RO106402B1 - Derivati de 2-oxindol-3-substituiti, procedeu de obtinere si intermediari in sinteza acestora - Google Patents

Derivati de 2-oxindol-3-substituiti, procedeu de obtinere si intermediari in sinteza acestora Download PDF

Info

Publication number
RO106402B1
RO106402B1 RO144837A RO14483790A RO106402B1 RO 106402 B1 RO106402 B1 RO 106402B1 RO 144837 A RO144837 A RO 144837A RO 14483790 A RO14483790 A RO 14483790A RO 106402 B1 RO106402 B1 RO 106402B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
mmol
carbon atoms
alkyl
chloro
cor
Prior art date
Application number
RO144837A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Ehrgott Frederick
Carl Joseph Goddard
Gary Richard Schulte
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO106402B1 publication Critical patent/RO106402B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați ai 2-oxindolului-3-substituiți utilizați ca inhibitori pentru prostaglan din H2 sinteză și ai biosintezei interleukin-1 „în sine, precum și ca agenți analgezici, antiinflamatori și antiartritici în tratamentul bolilor inflamatorii cronice.
Invenția se referă la noi acizi carboxilici utilizați ca intermediari în producerea derivații or 2-oxindolului-3-substituiți, conform prezentei invenții.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de obținere al derivaților de 2-oxindol-3-substituiți.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compozițiile farmaceutice care conțin ca substanță activă noii derivați de 2-oxindol-3-substituiți.
Sunt cunoscuți compuși cu activitate de inhibare a ciclooxigenazei și lipoxigenazei care sunt derivați de 2-oxindol și anume 2-oxindol-l-carboxamide cu formula generală:
U = L-Ntt-K în care X este H, fluor, clor, brom, (CyC4) alchil, (C3-C7) cicloalchil, (CpC^ alchiltio, trifluormetil, (Cl-C4) alchilsulfinil, (Cj-Qj) alchilsulfonil, nitro, fenil, (C^Cj) alcanamido, benzamido sau N,Ndialchilsulfamoil având 1 până la 3 atomi de carbon în fiecare din zișii alchili; Y este H, fluor, clor, brom, (Cj-C4) alchil, (C--C7) cicloalchil, (Cj-Qj) cicloalchenil, (Cj-C4) alcoxiXCj-Qp alchiltio și trifluormetil; R1 este (C^Cg) alchil, (C3-C7) cicloalchil, (C4-C7) cicloalchenil, fenil substituit, fenilalchil, având 1 până la 3 atomi de carboni în zisul alchil, (substituit fenoxi) alchil, având 1 până la 3 atomi de carbon în lanțul alchil (fenil substituit) alchil, având 1 până la 3 atomi de carbon în zisul alchil, (tiofenoxi) alchil, având 1 până la 3 atomi de carbon în lanțul alchil, naftil, biciclo/2.2.1/hept-5-en-2-il sau biciclo/2.2.l/heptan-2-il sau -(CH2)n-Q-R°; n este zero, 1 sau 2; Q este un radical bivalent derivat de la furan, tiofen, pirol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, piridină, pirimidină, pirazină, benzo/b/furan, și benzo/b/tiofen; R° este H sau (CrC3) alchil; și R2 este (C^-Cg) alchil, (C3C7) cicloalchil, benzii, furii, tienil, piridil sau:
unde R3 și R4 sunt fiecare H, fluor, clor, (CpC^ alchil, (CpC^ alcoxi sau trifluormetil. [Brevet SUA nr. 4569942J.
2-oxindol-l-carboxiamidele descrise sunt inhibitori ai ciclooxigenazei și lipoxigenazei, posedă activitate analgezică la animale și sunt utilizate în tratamentul durerilor și pentru ușurarea simptomelor bolilor cronice ca inflamarea și durerea asociată cu artritele reumatoide și osteoartritele.
în brevetul S.U.A. nr. 4556672 sunt descrise 3-acil-2-oxindol-l-carboxiamide, având formula:
unde X, Y și R1 au aceleași semnificații ca mai sus.
Acești compuși prezintă aceeași activitate ca a compușilor, conform brevetului SUA nr. 4569942.
în brevetul SUA nr. 4861794 se indică utilizarea compușilor având formula:
și a sărurilor acceptabile farmaceutic a acestora în care X este H, CI, sau F, Y este H sau CI și R este benzii sau tienil, pentru a inhiba biosinteza interleukin-1 (IL-1) și pentru tratamentul tulburărilor și disfuncțiilor interpuse IL-1.
Brevetul PCT, Seria N0.PCT/US88/ /03658 înregistrat la 18 octombrie 1988, descrie agenții inflamatori ne-steroizi având formula:
o = c-nh2 în care fiecare dintre X și Y este H, fluor, sau clor; R1 este 2-tienil sau benzii; și R este alcanoil, cicloalchilcarbonil, fenilalcanoil, benzoil și anumite grupe benzoil substituite, tenoil, omega-alcoxicarbonilalcanoil, alcoxicarbonil, fenoxicarbonil, 1alcoxicarboniloxi, alchilsulfonil, metilfenilsulfonii și dialchilfosfonat.
S-a arătat că Interleukin-1 (IL-1) ar stimula resorbția oaselor, atât „in vitro cât și „in vivo [Hayward, M și FiedlerNagy, Ch., Agenți și Acțiuni, 22,251254(1987)]. S-a raportat, de asemenea, că IL-1, „între altele induce producerea prostaglandin E, (PGE?), care este un stimulator al resorbției oaselor și a fost implicat în pierderea osului. (Hayward, M.A. și Caggiano. T.J., Raport anual în chimia medicinei. 22, Sect. IV, Cap. 17, 169-178 (1987). Osteoporoza este definită ca pierdere debililorie a mineralului osului. ceea ce conduce la o ușurință mai mare de fracturare (Hayward, M.A. și
Daggiano, T.J. în referințele citate).
S-a specificat că Interleukin-1 este implicat în patogenia multor boli, Dinarello,
C.A., J.Clin.Imunol., 5, 287-297 (1985), a cărei indicare este încorporată acolo în referințe. Mai mult încă, nivele ridicate ale IL-1 ca material s-a găsit că sunt asociate cu psoriazis. [Câmp. R,D., ș.a., J.Immunol., 137, 3469 3474 (1989)].
Prezenta invenție se referă la noi compuși ai 2-oxindolului-3-substituiți, având
și sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora, în care X este H, F, CI, Br, (CpCg) alchil, (C3-Co) cicloalchil, NO2, CF3, CN, SH, S(O)mR , OR4, COR4, sau~CONR4R5;
Y este H, F, CI, Br, (CrC6) alchil, (C3C8) cicloalchil, NO2, CF3, CN, SH, S(O)qRn, OR18, sau CONR^R19;
R1 este H, alcanoil cu doi până la zece atomi de carbon, cicloalchilcarbonil cu cinci până la șapte atomi de carbon, clorobenzoil, metoxibenzoil, tenoil, omega-alcoxicarbonilalcanoil, zisul alcoxi având unul până la trei atomi de carbon și zisul alcanoil având trei până ia cinci atomi de carbon, alcoxi carbonil cu doi până la zece atomi de carbon, fenoxicarbonil, l-(aciloxi) alchil în care acil are unul până la patru atomi de carbon și lanțul alchil are doi până la patru atomi de carbon, l-(alcoxicarboniloxi) alchil, în care zisul alcoxi are doi până la cinci atomi de carbon și lanțul alchil are unul până la patru atomi de carbon, alchil cu unul până la patru atomi de carbon, alchilsulfonil cu unul până la trei atomi de carbon, metilfenilsulfonil sau dialchilfosfonat, în care fiecare din zisul alchil are unul până la trei atomi de carbon:
R2 este COR6, CONR7R8, (Ct-C6) alchil, (C3-C8) cicloalchil, fenil, sau monosau disubstituit fenil în care substituientul sau substituienții sunt fiecare CI, F, Br, (Ct-C6) alchil, (Cj-C6) alcoxi sau CF3;
Q este q1/ sau Q - A1 \
B
A este H, F, CI, Br, I, CF3, OR9, S(O)R10, COOR11, CONR9Rn, CN, NO,, COR10, CH,ORn, OCOR10, NR9R11, N(R9)CORp11, SO2NR9R11,
B este H, F, CI, Br, I, CF3, OR13, S(O)tR14, COOR15, CONR13R15, CN, NO,, COR14, CH,OR15, OCOR14, NRnR15, N(R13) COR15 sau SO,NR13R15;
considerând că A și B nu pot fi amândoi H; sau A și B sunt luați împreună, legați la același inel de carbon de Q1 și
Q1 este:
egal oxo, sau când A nu este Η, B este precum e definit mai sus sau (C,-C4) alchil;
A1 este F, CI, Br, I, CF3, OR , S(O)pR10, COOR11, CONR’R11, CN, NO,, COR10; CH,ORn, OCOR10, NR9Rlf, N(R9) COR11 sau SO,NR9R11;
m, n, p. q și / sunt fiecare zero, unu, sau doi;
W și Z sunt fiecare O, S sau NR11;
W1 și W2 sunt fiecare O,S sau NR10, considerând că atunci când unul dintre W1 sau W2 este O,S sau NR10, celălalt este O sau S;
R2, R6, R10, R14, sau R17 sunt fiecare (C^Cfo alchil sau fenil;
R5, R , R11, R15 și R19 sunt fiecare H, (Cj-CJ alchil sau fenil;
R4, R , R9, R12 și R18 sunt fiecare H sau (Cr-C6) alchil; și R12 este H, F, CI, Br, CF- sau (CpCț^) alchil.
în timp ce compușii cu formula I, de mai sus, sunt arătați ca enoli, enoli eteri și esteri, trebuie înțeles că atunci când R1 este H, compușii de formula I pot exista în forma tautomerică de cetonă, conform schemei redate în continuare:
Toate aceste forme tautomere care sunt obiectul acestei invenții, se consideră a fi reprezentate prin formula I. In plus, substituienții legăturii duble exociclice, la poziția 3, din compușii formulei I, pot fi sin, anti sau un amestec al amândorura. Astfel, compușii cu formula I, având structurile:
(CH2)n-Q >-----15
și amestecurile acestora, constituie obiectul acestei invenții și toți acești izomeri se consideră a fi reprezentați prin formula I și 25 fac obiectul prezentei invenții.
Compușii cu formula I în care R1 este diferit de hidrogen sunt „precursorul compușilor cu formula I, în care R1 este H și sărurile acestora.
Termenul precursor se referă la compușii care sunt precursori ai medicamentelor care, ca urmare a administrării și absorbției lor de către un mamifer eliberează medicamentul in vivo ca urmare a unor procese 35 metabolice.
După absorbția gastrointestinală, „precursorul** este hidrolizat in vivo, în compuși corespunzători formulei 1, în care R este H, sau o sare a acestora. întrucât „precursorii4* din această invenție nu sunt acizi enolici, expunerea tractului gastrointestinal la compusul de plecare acid este în acest fel minimalizată.
O grupă preferabilă de compuși ai acestei invenții este cea cu formula I, de mai sus, în care R1 este H. Un alt grup preferat de compuși este cel corespunzător formulei în care X și Y sunt fiecare H, F, CI, NO?, (C^Cj) alchil sau CF3. încă o grupă preferată de compuși este cea în care R2 este COR6, CONR7R8 sau (CrC6) alchil în care R6 și R7 și R8 sunt definiți mai sus. O altă grupă preferată de compuși ai acestei invenții, este cea având formula I în care Q este Q1, unde Q1 este:
Alți compuși preferați sunt cei cu formula I în care Q este Q1, unde Q1 este:
sau S; W1 este O sau S
Alt grup de compuși preferați este cel în care Q este Q, unde Q este:
O grupă mai preferată de compuși este
și W este O sau S. Compușii preferați, în mod special, sunt cei în care R1 este Η; X și Y sunt fiecare H, F, CI, NO2, (C1-C3) alchil sau CF3; R2 este COR6, CONR7R8 sau (Cj-C^ alchil în care R6, R7 și R8 sunt cei definiți mai sus; și Q este Q1, în care Q1 este:
io
unde W este cel definit mai sus, sau Q este Q1, unde Ql este:
unde W este O sau S, sau Q este Q1, unde Q1 este:
unde W este O sau S și W1 este O sau S,
7 sau Q este Q“, unde Q“ este:
unde W este S. Compuși și mai preferați sunt cei de mai sus, în care W este S, R” este CONR7R8 și R7 și R8 sunt H. Mai preferați sunt cvompușii menționați, în care X este H, Ci sau CF3; Y este H, CI sau F; A este CI, Br, F, CF3, SCH3, OCH3, COCH3 sau CH2OCH3; și B este H, CI, Br sau CH3. Alți compuși preferați, în mod special, sunt compușii menționați, în care n este zero sau 1, cei cu n egal cu zero, fiind în mod special preferați.
încă o altă grupă de compuși preferați sunt cei cu formula I și cei identificați mai sus ca preferați, mai preferați sau în mod special preferați fiind cei în care A este H, F, CI, Br, CF3, OR9, CN, NO2, COR10, CH2ORU sau N(R9) COR11 și B este H, F, CI, Br, CF3, OR13, CN, NO2, COR14, CH2OR15 sau N(R13) COR15, unde R9, R10, R11, R13, R14 și R15 sunt așa cum au fost definiți mai sus, sau A și B sunt luați împreună, legați la același inel de carbon al lui Q1 și egal oxo sau când A nu este Η, B este cel definit mai sus sau (Cj-C3) alchil; și A1 este F și compuși și mai preferați fiind acei compuși în care R6 este CH3; R7 este H și R8 este H sau (CpQț) alchil.
1064020
Compușii cu formula I dc mai sus, în care R1 este H, sunt activi ca inhibitori ai prostaglandin H2 sintazei (ciclooxigenază), ca inhibitori ai 5-lipoxigenazei și ca inhibitori ai sintezei interleukin-1 (IL-1) la mamifere. Astfel, compușii cu formula I sunt utilizabili pentru inhibarea prostaglandin H? sintazei și biosintazei IL-1 la mamifere. Compușii cu formula I, în afară de utilizarea lor ca inhibitori, în sine, sunt utilizabili ca analgezic, antiinflamator și agent antiartritic în tratamentul bolilor inflamatoare cronice la mamifere.
Compușii cu formula generală I asociați cu un purtător acceptabil farmaceu- 15 tic, la raport în greutate compus activ: purtător 1:4 - 4:1, sub formă de compoziții farmaceutice sunt utilizați ca analgezici sau antiinflamatori, ca inhibitori ai prostaglandin H2 sintazei sau a biosintazei interleukin-1, în tratamentul tulburărilor dc 5 metabolism osos mediate de interleukin și în cele ale țesutului conjunctiv sau a disfuncțiilor imune la mamifere.
Prezenta invenție se referă la acizi carboxilici noi cu formula II:
și săruri ale acestora;
1 în care A- este Η; B este m poziția 4 și este S(O)DR16 sau COOCH3, sau B1 este în poziția 5 și este SO7NHCH3 sau B este în poziția 4 sau 5 și este CON (CH3)2:
n' este zero; p' este unu;
W3 este S; Z1 este O sau S; R12 este H, F, CI, Br, CF- sau (Cr-C6) alchil și R16 este (Cj-C.,) alchil.
Compușii cu formula ΙΓ sunt utilizați ca intermediari în producerea diferiților compuși cu formula 1.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu nou pentru producerea derivaților 2-oxindolului-3-substituiți cu formula generală I, în care X, Y și Q și n au semnificațiile definite mai sus, R1 este hidrogen, iar R2 este R20 unde R20 este COR6, CONR7R8, fenil sau mono sau disubstituit în care substituentul sau substituenții sunt fiecare CI, F, Br, (CL-C^) alchil, (CjCg) alcoxi sau CF3 și
R6, R7 și R8, au aceleași semnificații ca mai sus, prin reacția unui compus cu formula generală II:
Q - (CH2)„ - COOH (II) cu un mic exces molar de 1,1 - carbonildiimidazol în Ν,Ν-dimetilformamidă la temperaturi cuprinse între 0 și 50°C, în atmosferă inertă de azot sau de argon, timp de două ore, după care amestecul de reacție se adaugă la o cantitate aproximativ echimoleculară de compus oxindol 2-substituiți cu formula generală IV’:
cu care X, Y, R20 sunt definiți ca mai sus, în prezența 4-(N,N-dimetilamino) piridinei drept agent bazic, iar produsul finit se izolează prin precipitarea cu acid clorhidric, filtrarea și spălarea precipitatului și se recristalizează din solvenți uzuali.
în schema de reacție A, redată mai jos, este descrisă în continuare o metodă pentru prepararea compușilor având formula I, în care R1 este H. Compușii oxindolului-2- substituiri având formula chimi că IV se prepară în concordanță cu procedeele descrise în brevetele S.U.A. nr.
3634453; 4556672; 4569942; 4695571; Ep 175551 și referințele citate în acestea.
SCHEMA DE REACȚIE A
Q-(CH,) COOH x a (II)
Q-(CH,) COCI 4 a
(HI) (IV)
(R1 = H)
Compușii acidului carboxilic, având formula II, se prepară în modul descris în continuare și sunt activați prin reacția compusului cu formula II, cu un exces molar de clorură de tionil, opțional, în prezența unui solvent inert față de reacție. Solvenții inerți față de reacție potriviți sunt cei care, cel puțin parțial, dizolvă unul sau toți reactanții și nu reacționează în mod negativ cu unul dintre reactanți sau cu produsul. Compusul rezultat, clorura de carbonil având formula III, se dizolvă într-un solvent inert față de reacție și se adaugă, treptat, la o soluție, răcită la circa 0°C, conținând aproximativ o cantitate echimoleculară de oxindol-2 substituit, având formula IV și un exces molar de agent bazic într-un solvent inert față de reacție. Solventul inert față de reacție este cel descris mai 25 sus, dar în practică se utilizează, în general, un solvent polar aprotic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirolidonă sau dimetil sulfoxid. Solventul preferat este N,N-dimetilformamidă. Se poate utiliza o gamă largă de agenți bazici în reacția dintre compusul clorură de carbonil, având formula III și 10 compusul oxindol-2 substituit având formula
IV. Totuși, agentul bazic preferat sunt aminele terțiare, cum este trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolină, Nmetilpiperidinâ, piridină, agentul bazic 15 preferat, în special, fiind 4-(N,N-dimetilamino) piridină. Continuând adiția compusului clorură de carbonil având formula III la compusul oxindol-2 substituit având formula IV, mediul de reacție se poate 20 încălzi până la circa 25°C și se continuă reacția la această temperatură. Timpul de reacție este de circa 30 min până la două ore, în general. Către sfârșitul reacției, amestecul de reacție este acidulat și apoi produsul este recuperat prin filtrare. Produsul poate fi spălat, uscat și apoi purificat prin metode standard, cum ar fi recristalizarea.
Compușii având formula I - în care R1 este H pot fi obținuți printr-un procedeu nou al acestei invenții, conform schemei de reacție B, indicate și descrise mai jos. Compusul acid carboxilic având formula II, preparat în modul descris mai jos, reacționează cu un ușor exces de 1,1’carbonildiimidazol într-un solvent inert față de reacție. Reacția este condusă la circa 25°C și amestecul se agită sub at mosferă inertă, continuându-se, timp de circa două ore, după care tot amestecul de reacție se adaugă la un amestec ce conține o cantitate aproximativ echimoleculară de compus oxindol-2 substituit, având formula IV, preparat așa cum s-a arătat mai sus, în prezența unui exces molar de agent bazic într-un solvent inert față de mediul de reacție sub o atmosferă inertă. Solvenții inerți față de mediul de 5 reacție potriviți, sunt cei descriși mai sus pentru schema de reacție A, iar solventul preferat a fi folosit în acest procedeu este N, N-dimetilformamida. Atmosfera inertă este realizată prin introducerea unui gaz 10 inert, cum ar fi azotul sau argonul. Agenți bazici potriviți sunt cei descriși mai sus pentru schema de reacție A, cei mai indicați fiind 4-(N,N-dimetilamino) piridină și trietilamină.
SCHEMA DE REACȚIE B
Q-(CH2)n-COOH>
O
II
Q-(CH2)n - C-
(Π)
(V)
O altă metodă utilizată la prepararea compușilor având formula I în care R1 este H cuprinde atașarea grupului:
O
II
Q - (CH2)n - C substituient la poziția 3 a compusului necesar 2-oxindol având formula:
X
prin reacția dintre compusul având formula VI cu derivatul unui acid potrivit, având formula II de mai sus, conform metodelor descrise în brevetul S.U.A. nr. 4556672. Compusul rezultat având formula VII:
(VII) este apoi convertit la compusul corespunzător, având formula Γ de mai sus, conform metodelor descrise în brevetele S.U.A. nr. 3634453; 4556672; 4569942; 4695571; EP 175551 și referințele citate acolo.
SCHEMA DE REACȚIE C
Există două metode ce pot fi folosite în sinteza compușilor cu formula I, în care R1 are altă semnificație decât H (formula I în schema de reacție C). Prima metodă cuprinde tratarea soluției unui oxindol- 5 2 substituit potrivit, având formula Γ de mai sus și o cantitate echimoleculară de trietilamină într-un solvent inert față de mediul de reacție, cum este cloroform, la 0°C cu o cantitate echimoleculară, plus 10 un ușor exces necesar de acid clorhidric, cloroformiat, sare de oxoniu sau agent de alchilare. După 2 h, reacția poate fi adusă Ia temperatura camerei, rămânând astfel circa 2... 3 h. Dacă oxindolul inițial 15 nu a reacționat complet, amestecul este răcit la 0°C, se adaugă agent de acilare sau alchilare suplimentar și procesul se repetă până când tot oxindolul inițial s-a consumat. 20
Produsul este izolat de solvent prin filtrare și spălat cu acid clorhidric IN, urmată de separarea în solventul organic și o soluție saturata de bicarbonat de sodiu. Stratul organic este uscat, filtrat și 25 concentrat în vacuum. Produsul rezultat este purificat prin recristalizare sau cromatografie.
Un alt procedeu utilizat în prepararea compușilor din prezenta invenție, în care 30 R1 nu este hidrogen, constă în contactarea, într-un solvent anhidru, inert față de mediul de reacție, cum este acetona, unui oxindol-2 substituit potrivit având formula I’ cu un exces de trei ori molar 35 de «//a-cloroalchilcarbonat potrivit, cu un exces de cinci ori molar de iodură de sodiu și un exces de trei ori molar de carbonat de potasiu anhidru (uscat sub vacuum înaintat, la 165°C, timp de o oră) și încălzind amestec de reacție la reflux, timp de 16 h. Amestecul de reacție este răcit, diluat cu apă și produsul extras cu un solvent nemiscibil cu apa, cum ar fi dietil eter sau cloroform. Extractele combinate se usucă, se filtrează, iar filtratul se concentrează în vacuum. Produsul brut rezultat este purificat prin recristalizare și/sau cromatografie.
Anumiți compuși ai acidului carboxilic având formula II, sunt cunoscuți și derivații acidului carboxilic cu formula II, incluzând acizii carboxilici noi, având formula II’, se prepară conform metodelor cunoscute sau unor metode analoage metodelor cunoscute. Asemenea metode pot include prepararea esterilor corespunzători sau a nitrililor acizilor carboxilici respectivi, în care caz, hidroliza prin procedee cunoscute conduce la acizii carboxilici interesați. Pentru asemenea metode se va consulta: Taylor, E.C., ș.a. J.O.C. 50:1002 (1985); Noto, R., ș.a.J. Chem. Soc. P.T.II, 689 (1987); Schick,
J.W., ș.a., J. Am. Chem. Soc. 70:286(1948); Carpenter, A.J., ș.a., Tetrahedron 41:3808 (1985); Gronowitz, S., ș. a., Arkiv, for Chemi. 21.:265 (1963); Benkeser, R.A., ș. a. J.O.C. 38:3660 (1973); Corrai, C„ ș.a. Heterocycles 23:1431 (1985); Iriarte, J., ș.a., J. Het, Chem. 13:393 (1976); Reinecke, M.G., ș.a., Syntesis, 327 (1980); Lawesson, S.O., Arkiv. for Kemi:. 11:317 (1957) n; Gronowitz, S., Arkiv. for Kemi., 12:239 (1958); Knight, D.W., ș.a., J. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1938); Gronowitz. S.,Arkiv. for Kemi., 8:87 (1955); Sice. J„ J.Am. Chem. Soc.75:3697 (1953); Bohlmann, F„ ș.a., Chem. Ber., 106:497 (1973); Thames,
S. F., ș.a., J. Het. Chem,. 3:104 (1966); Arndt, F., ș.a., Chem. Ber., 94:175 (1961); Cymerman-Craig, J., ș.a., J. Chem. Soc., 237 (1954); Lora-Tamayo, M., ș.a., Anales Real Soc. Espan. Fis. Quim. Ser. B 62:187 (1966); Nemec, N.ș.a., Coli. Czech. Chem. Comm. 39: :3527 (1974); Janda. M., ș.a., Coli. Czech. Chem.Comm. 27:1191 (1962); Carpenter, A.j. ș.a., Tetrahedron letters 26:1777 (1985); Satonaka. h, Bull. Chem. Soc. Japan 56: 2463 (1983); Kinoshita.
T. , ș.a., Bull. Chem. Soc. Japan; 48:1865 (1975); Schwertner, E., ș.a.. CA 88: -.1057900 (1978); Takaya, T., ș.a., Bull. Chem. Soc. Japan 41:2086 (1968); Kim, H., ș.a., J. Med. Chem. 29:1374 (1986); Dostert. P., ș.a., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 17: 437 (1982); Sato. N., ș.a., J. Heterocyclic Chem., 19:407 (1982); Ladree, D., ș.a., Heterocycles 22:299 (1984); Leanza, W.J. ș.a., JACS 75:4086 (1953); Berlin, G.B., ș.a., Aust. J. Chem.30:2319 (1977); Gre-gory, G.I., ș.a., JCS P.T. 1:47 (1973); Moriarty, R.M., ș.a.. JACS 89:5958 (1967); Ross, J.M., ș.a., JACS 86:2861 (1964); Goerdeler J., ș.a., Chem. Ber. 99: 1618 (1966); Demaree, P.. ș.a. Can. J. Chem. 55:243 (1977); U.S.Patent 4.001.238; Kawazu, M., ș.a., J. Med. Chem. 15:914 (1972); Bukle, D.R., ș.a.. JCS P.T. L:627 (1982); Naik, S.R., ș.a., JOC 38:4553 (1972); Okada, M., ș.a. Macromolecules 19:503 (1986); Ondetti, M.A.. ș.a., CA 92:76268p (1980); Neth. Appl. 6.503.440, Sept 20, 1965; Kenlcy, R.A., ș.a., CA 101; 908411 (1984); Schmidt, U., ș.a., CA 96:104572m (1982); Lukes. R.. ș.a., Chem, listy 51:1510 (1957); Krowicki, K., ș.a., JOC 52: :34933501 (1987); Gcya, P..
ș.a., Heterocycles 24:3451 (1986); Montcro, J.L., ș.a., J. Heterocyclic Chem. 15:929 (1978); Yasuda, N., ș.a., J. Heterocyclic Chem. 24:303 (1987); Hosmane, R.S., ș.a., Heterocycles 24:2743 (1986); Rapaport, H., ș.a., Envir; Health Pers 67:41 (1986); Kravchenko, T.B., ș.a. CA 107:189533t (1987); Stanovnik, B., ș.a., Heterocycles 12.761 (1979); Sinith, R.C., ș.a., Biochem. Farmacol. 36:1457 (1987); Bosso, C., ș.a., Org. Mass Spectrom. 20:263 (1985);' Tagagi, T., ș.a., CA 83:164172x (1975), Bende, Z., ș.a., CA 83:164172x (1975); Bende, Z. ș.a., CA 98:89254e (1983); Sarodnik G., ș.a., CA 101:38426k (1984); Fletton, R.A. ș.a., CA 107:39474 (1987); Solomon, D.M., ș.a.. Heterocycles 26:651 (1987); Erlenmeyer, D.M., ș.a., Helv. Chim. Act 27:1432 (1944); CA 98:95673g (1983); U.S.Patent 4.437.876; Hundle, B.S., ș.a., Biochemistry 26:4505 (1987); Marutani, Y., ș.a., CA 104:193202q (1986); Golubev, A. A., ș.a., CA 107:236584x (1987); Higuki, M., ș.a., CA 104:193202 (1986); Nakagawa, M., ș.a., Tetrahedron Letters 27:6087-6090 (1986); Pereira, M.A., ș.a., CA 101:165011 (1984); Fujii, S„ ș.a., CA 102:45788d (1985); Bredereck, H., ș.a., Chem, Ber. 97:1414 (1964); Howe, R.K., ș.a., CA 95:809331’ (1981); Ibarra, c.a., ș.a. Tetrahedron-Letters 26:243 (1985); Hoppe, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1843 (1976); Evans, D.L. ș.a., JOC 44:497 (1979); Ozaki.Y., ș.a., Syntesis 850 (1985); Corsico Coda, A., ș.a., Heterocycles 26:745 (1987); Fields, R., ș.a., CA 90:152072w (1979); Farina, F., ș.a., Heterocycles 24:2587 (1986); Manaev, Y.A., ș.a., CA 98:71993k (1983); Beck, J.R., CA 107: :23332b (1987); Aoki, I., ș.a., CA 107: :176057r (1987); Beck. J.R., ș.a., J. Heterocyclic Chem. 24:267 (1987); Sato, T., ș.a., CA 107:39807w (1987); Ege, G. ș.a., Chem. Ber. 120:1375 (1987); Klein, H.J., ș.a., CA 102:203932c (1985); Preva Iov,
V.P., ș.a., CA 101:17-1980 (1984); Ha milton, H.W., CA 107:59053a (1987); Sabate-alduy, C., ș.a., CA 87:23137k (1977); Bastide, J., ș.a., Tetrahedron 30:3355 (1974); Chrzascewska, A., Lodz. Tow. Nawk. Wydz. III. 12:119 (1967); CA 71912409 lr (1969); British Patent 705.950 (CA 49:2233 (1957)); și De Nardo, M„ CA 87:118063x (1987): și referințele citate acolo. Indicarea acestora este încorporată aici prin referințe.
Compușii cu formula l, în care R1 este H, sunt acizi și formează săruri bazice. Toate asemenea săruri bazice formează obiectul acestei invenții și pot fi preparate prin metode convenționale. De exemplu, ele pot fi obținute simplu prin reacții de neutralizare a acizilor cu baze organice sau anorganice, de obicei într-un raport stoichiometric, în soluție apoasă, neapoasă sau parțial apoasă, după cum este mai potrivit. Sărurile se recuperează fie prin filtrare, prin precipitare cu un non-solvcnt urmată de filtrare, prin evaporarea solventului, sau în cazul unor soluții apoase prin liofilizare. Sărurile tipice ale compușilor având formula I ce pot fi preparate sunt săruri de amine primare, secundare sau terțiare, săruri de metale alcaline și săruri de metale alcalino-pământoase. Valoroase, în special, sunt sărurile de etanolamină, dietanolamină și trietanolamină.
Agenții bazici adecvați utilizați în formarea sărurilor, aparțin ambelor tipuri, organici și anorganici, și includ amine organice, hidroxizi ai metalelor alcaline, carbonați ai metalelor alcaline, bicarbonați de metale alcaline, hidruri de metale alcaline, alcoxizi de metale alcaline, hidroxizi de metale alcalino-pământoase, carbonați de metale alcalino-pământoase, hidruri de metale alcalino-pământoase și alcoxizi de metale alcalino-pământoase. Exemple reprezentative ale unor asemenea baze sunt aminele primare, cum este npropilamina, n-butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilamina, p-toluidina, eta nolamina, și glucamina; amine secundare, cum sunt dimetilamina, dietanolamina, Nmetilglucamina, N-metilanilina, morfolina, pirolidina și piperidina; amine terțiare, cum sunt trietilamina, trietanolamina, N,N-dimetilanilina, N-etilpiperidina și N-metilmorfolină; hidroxizi, cum sunt hidroxidul de sodiu; alcoxizi, cum sunt etoxidul de sodiu și metoxidul de potasiu; hidruri, cum sunt hidrura de calciu și hidrura de sodiu; și carbonați cum sunt carbonatul de potasiu și carbonatul de sodiu.
In continuare, sunt redate metode de analiză care evidențiază activitatea.
Astfel, abilitatea compușilor cu formula I de a inhiba biosinteza interleukin-1 este demonstrată prin metodele de analiză descrise mai jos.
S-au sacrificat șoareci C3H/HeN (Charles River, Wilmington, Massachusetts) prin dislocare cervicală și abdomenele lor au fost stropite cu etanol 70%, pentru a preveni contaminarea bacteriană la prepararea celulară ce urmează. In peritoneul fiecărui șoarece s-a injectat 8 ml de RPM11, conținând 5% FCS~, penicilină-streptomicină (100 unități/ml-100 ug/ml) și glutamină (2mM). Peritoneul este masat pentru a ajuta eliberarea celulelor. Apoi, se face o incizie prin pielea abdomenului pentru a expune stratul de mușchi de dedesubt. Fluidul peritoneal este îndepărtat cu ajutorul unui ac de calibru 20, prin inserția acului oblic în jos, prin mușchiul expus chiar sub stern. Lichidul peritoneal de la șase șoareci este turnat într-un tub conic din plastic și examinat microscopic privind contaminarea bacterială. Fluidul necontaminat este centrifugat, la circa 600 xg, timp de șase minute și stratul supernatant decantat. Celulele peletizate de la cinci Ia șase tuburi se combină și se resuspendă într-un total de 20 ml de RPMI-FCS3. Numărul celulelor este apoi stabilit, folosind un hemacytometru și viabilitatea celulelor determinată cu un colorant Trypan Blue, folosind, de aseme106402 nea, un hemacytometru. Celulele surit apei diluate până la 3 · 106 celule/ml, utilizând RPMI-FCS. în cavitățile unei plăci cu cavități se adaugă 1 ml din suspensia de celule de mai sus. Celulele sunt incubate, 5 timp de 2 h, la 37°C, într-o atmosferă cu 5% CO2, pentru aderența macrofagilor la pereții cavităților. Supematantul este îndepărtat prin turbionarea viguroasă a cavităților și decantare. Celulele aderente 10 (de exemplu, macrofage) se spală de două ori cu RPMI-SF4. La cavitățile conținând celule aderente se adaugă 1 ml de compusul de studiat, la concentrații ce variază de Ia 0,1 la 100 ug/ml în RPMI- 15 SF sau 1 ml de RPMI-SF de control. Apoi, se adaugă 100 ul de LPS5 în RPMI-SF (1 mg/5 ml) la fiecare cavitate. Plăcile se incubează la 37°C, în atmosferă de 5% CO->, timp de 24 h. Supematan- 2'0 ții se îndepărtează și, fie se analizează imediat IL-1, fie se refrigerează sau se îngheață pentru o analiză ulterioară.
Supematanții se analizează cantitativ privind ÎL-1 în concordanță cu analiza cu 25· liant receptor descrisă mai jos. Se generează o curbă standard în modul următor. Celule El4-6.1 murine thimoma/10 15 · 106 celule în 0,4 ml liant tampon (RPMI 1640 5% FCS, 25 mM HEPES, 30
O, 01% NaNv pH 7,3)/ se adaugă la cantități variabile dc murine neînregistrate rlL-la/recombinat IL-la produs în Escherichia coli din seria publicată de aminoacizi 115-270 pentru IL-la, Lomedico, 35
P. M., ș.a.. Nature, 312 458-462 1984/ (40 pg la 40 ng în 0,5 ml tampon) și incubată, timp de o oră, la 4°C, cu agitare continuă, după care 0,8 ng (0,1 ml) de 1 SI-rIL-18 uman (New England Nuclear, 40 Boston, Massachusetts) se adaugă și se agită continuu, timp de încă 3 h. Probele se filtrează cu un aparat Yeda (lica Co., Tel-Aviv, Israel) prin filtre cu fibră de sticlă Whatman GF/C2.4 (blocat cu 0,5% 45 lapte praf, timp de 2 h, la 37°C) și se spală odată cu 3 ml de tampon răcit cu gheață. Filtrele intră în serie pe baza unui calculator gamma Searle și liantul nespecific este scos ca cpm legat în prezența de 200 ug rlL-la neînregistrat. Se construiește o curbă de calibrare HilI prin trasarea 10 g (Y/100-Y față de 10 g C unde Y reprezintă procentul de control ^I-IL-l b liant C este concentrația de r-IL-la neînregistrat. Se trasează o curbă lineară a celor mai mici pătrate la valori Y cuprinse între 20 și 80%. Apoi, pentru a determina nivelul de supernatanți obținuți, așa cum s-a descris mai sus, supematanții diluați înlocuiesc rlL la în protocolul de mai sus și valorile procentuale măsurate de liant se folosesc pentru a determina concentrațiile de IL-1 dintr-o diafragmă Hill standard. Fiecare diluție este analizată în duplicat și, în general, numai diiuțiile cu valori Y între 20 și 80% se utilizează pentru a calcula nivelele medii de IL-1.
Semnificațiile cifrelor 1-5 din text sunt următoarele:
lRPML-1640 medium (Hazelton P.esearch Products, Inc., Lenexa, Kansas)
Ser fetal de vițel care a fost trecut prin sită pentru a mări sensibilitatea față de IL1 în analiza thymocyte (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) și pentru o proliferare spontană scăzută în absența IL-1.
-^RPMI-1640 medium conținând 5% ser teta/ de vițel.
4RxpMI conținând penicilină-streptomicină (IC »0 unități/ml-100 ug/ml) și glutamină (2mMj.
5L. ipopolizaharidă purificată prin rafinare din Sa lmc'nella minnesota care este verificată pentru a determina că C3H/heJ șoarece nu este respectiv la aceasta.
Abilitat,ea compușilor cu formula I de a inhiba prootaglafidin H2 sintaza și 5-lipoxigenaza rp.ae demonstrată prin următoarea procedur, î de analiză. Folosind procedura descrisă r nai jos nivelele de produse cunoscute de prostaglandin H2 sintază și 5-li106402 poxigenazâ se măsoară, tratând celulele cu compusul de studiat, inhibarea prostaglandin H, sintazei și/sau 5-lipoxigenazei fiind evidențiată prin descreșterea cantității, sau lipsa produselor cunoscute de aceste enzime.
Celulele RBL-1, menținute în monostrat sunt crescute timp de 1 la 2 zile, în cultură Spinner, în Minimum Essential Medium (Eagle) cu Earle's Salts plus 15% ser fetal de bovine suplimentat cu antibiotic/antimicotic soluție (Giboo), conform metodei Jakschik, B.A., ș.a., Nature 287:51-52 (1980). Celulele se spală de 2 ori și se resuspendă în RPMI 1640 rece la o densitate a celulelor de 4·106 celule/ml. Apoi, o porțiune de 0,25 ml din compusul de studiat la concentrația dorită în RPMI 1640 este echilibrată, la 37°C, timp de 5 min. La această porțiune echilibrată se adaugă 0,25 ml dintr-o suspensie preîncălzită de celule, iar amestecul este incubat, la 37°C, timp de 5 min. O soluție 10 ul conținând 14C-acid arachidonic și A-23187 (calciu ionofer, Sigma Chemical se adaugă și amestecul este incubat, la 37°C, timp de încă 5 min. Apoi, se adaugă 267 ul de acetonitril/0,3% acid acetic și amestecul este menținut pe gheață, timp de 30 min. Tubul conținând amestecul este agitat, limpezit, prin centrifugare (3000 rot/min, 10 min), și supematantul este decantat și recentrifugat, timp de 2 min, într-o microfugă de viteză mare. O porțiune de 100 ul de supematant este analizată apoi, pentru HPLC, pe o coloană Perkin Elmer-HS (3micron), folosind un sistem gradient de solvent format din aeetonitril/H-,0 cu 0,1% acid trifluoracetic și un debit de 2 ml/min. Detecția radioactivă este realizată cu un monitor de radioactivitate Berthold LB504 echipat cu 800 ul debit de celule amestec 2,4 ml/min de Omnifluor (Marca fabricii New England Nuclear, Boston, Massachusetts) cu efluentui co
Ioanei. Contorizarea radioactivității eluate se face utilizând un computer integrator tip Spectra Physics SP 4200. Datele, astfel obținute, sunt utilizate într-un program de reducere a datelor, unde se calculează unitățile de integrare pentru fiecare produs ca procent din unitățile de integrare totale și comparate cu nivelele medii de control.
Compușii cu formula I posedă activitate analgezică. Această activitate este demonstrată la șoarece prin indicarea blocajului efortului abdominal indus prin administrarea de 2-fenil-l,4-benzochinonă (PBQ). Metoda utilizată este bazată pe cea a lui Siegmund și alții, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957) și adaptată pentru un debit ridicat (vezi mai departe Milne și Twomey, Agents and Actions, 10. 31-37, (1980). Toți șoarecii au fost legați peste noapte înainte de administrarea drogului și de testare.
Compușii cu formula I se dizolvă sau se suspendă într-un mijloc constând din etanol 5%, emulfor 620 (amestec de ester de acizi grași cu polioxietilenă, 5%) și sare 90%. Acest mijloc servește, de asemenea, ca control. Dozele s-au luat pe scară logaritmică (de exemplu ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Calea de adiministrare a fost orală la concentrații variabile, pentru a permite un dozaj constant de volum 10 ml/kg greutate corp. Pentru a determina eficacitatea și potența s-a folosit metoda de mai sus a lui Milne și Twomey. Șoarecele a fost tratat oral cu compuși și o oră, mai târziu, i s-a administrat PBQ, 2 mg/kg intraperitoneal. Șoarecii individuali au fost apoi imediat plasați într-o cameră încălzită, luminoasă și pornind de la 5 min de la administrarea PBQ s-a înregistrat numărul de constricții abdominale în următoarele 5 min. Gradul de protecție analgezică (% MPE) s-a calculat pe baza suprapresiunii constricțiilor abdominale față de cea măsurată pe animale de control concurente în aceeași zi. Cel puțin patru asemenea deter minări (N=5) prevăd datele pentru doza de răspuns pentru generația unui MPES0, cea mai bună estimare a dozei care reduce constricția abdominală la 50% din nivelele de control.
Compușii cu formula I posedă, de asemenea, activitatea antiinflamatorie. Această activitate este demonstrată la șobolani printr-o metodă bazată pe testul standard „carrageenin induced rat foot edema“ (Winter ș.a., Proc. Soc. Ex. Biol. Med., 111, 544/1965/).
Șobolani adulți de sex masculin, albine, neanesteziați de 150 până la 190 g corp greutate sunt numerotați, cântăriți și marcati cu cerneală pe partea laterală dreaptă a maleolului. Fiecare labă este imersată în mercur exact până la marcarea cu cerneală. Mercurul este conținut într-un cilindru de sticlă, legat la un transduser de presiune Statham. Semnalul de la transduser este alimentat printr-o unitate de control la un microvoltmetru. Se citește volumul dislocuit de către laba imersată. Se administrează drogul, o oră după administrarea drogului se induce edema prin injecția a 0,05 ml de soluție 1% de carrageenin în țesutul plantar al labei marcate. Imediat după aceea, se măsoară volumul piciorului injectat. Creșterea în volum a piciorului 3 h după injecția de carrageenin constituie răspunsul inflamatoriu individual.
Activitatea analgezică a compușilor cu formula I îi face utilizabili pentru administrare acută la mamifere pentru controlul durerii, de exemplu, durerea postoperatorie și durerea unei traume. în plus, compușii cu formula I sunt utilizați pentru administrarea cronică la mamifere pentru atenuarea simptomelor bolilor cronice, cum sunt inflamabile artritei reumatoide, și durerea asociată cu osteoartrită sau alte tulburări musculoschelctice.
Abilitatea compușilor având formula I de a inhiba biosinteza 1L-1 îi face utiliza
2S bili ca inhibitori de biosinteză a IL-1, în sine. De asemenea, îi face utili în tratamentul tulburărilor mediate de IL-1 și disfuncțiilor imune la mamifere. Tulburări mediate de IL-1 includ, dar, nu sunt limitate la tulburări de metabolism a țesutului osos și conjunctiv, cum sunt osteoporozele, maladiile periodontale și bolile țesuturilor. Disfuncțiile imune mediate de IL-1 includ, dar nu sunt limitate la alergie și psoriazis.
Abilitatea compușilor având formula I de a inhiba prostaglandin H2 sintaza, îi face utili ca inhibitori ai prostoglandin H? sintazei, întrucât funcția acestei en^me este cunoscută a fi în legătură cu p<. >genia articulațiilor artritice la mamifere.
Când un compus având formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia este utilizată ca inhibitor de IL-1, inhibitor de prostaglandin H2 sinatză, agent analgezic sau agent antiinflamator, el poate fi administrat subiectului mamifer singur, sau preferabil în combinație cu purtători farmaceutic acceptabili sau diluenți, într-o compoziție farmaceutică, corespunzător practicii farmaceutice standard. Compusul poate fi administrat oral sau parenteral. Administrarea parenterală include administrarea intravenoasâ, intramusculară, intraperitoneală, subcutanee și topicală.
într-o compoziție farmaceutică conținând compus cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia, raportul în greutate a purtătorului față de ingredientul activ este în mod normal în domeniul 1:4 la 4:1, dar preferabil 1:2 la 2:1. Totuși, în anumite cazuri alegerea raportului depinde de asemenea factori ca solubilitatea componentului activ, dozajul ce se intenționează și calea precisă de administrare.
Pentru utilizare orală a compusului cu formula I, conform invenției, compusul poate fi administrat, de exemplu, sub formă de tablete sau capsule sau ca soluție apoasă sau suspensie. în cazul tabletelor pentru utilizare orală, purtătorii ce se utilizează, l'J în general, includ lactoză și amidon de porumb și agenți de lubri fiere, ca stearat de magneziu. Pentru administrare orală sub formă de capsule, diluenții utilizați sunt lactoză și amidon de porumb uscat. Când se cer suspensii apoase pentru utilizare orală, ingredientul activ se combină cu agenți emulgatori și de suspendare. Dacă se dorește, se pot adăuga diferiți agenți de îndulcire sau/și odorizare. Pentru utilizare intramusculară, intraperitonealâ, subcutanată sau intravenoasă se prepară, de regulă, soluții sterile ale ingredientului activ, iar p-H-ul soluțiilor trebuie ajustat și tamponat în mod adecvat. Pentru utilizare intravenoasă. concentrația totală a diluantului trebuie controlată pentru a tace preparatul isotonic.
Când un compus cu formula 1 sau sarea acestuia este utilizat la un subiect uman, dozajul zilnic va fi determinat, în mod normal, de prescripția medicului. De altfel, dozajul va varia în funcție de vârstă, greutate și răspunsul pacientului individual, precum și de severitatea și de protecția anumitor compuși ce se administrează. Totuși, pentru administrarea acută, pentru a îndepărta durerea, o doză efectivă de analgezic care ar da un răspuns în majoritatea cazurilor ar fi de circa 5 mg până la 100 mg, după necesități (de exemplu, la fiecare patru până la douăzeci și patru de ore). Pentru administrare cronică pentru a atenua inflamarea sau durerea, a inhiba biosintaza IL-1 sau/și a inhiba prostaglandina H? sintaza, în cele mai multe cazuri doza efectivă ar fi de circa 5 mg până la 1,0 g pe zi, și preferabil 50 mg până la 500 mg pe zi, într-o singură doză sau în mai multe. Pe de altă parte, ar putea ti necesară utilizarea unor doze în afara acestor limite în unele cazuri.
Următoarele exemple sunt ilustrative pentru această invenție și nu trebuie considerate ca limitând în vreun fel domeniul acesteia.
Exemplul 1. 4 -Metilsulfinil-2-acid tiofencarboxilic
O soluție, agitată, de 2,46 g (14,1 mmoli) dc 4-metiltio-2-acid tiofencarboxilic (preparat ca în exemplul 28 de mai jos), în 150 ml diclormetan și 10 mi metanol este răcită cu o baie de gheață, 120 ml soluție diclormetan de acid zn-cloroperoxibenzoic 2,83 g (13,9 mmoli) (tehnic, puritate 80 ... 85%) se adaugă, încet, la soluția răcită de mai sus. După o oră, reacția este esențial completă cu formarea unui precipitat incolor. Precipitatul se filtrează și se usucă, obținându-se 1,18 g (6,20 mmol) de compus dorit, ca un solid incolor, temperatura de topire 188 ... 190°C. Soluția mumă concentrată a fost supusă cromatografiei (silicagel) pentru a se obține suplimentar 0,83 g (4,36 mmoli) de acid 4-metilsulfinil-2-tiofenocarboxilic, randamentul total fiind 75% (10,56 mmoli).
Analize: calculat pentru C6H6O3S7: C= =37,88; H=3,18%; găsit: C=37,89? H= =3,18%. ELMS (m/z):190 (M+, 45%) și 175 (M+ - CH3)· !HNMR (DMSO-d6) delta,
13,4 (1H, schimbabil), 8,27 (1H, d, j=l,5 Hz), 7,96 (1H, d, J= 1,5Hz),și 2,86 (3H, s). 13CNMR (DMSO-d6) delta 162,1, 146,4, 137,2, 128,9 și 42,2. IR (bromură de potasiu): 3420, 2550, 1705, 1245, 1015, cm'1. Exemplul 2. 5- (N-Metilaminosulfonil)-2acid tiofencarboxilic
Diisopropilamida de litiu se prepară prin adăugarea înceată a 17,5 ml (43,8 mmoli) de 2,5 M n-butillitiu în hexan, la tetrahidrot’uran răcit (gheață uscată de 2-propanol) soluție de diisopropilamină (7,0 mi, 50,0 mmoli în 200 ml de tetrahidrofuran), la temperatura de reacție menținută sub 70°C. După 5 min, soluția de reacție a fost încălzită la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi răcită din nou sub - 70°C. O soluție de 3,54 g (20,0 mmoli) de 2-(Nmetilaminosulfonil)-tiofen în 100 ml tetrahidrofuran [preparat în conformitate cu Slocum. D.W., ș.a., JOC 38. 4189 (1973)] s-a adăugat, încet, menținând temperatura de reacție sub -70°C. După adiția completă, mediul de reacție s-a agitat, timp de 30 min și s-a barbotat un exces de bioxid de carbon soluție. Soluția a fost apoi încălzită la 5°C și răcită cu 50 ml hidroxid de sodiu IN. O porțiune de didetil eter de 300 ml se adaugă la soluția apoasă de tetrahidrofuran și fazele se separă într-o pâlnie de separare. Stratul organic se extrage cu 50 ml hidroxid de sodiu IN. Ambele soluții apoase se combină, se spală cu 50 ml de dietil eter și se acidulează cu acid clorhidric concentrat. Amestecul apos acidulat se extrage cu dietil eter (2 x 100 ml). Soluția eterică se spală cu sodă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid la 3,38 g (15,3 mmoli) de acid tiofencarboxilic dorit care se prezintă ca un solid incolor, punct de topire 145 ... 148°C. Randamentul total este de 76%.
Analize: calculat pentru C6H7NO4S7: C=32,57; H=3,19; N=6,33%; găsit:
C=32,43; H=3,08; N=6,30%. EIMS (m/s)9 221 (M+, bază), 191 (M+-NHMe, 98%), 157 (necunoscut, 95%), 127 (necunoscut, 45%) și 115 (necunoscut, 73%). jHNMR (DMSO-d6) delta, 7,92 (1H, schimbabil), 7,74 (1H, d, J=4,0Hz) 7,58 (1H; d, J=4,0Hz) și 2,51 (3H, d,
J=5,2Hz); ir (bromurâ de potasiu): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm'1.
Exemplul 3. Acid 5-Iodo-2-tiofenocarboxilic
Compusul cu titlul de mai sus a fost descris de Schiok, J.M. ș.a., J, Am. Chem. Soc. 70:286 (1948), și s-a preparat conform următoarei proceduri. Un volum de 25 ml (6,25 mmoli) de soluție de /i-butillitiu în hexan 2,5 M se adaugă, încet, cu seringa, la o soluție de 9,0 ml (64,2 mmoli) de diisopropilamină în 100 ml tetrahidrofuran răcit (gheață uscată/2propanol). Soluția se menține sub -60°C în timpul adiției /i-butil litiu. După adiție, baia de răcire se îndepărtează și soluția poate atinge temperatura camerei (22°C), după care se răcește din nou la sub -60°C. La vasul de reacție răcit se adaugă, încet, 3,2 g (2,50 mmoli) de acid 2-tiofenocarboxilic dizolvat in 100 ml de tetrahidrofuran. La 30 min, după adiția completă a acidului 2-tiofenocarboxilic, se condensează în reacție aproximativ 17,2 g (87,8 mmoli) de iodtrifluorometan. După 5 min, baia de răcire se îndepărtează și mediul de reacție se încălzește la 0°C și se răcește brusc cu 50 ml apă. Soluția apoasă bazică se spală cu 500 ml de dietil eter. Soluția eterică se extrage cu 50 ml hidroxid de sodiu IN și cele două soluții apoase se combină și se spală cu eter. Soluția bazică se acidulează și se extrage de trei ori cu 100 ml de dietil eter. Uscarea soluției organice cu sulfat de magneziu anhidru urmată de filtrare și concentrare conduce la un produs brut solid. O purificare parțială s-a realizat prin reprecipitarea produsului solid din etanol apos fierbinte pentru a da 3,79 g produs finit, ușor impurificat, ca un amestec de cristale galbene și un solid roșu închis. Recristalizarea amestecului solid duce la 2,18 g (8,58 mmoli, 34% randament) de compus pur sub forma de ace, slab gălbuie, temperatura de topire 132 ... ... 134°C (hexan).
Analize: calculat pentru CțHjIO^Sg: C= =23,64; H=l,19%; găsit: C=23,86; H= = 1,10%. EIMS (m/z) : 254 (M+, bază), 237 (M+-0H 79%), 209 (M+-C02H, 3%), 127 (M+-I, 18%) și 82 (C4H2S, 36%); rHNMR (CDClj) delta, 7,50 (1H~ d, J = 3,9 Hz) și 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz); ir (CHC13) : 2977 br, 2565, 1679 și 1410 cm’1.
Exemplul 4. 5-[(N.N-Dimetilamino) carbonil] 2-tiofencarboxaldehidă
La o soluție de 5-formil-2-acid tiofencarboxilic [preparat conform Carpenter, A.J. ș.a., Tetrahedron 41:3808 (1985)] (2,75 g, 17,61 mmoli) în 75 ml de tetrahidrofuran se adaugă Ι,Γ-carbonildiimidazol (3,71 g, 22,88 mmoli), soluția fiind agitată sub argon uscat, timp de 2 1/2 h și tratată cu un exces gazos de dimetilamină. Soluția se concentrază în vid până la obținerea unui ulei care se dizolvă în acctat de etil (100 ml) și se extrage cu acid clorhidric IN (2,50 ml), urmat de 5% bicarbonat de sodiu (2,50 ml). Fiecare din straturile apoase se respală cu acetat de etil (2,50 ml) și straturile organice combinate se usucă (sulfat de magneziu). Concentrările combinate se usucă (pe sulfat de magneziu). Concentrarea în vid conduce la un solid pal gălbui (2,42 g, 75 %). EIMS (m/z) : 183 (M+, 82%), 154 (M+-CH0, 1%), 139 (M+ -(CH3)2N, bază) și 111 (M+ -(CH3)2 NCO, 59%)' XHNMR (CDC13) delta, 9,91' (1H, d, J=4,0 Hz), 7,35 (1H. d, J=4,0 Hz), 3,13 (6H, br s). Acest material s-a utilizat direct fără alte purificări ulterioare.
Exemplul 5. Acid 5-[(N,N-Dimetilamino) carbonil]-2-tiofencarboxilic
O cantitate de 2.39 g (13,04 mmoli) de 5-[(N.N-dimetilamino) carbonil]-2-tiofcncarboxialdehidă brută se adaugă la o suspensie agitată de oxid de argint, preparată prin adăugarea de 2,29 g . (57,13 mmoli) de hidroxid de sodiu la 5,85 g (34,44 mmoli) de azotat de argint în. 100 ml de apă. După agitare, la temperatura ambiantă, timp de 15 min și filtrare printr-un strat de pământ de diatomiță, filtratul a fost acidulat de la pH=12 la pH=2 cu acid clorhidric concentrat și extras cu acetat de etil. Extractul s-a uscat (sulfat de magneziu) și s-a concentrat în vid până la un produs solid alb (2,01 g 77%). O probă analitică s-a obținut prin triturare cu acetat de etil fierbinte, având punctul de topire de 158 ... 159°C.
Analize: calculat pentru CsH9NO3S : C=48,23; H=4,55; N=7,03%; găsit:
C=48,30; H=4,42; N=6,79%, EIMS (m/z) : 199 (M+ 68%), 155 (M+-(CH3)2N. bază), 111 (M+-(CH3NCO, 44%); 1_HNMR (DMSO-d6) delta. 7.66 (1H. d. J=4,0 Hz). 7.46 (1H. d, J=4,l) Hz), 3.09 (6H, s); (bro mură de potasiu) : 3430, 1710, 1594, 1246 cm'1.
Exemplul 6. 4-[(N,N-Dimetilamino) carbonil]-2-tiofencarboxialdehidă
La o soluție de 2-formil 4-tiofencarboxilic acid (preparat conform Gronowitz, S. ș.a., Arkiv.for Kemi. 21:265 (1963) (1,24 g, 7,94 mmoli) în 50 ml de tetrahidrofuran s-a adăugat 1,1 '-carbonildiimidazol (1,80 g, 11,10 mmoli), soluția fiind agitată sub argon uscat, timp de 1 1/2 h și tratată cu exces gazos de dimetilamină. Soluția a fost concentrată în vid până la obținerea unui ulei care s-a dizolvat în acetat de etil (60 ml) și s-a extras cu acid clorhidric IN (1,30 ml), urmat de 5% bicarbonat de sodiu (1,30 ml). Fiecare din extractele apoase s-a respălat cu acetat de etil (2,50 ml) și straturile organice combinate au fost uscate (sulfat de magneziu). Concentrarea în vid a condus la un solid (1,15 g, 79%). EIMS (m/z) : 183 (M+, 31%), 155 (M+-CO, 38%), 139 (M+-(CH3)9N, bază) și 111 (M+-(CH3),NCO, 25%);'XHNMR (DMSOd6) delta, 9?89 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,89 (1H, d, 1=1,4 Hz), 7,86 (1H, d, - J 1,5 Hz) 3,08 (6H, s). Acest material s-a folosit direct fără o purificare ulterioară.
Exemplu] 7. 4-[(N,N-Dimetilamino) carbonill-2-tiofencarboxilic
O cantitate de 1,12 g (6,11 mmoli) de 4[(Ν,Ν-dimetilamino) carbonil]-2-tiofencarboxialdehidă brută se adaugă la o suspensie, agitată în prealabil, de oxid de argint, preparată prin adăugarea a 1,08 g (26,90 mmoli) de hidroxid de sodiu la 2,74 g (16,1 mmoli) de azotat de argint în 40 ml de apă. După agitare, la temperatura ambiantă, timp de 15 min, amestecul se filtrează prin diatomită, se acidifiază de la pH=12 la pH=2 cu acid clorhidric concentrat și saturat cu clorură de sodiu solidă. După extracție cu acetat de etil (3 · 75 ml), extractul uscat (sulfat de magneziu) este concentrat în vid până la un solid cristalin galben pal (1,10 g, 90%). O probă anali tică s-a obținut prin triturare cu acetat de etil fierbinte, produsul având punct de topire 112 ... 114°C.
Aanlize: calculat pentru C8HQNO3S : C=48,23; H=4,55; N=7,03%; găsit:’ C= =48,27; H=4,58; N=6,86%. EIMS (m/z) : 199 (M+, 26%); 181 (M+ -H2O, 7%), 155 (M* -CH3O2N, bază), yHNMR (DMSOd6)-delta, 8,09 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=l,8 Hz), 2,98 (6 H, d. J=13,0 Hz); ir (bromură de potasiu) : 3388; 1706, 1594, 1250, 1186 cm·1.
Exemplul 8. Metil 2-formil-4-tiofencarboxilat
Compusul a fost descris de Gronowitz, S. ș.a., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963) și a fost preparat în conformitate cu următoarea procedură: Iodură de metil (1.32 g, 9,30 mmoli) s-a adăugat la o suspensie, sub agitare, de 2-formil-4-tiofencarboxilic acid (preparat conform Gronowitz, S.ș.a., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963) (1,21 g, 7,75 mmoli) și carbonat de sodiu (2,87 g, 27,12 mmoli) în 40 ml de N,N-dimetilformamidă. După agitare, peste noapte, la temperatura camerei, amestecul a fost turnat în apă (200 ml), saturat cu clorură de sodiu solidă și extras cu acctat dc ctil. Extractele combinate s-au spălat cu sodă, s-au uscat (sulfat de magneziu) și s-au concentrat în vid până la un solid ușor gălbui (1,20 g, 91%), punct de topire 110 ... 112°C. EIMS (m/z): 170 (M+ 84%); 139 (M+-CH3O. bază), 111 (M+-CH3O2C, 29%) 1HNMR (CDC13) delta, 9,90 (1H, d, 1,5 Hz), 8,41 (1H, sj; 8,13 (1H, d, J=l,5 Hz); 3,88 (3H, s).
Exemplul 9. Acid 4-metoxicarbonil-2tiofencarboxilic
O soluție agitată de metil 2-formil-4tiofencarboxilat (823 g, 4,84 mmoli) în 50 ml de acetonă se tratează prin picurare cu reagent Jones'-(5 ml). După ce adiția este completă amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min. oxidantul în exces descompus cu isopropanol și amestecul filtrat prin diatomită. Acetona se înde părtează in vid, reziduul se dizolvă în acetat de etil (30 ml) și soluția se usucă pe sulfat de magneziu. Concentrația în vid conduce la un solid alb (880 mg, 98%). O probă analitică se obține prin triturare cu o cantitate mică de acetat de etil, produsul având punct de topire 141 ... 143°C.
Aanlize: calculat pentru : C= =45,15; H=3,25%; găsit: C=45,09; H= =3,14%; EIMS (m/s): 186 (M+, 42%), 155 (M+-CH3O, bază), ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,59 (1H, d, J=l,2 Hz), 3,81 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3419, 1706, 1681 cm’1.
Exemplu] 10. Metil 5-formil-2-tiofencarboxilat
Compusul a fost descris de Gronowitz, S. ș.a., Arkiv.for Kemi. 21:265 (1963) și a fost preparat conform următoarei proceduri: lodură de metil (4,36 g, 30,74 mmoli) se adaugă la o suspensie, agitată în prealabil, de 5-formil-2-tiofencarboxilic acid, preparat în conformitate cu Carpenter, A.J., ș.a., Tetrahedron 41:3808 (1985) (4,00 g, 25,61 mmoli) și carbonat de sodiu (9,50 g, 89,65 mmoli în 75 ml de N,N-dimetilformamidă. După agitare, peste noapte, la temperatura camerei, amestecul se toarnă în apă (350 ml), se saturează cu clorură de sodiu solidă și sc extrage cu acetat de etil. Extractele combinate se spală cu solă, se usucă (sulfat de magneziu) și se concentrează în vid până la un solid ușor cenușiu (3,83 g, 88%), punct de topire 85 ... 87°C.EIMS (m/z): 170 (M+ 95%); 139 (M+-CH30, ba-ză), 111 (M+-CH30?C, 64%); lHNMR (IMSO-d6) delta, 9,94 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=3,9 Hz); 7,71 (1H, d, J=3,9 Hz); 3,91 (3H, s).
Exemplul 11. Acid 5-metoxicarbonil-2tiofencarboxilic
Compusul a fost descris de Benkeser, R.A., ș.a., J,O,C.38, 3660 (1973) și în brevetul englez nr.705950, și a fost preparat conform următoarei proceduri: o soluție agitată în prealabil de metil-5-formil-2tiofencarboxilat (2,00 g, 11,75 mmoli) în 100 ml de acetonă se tratează, prin picu rare, cu reagent Jones’ (9 ml). După ce adiția este completă, amestecul se agită la temperatura camerei, timp de o oră, excesul oxidant se descompune cu isopropanol și amestecul se filtrează prin diatomită. Acetona se îndepărtează în vid, reziduul se dizolvă în acetat de etil (75 ml) și soluția se usucă pe sulfat de magneziu. Filtrarea și concentrarea conduc la un solid gal-ben (1,60 g, 73%). O probă analitică se obține prin triturare cu acetat de etil fierbinte, produsul având punct de topire 186 ... 189°C.
Aanlize: calculat pentru C7H6O4S ; C= =45,15; H=3,25%; găsit: C=45,12; H= =3,09%. EIMS (m/z): 186 (M+, 70%), 169 (M+-0H, 7%), 155 (M+-CH30, bază);
rHNMR (IMSO-d6) delta. 7,78 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,85 (3H, s); ir, (bromură de potasiu): 3416, 1712, 1666, 1258 cm’1.
Exemplul 12. Acid hidrazid 5-metoxicarbonil-2-tiofencarboxilic
O suspensie, agitată în prealabil, de acid 5-metoxicarbonil-2-tiofencarboxilic (1,86 g, 10,0 mmoli) în 20 ml de clorură de ticnii, se refluxează, timp de două ore. Soluția este răcită la temperatura camerei și concentrată în vid până se obține un ulei incolor care cristalizează sub vacuum. Acest solid este apoi dizolvat în 25 ml de cloroform și se adaugă, prin picurare, la o soluție răcită (5°C) de hidrazină anhidră (800 mg, 25 mmoli) în 25 ml de cloroform sub argon. După ce adiția este completă, amestecul se agită la temperatura camerei, timp de o oră și apoi se evaporă până la produs uscat în vid. Solidul rezidual se suspendă în 25 ml de apă, se agită, timp de 15 min și se filtrează pentru a obține un produs solid alb șters (1,79 g, 90%). O probă analitică se obține prin recristalizare din etanol, produsul având punctul de topire de 198...200°C.
Aanlize: calculat pentru C7H8N2O3S:C= =41,99: H=4,03; N= 13,99%; găsit: C= =41,88: H=13,96; N=13,86%. EIMS (m/z): 200 (M+, 26%), 169 (M+-CH3O sau NNH3,
3X bază); lHNMR (DMSO-d6) delta, 10,05 (1H, br. s), 7,77 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,56 (2H, br s), 3,82 (3H, s); ir bromură dc potasiu: 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm’1.
Exemplul 13. Metil 5-(5-metil-l, 3, 4oxadiazol-2-il)-2-tiofencarboxilat
O suspensie, agitată în prealabil, de acid hidrazid 5-metoxicarbonil-2-tiofencarboxilic (5.48 mg, 2,74 mmoli) și clorhidrat de acetimidatat de etil (372 mg, 3,01 mmol) în 10 ml de piridină a fost refluxată, timp de patru ore, răcită la temperatura camerei și evaporată sub vid. Solidul rezidual uleios s-a dizolvat în acetat de etil și s-a spălat cu apă, acid clorhidric IN și bicarbonat de sodiu 5 %. Acetatul de etil a fost uscat (sulfat de magneziu) și evaporat sub vid până la un produs solid (242 mg, 39 %), punct de topire 142...145°C Acest material s-a utilizat, fără o purificare prelabilă, Masa exactă 224,0253, calculată: 224,0256; EIMS (M/z): 224 (M+, bază), 193 (M+-CH3O, 33 %), 169 (C7H5O3S, 83 %); 1HNMR (IMSO-d6) delta, 7,88 ( ) d, J=3,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,87 (3H, s), 2,58 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 1705, 1571, 1291, 1101; 751 cm'1.
Exemplul 14. Acid 5-(5-metil-l,3,4oxadiol-2-il)-2-tiofencarboxilic
Un amestec de metil 5-(5-metil-l,3,4oxadiazol-2-il)-2-tiofencarboxilat (100 mg, 0,45 mmoli) în 3 ml de hidroxid de sodiu 2N s-a diluat cu un ml de metanol și s-a agitat, la temperatura camerei, timp de 2 h. Soluția s-a filtrat, pentru a îndepărta ceva urme de impurități insolubile, și s-a acidulat până, la pH=3 cu acid clorhidric concentrat. Precipitatul s-a colectat și s-a uscat în aer, peniru a se obține un solid galben pal (67 ntg, 71%), punct de topire 28i...284°C.
Analize: calculat pentru C8H6N2O3S: C=45,70; H=2,88; N=13,33%; găsii: C= =45,81; H=2,81; N= 13,26%. EIMS (m/z) : 210 (M+, bază), 193 (M+-0H, 3%), 168 (necunoscut, 8%), 155 (C^H-O-S) 56%;
.19 ‘HNMR (IMSO-d6) delta, 7.79 (1H, d, J= =3,9 Hz), 7,77 (1H, d, J=3,9 Hz), 2,57 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3443, 1693, 1599, 1574, 1264, 744 cm’1.
Exemplul 15, Metil 4-acelil-2-tiofencarboxilat
Iodură de metil (783 mg, 5.51 mmoli) s-a adăugat la o suspensie de 4-acetil-2tiofencarboxilic acid (preparat conform Satonaka H., Bull. Chem. Soc. Japan 56: :2463 (1983)] (782 mg, 4,59 mmoli) și carbonat de sodiu (1,70 g, 16,08 mmoli) în 25 ml de N,N-dimctilforamamidă. După agitare, peste noapte, la temperatura camerei, amestecul a fost turnat în apă (125 nil), s-a saturat cu clorură de sodiu solidă și s-a extras cu acetat de etil (3 · • 50 ml). Extractele combinate s-au spălat cu sodă, s-au uscat (sulfat de magneziu) și concentrat în vid până la un solid alb (761 mg, 90%), punct de topire 94...96°C EIMS (m/z): 184 (M+, 74%), 169 (M+CH3, bază), 153 (M+-CH3O, 51%);
^NMR (DMSO-d6) delta, 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=l,5 Hz), 3,88 (3H, s), 2,51 (3H, s).
Exemplul 16. Metil 4-Bromacetil-2tiofencarboxilat
Urmând procedura descrisă în Japan Kokai Tokkyo Koho JP 60 11, 487, CA 103 : 2258 cm (1985), o soluție de brom (4,29 g, 26,87 mmoli) în 40 ml de cloroform s-a adăugat, prin picurare, la o soluție agitată de metil 4-acetil-2-tiofencarboxilat, preparată conform exemplului 15 (4,95 g, 26,87 mmoli), în 150 ml de cloroform, conținând patru picături de acid bromhidric/acid acetic glacial 50% (v/v) 48%. După 10 min, la 40°C, soluția a fost răcită la temperatura camerei, concentrată în vid și reziduul triturat cu metanol (25 ml). Filtrarea conduce la un solid alb (4,96 g, 63%), punct de topire 112-114°C. EIMS (m/z) : 264/262 (M+, 11%), 233/231 (M+-CH-O, 11%), 171/169 (M+-CH,Br. bază); *HNMR (CDC1-) del ta, 8,31 (1H; d, J=l,5 Hz), 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz); 4,29 (2H, s); 3,90 (3H, s).
Exemplul 17. Metil 4-(2-metiltiazol-4il)-tiofencarboxilat monohidrobromură
O soluție de metil-4-bromacetil-2-tiofencarboxilat, preparată conform exemplului 16 (398 mg, 1,51 mmoli) și tioacetamidă (125 mg, 1,66 mmoli) în 15 ml de acetonă, s-au refluxat, timp de 2 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei, s-a filtrat și reziduul s-a uscat sub vid, până la obținerea unui solid alb (375 mg, 77%). punct de topire 224...225°C
Analize: calculat pentru c10h9no2s2. HBr: C=37,50; N=4,36%; găsit: C=37,53; H=3,09; N=4,28%, EIMS (m/z): 239 (M+, bază), 208 (M+ -CH3O, 65%), 198 (M+ C2H3N, 76%); lHNMR (IMSO-d6) delta, 8,25-(lH, d), J=l,5 Hz); 8,22 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,98 (1H; s), 5,98 (schimbabil), 3,82 (1H, s), 2,68 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3091, 1703, 1285 cm'1.
Exemplul 18. Acid 4-(2-Metiltiazol-4-il)2-tiofencarboxilic
Un amestec de metil 4-(2-metiltiazol-4-il)2-tiofencarboxilat monohidrobromură, preparat conform exemplului 17, (3,20 g, 10,0 mmoli) în 50 ml de hidroxit de sodiu 2N s-a diluat cu 15 ml de metanol și s-a refluxat, timp de o oră. Metanolul a fost îndepărtat sub vid și soluția reziduului apoasă a fost acidulată până la pH=3 cu acid clorhidric concentrat. Amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 · 50 ml) și extrasul uscat (sulfat de magneziu) a fost concentrat până la un solid alb (2,12 g, 94%). Prin triturare cu acetat de etil fierbinte s-a obțnut o probă, analitică, cu punct de topire 195,..197°C.
Analize: calculat pentru C9H7NO2S2: C=47,98; H=3,13; N=6,22%; găsit: ~C= =47,84; H=3,01; N=6,14%. EIMS (m/z): 225 (M+, bază), 208 (M+ - OH, 1%). 184 (M+ - C7H3N, 90%), ir (bromură de potasiu) : 3103, 1676; 1284 cm’1.
Exemplul 19. Metil 5-formil-2-tiofencarboxilat oximâ
O soluție de metil 5-formil-2-tiofencarboxilat, preparat conform exemplului 10, (6,26 g, 36,78 mmoli), clorhidrat de hidroxilamină (3,07 g, 44,14 mmoli) si piridină (3,49 g, 44,14 mmoli) în 200 ml de etanul s-a refluxat, timp de 2 h. Etanolul s-a îndepărtat sub vid, reziduul s-a dizolvat în eter și s-a spălat cu apă. Stratul organic s-a uscat (sulfat de magneziu) și evaporat până la un solid galben. Triturarea cu o cantitate mică de eter conduce la un compus pur ca un solid alb (4,93 g, 72%), punct de topire 164...167°C Oximă Z:E raport (82:18).
Analize: calculat pentru C7H7NO3S: C=45,39; H=3,81; N=7,56%; găsit: C= =45,41; H=3,69; N=7,48%. EIMS (m/z): 185 (M+, 97%), 154 (M+ - CH,O, bază); 1HMNR (DMSO-d6) delta, Z isomer:
12,52 (1H, br s), 7,99 (lH,s), 7,77 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,5 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,83 (1H, s); E isomer 11,66 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,82 (3H. s); ir (bromură dc potasiu): 3400, 1659; 918 cm’1.
Exemplul 20. Metil 5-ciano-2-tiofencarboxilat
Compusul a fost descris de Decroix, B., ș.a., J. Chem. Res. (M), 1848 (1978) și a fost preparat conform următoarei proceduri: Un amestec agitat de metil 5-formil2-tiofencarboxilat oximă, preparat conform exemplului 19, (4,87 g, 26,29 mmoli) a fost refluxat, peste noapte, în 60 ml de anhidridă acetică. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, turnată în 400 ml de apă și agitată viguros. Amestecul s-a extras cu eter (3.f00 ml) și extractul s-a respălat cu 10% hidroxid de potasiu (3.50 ml). Straturile organice combinate s-au uscat (sulfat de magneziu) și concentrat. Până la un solid brut alb (3,50 g, 80%). punct de topire 76...78°C. EIMS (m/z): 167 (M+. 34%) și 136 (M+ CH-O, bază); *HNMR (DMSO-d6) delta, 8.03 (1H, d. J=4.2 Hz). 7.88 (1H, d, J=4,2
Hz), 3,87 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 2228, 1726 cm’1.
Exemplul 21. Metil 5-(N-hidroxi)-carboximidamÎdo-2-tiofenocarboxilat
Un amestec sub agitare de metil 5-cianotiofencarboxilat, preparat conform exemplului 20, (901 mg, 5,39 mmoli), hidroclorură de hidroxilamină (412 mg, 5,93 mmoli) și acetat de sodiu (553 mg, 6,74 mmoli) în 25 ml de etanol-apă 5:1 a fost refluxat, timp de 45 min. Etanolul a fost îndepărtat sub vid, iar prin filtrare s-a colectat un reziduu cristalin. Produsul suplimentar a fost izolat din filtratul răcit, obținându-se un randament total de 932 mg (86%) de solid cristalin galben-pal, având punctul de topire
144...146°C Analize: calculat pentru C7H8N,O3S: C=41,9; H= =4,03; N= = 13,99%; găsit: C=42,24; H=3,91; N=13,59%. EIMS (m/z): 200 (M+, bază) 185 (M+, bază), 185 (M+ - CH3, 83%), 169 (M+ - CH,O, 60%); rHNMR (DMSO-d6) delta, 9,97 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,11 (2 H, br s), 3,80 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3491, 1725 și 1636 cm'1.
Exemplul 22. Metil 5-(5-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-tiofencarboxilat
Un amestec agitat de metil 5-(N-hidroxi) carboxiimido-2-tiofencarboxilat, preparat conform exemplului 21, (7,34 mg, 3,67 mmoli) și anhidridă acetică (1,12 g, 11,0 mmoli) în 25 ml de toluen, s-a refluxat, timp de 24 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid și reziduul triturat cu o cantitate mică de toluen până la obținerea unui produs brut solid alb (547 mg, 67%), punct de topire 134...136°C. EIMS (m/z): 224 (M+, 99% 193 (M+ - CH3O, bază), 183 (M+-C2H3N, 58%), 152 (C6H2NO2S, 89%); ^NMR (IMSO-d6) delta, 7,77 (1H, d, J= =4,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 1720. 1597 și 887 cm'1. Acest material a fost folosit direct fără o purificare prealabilă.
Exemplul 23. Acid 5-(5-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)-2-tiofcncarboxilic
Un amestec de metil 5-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-tiofencarboxilat, preparat conform exemplului 22 (86 mg, 0,38 mmoli) în 3 ml de hidroxid de sodiu 2N, a fost diluat cu 1 ml de metanol și încălzit la 60°C, timp de 10 min. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu 2 ml de apă și acidulată până la pH=2 cu acid clorhidric concentrat. După ședere, timp de 30 min, soludul cristalin pufos a fost separat încet și colectat prin filtrare și uscare sub vid până la obținerea unui produs (45 mg, 56%), cu punct de topire
218...220°C
Analize: calculat pentru C6H6N2O3S: C=45,70; H=2,88; N= 13,33%; găsit': C= =45,69; H=2,81; N=13,06%. EIMS (m/z): 210 (M+, 89%), 169 (M+ - C?H3N, bază) 152 (C6HoNO2S, 27%); ^NMR (DMSOd6) delta,'7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3429, 1668 și 889 „m-t cm .
Exemplul 24. Metil 5-(-5-trifluorometil-l,2,4-oxodiazol-3-il)-2-tiofencarboxilat
Un amestec agitat de metil 5-(N, hidroxi) carboxiimidamido-2-tiofencarboxilat, preparat conform exemplului 21, (833 mg, 4, 16 mmoli) și anhidridă trifluoracetică (2,62 g, 12,48 mmoli) în 25 ml de toulen, s-a refluxat, timp de o oră. Solventul a fost evaporat sub vid, reziduul triturat cu o cantitate mică de toluen și filtrat pentru a obține un solid cristalin (400 mg, 35%), punct de topire 126... 127°C. Produsul s-a utilizat direct fără o purificare prealabilă. Masa exactă: 277,9998; Calculat: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M+, 67%), 247 (M+ - CH3O, bază), 152 (C6H? NO2S, 41%); ^NMR (CDC13) delta, 7,81 (2H, s), 3,91 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 1712, 1255, 912 cm’1.
Exemplul 25. Acid 5-(5-trifluorometill,2.4-oxadÎazol-3-il)-2-tiofencarboxilic
Un amestec de metil 5-(5-trifluorometil l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tiofencarboxilat, preparat conform exemplului 24, (100 mg, 0,36 mmoli) în 3 ml de hidroxid de sodiu 2N s-a diluat cu 1 ml de metanol și s-a încălzit, timp de 10 min, la 50°C. Soluția s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu 3 ml de apă și acidulat până la pH=2 cu acid clorhidric concentrat. După ședere timp de oră, solidul cristalin brut alb (41 mg, 43%) s-a colectat prin filtrare și s-a uscat sub vid rezultând un produs cu punct de topire 175...177°C.
Analize: calculat pentru C8H3F3N2O3S: C=36,37; H=l,14; N=10,61%; găsit:
C=36,65; H=l,18; N=10,24%. EIMS (m/z): 264 (M+, bază), 247 (M+ - OH, 43%), 169 (M+ - C2F3N, 24%), 1HNMR (DMSO-d6) delta, 7,94 (1H, -d, J=4,0 Hz), 7,83 (1H, d, J=4,0 Hz); ir (bromură de potasiu): 3430 br, 1661, 1208, 847 cm'1.
Exemplul 26. Metil-4-(tiazol-4-il)-2tiofencarboxilat hidrobromură
O soluție de 4-(bromacetil)-2-tiofencarboxilat, preparată conform exemplului 16, (1,25 g, 4,75 mmoli) și tioformamidă (436 mg, 7,13 mmoli) în 35 ml de acetonă, s-a refluxat, timp de o oră. Amestecul a fost răcit ușor și filtrat pentru a da un solid galben (941 mg, 65%). Proba analitică se obține prin recristalizare din etanol și are un punct de topire 2O1...2O2°C.
Analize: calculat pentru C9H7NO2S,. HBr: C=35,30; H=2,63; N=4,58%; găsit: C=35,31; H=2,60; N=4,48%. EIMS (m/z): 225 (M+, bază), 194 (M+ - CH3O, 92%), 167 (C8H7O2S, 25%); XHNMR (DMSO-d6) delta, 9,18 (1H; d, J=l,2 Hz), 8,13 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,30 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=l,7 Hz), 4,50 (1H; schimbabil),
3,85 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3054, 1711, 1272; 778 cm’1.
Exemplul 27. Acid 4-(tiazol-4-il)-2-tiofencarboxilic
Un amestec de metil 4-(tiazol-4-il)-2tiofencarboxilat hidrobromură, preparat conform exemplului 26 (500 mg, 1,63 mmoli) Γη 8 ml de hidroxid de sodiu 2N s-a diluat cu 1 ml dc metanol și s-a refluxat, timp de 30 min. Metanolul s-a îndepărtat sub vid și soluția apoasă, reziduală s-a acidulat, până la pH=2, cu acid clorhidric concentrat. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și extractul uscat (sult’at de magneziu) s-a concentrat până la un solid galben pal (318 mg, 92%), punct de topire 183,..185°C.
Analize: calculat pentru C^H^NCNS-,: C=45,48; H=2,39; N=6,63%; găsit: “c= =45,42; H=2,29: M= 6,46%. EIMS (m/z): 211 (M+, bază), 194 (M+ - OH, 23%), și 184 (C7H4O2S2, 80%); LHNMR (IMSOd6)-delta, 9,16-(1H, d, J=l,2 Hz); 8,23 (2H, br s), 8,16 (1H, d, J=l,2 Hz); ir (bromură de potasiu): 3440 br. 3110, 1691, 1285 cm'1.
Exemplul 28. Acid 4-metiltic-2-tiofencarboxilic
Diizoproprilamidă de litiu a fost preparată prin adăugarea înceată a 31,0 ml (77,5 mmoli) de 2,5 M n-butillitiu în hexan la tetrahidrofuran (gheață uscatâ/2propanol) (200 ml) soluție de diisopropilaminâ (11,0 ml, 78,5 mmoli), temperatura de reacție menținându-se sub -60°C. După 15 min, soluția de reacție s-a încălzit la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi s-a răcit din nou sub -70°C. O soluție de 3-metiltiofen [preparată conform Henrio, G., ș.a., Tetrahedron 33. 191 (1977)] 9,9 g (76 mmoli) în 100 ml de tetrahidrofuran s-a adăugat, încet, temperatura de reacție menținându-se sub -70°C. După adiția completă, mediul de reacție s-a agitat timp de 15 min și apoi s-a suflat un exces de bioxid dc carbon prin soluție. Soluția a fost încălzită apoi la 10°C și răcită brusc cu 100 ml de apă. După o agitare de câteva minute, amestecul de reacție s-a turnai într-o pâlnie separatoare și s-a extras cu 500 ml de dietileter. Stratul organic s-a extras cu 100 ml de hidroxid de sodiu IN; ambele soluții bazice apoase au fost apoi combinate, spălate cu 100 ml de dietileter și acidulate cu acid clorhidric concentrat. Amestecul apos acid s-a extras apoi cu dietileter (2- 250 ml). Soluția s-a spălat cu sodă, s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat și sa concentrat în vid până la 11,75 g (67,4 mmoli) solid galben al cărui NMR arată a fi un amestec de izomeri 3:2 (4-față de-3) de acid tiofencarboxilic. Acest produs brut s-a agitat cu o porțiune de 50 ml de dietileter, timp de 30 min, apoi s-a filtrat, iar filtratul s-a concentrat în vid până la 8,68 g (49,8 mmoli) de solid ce conține mai mult de 80% (estimat prin NMR) din acidul
4-metiltic-2-tiofencarboxilic. Recristalizarea din clorofom conduce la 4,11 g (23,6 mmoli) de solid galben pal, punct de topire
118.. .120°C (în literatură punctul de topire
123.. .124°C, care era 95% acid 4-metiltic-2tiofencarboxilic (puritatea estimată prin NMR). Randamentul total este de 31%.
Exemplu] 29. Acid 5-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-tiofencarboxilic
Diizopropilamidă de litiu s-a preparat prin adăugarea înceată a 10,5 ml (26,3 mmoli) de 2,5 M /z-butillitiu în hexan la o soluție răcită (gheață uscată/ 2-propanol) de diizopropilamină (5,0 ml, 35,7 mmoli) în tetrahidrofuran (200 ml), temperatura de reacție fiind menținută sub -60°C. După 5 min, soluția a fost încălzită la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi răcită sub -70°C. O soluție în 100 ml tetrahidrofuran de 3,4 g (17,8 mmoli) de 2-(N,N-dimetilaminosulfonil) tiofen (preparată conform Slocum, D.N.ș.a., JOC 38, 4189 (1973) a fost adăugată, încet, la temperatura de reacție, controlată sub -70°C. După adiția completă, mediul de reacție a fost agitat, timp de 30 min, și apoi s-a suflat prin soluție un exces de bioxid de carbon. Soluția a fost încălzită la 0°C și răcită, brusc, cu 50 ml de hidroxid de sodiu IN. O cantitate de 300 ml de dietil eter s-a adăugat la soluția apoasă de tetrahidrofuran și fazele s-au separat într-o pâlnie separatoare. Stratul organic s-a extras cu 50 ml hidroxid de sodiu IN. Ambele soluții apoase bazice au fost combinate, spălate cu 50 ml de dietilcter și acidulate cu acid clorhidric concentrat. Amestecul apos acid a fost extras cu dietileter (2 · 100 ml). Soluția eterică s-a spălat cu sodă, s-a uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid până la 3,66 g (15,6 mmoli) de acid tiofencarboxilic ca un solid incolor, punct de topire 184...186°C (în literatură punctul de topire 170...172 °C), randamentul total a fost de 87%.
Exemplu] 30. Acid 5-aminosulfonil-2tiofencarboxilic
Diizopropilamidă de litiu a fost preparată prin adăugarea înceată a 26,5 ml (66,3 mmoli) de 2,5 M «-butillitiu în hexan, la o soluție răcită (gheață uscată/ 2-propanol de diizopropilamină) (11,0 ml,
78,5 mmoli) în tetrahidrofuran (200 ml), temperatura de reacție menținându-se sub -60°C. După 5 min, soluția de reacție a fost încălzită la temperatura camerei, timp de 30 min, și apoi răcită din nou sub -70°C. O soluție de 3,26 g (20,0 mmoli) de 2-aminosulfoniltiofen (preparat conform Slocum, D.W., ș.a., JOC 38, 4189 (1973) în 100 ml dc tetrahidrofuran, menținând temperatura de reacție sub -70°C. După adiția completă, mediul dc reacție a fost agitat, timp de 30 min, și apoi s-a suflat prin soluție un exces dc bioxid de carbon. Soluția a fost apoi încălzită la 2°C și spălată, brusc, cu 50 ml de hidroxid de sodiu IN. O cantitate de 300 ml de dietileter s-a adăugat la soluția apoasă de tetrahidrofuran și fazele s-au separat într-o pâlnie separatoare. Stratul organic a fost extras cu 50 ml de hidroxid dc sodiu IN. Ambele soluții apoase bazice au fost combinate, spălate cu 50 ml de dietileter și acidulate cu acid clorhidric concentrat. Amestecul apos acid s-a extras cu dietileter (2 · 100 ml). Solu ția eterică a fost spălată cu solă, uscată pe sulfat de magneziu, filtrată și concentrată în vid până la 2,56 g (12,4 mmoli) de acid tiofencarboxilic ca un solid incolor. Recristalizarea din apă conduce la 1,79 g (8,6 mmoli) de solid, punct de topire
228...231°C (în literatură 231...232°C). Randamentul total a fost de 43%.
Exemplul 31. 5-Cloro-3-(3-cloro-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Un exces de clorură de tionil (3,5 ml, 48,0 mmoli) s-a adăugat la 0,85 g (5,2 mmoli) de acid 3-cloro-2-tiofencarboxilic [preparat în conformitate cu Corral, C., ș.a., Heterocycles 23:1431 (1985)], dizolvat în 50 ml de toluen și agitat la temperatura camerei. După adiție, soluția a fost refluxată, timp de 3 h, pentru a forma clorură de 3-cloro-2-tiofencarbonil. Concentrarea soluției de reacție a dat clorură acidă ca un solid alb. Clorură acidă a fost apoi dizolvată în 4 ml de N, N-dimetilformamidă și adăugată, încet, la o soluție răcită, sub agitare, (baie de apă cu gheață) de
5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă (1,0 g, 4,71 mmoli) în 10 ml de N, N-dimetilformamidă. După 45 min soluția a fost încălzită la temperatura camerei și după 2 h a fost prelucrată, prin turnarea ei într-o soluție de gheață/ acid clorhidric N. Se formează un precipitat galben. Precipitatul s-a filtrat, spălat cu apă și uscat pentru a da
1,3 g de produs impur sub forma de solid galben. Recristalizarea cu amestec de acid acetic/heptan (2:1) dă 0,77 g (2,2 mmoli) de compus pur sub formă de ace galbene, punct de topire 222-224°C. Randamentul total în produs a fost de 42%.
Analize: calculat pentru C14H8C12N2O3S: C=47,34; H=2,27; N=7,89%; găsit~ C= =47,59; H=2,20; N=7,92%. EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 12%), 311/313/315 (M+CHNO, - 31%), 276/278 (M+ - CHC1 NO, 14%), 193/195 (M+ - CHNO-C4H3C1S, bază), 145/147 (C5H2C1OS, 34%), XHNMR (lMSO-d6) delta. 8,18 (1H, br. s, schimba106402 so bil). 8,11 (1H, d. 1=8,5 Hz), 7,91 (IH. d, J=5,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2 Hz), și 7,19 (1H, d, J=5,3 Hz).
CNMR (IMSO-d6) delta, 167,1. 161.2, 152,5, 134,7, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7,5
125,7, 125,1, 124,0, 121,2, 116,1 și 104,1 ir (bromură de potasiu): 3386,1732,
1618, 1575, 1375, 1274 și 1196 cm'1.
Exemplul 32. 5-Cloro-3-(4-cloro-2-tenoil)-2-oxindol- l-carboxamidă10
1,63 g (10,0 mmoli) de acid 4-cloro-2tiofencarboxilic [preparat conform Iriarte,
1., ș.a., J.Het.Chem. 13:393 (1976)] a fost dizolvat în 10 ml de clorurâ de tionil și încălzite până la reflux. După refluxare, 15 timp de 1,5 h, excesul de clorură de tienil a fost evaporat, rămânând 1,88 g de 4cloro-2-tiofencarbonil clorură brută ca un lichid brun închis. Această clorură acidă a fost dizolvată în 10 ml de N,N-dimetil- 20 formamidă și adăugată, încet, la o soluție răcită (gheață-apă) de 1,75 g (8,33 mmoli) 5-cloro-2-oxindol-l-carboxiamidă și 3,05 g (25 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină în 40 ml N, N-dimetil- 25 formamidă. Reacția a fost completă după o oră. Amestecul a fost turnat în 100 ml de acid clorhidric IN, producându-se un precipitat. Solidul brut a fost filtrat, uscat și recristalizat pentru a se obține 1,89 g 30 (5,3 mmoli), 64% randament de produs pur sub formă de ace galbene, punct de topire 212,..214°C (2-butanonă).
Analize: calculat pentru C14H8Cl,N-> O3S: C=47,34; H=2,27; N=7,89%; găsit? 35 C=47,08 H=2,22; N=7,81%. EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 5%), .311/313/315 (M+ - CONH, 25%), 193/195 (M+,
CONH, C4H3C1S. bază) și 145/147 (C5H, C1OS). lHNMR (DMSO-d6) delta, 40 8,38 ”(1H, d, J=1 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,05 (IH-d, J=8,5 Hz), 7,75 (1H, brs 6.97 (LH, br d, J=8.5 Hz) și 5,94 (1H. br s schimbabil). ir (bromură de potasiu): 3380, 3220 br 1741, 1620. 1540, 1575, 45
1375, 1270, 1195 și 1180 cm'1.
Exemplul 33. 5-Cloro-3-(5-cloro-2-tenoil)-2-oxindol- l-carboxamidă
O probă comercială de 2,44 g (15,0 mmoli) de acid 5-cloro-2-tiofencarboxilic și 10 ml de clorurâ de tionil au reacționat în condițiile expuse în exemplul 32. Randamentul brut clorură de 5-cloro-2tiofen-carbonil a fost de 2,46 g, sub formă de solid uleios. Acest material a fost apoi cuplat cu 2,42 g (11,5 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă, în prezența a 3,52 g (28,8 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină ca în exemplul 32. Reacția conduce la 4,33 g de produs brut umed. Uscarea și recristalizarea conduc la 2,99 g (8,42 mmoli, 73% randament) de produs pur ca un material cristalin galben, punct de topire 220... 222°C (2-butanonă).
Analize: calculat pentru C14H8C12N2O3S: C=47,34; H=2,27; N=7,89%; găsit? C= =47,32; H=2,21; N=7,80%. ACE/EIMS (m/z):354/356/358 (M+, 22%), 311/313/315 (M+-CONH, 60%), 193/195 (M+-CONHC4H3C1S, bază), și 145/147 (C5H2C1OS). LHNMR (DMSO=d6) delta, 8,31 (1H, d, J=3,5 Hz), 8,05 (1H, br s), 8,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H, br d, J=3,5 Hz), 6,89 (1H, br d, J=8,0 Hz) și 4,86 (1H, br s, schimbabil). ir (bromură de potasiu): 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 1355, 1280 și 805 cm’1.
Exemplul 34. 5-Cloro-3-(3-bromo-2tenoil)-2-oxindol-1 -carboxamidă
Utilizând procedeul din exemplul 31, 2,07 g (10,0 mmoli) de acid 3-bromo-2tiofencarboxilic [preparat conform Reinecke, M.G, ș.a., Syntesis, 327 (1980)] reacționează cu 1,1 mi (15,0 mmoli) de clorură de tionil pentru a da 2,27 g de clorură acidă brută ca un solid. O soluție de
2,27 g (10,0 mmoli) de 3-brorho-2-tiofencarbonil clorură în 10 ml N,N-dimetilformamidă reacționează, în concordanță cu exemplul 32, cu 1,75 g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în pre106402 zența a 3,05 g (25,0 mmoli) de 4-(N,Ndimetilamino) piridină în 40 ml dc N,Ndimetilformamidă. Reacția conduce la
3,28 g de solid portocaliu închis. Recristalizarea acestui solid de 1,63 g (4,08 mmoli, 41% randament) de compus pur ca un solid cristalin portocaliu, punct de topire 216...217°C (2-butanonă).
Analize: calculat pentru C14H8BrClN-> O3S : C=42,08; H=2,02; N=7,01%; găsiți C=42,15; H=2,05; N=7,00%. ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (M+ 8%), 355/357/359 (M+-CHNO, 21%), 276/278 (M+-CHNOBr, 13%), 193/195 (M+-CHNO-C4H3BrS, 89%) și 69 (necunoscut, bază). ^NMR (DMSO-d6) forma keto: delta, 8,25 (1H, br s, schimbabil), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=5Hz), 7,81 (1H, br d. J=l,5 Hz), 7,54 (1H, br s, schimbabil), 7,21 (2H, m) și 5,70 (1H, br s, schimbabil) forma enol: delta, 10,27 (1H, br s; schimbabil), 8,19 (1H br s, schimbabil), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,81 (1H, br s, J=l,5 Hz), 760 (1H, br s, schimbabil) 7,25 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) și 7.23 (1H, d, J=5 Hz); 13CNMR (IMSO-d6) delta, 167; 0, 12,2 152,4 134,6, 131,4; 130,2, 129,8, 127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 115,5 și 103,8; ir (bromură de potasiu): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 și 1196 cm1.
Exemplul 35. 5-Cloro-3-(4-bromo-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Conform procedurii din exemplul 32, 2,48 g (12,0 mmoli) dc acid 4-bromo-2tiofenocarboxilic (preparat conform Lawesson S.O., Arkiv, for Kemi. 11:317 (1957) și 10 ml de clorură de tionil s-au combinat și s-au încălzit. Reacția conduce la 2,99 g clorură de 4-brom-2-tiofencarbonil sub formă de ulei de culoare închisă. Urmând procedura din exemplul 32, clorura acidă, 2,11 g (10,0 mmoli) de 5cloro-2-oxindoI-l-carboxamidă și 3,67 g (30,0 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) pi ridină au reacționat în N,N-dimetilformamidă pentru a da 4,03 g de solid brut de culoare oranj. Recristalizarea conduce la 2,67 g (6,68 mmoli, 66,8% randament) de compus pur ca un solid cristalin galben, punct de topire 217...219°C (dec.) (2-butanonă).
Analize: calculat pentru C14H8BrClN2. O3S: C=42,08; H=2,02; N=7,01%; găsii C= =42,07; H=2,00; N=7,04%. EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 1%), 355/357/359 (M+ - CHNO, 8%), 193/195 (M+ - CHNOC4H3 BrS, bază) și 189/191 (CsH,BrOS, 35%); [HNMR (DMSO-d6) delta, 8,41 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,06 (1H, br d, J=l,2 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, br s), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz) și 6,05 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1575, 1269, 1193 și 1180 cm1.
Exemplul 36. '5-Cloro-3-(5-bromo-2tenoil)-2- oxindol-l-carboxamidă
Urmând procedura din exemplul 32, 2,07 g (10,0 mmoli) de acid 5-bromo-2-tiofencarboxilic comercial disponibil este pus să reacționeze cu 10 ml de clorură de tionil pentru a da 2,35 g de clorură 5-bromo-2tiofencarbonii sub forma unui ulei roșu, întreaga clorură acidă brută s-a cuplat cu 1,76 g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-lcarboxamidă prin procedeul din exemplul 32, folosind 3,05 g (265,0 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină și 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă. Se obține un solid care prin recristalizare dă 1,77 g (4,43 mmoli, 53% randament) de compus pur sub formă de cristale brun roșietice, punct de topire 228...229°C (tetrahidrofuran).
Analize: calculat pentru C14H8BrClN2O3S: C=42,08; H=2,02; N=7,01%; găsit' C= =42,25; H=l,97; N=6,77%. ACE-EIMS (m/z) : 397/399/401 (M+, 5%), 354/356/358 (M+CHNO, 17%) și 193/195 (M+-CONH-C4H3 BrS, bază); JHNMR (DMSO-d6) delta, 8,19(1H, d, J=4 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, br s), 7,29 (1H, br s, schimbabil); ir
SJ (bromură de potasiu): 3386. 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 și 794 cm’1.
Exemplul 37. 5-Cloro-3-(5-iodo-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Urmând procedura din exemplul 32,
1,96 g (7,72 mmoli) de acid 5-iodo-2tiofencarbonic (preparat, așa cun se arată în exemplul 3) s-a amestecat cu 10 ml de clorură de tionil și s-a încălzit până la reflux. Reacția a condus la 2,10 g de clorură de 5-iodo-2-tiofencarbonil brut sub forma unui solid galben. Acest solid a fost dizolvat în 10 mi de N.N-dimetilformamidâ și s-a adăugat, încet, la 40 ml soluție de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă 1,75 g (8,33 mmoli) în N,N-dimetilformamidă și 3,05 g (25 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetiIamino) piridină, conform exemplului 32. S-a obținut 3,18 g de produs impur, sub forma unui solid oranj. Recristalizarea din tetrahidrofuran dă 1,47 g (3,29 mmoli, 40% randament) de produs pur sub formă de cristale fine portocalii, punct de topire 23O...232°C.
Analize: calculat pentru C14H8C1N2 O-S: C=37,65; H=l,81; N=6,27%; găsit: C=37,93; H=l,73; N=6,13%. EIMS (m/ /z):446/448 (M+ - CHNO, 13%), 237 (C5H2IOS, 39%) și 193/195 (M+ - CONH - C4H3IS, bază); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, br s), 7,92 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,38 (1H, br d, J=4,0 Hz), 7,01 (1H, br d, J=8,5 Hz) și 5,37 (1H, br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565, și 1273 cm’1.
Exemplul 38. 5-Cloro-3(4,5-dibromo-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Folosind procedura din exemplul 32,
2,86 g (10,0 mmoli) de acid 4,5 -dibromo-2-tiofencarboxilic, disponibil comercial, s-a adăugat la 10 ml de clorură de tionil, pentru a da un amestec heterogen. Prin încălzirea amestecului de reacție soluția devine omogenă. Prin concentrarea soluției de reacție se obține 3,15 g de clorură de 4,5-dibromo-2-tiofencarbonil brut sub forma unui ulei brun. Clorură acidă brută dizolvată în 10 ml de N,Ndimetilformamidă s-a adăugat, încet, la 1,76g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-lcarboxamidă și 3,05 g (25 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină în 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă în condițiile exemplului 32. S-a obținut 2,82 g de solid portocaliu, care a fost recristalizat din 2-butanonă, pentru a da 1,61 g (3,37 mmoli, 40% randament) de produs pur sub forma unui solid galben, cu punct de topire 229... ...231°C
Analize: calculat pentru C14H7Br2ClN2 O3S: C=35,14; H=l,47; N=5,85%; găsit’ C=35,34; H=l,34; N=5,66%. ACE/EIMS (m/z): 476/478/480 (M+, 4%), 433/435/ /437/439 (M+-CHNO, 23%), 267/269/271 (C5HBr?OS, 28%), și 193/195 (M+-CONHC4H2Br2S, bază); :HNMR (DMSO-d6) delta' 8,62 (1H, s), 8,14 (1H, br s), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz.), 6,93 (1H, br s, J=8,5 Hz) și 6,86 (1H, br s, schimbabil); ir (bromurâ de potasiu): 3397, 3238 br; 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 și 816 cm'1.
Exemplul 39. 5-Cloro-3-(4-metilio-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat conform procedurii din exemplul 32. Reacția dintre 1,74 g (10,0 mmoli) de acid 4-metiltio-2tiofencarboxilic (preparat, conform exemplului 24) cu 10 ml de clorură de tionil conduce la 2,02 g de clorură de 4-metiltio2-tiofenocarbonil sub forma unui solid galben. Clorură acidă s-a cuplat cu 1,75 g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidâ în prezența a 3,05 g (25 mmoli) 4(Ν,Ν-dimetilamino) prirdină, așa cum este descris în exemplul 32. S-au obținut 4,56 g de solid portocaliu, recristalizarea solidului brut portocaliu a dat 1,40 g (3,82 mmoli, 46%) de produs pur sub forma unui solid galben-portocaliu, cu punct de topire 216... ...219°C (tetrahidrofuran).
Analize: calculat pentru C15H11C1N?O3S9:
C=49,ll; H=3,02; N=7,64%; găsii: C= =49,06; H=3,09; N=7,53%. EIMS (m/z): 366/368 (M+, 6%), 323/325 (M+ - CONH, 20%). 193/195 (M+-CONH-C3H6S„
43%), 157 (C6H5OS2, 66%) și 130 (C5H6S2, bază); ^HNMR (DMS0-d6) delta, 8’09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s). 7,96 (1H, br s), 7,51 (1H, br s), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s),
7,96 (1H, br s), 7,51 (1H, br s), 7,08 (1H, br d. J=8,5 Hz), 6,16 (1H, br s, schimbabil) și 2,52 (3H, s), ir (bromură de potasiu): 3387, 3220 br. 1741, 1616, 1588, 1376, 1195 și 1185 cm'1.
Exemplul 40. 5-Cloro-3-(5-metiltio-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat în conformitate cu procedura din exemplul 32. 1,74 g (10 mmoli) de acid-5-metiltio-2-tiofencarboxilic [preparat conform Knight,
D.W., ș.a. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1983)] au fost convertite la clorură acidă corespunzătoare prin reacția cu 10 ml de clorură de tionil. Clorură acidă a reacționat direct cu 1,75 g (8,33 mmoli) de 5-cloro2-oxindol-l-carboxamidă în prezența a 3,05 g (25 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină, așa cum este descris în exemplul 32. S-au obținut 3,02 g sub forma unui solid portocaliu. Recristalizarea acestuia din tertrahidrofuran a condus la 1,31 g (3,57 mmoli, 43% randament) de 5-cloro-3-(5-metil-tio-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă ca un solid portocaliu. Determinarea punctului de topire arată că materialul întâi se topește la 180°C, apoi se resolidificâ și se topește din nou la
247...250°C (decanol).
Analize: calculat pentru C15HUC1N, O3S2: C=49,ll; H=3,02; N=7,64%; găsit! C=48,92; H=2,98; N=7,52%. EIMS (m/z): 366/368 (M+, 16%), 323/325 (M+-CONH, 23%). 193/195 (M+ -CONH-C5H0S2,
30%). 157 (C6H5OS?, 83%) și 130 (C5H6S2. bază); ’^HNMR (DMSO-d6) delta. 8.11 (IH. d. J=3.9 Hz), 8.09 (1H, d.
J=8,5 Hz), 7,96 (1H, br s), 7,12 (1H, br d, J=3,9 Hz), 7,08 (1H, br m), 5,43 (1H, br s) și 2,63 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 și 1190 cm'1.
Exemplul 41. 5-Cloro-3-(3-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
2,00 g (12,69 mmoli) de 3-metoxi-2tiofencarboxilic acid [preparat conform Gronowitz, S., Arkiv for Kemi. 12:239 (1958)] reacționează cu 10 ml de clorură de tionil, conform exemplului 32. Evaporarea excesului de clorură de tionil conduce la 2,17 g de 3-metoxi-2-tiofencarbonil clorură sub forma unui solid cristalin, punct de topire 86...88°C. Clorură acidă a fost cuplată cu 2,16 g (10,24 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezența a 3,30 g (27 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină, conform procedurii din exemplul 32. Prin spălare, urmată de filtrare, s-a obținut un solid galben care a fost purificat prin recristalizare pentru a da 1,04 g (2,96 mmoli), 29% randament) de 5-cloro-3-(3-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă ca un solid galben, punct de topire
272...274°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru CISHUC1N2O4S: C=51,36; H=3,16; N=7,99%; găsit! C= =50,97; H=3,20, N=7,81%. EIMS (m/z) : 350/352 (M+, 13%), 307/309 (M+ - CONH, 21%), 193/195 (M+-CONH-C5H6OS, 92%), 141 (C.H5O2S, 78%) și 114 (C5H6O2S, bază); “hNMR (DMSO-d6) delta, 8,26 (1H, br s), 8,13 (1H, d, J= 8 Hz) 7,92 (1H d, J=5 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,56, (1H, br s, schimbabil), 7,23 (1H, d, J=8, 1,5 br, 1745, 1574, 1383 și 1074 cm'1.
Exemplul 42. 5-Cloro-3-i4-metoxi-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat în conformitate cu procedura din exemplul 32. O probă de 1,30 g (8,22 mmoli) de acid 4metoxi-2-tiofencarboxilic [preparat conform Gronowiz S., Arkiv for Kemi. 12:239 (1958)] a fost convertită la 1,19 g de cloru ră acidă pură (punct de topire 58...60°C. 0,03 mm) cu 10 ml dc clorurâ de tionil. Clorura acidă s-a cuplat cu 1.18 g (5,61 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezența de 1,73 g (14,15 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină pentru a da 1,88 g de produs brut. Recrislalizarea conduce la 1,39 g (3,96 mmoli, 71% randament) de 5-cloro-3-(4-metoxi-2tinoil)-2-oxindol -1 -carboxamidă sub forma unui solid galben, punct de topire
221...223°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C1SH11CIN,O4S: C=51,36; H=3.16; N=7,99%; găsii: C= =51,16; H=3,U; N=7,84%. E1MS (m/z): 350/352 (M+, 27%). 307/309 (M+CONH, 71%), 193/195 (M+-CONHC5H6OS, bază), 141 (CLHsO,S. 52%). și 114 (C5H6 O2S, 50%); hNMR (DMSOd6) delta, 8,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H, br s), 7,76 (1H, br s), 7,10 (1H, br s, schimbabil) și 6,93 (1H, br s), 5,36 (1H, br s, schimbabil) și 3,80 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3388, 3216 br, 1746, 1613, 1588, 1378 și 1189 cm4.
Exemplul 43. 5-Cloro-3-(5-mctoxi-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. Prin reacția dintre 10 ml de clorurâ de tionil cu 1,75 g (11,06 mmoli) de 5-mctoxi-2-tiofenocarboxilic acid [preparat conform Sicc, J., JAm.Chem.Soc. 75.3697 (1953)] se produc L,93 g de clorură acidă corespunzătoare, care se prezintă ca un ulei brun. Cuplarea clorurii 5-metoxi-2-tiofencarbonil cu 1,82 g (8,63 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-lcarboxamidă în prezența a 2,66 g (21,76 mmoli) de 4-(N,N-dimetiiamino) piridină conduce la 3.11 g de produs brut sub forma de solid galben. Recristalizarea din acid acetic duce la 0,87 g de 5-cloro-3-(5metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l -carboxamidă ca un solid galben, punct de topire 180... ...182°C.
Analize: calculat pentrLCLSH11QN-,O4S:
sx
C=51,36; H=3,16; N=7,99%, găsit: C= =51,15; H=3,07; N=7,77%. EIMS (m/z): 350/352 (M+, 22%), 307/309 (M+-CONH, 81%, 193/195 (M+ - CONH-C5H6OS, 75%), 141 (C6H5O2S, 98%) și 114 (C5H6O2S, bază); ‘HNMR (DMSO-d6) delta, 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,12 (1H, br s), 6,52 (1H, br s), 4,92 (1H, br s) și 4,0 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3393, 3220 br, 1755, 1605, 1585, 1544, 1489, 1423, 1301 și 1052 cm'1.
Exemplul 44. 5-Cloro-3-(5-etoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă)
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. Reacția dintre
I, 39 g (8,07 mmoli) de 5-etoxi-2-tiofencarboxilic acid [preparat conform Sice, J.,
J. Am. Chem.Soc. 75:3697 (1953)] cu 11 ml de clorură de tionil conduce la 1,05 g (5,51 mmoli, 68% randament) de clorură acidă pură (punct de topire 72...75°C/0,l mm) sub forma unui solid ce se topește la temperatură scăzută. Acilarea a 0,94 g (4,46 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă cu 1,02 g (5,35 mmoli) de clorură 5etoxi-2-tiofen-carbonil în prezența a 1,37 g (11,23 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină conduce la 1,50 g de solid brut galben. Recristalizarea din acid acetic conduce la 0,20 g (0,55 mmoli, 12% randament) de produs pur ca un solid galben, punct de topire 183...185°C
Analize: calculat pentru C16H13C1N2O4S: C=52,67: H=3,59; N=7,68%; găsiți C= =52,70; H=3,49; N=7,60%. EIMS (m/z): 364/366 (M+, bază), 321/323 (M+ -CONH, 80%), 193/195 (M+ - CONH-C6H8OS, 74%), 155 (C7H7O?S, 72%) și 128 (C6Hg OS, 78%); ^NMR^DMSO-dg) delta, 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 6,50 (1H, br s), 4,63 (1H, br s, schimbabil), 4,2 (2H, br q J=7 Hz) și 1,40 (3H, t, J=7Hz); ir (bromură de potasiu): 3394, 3209 br, 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 și 1296 cm’1.
Exemplu] 45. 5-Cloro-3-(4-acetoxi-2-te noii )-2-ox îndoi- l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat conform procedurii din exemplul 32. Reacția dintre 15 ml de clorură de tionil și 3,58 g (19,23 mmoli) de acid 4-acetoxi2-tiofencarboxilic [preparat conform Sholmann, F., ș.a. Chem. Ber. 106:497 (1973)] conduce la un ulei galben. O probă de 3,32 g (16,22 mmoli) de clorură de 4-acetoxi-2-tiofencarboni! a fost cuplată cu 2,85 g (13,52 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezența a 4,16 g (34,07 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină pentru a da 5,40 g de produs brut galben. Purificarea prin recristalizare dă 4,18 g (11,02 mmoli, 82%) de produs pur sub forma unui solid galben, punct de topire 222...224°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C16HhC1N7OsS: C=50,73; H= 2,93; N=7,40%; găsit' C= =50,53; H=2,89; N=7,22%. EIMS (m/z): 378/380 (M+, 3%), 335/337 (M+ - CONH, 12%), 293/295 (M+ - CONH-COCH2, 9%), 193/195 (M+-CONH-C6H6O2S,
71%); 169 (C7H5O,S; 24%), și 127 (C5 H,O2S, 71%); I?HNMR (DMSO-d6) delta? 8,01 (1H, br s), 7,52 (1H, br s), 8,15 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,03 (1H, br d, J=8,5 Hz), 5,03 (1H, br s, schimbabil), și 2,29 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3389, 3217 br, 1773, 1742, 1618, 1589, 1569 și 1210 cm'1.
Exemplul 46. 5-Cloro-3-(5-acetil-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. In prima etapă, 2,0 g (11,75 mmoli) de 5acetil-2-tiofencarboxilic acid [preparat, conform Thames, S.F. ș.a., Het, Chem. 3: 104 (1966)] s-au tratat cu 15 ml de clorură de tionil. Evaporarea excesului de clorură de tionil conduce la un reziduu elastic care a fost triturat cu tctraclorură dc carbon, pentru a da 0,92 g (4,88 mmoli, 42% randament) clorură de 5-acetii-2-tiofencarboxilic sub forma unui solid gălbui, punct de topire 78... 80°C. Apoi, 0,90 g (4,77 mmoli) de clorură acidă a reacționat cu 0,83 g (3,95 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezența a 1,22 g (9,97 mmoli, 99%) 4-(N,N-dimetilamino) piridină pentru a da 1,42 g (3,91 mmoli, 99%) de compus pur. După tratare cu acid apos și uscare se obține un solid galben-portocaliu, punct de topire
218...221°C.
Analize: calculat pentru C16HnClN2O4S: C=52,97: H=3,06; N=7,72%; găsi’t: C= 52,76; H=3,01; N=7,58% EIMS (m/z): 362/364 (M+, 1%), 319/321 (M+ CONH, 7%), 193/195 (M+-C0NHC6H6OS, 58%), și 153 (C7H5O2S, bază); ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=4 Hz), 8,01 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=4 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,5 Hz), 5,22 (1H, br s, schimbabil) și 2,60 (3H, s); ir (bromură de potasiu) : 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 și 1194 cm'1.
Exemplul 47. 5-Cloro-3-(4-metilsulfonil-2-tenoil-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. Reacția dintre 10 ml de clorură de tionil și 1,39 g (6,7 mmoli) de acid 4-metilsulfonil-2tiofencarboxilic (preparat, conform Arndt, F.ș.a., Chem. Ber. 94:1757(1961) dă 1,54 g de clorură acidă brută solidă, întreaga cantitate clorură de 4-metilsulfonil-2-tiofencarbonil s-a cuplat cu
1,28 g (6,1 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol1-carboxiamidă în prezența a 2,24 g (18,3 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină. S-au obținut 2,28 g de produs brut sub forma unui solid portocaliu.
Recristalizarea din 2-butanonă dă două straturi de solid cristalin ușor impurificat galben cu o greutate totală de 2,18 g. Purificarea ulterioară prin recristalizare conduce la 1,19 g (2,98 mmoli, 49% randament) de 5-cloro-3-(4-metilsulfonil-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă pură sub forma unui solid cristalin galben, punct de topire 228 ... 230°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C^H^Cl N2OsS2: C=45,17; H=2,78; N=7,02%; găsit': 0=45,05; H=2,68; N=6,83%. EIMS (m/z) : 398/400 (M+, 3%), 355/357 (M+CHNO, 24%); 193/195 (M+-CHNO-CSH6 O,S-,, bază) și 189 (C6H5O3S?, 39%); ‘HNMR (DMSO-d6) delta, 8^83_ (1H, d J=1 Hz), 8,43 (1H, br s), 8,12 (1H, br d, J=l,5 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,91 (1H. dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,05 (1H, schimbabil), și 3,24 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3380, 3206 br, 3084, 1732, 1574, 1311 și 1138 cm’1.
Exemplul 48. 5-Cloro-3-(5-metilsulfonil-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. O cantitate de 2,06 g (10,0 mmoli) de acid 5-metilsulfonil-2-tiofencarboxilic [preparat conform Cymerman-Craig, J., ș.a., J.Chem.Soc.
9237 (1954)] reacționează cu 10 ml de clorură de tionil pentru a da 2,14 g de clorură acidă brută sub forma unui solid. Reacția dintre 1,75 g (8,33 mmoli) de 5cloro-2-oxindo!-l-carboxamidă și 5-metilsulfonil-2-tiofencarbonil clorură în prezența a 3,05 g (25 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină dă 3,17 g de produs brut, după prelucrare acidă. O singură recristalizare din acid acetic dă 2,31 g (5.80 mmoli. 70% randament) de 5-cloro3-(5-met ilsul foni 1 -2-tenoi 1-2-oxi ndol -1 carboxamidă pură sub forma unui solidele culoare portocaliu închis, punct dc topire 212 ... 214°C.
Analize: calculat pentru C1SH11C1 N,OS S? bază: 0=45,15; H=2,78; N;=7,02%; gă sit: 0=45.15; H=2,78; N=6,75%. EIMS (m/z): 398/400 (M+, 2%), 355/357 (M+CHNO, 21%), 193/195 (M+CHNO-C5H6 O2S„ bază) și 189 (C0H5O3S?, 23%); ‘HNMR-fDMSO-d^ delta, 8’34 (1H, d, J=4 Hz), 8,06 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,99 (1H, d, J=0,5 Hz, 1,5 Hz), 7,69 (1H, br d, J=4,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,86 (1H, br s, schimbabil) și 3,32 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3363, 3162 br, 1732, 1580, 1318 și 1148 cm'1.
Exemplul 49. 5-Cloro-3-(5-N,N-dimetilsulfonamido)-2-tenoil)-2-oxindol-l -carboxamidă
Produsul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. Reacția dintre 10 ml de clorură de tionil și 2,35 g (10,0 mmoli) de acid 5-(N,N-dimetilsulfonamido)-2-tiofencarboxilic, preparat așa cum se descrie în exemplul 29, conduce Ia 2,58 g dc clorură acidă impură sub formă solidă. O cantitate de 2,54 g de 5-(N,N-dimetilsulfonamido)-2-tiofencarboniI clorură s-a cuplat cu 1,75 g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2oxindol-l-carboxamidă folosind un exces de 4-(N,N-dimetiIamino) piridină (3,05 g, 25,0 mmoli) pentru a produce 3,55 g de produs brut sub forma unui solid portocaliu. Recristalizarea produsului brut conduce la
2,40 g (5,61 mmoli, 67% randament) dc compus pur sub formă de solid portocaliugălbui, punctul de topire fiind 227 ... 230°C (butanonă).
Analize: calculat pentru c16h14cin3o5 S2: 0=45,02; H=3,26; N=9,62%; găsit: 0=45,02; H=3,26; N=9,62%. EIMS (m/z): 427/429 (M+, 2%), 384/386 (M+CHNO, 18%), 218 (C7H8NO3S, 26%), și 193/195 (M+CHNO-C6H9NO2S2, bază), [HNMR (DMSO-d6) delta, 8,50 - (1H, d, J=3,9 Hz), 8,13 (1H. d, J=l,5 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (1H. d, J=3.9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,65 (1H, br, s, schimbabil) și 2,71 (H, s); ir (bromură de potasiu) : 3454 br, 3336, 1729, 1566, 1335, 1209 și 1155 cm'1.
Exemplul 50. 5-Clcro-3-(4-metoximetil-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparai, conform procedurii din exemplul 32. O cantitate de
1,40 g (8,13 mmoli) de acid 4-metoximetil-2-tiofencarboxilic [preparat conform Nemeo, N., ș.a., Coll.Czech.Chem.Comm. 39:3527 (1974)] s-a tratat cu 10 ml de clorură de tionil pentru a da clorura acidă brută. Prin distilare fracționată s-au separat 0,89 g clorură dc 4-metoximetil-2tiofencarbonil pură cu punct de topire 65 ... 67°C (0,05 mm). Reacția dintre 0,88 g (4,61 mmoli) de clorură acidă și 0,81 g (3,84 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă, în prezență de 1,18 g (9,67 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină, conduce la 1,27 g de substanță solidă portocalie, după prelucrarea soluției acide. Recristalizarea, urmată de cromatografie pe silicagel, a dus la 0,32 g (0,88 mmoli, 23% randament) de 5-cloro-3-(4metoximetil-2-tenoil)2-oxindol-l-carboxamidă pură sub forma unui solid de culoare galben-verzuie, punct de topire 193 ... ... 195°C.
Analize: calculat pentru C16H13C1N2O4 S : C=52,67; H=3,59; N=7,68%; găsit: C=51,56; H=3,38; N=7,51%. EIMS (m/z) : 364/366 (M+, 21%), 332/334 (M+-CH3 OH, 12%). 321/323 (M+-CHNO, 20%), 289/291 (M+-CHNO, -CH,OH, 56%), 193/ /195 (M+-CHNO-C0H8OS, bază) și 155 (C7H7O2S, 44%); XHNMR (DMSO-d6) delta, 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,98 (1H, br s), 7,90 (1H. br s), 7,71 (1H br s), 7,10 (1H, br ds, J=8,5 Hz), 4,86 (1H, br s, schimbabil), 4,42 (2H, s), și 3,30 (3H, s), ir (bromură de potasiu): 3391, 3222 br, 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 și 1195 cm'1.
Exemplul SI. 5-Cloro-3-(5-mctoximetil-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 32. O cantitate de
2,6 g (11,96 mmoli) de acid 5-metoximetil - 2 - tiofencarboxilic (preparat con form Janda, M., ș.a., Coll.Czech.Chem. Comm. 27:1191 și 1962) a fost încălzită cu 20 ml de clorură de tionil. La terminarea reacției excesul de clorură de tionil a fost evaporat și reziduul distilat, pentru a se obține 1,83 g (9,60 mmoli, 80% randament) de clorură de 5-metoximetil-2-tiofencarbonil sub forma unui ulei incolor, punct de fierbere 62 ... 67°C (0,05 mm). Reacția dintre întreaga cantitate dc clorură acidă și 1,68 g (8,00 mmoli) dc 5-cloro-2-oxindol-lcarboxamidă în prezență de 2,46 g (20,16 mmoli) de 4-(N.N-dimetil amino) piridină conduce la 2,61 g de solid portocaliu după prelucrare acidă. Recristalizarea produsului conduce la 0,98 g (2,69 mmoli, 34% randament) de produs pur sub forma de solid brun, punct de topire 203 ...205°C (2-butanonă).
Analiza: Calculat pentru C16H13CIN2O4 S: C=52,67; H=3,59; N=7,68%. Găsit: C= =52,88; H=3,64; N=7,55%. EIMS (m/z): 364/366 (M+, 19%), 321/323 (M+-CHNO, 27%), 289/291 (M+-CHNO-CH3OH, 20%), 193/195 (M+-CHNO-C6HsOS bază) și 155 (C7H7O2S, 76%); ^iNMR (DMSO-d6) delta, -08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1 sau 2H, br s), 7,10 (1 sau 2H, br s), 4,89 (1H, br s, schimbabil), 4,63 (2H, s) și 3,32 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3382, 3205 br, 1752, 1605, 1584 și 1287 cm’1.
Exemplul 52.5-Cloro-3-(-N,N-dimetilcarbantido-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Urmând procedura din exemplul 32, 125 g (6,27 mmoli) de 5-[(N,N-dimetilamină) carbonil]-2-tiofencarboxilic acid (preparat, conform exemplului 5) au fost convertite la 1,32 g (6,08 mmoli. 97% randament) de clorură acidă corespunzătoare, punct de topire 109 ... 111°C, în urma reacției cu un exces de clorură de tionil. Cuplarea clorurii 5-[(N,N-dimctil amino) carbonil]2-tiofencarbonil cu 1,06 g (5,05 mmoli) de 5-cloro2-oxindol-carboxamidă, în prezență de 1,56 g (12,73 mmoli) de 4-(N.N-dimetilamino) piridină a condus la un solid porto caliu după prelucrarea acidă. Recristalizarea solidului a dus la 0,80 g (2.05 mmoli, 40% randament) de compus pur sub formă de solid portocaliu, cu punct de topire 219 ... 220°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C17H14C1N3O4 S : C=52,ll; H=3,60; N=10,72%; găsit: C=51.85; H=3,49; N=10,42%. E1MS (m/z): +391/393 (M+, 6%), 348/350 (M+, CONH, 10%), 193/195 (M+-CONH-C7 H8NOS, bază) și 182 (C8H8NO-,S, 56%); ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,96 (1H, br s), 7,48 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,20 (1H, br s, schimbabil) și 3,13 (6H, br s); ir (bromură de potasiu) : 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 și 1193 cm'1.
Exemplul 53. 5-Cloro-3-(3-fluoro-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Un exces de clorură de tionil (3,0 ml,
41.1 mmoli) și 0,89 g (6,10 mmoli) de acid 3-fluoro-2-tiofencarboxilic [preparat, conform Corral, C. ș.a., Heterocycles 23; 1431 (1985)] s-au amestecat cu 10 ml de toluen și au reacționat, conform procedurii din exemplul 31. S-a obținut clorura acidă corespunzătoare sub forma unui ulei galben după prelucrare. Clorura acidă a fost dizolvată în 3 ml de N,Ndimetilformamidă și a reacționat cu 1,328 g (6,10 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-lcarboxamidă în prezența a 1,64 g (13,42 mmoli) de 4-(N,N-dimetiIamino) piridină în 5 ml de Ν,Ν-dimctilformamidă. Se obțin 1.7 g de solid galben. Recristalizarea acestui material conduce la 0,65 g (31% randament) de compus pur sub formă de ace galbene, punct dc topire 235 ... 240°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C14H8C1FN-,O·, S : C=49,64. H=2,38; N=8,27%; găsit: C=49,64; H=2,32; N=8,43%. ACE/EIMS (m/z): 338/340 (M+, 10%), 295/297 (M+-CHNO, 45%), 193/195 (M+-CHNOC4H- FS, bază) și 129 (C5H2FOS, 70%).
rHNMR (DMSO-d6) delta, 9,15 (1H, br s, schimbabil), 8,28 (1H, br s, schimbabil),
8,10 (IN, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=5,2 Hz, 4,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,60 (1H, br s, schimbabil), 7,21 (1H, dd, J=8,5,
1,5 Hz) și 7,11 (1H, d, J=5,2 Hz). 13CNMR (DMSO-d6) delta, 167,1, 160,2, 158,1 și 154,6, 152,6, 134,2, 129,2, 127,6, 125,4, 125,2, 120,8, 117,4. 115,9, 114,9 și 114,7 și 103,0 ir (bromură de potasiu) : 3400, 3240 br, 1750, 1625, 1585, 1390, 1290, 1205, 820 cm’1.
Exemplul 54. 5-Cloro-3-(3-metiltio-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Acid 3-metiltio-2-tiofencarboxilic [preparat, conform Carpenter, A.J. ș.a., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985)] (2,61 g, 15,0 mmoli) au reacționat cu 10 ml de clorură de tionil pentru a da 2,83 g de clorură de 3-metiltio-2-tiofcncarbonil brut, sub forma unui solid galben pal. Clorura acidă a fost cuplată, apoi, cu 2,57 g (12,2 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezență de 4,47 g (36,6 mmoli) 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină, așa cum este descris în exemplul 32, pentru a obține 3,73 g de produs brut sub forma unui solid portocaliu. Produsul a fost parțial purificat prin recristalizare din 2-butanonă pentru a da 1,44 g de solid galben-verzui. Compusul pur a fost obținut prin recristalizarea a două din acetat de etil, obținându-se 0,92 g (2,51 mmoli, 21% randament) sub forma unui solid de culoare galbenă. Produsul pur se topește inițial la I78°C, apoi se resolidifică și se topește din nou peste 275°C (dec).
Analize: calculat pentru C15HI1CIN2O: C=49,ll; H=3,02; N=7,64%; găsit: C=49,22; H=2,98; N=7,57%. EIMS (m/z): 366/368 (M+, 8%), 193/195 (M+-CONHCsH()S2, 48%), 157 (C6H5OS2, 92%) și 130 (CsHbS2, bază); lHNMR (DMSO-d6) delta, 8,26 (1H, br s, schimbabil), 8,11 (1H, d, J=8.5 Hz), 7,87 (1H. d, J=4,5 Hz), 7,71 (1H, br s), 7.58 (1H, br s, schimbabil), 7,26 (IH, d, J=4,5 Hz), 7.2. (IH. hr d, 1=8.5 Hz) și 2,43 (3H, s); ir (bromură dc potasiu): 3388, 3198 br, 1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 și 805 cm’1.
Exemplu! 55. 5-Cloro-3-(4-acetil-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
O cantitate de 0,78 g (4,59 mmoli) de acid 4-acetil-2-tiofcncarboxilic [preparat conform Satonaka, H., Bull.Chem.SocJapan 56: 2463 (1983)] reacționează cu 0,95 g (5,85 mmoli) de 1,1-carbonil-diimidazol în 10 ml de N,Ndimetilformamidă și agitat, la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. După două ore de reacție, conținutul se transferă într-o altă pâlnie și se adaugă, încet, o suspensie de 0,88 g (4,18 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 1,38 g (11,28 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină în 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, sub agitare la 5°C (baie de gheață) și sub atmosferă de inert. Conținutul reacției se agită, timp de 15 min., la 5°C, după adiția completă, după care se lasă 24 h, la temperatura camerei. Prin turnarea amestecului de reacție în 110 ml de acid clorhidric 0,3 N se obține un precipitat solid de culoare galben-verzuie. Filtrarea urmată de spălarea secvențială cu acid clorhidric 3N și apă conduce Ia un produs brut care a fost recristalizat de două ori din acid acetic pentru a da 0,34 g (0,94 mmoli, 22% randament) de 5cloro-3(4-acetil-2-tenoil )-2-o xindol-1carboxamidă sub forma unui complex galben-verzui solvat cu 0,2 echivalenți de acid acetic, cu punct de topire 230 ... ... 233°C.
Analize: calculat pentru C16HllClN-> O4S · 0,2 C2H4O2: C=52,55; H=3,17; N= =7,47%; găsit: C=52,24; H=2,88; N= =7.61%. EIMS (m/z): 363/364 (M+, 9%), 319/321 (M+-CONH. 43%), 193/195 (M+CONH-C0H6OS. bază) și 153 (C7HsO2S, 79%); ^NMR (DMSO-d0) delta, 8.64 (1H, br s). 8,47 (IH, d, J=1.3 Hz), 8,07 (IH, d.
J=8,5 Hz), 8,00 (IH, br s), 7,07 (1H, br d, J=8,5 Hz), 5,94 (IH, br s, schimbabil) și
2,52 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 și 1192 cm’1.
Exemplul 56. 5-Cloro-3-(4-metilsulfinil2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat în conformitate cu procedura din exemplul 55. Prin acilarea a 1,64 g (8,6 mmoli) de acid 4metilsulfinil-2-tiofencarboxilic (preparat așa cum s-a descris în exemplul 1) cu 1,65 g (10,0 mmoli) dc 1,1 '-carbonildiimidazol conduce la acilimidazolul corespunzător, intermediar care se folosește direct și se cuplează cu 1,65 g (7,8 mmoli) de 5-cloro-2oxindol-l-carboxamidă, în prezență de
2,87 g (23,5 mmoli) dc 4-(N,N-dimetilamino) piridină pentru a da un produs brut galben. Triturarea solidului galben cu 2butanonă dă 1,67 g (4,36 mmoli, 56% randament) de 5-cloro-3-(4-metilsulfinil-2tenoil)2-oxindol-l-carboxamidă pură sub forma unui solid galben, având punctul de topire 204 ... 206°C.
Analize: calculat pentru C1SHUC1N?O4 S2 : C=47,06; H=2,90; N=7>2%; găsit: C=47,ll; H=2,91; N=7,27%. EIMS (m/z): 382/384 (M+, 7%), 339/341 (M+-CHNO, 16%), 193/195 (M+-CHNO-C5H6OS„ bază) și 173 (C6H5O2S2, 31%); 1HNMR (DMSOd6) delta, 8,36 (IH, br s), 8,27 (IH, br s),
8,11 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,99 (IH, br s), 7,13 (IH, br d, J=8,5 Hz) și 2,88 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 1376 și 1193 cm'1.
Exemplul 57. 5-Cloro-3-(5-sulfonamidă2-tcnoil )-2-oxindol-1 -carboxamidă
O cantitate de 1,48 g (7,2 mmoli) de acid 5-sulfonamidă-2-tiofencarboxilic (preparat așa cum s-a descris în exemplul 30), s-a transformat în acil imidazol prin reacția cu 1,39 g (8.6 mmoli) dc 1,1’ carbonil-diimidazol. Acilimidazolul intermediar s-a cuplat direct cu 1,26 g (6,0 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-1-carboxamidă, în prezența a 2,2 g (18,0 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridinâ, pentru a da 2,34 g de solid brut portocaliu. Prin recristalizare se obțin 1,22 g (3,05 mmoli, 51% randament) de 5-cloro-3-(5-sulfonamido-2tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă pură sub forma unui solid galben-brun, punct de topire 227 ... 229°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C14H10C1N3Os So : C=42,06; H=2,52; N=10,51%; găsit: C=41,78; H=2,48; N=10,15%. EIMS (m/z): 399/401 (M+, 2%), 356/358 (M+CHNO, 23%), 193/195 (M+-CHNO-C4H5 NO2S->, bază), și 190 (C5H4NO3S->, 53%); jHNMR (DMSO-d6) delta, 8,23 ’(1H, d, J=4 Hz), 8,05 (1H, br d, J=l,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 (br s, schimbabil), 7,49 (1H, d, J=4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,5,
1,5 Hz) și 5,56 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3393, 3250, 3109 br, 1722, 1569, 1345, 1203 și 1150 cm’1.
Exemplul 58. 5-Cloro-3-(5-(N-metilsulfonamido)-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55· Acilarea a 2,21 g (110,0 mmoli) de acid 5-(N-metilsulfonamido)-2-tiofencarboxilic (preparat, așa cum se descrie în exemplul 2) cu 1,95 g (12,0 mmoli) de l,l’-carbonildiimidazol, a condus la acilimidazolul corespunzător intermediar în 20 ml de N,N-dimctilformamidâ. Această soluție a fost transferată și s-a adăugat, încet, la 1,75 g (8,33 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în 40 mi de N,N-dimetilformamidă cu 3,05 g (25 mmoli) de 4-(N,Ndimetilamino) piridină. Prelucrarea acidă a amestecului reacției a condus la 2,96 g de solid galben-portocaliu. Recristalizarea din acid acetic a dat 1,90 g (4,59 mmoli, 55% randament) de compus pur ca un solid galben, având punct de topire 225 ... ... 227°C.
Analize: calculat pentru C1SHPCI N3O5 S2: C=43,53; H=2.92; N=10,'15%; găsit':
C=43,49; H=2,86; N=10,15%. EIMS (m/z): 413/415 (M+, 2%), 370/372 (M+ - CHNO, 20%), 205 (C6H7NO3S9, 68%) și 193/195 (M+-CHNO-C5H7NO2S2, bază); LHNMR (DMSO-d6) delta, 8,32’(1H, d, J=4 Hz), 8,08 (1H, d, J=l,5 Hz); 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 ( br s, schimbabil), 7,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,77 (1H, br s, schimbabil), și 2,54 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 și 1151 cm’1. Analize: calculat pentru ClsH9CIN7OsS : C=49,39; H=2,49; N=7,68%. Găsit”: C=49,19; H= =2,45; N=7,38%. EIMS (m/z): 364/366 (M+, 17%), 321/323 (M+-CHNO, 73%), 193/195 (M+-CHNO-C5H4O2S, 98%) și 186 (necunoscut, bază); ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,10 (1H, d, J=4 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,03 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=4 Hz), și 7,08 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz); ir (bromură de potasiu): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 și 1273 cm1.
Exemplul 59. 5-Cloro-3-(5-carboxi-2tenoil)-2-oxindol- 1-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. O cantitate de 1,0 g (5,81 mmoli) de acid 2,5-tiofendicarboxilic a reacționat cu 1,88 g (11,62 mmoli) de 1,1’-carbonildiimidazol în 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, pentru a da acilimidazol activ. Adiția lentă a acilimidazolului la 1,11 g (5,28 mmoli) de 5-cloro-2oxindol-l-carboxamidă și 1,92 g (15,68 mmoli) de 4-(N,N-dimetiiamino) piridină în Ν,Ν-dimetilformamidă a condus la un solid galben-brun, după prelucrare acidă. Purificarea finală s-a realizat dintr-o suspensie fierbinte a compusului pur în acid acetic. Sau obținut 1,51 g (4,14 mmoli, 78% randament) de 5-c!oro-3-(5-carboxi-2-tenoil)-2oxindol-1-carboxamidă, sub forma unui solid galben, punct de topire 274 ... 278°C.
Exemplul 60. 5-Cloro-3-(4-metoxicarbonil-2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. La o soluție de
1,50 g (8,06 mmoli) de acid 4-meloxicarbonil-2-tiofencarboxilic (preparai, așa cum este descris în exemplul 9) în 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-a adăugat 1,57 g (9,67 mmoli) de l.l’-carbonildiimidazol. După două ore, în masa de reacție s-a adăugat, încet, 1,54 g (7,32 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 2,66 g (21,75 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină în Ν,Ν-dimetilformamidă. Prelucrarea acidă urmată de filtrare, uscare și triturare cu acid acetic fierbinte conduce la 1,88 g (4,97 mmoli, 68% randament) de compus pur sub forma unui solid galben, având punctul de topire 244 ... ... 246°C.
Analize: calculat pentru c16hucin?os S : C=50,73; H=2,93; N=7,40%; găsit: C=50,32; H, 2,86, N, 7,12%. EIMS (m/z): 378/380 (M+, 1%), 335/337 (M+ - CONH, 7%), 193/195 (M+-CONH-C6H5O2S; bază), 169 (C7HsO3S, 35%);' ^NMR (DMSO-d6) delta,' 859 (1H, d, J=l,4 Hz), 8,48 (1H. br s), 8,06 (1H, d, 1=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s), 7,02 ( br d, J=8,5 Hz), 4,64 (1H, br s, schimbabil) și 3,82 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 și 745 cm'1.
Exemplul 61. 5-Cloro-3-(5-metoxicarbonil-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Urmând procedura din exemplul 55, o soluție în Ν,Ν-dimetilformamidă dc 1,25 g (6,71 mmoli) de acid 5-metoxicarbonil2-tiofencarboxilic (preparat așa cum este descris în exemplul 11) s-a adăugat la 1,19 g (7,35 mmoli) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, pentru a da intermediar acil activ. Soluția de reacție cu acest intermediar a fost adăugată. încet, la 1,29 g (6.10 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 2,02 g (16,54 mmoli) de 4(N.N-dimctilamino) piridină, dc asemenea. în Ν,Ν-dimetilformamidă. Prelucrarea acidă, urmată de filtrare, uscare și recristalizare a dat 1,29 g (3.41 mmoli, 56% randament) de compus pur sub forma dc solid galben, cu punct de topire 219 ... 221°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C^ON^S: C=50,73; H=2,93; N=7,40%; găsit: C= =50,76; H=2,84; N=7,38%. EIMS (m/z): 378/380 (M+, 2%), 335/337 (M+-CONH, 11%), 193/195 (M+-CONH-C6HsO7S, bază) și 169 (C7H5O3S, 46%); ^NMR (DMSOd6) delta, 8,16 ’(1H, d, J=3,9 Hz), 8,05 (1H, d, 1=8,5 Hz), 8,03 (1H, br s), 7,78 (1H, d, J= =3,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 5,55 (1H, br s, schimbabil) și 3,84 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3388, 3216 br, 1730, 1589, 1290 și 745 cm'1.
Exemplul 62. 5-Cloro-3-(4-N,N-dimetilcarbamido-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. O cantitate de 1,70 g (8,56 mmoli) de acid 4-(N,N-dimetilamino)-carbonil-2-tiofencarboxiIic (preparat, așa cum s-a descris în exemplul 5) a reacționat cu 1,77 g (10,90 mmoli) de 1,1'carbonildiimidazol, pentru a da intermediar acilimidazol, care s-au adăugat, încet, la o soluție în Ν,Ν-dimetilformamidă de 1,64 g (7,80 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 2,57 g (21,02 mmoli) de 4-(N,Ndimetilamino) piridină. Prelucrarea acidă, urmată de filtrare a dat un solid portocaliu care a fost recristalizat de două ori din acid acetic pentru a da 0,86 g (2,19 mmoli, 28% randament) de compus pur, sub forma unui complex galben solvat cu 0,2 echivalenți de acid acetic, punct de topire 240 ... 243°C.
Analize: calculat pentru C17HL4C1N3O4S. 0,2 C2H4O2: C=51,75; H=3,69; N=10,41%; găsit: C=51,58; H=3,46; N=10,42%. EIMS (m/z): 391/393 (M+, 26%); 348/350 (M+CONH, 20%), 193/195 (M+-CONH-C7H8 NOS, bază) și 182 (C8H8NO,S, 46%)'; lHNMR (DMSO-d0) delta, 8,16 (1H, br s), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (1 H, br s), 795 (lH.br s). 7,10 (1H, br d, 1=8,5 Hz), 6,38 (1H. br s. schimbabil), 3,07 (3H, br s) și 2,98 (3H, br s): ir (bromură de potasiu):
3390, 3233, 1744, 1622, 1375 și 1195 cm'1.
Exemplul 63. 5-Cloro-3-(4-(2-mctil-4tiazolil)-2-tenoil)-2-oxindol-1 -carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. O cantitate de 1,25 g (5,55 mmoli) de acid 4-(2-metil-4tiazolil)-2-tiofencarboxilic (preparat așa cum s-a descris în exemplul 18) a fost convertit la acilimidazol, prin reacția cu 0,98 g (6,05 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol în 15 ml de N,N-dimetilformamidă. După completarea reacției, această soluție a fost transferată într-o pâlnie de alimentare; s-au adăugat, încet, 1,06 g (5,04 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 1,66 (13,59 mmoli) de 4(Ν,Ν-dimetilamino) piridină în 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă. Prelucrarea acidă urmată de filtrare și triturare cu 2-butanonă a dat 0,50 g (1,20 mmoli) de compus pur sub forma unui solid galben, având punctul de topire 238 ... 241°C.
Analize: calculat pentru C18H19C1 N3O3S2: C=51,73; H=2,90; N= 10.06%; găsit': C=51,63; H=2,95; N=9,75%. E1MS (m/z): 417/419 (M+, 1%). 374/376 (M+CONH, 8%), 208 (C9H6NOS2, 34%), 193/ /195 (M+-CONH-CsH7NS„ 20%) și 181 (C8H7NS2. bază); !HNMR (DMSOd6) delta, 8,44~(1H, br s), 8,13 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,94 (1H. br s), 7,79 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,88 (1H. br s, schimbabil) și 2,71 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3385, 2919. 1747, 1587, 1374, 1196 și 729 cm'1.
Exemplul 64. 5-Cloro-3-f5-bromo-2furanoil )-2-oxi ndol -1 -carboxam idă
Folosind procedeul din exemplul 32, 1,91 g (10,0 mmoli) de acid 5-bromo-2furancarboxilic s-au dizolvat în 10 ml de cloruri de tionil și s-au încălzit până la reflux sub atomosferă de azot, timp dc o oră. recuperându-sc clorura acidă rezultată. O soluție dc 1.75 g (8.3 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și 3,05 g (25 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină a reacționat cu 2,09 g (10 mmoli) de 5bromo-2-furancarbonil clorură în 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă. După un timp de reacție, de aproximativ 45 min., amestecul s-a acidulat prin turnarea lui în 250 ml de acid clorhidric IN. Produsul a fost recristalizat în acid acetic, spălat cu acid acetic, apoi cu hexan și uscat peste noapte, sub vid, la temperatura camerei. Produsul rezultat a fost apoi uscat prin refluxare dc izopropanol sub vacuum avansat pentru a se obține 1,37 g de produs pur.
Analize: calculat pentru C14H8BrClN->04 : 043,84 : H=2,10; N=7,30%; găsit: _C= =43,94; H=2,02; N=7,16%. EIMS (m/z): 382/384 (M+, 10%), 339/341 (M+-CONH, 35%), și 193/195 (M+-CONH-C4HsBrO, bază); ^INMR (DMSO-d6) delta,' 8,50 (schimbabil), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, br s), 7,81 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,63 (1H, schimbabil), 7,16 (1H, br d, J=8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=3,5 Hz) și 5,04 (schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 1379 și 1022 cm’1.
Exemplul 65. 5-Cloro-3-(6-cloronicotinil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. Activarea acilă a 823 mg (5,22 mmoli) dintr-o probă comercială de acid 6-cloronicolinic cu 924 mg (5,70 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol a condus la acilimidazolul corespunzător, intermediar reactiv, care a fost utilizat direct și cuplat cu 1.00 g (4,75 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă, în prezență a 1,57 g (12,85 mmoli) de 4-(N,Ndimetilamino) piridină pentru a obține un solid brut brun-verzui. Recristalizarea acestui solid a dat 400 mg (1,14 mmoli, 24% randament) de substanță solidă galbcnverzuie. având punctul de topire 236 ... ... 238°C (acid acetic).
Analize: calculat pcntruC^H^ChN^O:. :
C=51,54; H=2,59; N=12%; găsit: C= =51,54; H=2,54; N= 11,69%. EIMS (m/z): 349/351/353 (M+, 8%), 306/308/310 (M+CONH, 64%), 193/195 (M+-CONH-CSH4 CIN, bază) și 140/142 (C6H3CINO, 61%). 5 ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,56 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,37 (1H, br s, schimbabil); 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,2, 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41 (br s, schim- 10 babil), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz) și 4,93 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3390, 3210, (br), 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 și 820 cm’1.
Exemplul 66. 5-Fluoro-3-('4-cloro-2-te- 15 noil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. O cantitate de 329 mg (2,02 mmoli) de acid 4-cloro-2tiofencarboxilic [preparat conform Iriarte 20
J., ș.a., J.Het.Chem., 13,393 (1976)] s-a combinat cu 358 mg (2,21 mmoli) de l,l'-carbonildiimidaz.ol în 5 ml de N,Ndimetilformamidă, iar acilimidazolul intermediar s-a cuplat direct cu 357 mg 25 (1,84 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă, în prezență de 607 mg (4,96 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină. Produsul brut rezultat, de culoare galbenă, a fost recristalizat pentru a se obține 30 189 mg (0,558 mmoli, 30% randament) dc solid galben, punct de topire 224 ... 226°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C14H8C1
FN2O3S : C=49,64; H=2,38; N=8,27%; 35 găsit: C=49,41; H=2,28: N=8,12%. EIMS (m/z): 338/340 (M+, 4%), 295/297 (M+CONH, 19%); 177 (M+-CONH-C4H3C1S, bază) și 145/147 (C5H2C1OS. 39%).’1HN MR (DMSO-d6) delta, 8,80 (br s, schim- 40 babil), 8,42 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J=9,0, 5,8 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,80 (1H, dd. J=10,5, 2,1 Hz), 7,30 (br s, schimbabil), 6,74 (1H, ddd, J=10.1, 9,0,
2,1 Hz) și 5,00 (br s, schimbabil); ir (bro- 45 mură de potasiu): 3392. 3242. (br), 3112,
1743, 1588, 1381, 1182 și 838 cm’1.
Exemplul 67. 5-Trifluorometil-3-(4-cloro-2-tenoil)-2-oxindol-l- carboxamidă
Procedura exeperimentală utilizată pentru a produce compusul pur, a fost adoptată din exemplul 55. O probă de 388 mg (2,39 mmoli) de acid 4-cloro-2-tiofencarboxilic [preparat, conform Iriarte, J., ș.a., J.Het. Che., 13,393 (1976)] a fost transformată în acilimidazol prin reacția cu 420 mg (2,59 mmoli) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Intermediarul 4-cloro-2-tiofen-(l-imidazo) carboxamida s-a cuplat direct cu 486 mg (1,99 mmoli) de 5-trifluorometiI-2-oxindol-l-carboxamidă în prezența a 657 mg (5,37 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină pentru a da 634 mg (1,63 mmoli, 82% randament) de compus pur sub forma unui solid galben, având punctul de topire 164...166°C.
Analize: calculat pentru C1SH8C1F3N2O3 S: C=46,34; H=2,07; N=7,21%; găsit: C= =46,29; H=2,07; N=7,79%. EIMS (m/z): 388/390 (M+, 7%), 345/347 (M+-C0NH, 25%), 227 (M+-CONH-CH4H3C1S, bază) și 145/147 (C5H2C1OS, 26%); *HNMR (DMSO-d6) delta, 9,10 (br s, schimbabil), 8,63 (1H, d, J=l,l Hz), 8,46 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,1 Hz),
7,30 ( br s, schimbabil), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 1,4 Hz) și 5,28 ( br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3397, 3233, (br), 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 și 1122.
Exemplu] 68. 6-Cloro-3-(4-cloro-2-tenoil)-2-oxindol-1 -('N-etil)-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat conform procedurii descrise în exemplul 55. Activarea a 381 mg (2,34 mmoli) de 4-cloro-2tiolcncarboxilic acid [preparat conform Iriarte, J., ș.a., J.Het.Chem. 13,393 (1976)] cu 412 mg (2,54 mmoli) de 1,1’-carbonildiimidazol, a condus la acilimidazolul corespunzător reactiv, care a fost utilizat direct și cuplat cu 466 mg (1,95 mmoli) de 6-cloro-2-oxindol-l-(N-etil) carboxamidă în prezența a 644 mg (5,27 mmoli) de 4-(N.Ndimetilamino) piridină pentru a da 455 mg (59%) de solid brut galben. Recristalizarea a condus la un produs pur (200 mg, 0,522 mmoii, 27% randament) sub forma unui solid cristalin de culoare galbenă, având punctul de topire 164 ... 166°C 5 (acid acetic).
Analize: calculat pentru C16HpCl7N9 O3S : C=50.14; H=3,16; N=7,31%? găsit” 049,95; H=3,01; N=7,21%. EIMS (m/z): 382/384/386 (M+, 5%), 311/313/315 (M+- 10
C3H5NO, 21%), 193/195 (M+-C3H5NO, C4H,C1S, bază) și 145/147 (C5H2C1OS, 40%). lHNMR (DMSO-d6) delta, 9?43 (br s, schimbabil), 8.34 (1H, d, J=l,8 Hz),
8.12 (1H, d, J=l,9 Hz), 8.04 (1H, d, J=8,2 15
Hz), 7.74 (1H, br s), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz). 4,92 (br s, schimbabil), 3,29 (2H. br q, J=7,3 Hz) și 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); ir (bromură de potasiu); 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 și 809 cm'1. 20
Exemplul 69. 5-Fluoro-3-(4-cloro-2tenoil)-2-oxindol-l-(N-t-butil) carboxamidă
Procedura experimentală din exemplul 55 a fost utilizată pentru prepararea corn- 25 pusului pur. O probă de 390 mg (2,40 mmoli) de acid 4-cloro-2-tiofencarboxilic [preparat, conform Iriarte, J., ș. a. J.Het. Chem, 13,393 (1976)] reacționează cu 481 mg (2,60 mmoli) dc Ι,Γ-carbonil- 30 diimidazol, pentru a da un acilimidazol intermediar care a fost adăugat, încet, la o soluție de 500 mg (2,00 mmoli) de 5fluoro-2-oxindol-l-(N-t-butil) carboxamidă în N, N-dimetilformamidă și 659 mg 35 (5.39 mmoli) de 4-(N,N-dimctilamino) piridină. Prelucrarea acidă urmată dc recristalizare, a condus la produsul pur (260 mg, 0,66 mmoli, 33% randament) sub forma unui solid galben, având pune- 40 tul de topire 202 ... 205°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C(SH1()CI FN,O3S : C=54.75; H=4.08; N=7.l0%; găsit: C=54.21; H=3,76; N=6.94%. EIMS (m/z): 394/396 (M+. 1%) 295/297 (M+- 45
C3H9NO. 28%). 177 (M+-C,H()NOC4H;
CIS, bază) și 145/147 (M+-C5H2C1OS, 24%). XHNMR (DMSO-d6) delta, 9?55 (br s, schimbabil), 8,37 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,05 (1H, dd. J=9,0, 5,2 Hz), 7,81 (1H, dd,' J=10,5, 2,0 Hz, 7,73 (1H, br s), 6,75 (IH, ddd, J=10,5, 9,0, 2,0 Hz), 4,13 (br s, schimbabil) și 1,38 (9H, s); ir (bromură de potasiu): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615. 1548. 1193, și 835 cm'1.
Exemplul 70. 6-Cloro-3-(4-cloro-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Procedura experimentală utilizată pentru a produce compusul pur a fost adoptată din exemplul 55. O probă de 463 mg (2,85 mmoli) de acid 4-cloro-2-(iofencarboxilic [preparat, conform Iriarte, J, ș.a., J.Het. Chem., 13, 393 (1976)] a fost transformată în acilimidazol prin reacția cu 500 mg (3,09 mmoli) de 1,1-carbonildiimidazol. Intermediarul 4-cloro-2-tiofen-(l-imidazo) carboxamidă s-a cuplat direct cu 500 mg (2,37 mmoli) de 6-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă în prezență de 783 mg (6,41 mmoli) de 4-(N.N-dimetilamino) piridină pentru a da 665 mg de solid brut galbenverzui. Recristalizarca a condus la 450 mg (1,27 mmoli, 53% randament) de compus pur, sub forma unui solid galben, punct de topire 231 ... 233°C (acid acetic).
Analize: calculai penlru C14HsCI2N,O3S : C=47,34; H=2,27; N=7.89%i gă'sit? C= =47,11; H=2,11; N=7,73%. EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 5%), 311/313/315 (M+CONH, 15%), 193/195 (M+-CONH-C4H3 CIS, bază) §i 145/147 (C5H2C1OS, 49%). *HNMR (DMSO-d6) delta, 8,80 (br s, schimbabil), 8,31 (1H, d, J=l,l Hz), 8,10 (1H, d, J=2,2 Hz). 8,03 (1H, d, J=8,2 Hz);
7,74 (1H, br s), 7,36 (br s, schimbabil), 7,04 (1H, dd. J=8.2, 2,2 Hz) și 5,32 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3398, 3191 (br). 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 și 807 cm-1.
Exemplul 71. 3-(4-Cloro-2-tenoil)-2oxindol-1-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, conform procedurii din exemplul 55. O cantitate de 831 mg (5,11 mmoli) de 4-cloro-2-tiofencarboxilic acid [preparat, conform Iriarte, J., ș.a., J.Het.Chem., 13, 393 (1976)] s-a combinat cu 897 mg (5,53 mmoli) 1,1’carbonildiimidazol în 5 ml de N,N-dimetilformamidă și imidazolidul intermediar, s-a cuplat direct cu 750 mg (4,26 mmoli) de 2-oxindol-l-carboxamidă, în prezența a 1,40 g (11,49 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină. Solidul brut rezultat, de culoare galbenă (803 mg, 59% randament), a fost recristalizat din acid acetic, obținându-se 376 mg (1,17 mmoli, 27% randament) de cristale galbene pufoase, punct de topire 22f ... 223°C.
Analize: calculat pentru C14H9C1N7O3S : C=52,42; H=2,83; N=8,74%; găsit? C= =52,04; H=2,62; N=8,51%. EIMS (m/z): 320/322 (M+, 3%) 277/279 (M+-CONH, 6%), 159 (M+-CONH-C4H3C1S, bază) și 145/147 (C5H2C1OS. 50%). ^NMR (DMSO-d6) delta, 8,10 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (br s), 7,83 (br s),
7,75 (br s), 7,30 (br), 6,08 (br) și 4,92 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3392, 3243 (br), 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 și 1183 cm'1.
Exemplul 72. 5-Fluoro-6-cloro-3-(4cloro-2-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, utilizând procedura din exemplul 55. O cantitate de 427 mg (2,62 mmoli) de acid 4-cloro-2tiofencarboxilic [preparat conform Iriarte, J„ ș.a., J.Het.Chem., 13, 393 (1976)], a reacționat cu 461 mg (2,84 mmoli) de 1,1’-carbonildiimidazol în 5 ml de N,Ndimetilformamidă, pentru a da acilimidazol activ. Adiția înceată a acilimidazolului la 500 mg (2,19 mmoli) de 5-fluoro-6cloro-2-oxindol-l-carboxamidă și 721 mg (5,90 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină în N, N-dimetilformamidă a condus la un solid brut galben (635 mg, 78% randament) după prelucrare acidă. Recristalizarea din acid acetic a condus la un solid cristalin brun, roșietic (390 mg, 1,05 mmoli, 48% randament), punct de topire 235 ... 237°C.
Analize: calculat pentru C14H7C12FN,O3S : C=45,05; H=l,89; N=7,51%; găs?t: C= =44,81; H=l,87; N=7,51%. EIMS (m/z): 372/374/376 (M+, %) 329/331/333 (M+-CONH, 23%), 211/213 (M+-CONHC4 H3 CIS, bază) și 145/147 (C5H2C1OS, 33%). rHNMR (DMSO-d6) delta, 9?00 (br s, schimbabil), 8,62 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,14 (1H, d, J= 7,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=ll,2 Hz), 7,99 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,25 (br s, schimbabil) și 4,32 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366, și 1183 cm'1.
Exemplu] 73. 6-Cloro-3-(5-bromo-3-furoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Procedura experimentală utilizată pentru a produce compusul pur a fost adoptată din exemplul 55. O cantitate de 750 mg (3,93 mmoli) de acid 5-bromo-3-furoil [preparat, conform Amarai, L., ș.a., J.OC, 41, 2350 (1976)], a fost transformată în acilimidazol prin reacția cu 690 mg (4,25 mmoli) de
1,1 ’-carbonildiimidazol. Intermediarul 5bromo-3-furan-(l-imidazo) carboxamida s-a cuplat direct cu 689 mg (3,27 mmoli) de 6cloro-2oxindol-l-carboxamidă, în prezența a 1,08 g (8,83 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină, pentru a da 500 mg (40% randament) sub forma unui solid galbenverzui. Recristalizarea a condus la 143 mg (0,37 mmoli, 11% randament) de produs pur sub formă de solid verzui, punct de topire 232 ... 234°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C14H8BrCIN2O4 : C=43,83; H=2,10, N=7,30%; găsit: “C= =43,54; H=2,00; N=7,19%. EIMS (m/z): 382/384/386 (M+, 11%), 339/341/343 (M+CONH, 30%), 260/262 (M+-CONH-Br, 90%), 232/234 (necunoscut, 90%), -193/195 (M+-CONH-C4H3BrO, 92%) și 173/175 (C5H2BrO2, bază). LHNMR (DMSO-d6) delta, 8,43 (br s, schimbabil), 8,40 (1H, br s), 8,14 (1H, d, J=18 Hz), 7,92 (IH, d,
J=8,2 Hz), 7,54 (br s, schimbabil), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,8 Hz) și 4,04 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3470, 3389, 3305 (br), 1757, 1718, 1579, 1387, 1198, 1122 și 915 cm'1.
Exemplul 74. 5-Fluoro-3-(5-bromo-3furoil)-2-oxindol-l-(N-t-butil) carboxamidă
Procedura expeimentalâ din exemplul 55 a fost utilizată pentru prepararea compusului pur. O cantitate de 641 mg (3,36 mmoli) de acid 5-bromo-3-furoic [preparat, conform Amarai, L., ș.a., J.O.C, 41, 2350 (1976)], reacționează cu 590 mg (364 mmoli) de l,l’-carbonildiimidazol pentru a da acilimidazol intermediar care a fost adăugat, încet, la o soluție în N,Ndimetilformamidă de 500 mg (2,80 mmoli) de 5-fluoro-2-oxindol-l-l-(N-tbutil) carboxamidă și 923 mg (7,56 mmoli) de 4-(N,N-dimetilamino) piridină. Prelucrarea acidă a condus la produsul brut (777 mg, 66% randament) sub forma unui solid brun roșietic. Prin recristalizare s-au obținut 256 mg (0,60 mmoli, 22% randament), sub formă de masă cristalină albă, având punct de topire 190 ... 192°C (acetonitril).
Analize; calculat pentru ^18Η16Βγ FN7O4: C=51,08; H=3,81; N=6,62%; găsit:’C=50,98; H=3,57; N=6,61%. EIMS (m/z): 423/425 (M+, 1%), 323/325 (M+ CSH10NO - 35%), 244 (M+ - C5H10NOBr, bază), 216 (necunoscut, 95%) și 57 (C4H9, 99%); ^-NMR (DMSO-d6) delta, 9,07 (br s, schimbabil), 8,44 (1H, d, J=l,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,1 Hz), 7,76 (IH, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=
1,4 Hz), 6,91 (1H, ddd, J=9,5, 9,0, 2,8 Hz), 3,93 (br s, schimbabil) și 1,36 (9H, s); ir (bromură de potasiu): 3300, 3205, 2906, 1720, 1550, 1179 și 820 cm'1.
Exemplul 75. 5-Cloro-3-(5-bromo-3-tenoil)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul a fost preparat, conform pro ccdurii din exemplul 55. O cantitate de 1,00 g (4,83 mmoli) de acid 5-bromo-3-tiofencarboxilic [preparat, așa cum este descris în J. Am. Chem.Soc., 76, 2445 (1954)] s-a combinat cu 848 mg (5,23 mmoli) de 1,1’carbonildiimidazol în 5 ml de N,N-dimetilformamidă, iar imidazolidul intermediar a fost cuplat direct cu 848 mg (4,02 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol-l-carboxamidă, în prezența a 1,33 g (10,89 mmoli) de 4-(N,Ndimetilamino) piridină. Produsul brut rezultat, de culoare verde (1,22 g, 76% randament), a fost recristalizat, pentru a se obține 540 mg (1,35 mmoli, 34% randament), sub forma unui solid de culoare galbenă, având punct de topire 238 ... 240°C (acid acetic).
Analize: calculat pentru C14H8BrClN7O3S: C=42,07: H=2,02; N=7,01%; găsit:’ C= =42,26; H=l,98; N=6,99%. EIMS (m/z); 398/400/402 (M+, 39%), 355/357/359 (M+ - CONH; bază), 276/278 (M+-CONH-Br, 30%), și 193/195 (M+-CONH-C4H3BrS, 75%: ^-NMR (DMSO-dJ delta, 8,36 (br s, schimbabil), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0 Hz),
7,52 (br s, schimbabil), 7,49 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz) și 3,73 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3389, 3218 (br), 1744, 1585, 1591, 1272 și 1194 cm’1.
Exemplul 76.5-Cloro-3-(5-cloro-2-tiofenacetiI)-2-oxindol-l-carboxamidă
Compusul pur a fost preparat, utilizând procedura din exemplul 55. O cantitate de
I, 00 g (5,55 mmoli) de 5-cloro-2-tiofenacetic acid [preparat, conform Ford, ș.a.,
J. Am.Chem.Soc., 72,2109 (1950)] a reacționat cu 995 mg (6,13 mmoli) de l,l’-carbonildiimidazol în 5 ml de N,N-dimetilformamidă pentru a da un acilimidazol activ. Adăugarea înceată a acilimidazolului la 994 mg (4,72 mmoli) de 5-cloro-2-oxindol1-carboxamidă și 1,44 g (11,79 mmoli) de
4-(N,N-dimetilamino) piridină în N,Ndimetilformamidă a condus la un solid brut cenușiu-brun (1,52 g, 87% randament). Re cristalizarea din acid acetic a condus la un produs pur, sub forma unui solid cristalin gri (387 mg, 1,05 mmoli, 22% randament), punct de topire 238 ... 241°C.
Analize: calculat pentru C1SH1()CI,N2O3S: C=48,74: H=2,68; N=7,51%; găsit': C=48,79; H=2,73; N=7,59%. EIMS (m/z): 368/370/372 (M + , 4%),
324/326/328 (M+-CONH, 4%), 237/239 (M+-C5H4C1S, 49%), și 19/195 (M+CONH-C5H4C1S, bază); ‘H-NMR (DMSO-d6) delta,· 8,52 (br s, schimbabil), 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,<80 (1H, d, J=2,6 Hz). 7,12 (IH. dd, J=8,5, 2,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=4,l Hz), 6,90 (1H, d, J=4,l Hz), 4,43 (2H, s) și 3,71 (br s, schimbabil); ir (bromură de potasiu): 3392, 3249 (br), 1724, 1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 și 847 cm'1.
Exemplul 77. 5-Cloro-3-(5-metiltio1.3,4.-oxadiazol-2-il)-2-oxindol-l-carboxamidă
Utilizând procedura din exemplul 32, 30 ml soluție în N,N dimetilformamidă de 958 mg (4,55 mmoli) de 5-cloro-2oxindol-l-carboxamidă și 1,50 g (12,00 mmoli) de 4-(N, N-dimetilamino) piridină au reacționat cu 975 mg (5,46 mmoli) de clorură de 5 metiltio-l,3,4-oxadiazol-2carbonil (brevet S.U.A. nr. 4001238). După prelucarc acidă, s-a obținut un solid brut portocaliu (1,25 g, 7<8% randament). Suspendarea în acid acetic glacial fierbinte, urmată dc filtrare, a condus la un compus pur (710 mg, 2,01 mmoli, 44% randament), sub forma unui solid galben, strălucitor, având punctul de topire 297 ... 299°C.
Analize: calculat pentru C13H9C1N4O4 S: C=44,26; N=15,88%; găsit': C=44.37; H=2,52: N=15,66%. EIMS (m/z); 352/354 (M+. 4%) 309/311 (M+ - CONH, 12%). și 193/195 (M+ - CONH-C-H4N,OS, bază), ^-NMR (DMSO-db)-deÎta. 8~54 (br s, schimbabil), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz). 7,86 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,18 (br s, schimhabil)și
6,95 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 4,04 (br s, schimbabil) și 2,72 (3H, s); ir (bromură dc potasiu): 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 și 849 cm'1.
Exemplul 78. Metil 3-etoxi-5-isoxazolcarboxilat
O suspensie, sub agitare, de 3,53 g (24,67 mmoli) de metil 3-hidroxi-5-isoxazolcarboxilat comercial în 50 ml de clorură de metilen s-a tratat, prin picurare, cu o soluție de treitiloxoniu tetrafluoroborat (5,62 g, 29,60 mmoli) dizolvat în 30 ml de clorură de metil la temperatura camerei. După agitare, peste noapte, soluția a fost spălată cu apă (2 x 30 ml), 5% bicarbonat dc sodiu (2 x 30 ml) și din nou cu apă. Stratul organic a fost uscat (sulfat de magneziu) și evaporat în vid pentru a se obține produsul pur (3,61 g, 86% randament) sub forma unui solid galben pal, punct de topire 77 ... 79°C. ^-NMR (DMSO-d6) delta,
6,75 (1H, s), 3,93 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,87 (3H, s) și 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), EIMS (m/z): 171 (M+, 48%), 156 (M+ -CH3, 4%), 143 (C5H5NO4, 31%), 112 (C4H2NO3, 12%) și 69 (C3H3NO, bază); ir (bromură dc potasiu): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 .și 797 cm'1.
Exemplul 79. Acid-3-Etoxi-5-isoxazolcarboxilic
O soluție sub agitare de metil 3-etoxi-5isoxazolcarboxilat, preparat, conform exemplului 78 (3,00 g, 17,53 mmoli) în 75 ml de hidroxid dc sodiu 2N a fost agitat la temperatura camerei, timp de zece minute, răcit într-o baie de gheață și acidulat până la pH=3, cu acid clorhidric concentrat, iar precipitatul solid a fost colectat prin filtrare. Produsul finit rămas a fost izolat prin saturarea filtratului apos cu clorură de sodiu solidă și extras din acetat de etil (3 . 100 ml). S-a obținut o cantitate totală de compus pur pe această cale de 2,46 g (89% randament). Proba a fost recristalizată din acetonitril, punct de topire 210 ... 213°C.
Analize: calculat pentru C6H7NO4: C= =45,86; H=4,49; N=8,92%; găsit: C= =45,80; H=4,32; N=8,87%. E1MS (m/z): 157 (M+ - CH3, 22%), 129 (C4H3NO4, 70%), 112 (C4H,NO3, 15%) și 69 (C3H3NO, bază); ΊΗ-ΝΜΚ (DMSO-d6) delta,’6,51 (1H, s), 3,91 (2H, q, J=7,4 Hz) și 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); ir (bromură de potasiu): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 și 984 cm'1.
Exemplul 80. 5-Cloro-3-(3-etoxiisoxazol-5-il)-2-oxindol-l-carboxamidă
S-a utilizat procedura experimentală din exemplul 55, pentru prepararea compusului pur. O cantitate de 1,50 g (9,55 mmoli) de acid 3-etoxi-5-isoxazolcarboxilic, preparat conform exemplului 79, a reacționat cu 1,68 g (10,34 mmoli) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, pentru a da un acilimidazol intermediar, care a fost adăugat, încet, la o soluție în N,N-dimetilformamidă de 1,68 g (7,96 mmoli) de 5cloro-2-oxindol-L-earboxamidâ și 2.62 g (21,48 mmoli) dc 4-(N. N-dimetilamino) piridină. Prelucrarea acidă a condus la un compus brut sub forma unui solid galbcnportocaliu (2,43 g, 87% randament). Suspendarea în acid acetic glacial fierbinte urmată de filtrare a condus la compusul pur, sub formă de solid galben strălucitor (1.75 g, 5,00 mmoli, 63% randament), având punct de topire 260 ... 262°C.
Analize: calculat pentru C[SHpClN3 O5: C=51,51; H=3,46; N=12,01%; 'găsit': C=51,57; H=3,22; N=ll,89%. E1MS (m/z): 349/351 (M+. 10%), 306/308 (M+ CONH. 45%), 235/237 (M+-CSHSNO,. 20%) și 193/195 (M+ - CONH. CSH3NO2. 44%); *H-NMR (DMSO-db) delta,' 8,76 (br s, schimbabil), 8,01 (1H, d. J=8,6 Hz),
7,97 (1H, d. J=2.2 Hz), 7.30 (br s, schimbabil), 6.96 (1H, dd, J=8.6, 2,2 Hz). 6.30 (1H. s). 4.98 (br s. schimbabil), 3.6 (2H, q. J=7,4 Hz) și 1,21 (3H. I. J=7,4 (Hz); ir (bromură de potasiu): 3315/3228 (br). 1748, 1673. 1549. 1370, 843. și 819 cm'1.
Exemplul 81. Metil 5-(3-metil-l.2,4, oxadiazol-5-il)-2-tiofencarboxilat
O suspensie, sub agitare, dc 5-metoxicarbonil-2-tiofencarboxilic acid (1,50 g, 8,06 mmoli) în 15 ml de clorură de tionil a fost retluxată, timp de două ore. Soluția a fost răcită la temperatura camerei și concentrată în vid, până la un ulei practic incolor, care a fost cristalizat sub vacuum. Solidul a fost dizolvat în 5 ml de cloroform și adăugat, prin picurare, la temperatura camerei, la un amestec sub agitare de acetamid oximă [preparată conform Eloy, ș.a. Helv.Cliim.Acra., 45, 441 (1962)] (657 mg, 8,86 mmoli) și trietilamină (897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmoli) în 30 ml de cloroform. După ce adiția a fost completă, soluția a fost agitată la temperatura camerei, timp de o oră și spălată cu apă (2. 20 ml). Stratul organic a fost uscat (sulfat dc magneziu), evaporat, iar reziduul triturat cu toluen, în vederea obținerii intermediarului 0-(2-metoxi-carbonil-5-tenoil) acctamid oximă, 1,55 g (80% randament), sub forma unui solid, cu punct de topire 150 ... 152°C. ^NMR (DMSO - d6) delta, 8,03 (1H, d, J = =3,9 Hz), 7,83 (1H, d, J=3,9 Hz), 6,54 (br s, schimbabil), 3,85 (3H, s) și 1,80 (3H, s). Acest material a fost utilizat fără o purificare prealabilă.
O cantitate de 1,43 g (5,90 mmoli) de 0(2-metoxicarbonil-5-tenoil) acelamid oximă a fost suspendat în 75 ml dc toluen și încălzit până la refluxare peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid, iar reziduul triturat cu o cantitate mică dc toluen pentru a obține 1.10 g (83%) de compus sub forma unui solid cristalin alb cu punct de topire 154 ... 156°C. Acest material a fost utilizat direct fără o purificare prealabilă. Masa exactă: 224,0241, Calculat: 224.0256, El MS (m/z): 224 (M+, 98%) și 193 (M+ - CH3O, bază); !H-NMR (DMSOdb) delta, 8.01'(1H, d. J=4,3 Hz), 7,92 (IH, d. J=4,3 Hz), 3.88 (3H. s) și 2.41 (3H, s).
Exemplul 82. Acid 5-(3-metil-l,2,4,o.xadiazol-5-il )-2-tiofencarboxilic
Χ7
Un amestec de metil 5-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)-2-tiol'cncarboxilat, preparat, conform exemplului 81 și 1,09 g, 4,86 mmoli în 55 ml de hidroxid de sodiu 2N s-a diluat cu 5 ml de etanol și s-a încălzit la 65°C, timp de 30 min. Soluția a fost răcită în baie de gheață și acidifiată până la pH=2 cu acid clorhidric concentrat. Filtrarea și uscarea a condus la 870 mg (85% randament) de compus pur sub forma unui solid alb. Proba analitică a fost recristalizată din metanol, punct dc topire 226 ... 228°C.
Analize: calculat pentru C8H6N,O3S : C=45,70; H=2,88; N=13,33%; găsit:’ C= =45,47; H=2,75; N=13,37%. EIMS (m/z): 210 (M+, bază), și 153 (M+ - C,H-NO, 99%); ^-NMR (DMSO - d6) delta,’7,97 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,82 (1H. d, J=3,9 Hz) și 2,40 (3H, s); ir (bromură de potasiu): 3112 (br), 1699, 1289, 1112 și 840 cm4.

Claims (10)

  1. Revendicări
    1. Derivați de 2-oxindol-3-substituiți, și săruri acceptabile farmaceutic, caracterizați prin aceea că au formula generală I;
    în care X este H, F, CI, Br, alchil cu 1 până la 6 atomi de C, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi dc carbon, NO,, CF3, CN, SH, S(O),„ R3, OR4, COR4 sa’u CON R4R5;
    Y este H, F, CI, Br, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon cicloalchil cu 3 până
    SS la 8 atomi de carbon NO,, CF3, CN, SH, S(O) R17, OR18 sau CONR18R19;
    R este H, alcanoil cu doi la zece atomi de carbon, cicloalclil carbonil cu cinci până la șapte atomi de carbon, fenilalcanoil cu șapte până la zece atomi de carbon, clorbcnzoil, mctoxibenzoil, tcnoil, omega-alcoxicarbonilalcanoil, în care radicalul alcoxi arc unu la trei atomi de carbon și alcanoilul are 3 la 5 atomi dc carbon, alcoxicarbonil cu 2 până la zece atomi de carbon, fenoxicarbonil, l-(aciloxi) alchil în care acilul are unul până la patru atomi de carbon și radicalul alchil are doi până la patru atomi de carbon, l-(alcoxicarboniloxi) alchil în care radicalul alcoxi are doi până la cinci atomi de carbon și radicalul alchil are unu până la patru atomi de carbon, alchil cu unul până la trei atomi de carbon, alchilsulfonil cu unul pânâ la trei atomi de carbon, metilfcnilsulfonil sau dialchilfosfonat, în care fiecare dintre radicalii alchil are unu până la trei atomi de carbon;
    R2 este COR6, CONR7RS, alchil cu 1 până la 6 atomi dc carbon, cicloalchil cu 3 până la 8 atomi dc carbon, fcnil sau tenii mono sau disubstituil în care substituentul sau substituenții sunt fiecare CI, F, Br, alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 pânâ la 6 atomi dc carbon sau CF-;
    O este
    Q1 sau O2 - A1;
    \ B
    A este H, F, CI, Br. I, CFV OR9. S(O) R10, COOR11, CONRyRn, CN, NO, COR10, CH,ORL1, CCOR10, NR9Ru, N(Ry)COR11._SO,NRyR11, η12
    B este H, F, CI, Br, I, CF„ OR13, S(O)tR14, COOR15, CONR13R15, CN, NO2, COR14, CH,OR15, CCOR14, NR13, R15? N(R15)CORl5'sau CO,NRl3N15;
    cu condiția că A și B nu pot fi ambii
    H, sau A și B sunt luați împreună, legați la același ciclu carbonic Q1 și sunt oxo,
    Q1 este
    O
    Q <0 o o sau _^ZJLRt2 sau când A nu este H,B este definit ca mai înainte sau (Cj-C4) alchil;
    A1 este F, CI, Br, I, CF,, OR9, S(O) R10, COOR11, CONR9R11, CN, NO2, COR10, CH2ORn, OCOR10, NR9Rh, N(R9)CORh sau’SO2NR9R11;
    Q este
    H sau m,p,q, și t sunt fiecare zero, unu sau doi;
    W și Z sunt fiecare O, S sau NR11;
    W1 și W2 sunt fiecare O, S sau NR10, cu condiția că atunci când unul dintre W1 și W2 este O,S sau NR10, celălalt este O sau S;
    R3,R6,RI10, R14 și R17 sunt fiecai^C^Cg) alchil sau fenil;
    R'^R^R^R15 și R19sunt fiecare H, (C,C6) alchil sau fenil; R4,R7,R9,R13 și R18 sunt fiecare H sau (CpC^) alchil; și R 5 este H, F, CI, Br, CF3 sau (CrC6) alchil.
  2. 2. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Q1 este:
    îl
  3. 3. Compuși, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, W și W1 sunt fiecare O sau S.
  4. 4. Compuși, conform oricăreia dintre revendicările 1 ... 3, caracterizați prin aceea că X și Y sunt fiecare H, F, CI, NO->, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau CF3’ și R2 este COR6, CONR7R8 sau alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon.
  5. 5. Compuși, conform oricăreia dintre revendicările 1 ... 4, caracterizați prin aceea că, A este H, F, CI, Br, CF3, OR9, CN, NO,, COR10, CH,ORn sau N(R9) COR11 și’ B este H, F, CI, Br, CF3, OR13, CN, NO,, COR14, CH,OR15 sau N(R13) COR16, sau A și B sunt luați împreună, legați la același ciclu carbonic Q1 și sunt oxo sau când A nu este Η, B este așa cum a fost definit mai sus sau alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon și A1 este F.
  6. 6. Compuși, conform revendicărilor
    1 ... 5. caracterizați prin aceea că n este zero sau unu.
  7. 7. Compuși, conform oricăreia dintre 10 revendicările 1 ... 6, caracterizați prin aceea că R1 este H.
  8. 8. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, asociat cu un purtător acceptabil farmaceutic la raport în
    15 greutate compus activ: purtător 1:4-4:
    1, sub formă de compoziții farmaceutice, utilizate ca agent analgezic sau antiinflamator, ca inhibitori al prostaglanolic H, sintazei sau a biosintezei interlenkin-1, în trata20 mentul tulburărilor de metabolism osos mediate de interlenkin-1, precum și în tulburările de metabolism a țesuturilor conjunctiv sau a disfuncțiilor imune, la mamifere.
    25
  9. 9. Procedeu de obținere a derivaților de
    2-oxindol-3-substituiți, cu formula generală
    I, caracterizat prin aceea că, în scopul preparării compușilor cu formula generală
    1, în care X, Y. Q și n au semnificațiile i 9
    30 definite mai sus, R este hidrogen, iar R este R20 unde R20 este COR6CONR7R8, fenil sau fenil mono-sau disubstituit în care substituientul sau substituienții sunt fiecare CI, F, Br, (C^CL) alchil, (Cj-C^) alcoxi sau CF3; și R6, R~și RS au aceleași semnificații ca mai înainte, reacționează 5 un compus cu formula generală 11:
    Q - (CH2)/i - COOH (II) cu un exces molar mic de 1,1-carbonildiimidazol în Ν,Ν-dimetilformamidă la temperaturi cuprinse între 0 și 50°C, în 10 atmosferă inertă de azot sau de argon, timp de două ore, după care amestecul de reacție se adaugă la o cantitate aproximativ echimoleculară de compus oxindol 2-substituit cu formula generală IV’; 15 *>(T în care X, Y, R sunt definiți ca mai sus, în prezența 4-(N,N-dimetilamino) piridinei drept agent bazic, iar produsul finit se izolează prin precipitare cu acid clorhidric, filtrarea și spălarea precipitatului, și se recristalizează din solvenți uzuali.
  10. 10. Intermediari, caracterizați prin aceea că, au formula II:
    HOOC-(CH2 a' (II) și săruri ale acestora;
    în care A2 este Η; B1 este în poziția 4 și este S(O) ’ R16 sau COOCH3, sau B1 este
    Γ* ~ I în poziția 5 și este SO->NHCH3, sau B este în poziția 4 sau 5 și este CON(CH3)9, n’ este zero; p este unu;
    W3 este S; Z1 este O sau S; R12 este H, F,
    CI, Br, CF3 sau (Cr-C6) alchil; și R16 este (Cj-C^j) alchil.
RO144837A 1989-04-18 1990-04-17 Derivati de 2-oxindol-3-substituiti, procedeu de obtinere si intermediari in sinteza acestora RO106402B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34011389A 1989-04-18 1989-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO106402B1 true RO106402B1 (ro) 1993-04-30

Family

ID=23331948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO144837A RO106402B1 (ro) 1989-04-18 1990-04-17 Derivati de 2-oxindol-3-substituiti, procedeu de obtinere si intermediari in sinteza acestora

Country Status (33)

Country Link
US (4) US5047554A (ro)
EP (1) EP0393936B1 (ro)
JP (2) JP2506478B2 (ro)
KR (1) KR920006394B1 (ro)
CN (1) CN1022832C (ro)
AP (1) AP142A (ro)
AT (1) ATE118767T1 (ro)
AU (1) AU633767B2 (ro)
BG (1) BG60646B1 (ro)
CA (1) CA2014467C (ro)
CZ (1) CZ284340B6 (ro)
DD (1) DD293822A5 (ro)
DE (1) DE69017066T2 (ro)
DK (1) DK0393936T3 (ro)
EG (1) EG19122A (ro)
ES (1) ES2068334T3 (ro)
FI (1) FI106378B (ro)
GR (1) GR3015811T3 (ro)
HU (2) HUT58314A (ro)
IE (1) IE65091B1 (ro)
IL (3) IL94047A (ro)
IS (1) IS1636B (ro)
MA (1) MA21808A1 (ro)
MX (1) MX20359A (ro)
NO (1) NO176759C (ro)
NZ (1) NZ233320A (ro)
OA (1) OA09205A (ro)
PL (2) PL163951B1 (ro)
PT (1) PT93785B (ro)
RO (1) RO106402B1 (ro)
RU (2) RU2039042C1 (ro)
YU (1) YU47588B (ro)
ZA (1) ZA902871B (ro)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18021A (es) * 1988-10-18 1993-11-01 Pfizer Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias
ES2075055T3 (es) * 1988-10-18 1995-10-01 Pfizer Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias.
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
ES2095080T3 (es) * 1992-11-23 1997-02-01 Pfizer Sintesis regioselectiva del acido 4-cloro-2-tiofencarboxilico.
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
AU7503496A (en) * 1995-12-19 1997-07-14 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
US6043379A (en) * 1997-04-04 2000-03-28 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9818641D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Chemical compounds
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
AR034118A1 (es) * 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US6743793B2 (en) * 2000-03-09 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives, process for preparation of the same and use thereof
WO2002060373A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002070478A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
MXPA04003385A (es) 2001-10-10 2005-04-11 Sugen Inc Derivados de 3-?4-substituido con heterociclilo)-pirrol-2-ilmetilidene?-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
JP2005535576A (ja) 2002-04-22 2005-11-24 ファイザー・プロダクツ・インク シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬としてのインドール−２−オン類
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
AR060403A1 (es) * 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
ES2663517T3 (es) 2007-08-27 2018-04-13 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compuestos terapéuticos de isoxazol
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
NZ720946A (en) 2009-04-29 2017-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
BR122021017881B1 (pt) 2014-06-06 2021-11-23 Basf Se Uso dos compostos, composição agroquímica e método para o combate dos fungos fitopatogênicos
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
WO2017081309A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
MX2018006244A (es) 2015-11-19 2018-11-09 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatogenos.
BR112018069897B1 (pt) 2016-04-11 2023-01-17 Basf Se Composto de fórmula i, composição agroquímica, processo para a preparação de compostos de fórmula i, uso não terapêutico de compostos e método para o combate de fungos fitopatogênicos nocivos
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (ro) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
IN161509B (ro) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
HU203350B (en) * 1984-08-24 1991-07-29 Pfizer Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0409825A1 (en) * 1986-11-14 1991-01-30 HERMAS, Kalervo Alfred August Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MA21808A1 (fr) 1990-12-31
PL163951B1 (pl) 1994-05-31
US5919809A (en) 1999-07-06
CZ184890A3 (cs) 1998-07-15
RU2073671C1 (ru) 1997-02-20
AU5362690A (en) 1990-11-22
IE65091B1 (en) 1995-10-04
AU1051092A (en) 1992-04-09
DE69017066T2 (de) 1995-06-14
ZA902871B (en) 1991-11-27
DD293822A5 (de) 1991-09-12
EP0393936A1 (en) 1990-10-24
PL287812A1 (en) 1991-07-15
NO176759B (no) 1995-02-13
IS3570A7 (is) 1990-10-19
EP0393936B1 (en) 1995-02-22
JP2581525B2 (ja) 1997-02-12
PL163941B1 (pl) 1994-05-31
NO901684D0 (no) 1990-04-17
GR3015811T3 (en) 1995-07-31
FI106378B (fi) 2001-01-31
HU902462D0 (en) 1990-08-28
PT93785A (pt) 1990-11-20
RU2039042C1 (ru) 1995-07-09
NO176759C (no) 1995-05-24
AU633767B2 (en) 1993-02-04
ES2068334T3 (es) 1995-04-16
PT93785B (pt) 1996-09-30
KR920006394B1 (ko) 1992-08-06
AP9000175A0 (en) 1990-04-30
DK0393936T3 (da) 1995-06-26
IS1636B (is) 1996-09-20
US5290802A (en) 1994-03-01
FI901915A0 (fi) 1990-04-17
MX20359A (es) 1994-02-28
NO901684L (no) 1990-10-19
CZ284340B6 (cs) 1998-10-14
EG19122A (en) 1994-07-30
KR900016189A (ko) 1990-11-12
US5047554A (en) 1991-09-10
YU47588B (sh) 1995-10-24
ATE118767T1 (de) 1995-03-15
CN1046525A (zh) 1990-10-31
BG60646B1 (bg) 1995-11-30
YU75590A (sh) 1992-07-20
OA09205A (en) 1992-06-30
AP142A (en) 1991-09-26
PL284817A1 (en) 1991-03-25
HU211150A9 (en) 1995-10-30
IE901360L (en) 1990-10-18
IL94047A (en) 1995-10-31
CN1022832C (zh) 1993-11-24
IL110173A (en) 1997-06-10
NZ233320A (en) 1991-09-25
AU621477B2 (en) 1992-03-12
JP2506478B2 (ja) 1996-06-12
US6174883B1 (en) 2001-01-16
CA2014467C (en) 2000-02-08
CA2014467A1 (en) 1990-10-18
IL110173A0 (en) 1994-10-07
BG91773A (bg) 1993-12-24
DE69017066D1 (de) 1995-03-30
HUT58314A (en) 1992-02-28
JPH02292258A (ja) 1990-12-03
JPH07118261A (ja) 1995-05-09
IL94047A0 (en) 1991-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5047554A (en) 3-substituted-2-oxindole derivatives
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US8624040B2 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
EP0436333A2 (en) Azaoxindole derivatives
Igidov et al. Synthesis, recyclization under the action of methanol and analgetic activity of N'-(5-aryl-2-oxofuran-3 (2 H)-ylidene) furan-2-carbohydrazides
US5300655A (en) 2-carboxy-thiophene derivatives
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
CA2004754A1 (en) Alpha-cyano-beta-oxopropionamides
US5064851A (en) 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
FI106459B (fi) Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
NO177305B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater