-C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 50%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,10 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,95 (br, s), 7,83 (br s), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) und 4,92 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392, 3243 (br), 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 und 1183 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 72 5-Fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 427 mg (2,62 mmol) Probe 4- Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) wurde mit 461 mg (2,84 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 500 mg (2,19 mmol) 5-Fluor-6-chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 721 mg (5,90 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in N,N-Dimethylformamid ergab einen rohen gelben Feststoff (635 mg, 78% Ausbeute) nach saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung aus Essigsäure lieferte einen lohfarbenen kristallinen Feststoff (390 mg, 1,05 mmol, 48% Ausbeute), Schmelzpunkt 235-7ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub7;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub3;S: C: 45,05; H: 1,89; N: 7,51%. Gefunden: C: 44,81; H: 1,87; N: 7,44 %. EIMS (m/z): 372/374/376 (M&spplus;, 7%), 329/331/333 (M&spplus;-CONH, 23%), 211/213 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;ClS, Basis) und 145/147 (C&sub5;H&sub2;ClOS, 33%). ¹HNMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,00 (br s, austauschbar), 8,62 (1H, d, J=1,2Hz), 8,14 (1H, d, J=7,2Hz), 8,02 (1H, d, J=11,2Hz), 7,69 (1H, d, J=1,2Hz), 7,25 (br s, austauschbar) und 4,32 (br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 und 1183 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 73 6-Chlor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung, die zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde, wurde von Beispiel 55 übernommen. Ein 750 mg (3,93 mmol) Anteil 5-Brom-3- furoesäure (hergestellt gemäß L. Amaral et al., J.O.C., 41, 2350 (1976)) wurde in das Acylimidazol überführt durch Reaktion mit 690 mg (4,25 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 5-Brom-3- furan-(1-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 689 mg (3,27 mmol) 6-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,08 g (8,83 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 500 mg (40% Ausbeute) an rohem, grünlichgelbem Feststoff ergab. Rekristallisierung ergab 143 mg (0,37 mmol, 11 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als grünlichen Feststoff, Schmelzpunkt 232-4ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub4;: C: 43,83; H: 2,10; N: 7,30%. Gefunden: C: 43,54; H: 2,00; N: 7,19%. EIMS (m/z): 382/384/386 (M&spplus;, 11%), 339/341/343 (M&spplus;-CONH, 30%), 260/262 (M&spplus;-CONH-Br, 90%), 232/234 (unbekannt, 90%), 193/195 (M&spplus;-CONH-C&sub4;H&sub3;BrO, 92%) und 173/175 (C&sub5;H&sub2;BrO&sub2;, Basis). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,43 (br s, austauschbar), 8,40 (1H, br s), 8,14 (1H, d, J=1,8Hz), 7,92 (1H, d, J=8,2Hz), 7,54 (br s, austauschbar), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 6,96 (1H, d, J=1,8Hz) und 4,04 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3470, 3389, 3305 (br), 1757, 1713, 1579, 1387, 1198, 1122 und 915 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 74 5-Fluor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-1-(N-t-butyl)- carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde verwendet für die Herstellung der Titelverbindung. Eine 641 mg (3,36 mmol) Probe 5-Brom-3-furoesäure (hergestellt gemäß L. Amaral et al., J.O.C., 41, 2350 (1976)) wurde mit 590 mg (3,64 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N,N-Dimethylformamid-Lösung von 700 mg (2,80 mmol) 5-Fluor-2-oxindol-1-(N-t-butyl)-carboxamid und 923 mg (7,56 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung ergab die rohe Titelverbindung (777 mg, 66 % Ausbeute) als lohfarbenen Feststoff. Rekristallisierung lieferte 256 mg (0,60 mmol, 22% Ausbeute) eines grau-weißen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 190-2ºC (Acetonitril).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;BrFN&sub2;O&sub4;: C: 51,08; H: 3,81; N: 6,62. Gefunden: C: 50,98; H: 3,57; N: 6,61%. EIMS (m/z): 423/425 (M&spplus;, 1%), 323/325 (M&spplus;-C&sub5;H&sub1;&sub0;NO, 35%), 244 (M&spplus;-C&sub5;H&sub1;&sub0;NO- Br, Basis), 216 (unbekannt, 95%) und 57 (C&sub4;H&sub9;, 99%); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 9,07 (br s, austauschbar), 8,44 (1H, d, J=1,4Hz), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,1Hz), 7,67 (1H, dd, J=9,5, 2,8Hz), 6,96 (1H, d, J=1,4Hz), 6,91 (1H, ddd, J=9,5, 9,0, 2,8Hz), 3,93 (br s, austauschbar) und 1,36 (9H, s); IR (Kaliumbromid): 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 und 820 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 75 5-Chlor-3-(5-brom-3-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 1,00 g (4,83 mmol) Anteil 5-Brom-3-thiophencarbonsäure (hergestellt wie beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 76, 2445 (1954)) wurde mit 848 mg (5,23 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 848 mg (4,02 mmol) 5-Chlor-2-oxindol- 1-carboxamid in Gegenwart von 1,33 g (10,89 mmol) 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Das entstehende rohe grüne Produkt (1,22 g, 76% Ausbeute) wurde rekristallisiert, was 540 mg (1,35 mmol, 34% Ausbeute) eines gelben Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 238-40ºC (Essigsäure).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;BrClN&sub2;O&sub3;S: C: 42,07; H: 2,02; N: 7,01%. Gefunden: C: 42,26; H: 1,98; N: 6,99%. EIMS (m/z): 398/400/402 (M&spplus;, 39%), 355/357/359 (M&spplus;-CONH, Basis), 276/278 (M&spplus;-CONH- Br, 30%) und 193/195 (M&spplus;-CONH- C&sub4;H&sub3;BrS, 75%); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,36 (br s, austauschbar), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, d, J=1,6Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0Hz), 7,52 (br s, austauschbar), 7,49 (1H, d, J=1,6Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz) und 3,73 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3389, 3218 (br), 1744, 1585, 1391, 1272 und 1194 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 76 5-Chlor-3-(5-chlor-2-thiophenacetyl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 55 hergestellt. Eine 1,00 g (5,66 nunol) Probe 5-Chlor-2-thiophenessigsäure (hergestellt gemäß Ford et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 2109 (1950)) wurde mit 995 mg (613 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 994 mg (4,72 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,44 g (11,79 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in N,N-Dimethylformamid ergab einen rohen bräunlich-grauen Feststoff (1,52 g, 87% Ausbeute): Rekristallisierung aus Essigsäure lieferte die Titelverbindung als grauen kristallinen Feststoff (387 mg, 1,05 mmol, 22 % Ausbeute), Schmelzpunkt 238-41ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C: 48,74; H: 2,68; N: 7,51%. Gefunden: C: 48,79; H: 2,73; N: 7,59%. EIMS (m/z): 368/370/372 (M&spplus;, 4%), 324/326/328 (M&spplus;-CONH, 4%), 237/239 (M&spplus;-C&sub5;H&sub4;ClS, 49%) und 194/195 (M&spplus;-CONH- C&sub5;H&sub4;ClS, Basis); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,52 (br s, austauschbar), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=2,6Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,5, 2,6Hz), 6,94 (1H, d, J=4,1Hz), 6,90 (1H, d, J=4,1Hz), 4,43 (2H, s) und 3,71 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392, 3249 (br), 1724, 1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 und 847 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 77 5-Chlor-3-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 30 ml (N,N-Dimethylformamid-Lösung von 958 mg (4,55 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,50 g (12,28 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin mit 975 mg (5,46 mmol) 5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid (US-Patent 4,001,238) umgesetzt. Nach saurer Aufarbeitung wurde ein roher oranger Feststoff (1,25 g, 78% Ausbeute) erhalten. Das Suspendieren in heißem Eisessig, gefolgt von einer Filtration, lieferte die reine Titelverbindung (710 mg, 2,01 mmol, 44%) als leuchtend gelben Feststoff, Schmelzpunkt 297-9ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;ClN&sub4;O&sub4;S: C: 44,26; H: 2,57; N: 15,88%. Gefunden: C: 44,37; H: 2,52; N: 15,66%. EIMS (m/z): 352/354 (M&spplus;, 4%), 309/311 (M&spplus;-CONH, 12%) und 193/195 (M&spplus;-CONH- C&sub3;H&sub4;N&sub2;OS, Basis); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,54 (br s, austauschbar), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 7,86 (1H, d, J=2,5Hz), 7,18 (br s, austauschbar), 6,95 (1H, dd, J=8,6, 2,5Hz), 4,04 (br s, austauschbar) und 2,72 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 und 849 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 78 Methyl-3-ethoxy-5-isoxazolcarboxylat
  • Eine gerührte Suspension von 3,53 g (24,67 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe von Methyl-3-hydroxy-5- isoxazolcarboxylat in 50 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit einer Lösung von Triethyloxonium-tetrafluorborat (5,62 g, 29,60 mmol), gelöst in 30 ml Methylenchlorid, bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit Wasser (2x30ml), 5% Natriumbicarbonat (2x30ml) und noch einmal Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Nagnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, was die Titelverbindung (3,61 g, 86% Ausbeute) als hellgelben Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 77-9ºC. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;) delta, 6,65 (1H, s), 3,93 (2H, q, J=7,4Hz), 3,87 (3H, s) und 1,21 (3H, t, J=7,4Hz); EIMS (m/z): 171 (M&spplus;, 48%), 156 (M&spplus;-CH&sub3;, 4%), 143 (C&sub5;H&sub5;NO&sub4;, 31%), 112 (C&sub4;H&sub2;NO&sub3;, 12%) und 69 (C&sub3;H&sub3;NO, Basis); IR (Kaliumbromid): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 und 797 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 79 3-Ethoxy-5-isoxazolcarbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von Methyl-3-ethoxy-5-isoxazolcarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 78, (3,00 g, 17,53 mmol) in 75 ml 2N Natriumhydroxid wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, im Eisbad gekühlt und auf pH 3 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das zurückbleibende gewünschte Produkt wurde isoliert durch Sättigen des wäßrigen Filtrats mit festem Natriumchlorid und Extrahieren mit Ethylacetat (3x100ml). Eine Gesamtmenge von 2,46g (89% Ausbeute) der Titelverbindung wurde auf diesem Weg erhalten. Die Probe wurde aus Acetonitril rekristallisiert, Schmelzpunkt 210-13º C.
  • Analyse: Berechnet für C&sub6;H&sub7;NO&sub4;: C: 45,86; H: 4,49; N: 8,92%. Gefunden: C: 45,80; H: 4,32; N: 8,87%. EIMS (m/z): 157 (M&spplus;-CH&sub3;, 22%), 129 (C&sub4;H&sub3;NO&sub4;, 70%), 112 (C&sub4;H&sub2;NO&sub3;, 15%) und 69 (C&sub3;H&sub3;NO, Basis); ¹H-NMR (DMSO-6) delta, 6,51 (1H, s), 3,91 (2H, q, J=7,4Hz) und 1,20 (3H, t, J=7,4Hz); IR (Kaliumbromid): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 und 984 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 80 5-Chlor-3-(3-ethoxyisoxazol-5-yl)-2-oxindol- 1-carboxamid
  • Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde verwendet für die Herstellung der Titelverbindung. Ein 1,50 g (9,55 mmol) Anteil 3-Ethoxy-5-isoxazolcarbonsäure, hergestellt gemäß Beispiel 79, wurde mit 1,68 g (10,34 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,68 g (7,96 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,62 g (21,48 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung ergab die rohe Titelverbindung als orangegelben Feststoff (2,43 g, 87% Ausbeute). Suspendieren in heißem Eisessig, gefolgt von einer Filtration, lieferte die reine Titelverbindung als leuchtend gelben Feststoff (1,75 g, 5,00 mmol, 63% Ausbeute) Schmelzpunkt 260-2ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;: C: 51,51; H: 3,46; N: 12,01 %. Gefunden: C: 51,57; H: 3,22; N: 11,89%. EIMS (m/z): 349/351 (M&spplus;, 10%), 306/308 (M&spplus;-CONH, 45%), 235/237 (M&spplus;-C&sub5;H&sub8;NO&sub2;, 20%) und 193/195 (M&spplus;-CONH, C&sub5;H&sub7;NO&sub2;, 44%); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,76 (br s, austauschbar), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz), 7,30 (br s, austauschbar), 6,96 (1H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 6,30 (1H, s), 4,98 (br s, austauschbar), 3,86 (2H, q, J=7,4Hz) und 1,21 (3H, t, J=7,4Hz); IR (Kaliumbromid): 3315, 3228 (br), 1748, 1673, 1549, 1370, 843 und 819 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 81 Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 2-thiophencarboxylat
  • Eine gerührte Suspension von 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (1,50 g, 8,06 mmol) in 15 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert zu einem fast farblosen Öl, das unter Vakuum kristallisierte. Dieser Feststoff wurde in 5 ml Chloroform gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von Acetamidoxim (hergestellt gemäß Eloy et al., Helv. Chim. Acta., 45, 441 (1962)) (657 mg, 8,86 mmol) und Triethylamin (897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmol) in 30 ml Chloroform zugegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und mit Wasser (2x20ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der Rückstand mit Toluol verrieben, was das Zwischenprodukt O-(2-Methoxy-carbonyl-5-thenoyl)- acetamidoxim, 1,55 g (80% Ausbeute) als weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 150-2ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,03 (1H, d, J=3,9Hz), 7,83 (1H, d, J=3,9Hz), 6,54 (br s, austauschbar), 3,85 (3H, s) und 1,80 (3H, s). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein 1,43 g (5,90 mmol) Anteil des O-(2-Methoxycarbonyl-5-thenoyl)-acetamidoxims wurde in 75 ml Toluol suspendiert und am Rückfluß über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben, was 1,10 g (83%) der Titelverbindung als grau-weißen kristallinen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 154-6ºC. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 224,0241, berechnet: 224,0256. EIMS (m/z): 224 (M&spplus;, 98%) und 193 (M&spplus;-CH&sub3;O, Basis); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 8,01 (1H, d, J=4,3Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3Hz), 3,88 (3H, s) und 2,41 (3H, s).
    • Beispiel 82 5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiophencarbonsäure
  • Eine Mischung von Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 81, (1,09 g, 4,86 mmol) in 35 ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 5 ml Ethanol verdünnt und 30 Minuten auf 65ºC erwärmt. Die Lösung wurde im Esbad gekühlt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Filtration und Trocknen lieferte 870 mg (85 % Ausbeute) der Titelverbindung als grau-weißen Feststoff. Die Analyseprobe wurde rekristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 226- 8ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C: 45,70; H: 2,88; N: 13,33 %. Gefunden: C: 45,57; H: 2,75; N: 13,37%. EIMS (m/z): 210 (M&spplus;, Basis) und 153 (M&spplus;-C&sub2;H&sub3;NO, 99%); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta, 7,97 (1H, d, J=3,9Hz), 7,82 (1H, d, J=3,9Hz) und 2,40 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3112 (br), 1699, 1289, 1112 und 840 cm&supmin;¹.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin X H, F, Cl, Br, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SH, S(O)mR³, OR&sup4;, COR&sup4; oder CONR&sup4;R&sup5; ist;
Y H, F, Cl, Br, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest, NO&sub2;, CF&sub3;, CN, SH, S(O)qR¹&sup7;, OR¹&sup8;, COR¹&sup8; oder CONR¹&sup8;R¹&sup9; ist;
R¹ H, ein Alkanoylrest mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylcarbonylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkanoylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Chlorbenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Thenoyl-, Omega-alkoxycarbonylalkanoylrest, wobei der Alkoxyrest ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist und der Alkanoylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenoxycarbonylrest, ein 1-(Acyloxy)alkylrest, worin die Acylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest zwei bis vier Kohlenstoffatome hat, ein 1-(Alkoxycarbonyloxy)-alkylrest, worin die Alkoxygruppe zwei bis fünf Rohlenstoffatome und die Alkylgruppe ein bis vier Kohlenstoffatome hat, ein Alkylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonyl oder Dialkylphosphonatrest, worin jede der Alkylgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ist;
R² COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8;, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)- Cycloalkylrest, Phenyl- oder mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, eine (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder CF&sub3; bedeuten;
ist;
A H, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, OR&sup9;, S(O)pR¹&sup0; , COOR¹¹, CONR&sup9;R¹¹, CN, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹, OCOR¹&sup0;, NR&sup9;R¹¹, N(R&sup9;)COR¹¹, SO&sub2;NR&sup9;R¹¹,
bedeutet;
B H, F, Cl, Br, I, CF&sub3; , OR¹³, S(O)tR¹&sup4;, COOR¹&sup5;, CONR¹³R¹&sup5;, CN, NO², COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup5;, OCOR¹&sup4;, NR¹³R¹&sup5;, N(R¹³)COR¹&sup5; oder SO&sub2;NR¹³R¹&sup5; bedeutet; mit dem Vorbehalt, daß A und B nicht beide H sein können oder A und B zusammengenommen an demselben Ringkohlenstoffatom von Q¹ gebunden sind und eine Oxogruppe bedeuten oder, wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder einen (C&sub1;-C&sub4;)Alkylrest bedeutet;
A¹ F, Cl, Br, I, CF&sub3;, OR&sup9;, S(O)pR¹&sup0;, COOR¹¹, CONR&sup9;R¹¹, CN, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹, OCOR¹&sup0;, NR&sup9;R¹¹, N(R&sup9;)COR¹¹ oder SO&sub2;NR&sup9;R¹¹ bedeutet;
Q¹
ist;
Q²
ist;
m, n, p, q und t jeweils 0, 1 oder 2 sind;
W und Z jeweils O, S oder NR¹¹ sind,
W¹ und W² jeweils O, S oder NR¹&sup0; sind, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn einer der beiden Reste W¹ oder W² O, S oder NR¹&sup0; ist, der andere O oder S ist;
R³, R&sup6;, R¹&sup0;, R¹&sup4; und R¹&sup7; jeweils ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl- oder Phenylrest sind; R&sup5;, R&sup8;, R¹¹, R¹&sup5; und R¹&sup9; jeweils H, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- oder Phenylrest sind; R&sup4;, R&sup7;, R&sup9;, R¹³ und R¹&sup8; jeweils H oder ein (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylrest sind; und R¹² H, F, Cl, Br, CF&sub3; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q¹
und Q²
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin W und W¹ jeweils O oder S sind.
4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin X und Y jeweils H, F, Cl, NO&sub2;, (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl oder CF&sub3; sind und R² COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8; oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist.
5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin A H, F, Cl, Bf, CF&sub3;, OR&sup9;, CN, NO&sub2;, COR¹&sup0;, CH&sub2;OR¹¹ oder N(R&sup9;)COR¹¹ ist und B H, F, Cl, Br, CF&sub3;, OR¹³, CN, NO&sub2;, COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup5; oder N(R¹³)COR¹&sup5; ist oder A und B zusammen genommen an das gleiche Ringkohlenstoffatom von Q¹ gebunden sind und Oxo bedeuten oder, wenn A nicht H ist, B wie oben definiert oder (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ist; und A¹ F ist.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin n 0 oder 1 ist.
7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ H ist.
8. Verbindung der Formel
und die Salze davon, worin
A² H ist, B¹ in der 4-Stellung steht und S(O)p,R¹&sup6; oder COOCH&sub3; ist, oder B¹ in der 5-Stellung steht und SO&sub2;NHCH&sub3; ist oder B¹ in der 4- oder 5-Stellung steht und CON(CH&sub3;)&sub2;,
ist;
n' 0 ist; p' 1 ist;
W³ S ist, Z¹ O oder S ist, R¹² H, F, Cl, Br, CF&sub3; oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist und R¹&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin
R¹ H ist;
R²&sup0; COR&sup6;, CONR&sup7;R&sup8;, Phenyl oder mono- oder disustituiertes Phenyl ist, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy oder CF&sub3; ist/sind;
und X, Y, Q, n, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind,
das umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel
Q-(CH&sub2;)nCOOH,
worin Q und n wie oben definiert sind, mit einem molaren Überschuß an 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, unter einer inerten Atmosphäre und Umsetzen des Produktes davon mit einem substituierten 2-Oxindol der Formel
worin X, Y und R²&sup0; wie oben definiert sind, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin oder Triethylamin, bei etwa 0 bis 50ºC in diesem polaren aprotischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als analgetisches oder entzündungshemmendes Mittel oder als Inhibitor der Prostaglandin H&sub2;-Synthase oder Interleukin-1-Biosynthese oder bei der Behandlung von durch Interleukin vermittelten Stoffwechselstörungen des Knochens, Stoffwechselstörungen des Bindegewebes oder einer Immundysfunktion bei einem Säugetier geeignet ist und die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren der Prostaglandin H&sub2;-Synthase oder Interleukin-1-Biosynthese oder zur Behandlung von durch Interleukin-1 vermittelten Störungen und Immundysfunktion und/oder chronischer entzündlicher Erkrankungen.
13. 5-Fluor-6-chlor-3-(4-Chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
14. 5-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)2-oxindol-1-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68923673T2 (de) * 1988-10-18 1996-01-18 Pfizer Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden.
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
US5648502A (en) * 1992-11-23 1997-07-15 Pfizer Inc. Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5607959A (en) * 1993-02-09 1997-03-04 Pfizer Inc. Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (de) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Verwendung von 3-substituierten-2-Oxindol-1-carboxamiden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischemie induzierten myokardialen Schädigung und von Cytokinen vermittelten myokardialen Schädigung
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
AU7503496A (en) * 1995-12-19 1997-07-14 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (de) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stabile, lange aktive Salze von Carboxamiden für die Behandlung von Gelenkskrankheiten
US6043379A (en) * 1997-04-04 2000-03-28 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
ATE369359T1 (de) 2000-02-15 2007-08-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
AU2002230056A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002070478A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
US6642232B2 (en) 2001-10-10 2003-11-04 Sugen, Inc. 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors
EP1497280A1 (de) * 2002-04-22 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Indol-2-one als selektive inhibitoren von cyclooxygenase-2
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
CA2974477C (en) 2007-08-27 2019-12-31 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
KR101357438B1 (ko) 2009-04-29 2014-02-06 아마린 코포레이션 피엘씨 Ｅｐａ 및 심혈관 제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2015185485A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Basf Se Use of substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
EP3373735A1 (de) 2015-11-13 2018-09-19 Basf Se Substituierte oxadiazolone zur bekämpfung phytopathogener pilze
JP2018537457A (ja) 2015-11-19 2018-12-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 植物病原菌を駆除するための置換オキサジアゾール
CA3020532A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (de) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
IN161509B (de) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
HU203238B (en) * 1984-08-24 1991-06-28 Pfizer Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
WO1988003658A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-19 Kalervo Alfred August Hermas Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

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