DD293822A5 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten 2-oxindolderivaten - Google Patents

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Carl J Goddard
Gary R Schulte
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Abstract

Diese Erfindung betrifft neue 3-substituierte 2-Oxindolderivate, die Inhibitoren von Prostaglandin-H2-Synthase, 5-Lipoxygenase und Interleukin-1-Biosynthese sind. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind geeignet als Inhibitoren der Prostaglandin-H2-Synthase und Interleukin-1-Biosynthese an sich und als analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel in der Behandlung chronischer entzuendlicher Erkrankungen. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese 3-substituierten 2-Oxindolderivate enthalten; Verfahren zum Inhibieren der Prostaglandin-H2-Synthase und Biosynthese von Interleukin-1 und zur Behandlung chronischer entzuendlicher Krankheiten in einem Saeugetier mit diesen Verbindungen. Weiterhin betrifft die Erfindung bestimmte neue Carbonsaeuren, die geeignet sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3-substituierten 2-Oxindolderivaten dieser Erfindung und ein Verfahren zur Herstellung der 3-substituierten 2-Oxindolderivate.{Oxindolderivate; Inhibitoren; Prostaglandin; Synthase; Interleukin; Biosynthese, antiinflammatorisch, antiarthritisch; Saeugetiere; Carbonsaeuren}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue 3-substituierte 2-Oxindolderivate, die Inhibitoien der Prostaglandin-HrSynthase, 5-Lipoxygenase und lnterleukin-1-Biosynthese sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als Inhibitoren der Prostaglandin-H2-Synthase und lnterleukin-1 -Biosyn'hese an sich und als analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel für die Behandlung chronischer entzündlicher Krankheiten. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese 3-substituierten 2-Oxindolderivote; Verfahren zur Inhibierung von Prostaglandin-H2-Synthase und der Biosynthese von lnterleukin-1 und die Behandlung chronischer Entzündungen in Säugetieren mit diesen Verbindungen. Weiterhin betrifft diese Erfindung bestimmte neue Carbonsäuren, die als Zwischenstufen bei der Herstellung von 3-substituierten 2-Oxindolderivaten der Erfindung oder einem Verfahren zur Herstellung 3-substituierter 2-Oxindolderivate geeignet sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
U. S.4,569,942 offenbart bestimmte 2-Oxindol-1-carboxamide der Formel
O=C-NH-R2
worin unter anderem X H, Fluor, Chlor, Brom, ein (C1-C4I-AIkVl-, (C3-C7)-Cycloalkyl-, (C,-C4)-Alkoxy-, (C,-C4)-Alkylthio, Trifluormethyl-, (C,-C4)-Alkylsulfinyl-, (C,-C4)-Alkylsulfonyl-, Nitro-, Phenyl-, (C2-C4)-Alkanoyl-, Benzoyl-, Thenoyl-, (C1-C4)-Alkanamido-, Benzamido- oder Ν,Ν-Dialkylsulfamoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylreste ist; Y H, Fluor, Chlor, Brom, ein (C,-C4)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl-, (C,-C4)-Alkoxy-, (C,-C4)-Alkylthio- und Trifuormethylrest ist; R' ein (C1-C6)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl-, (C4-C7)-Cycloalkenyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, ein (substituierter Phenyl)-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein (substituierter Phenoxy)-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein (Thiophenoxy)-Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Naphthyl-, Bicyclo-[2.2.1]-heptan-2-yl-, Bicyclo-l2.2.1)-hept-5-en-2-yl-Rest ist oder-(CH2Jn-Q-R0 ist; η 0,1 oder 2 ist; Q ein divalenter Rest ist, abgeleitet von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b]furan und Benzo|b]-thiophen; R0 H oder ein (Ci-C3)-Alkylrest ist; und R2 ein (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl-, Benzyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridylrest oder
ist, worin R3 und R4 jeweils H, Fluor, Chlor, ein (C)-C4)-Alkyl-, (Ci-C4)-Alkoxy-oder Trifluormethylrest ist.
Das Patent offenbart auch, daß 2-Oxindol-1-carboxamide Inhibitoren der Cyclooxygenase und Lipoxygenase sind, analgetische Aktivität in Säugetieren besitzen und geeignet sind zur Behandlung von Schmerz und zur Linderung von Symptomen chronischer Krankheiten wie Entzündung und Schmerz, die mit chronischer Polyarthritis und Osteoarthritis einhergehen.
US-Patent 4,556,672 offenbart bestimmte 3-Acyl-substituie rte 2-Oxindol-1-carboxamide der Formel
O=C-NH.
worin X, Y und R' wie oben für die Verbindungen s m US-Patent 4,569,942 beschrieben sind. Es wird angegeben, daß die Verbindungen von US-Patent 4,556,672 dieselbe Aktivität wie die Verbindungen von US-Patent 4,569,942, das oben diskutiert wurde, haben.
US-Patent 4,861,794 offenbart die Verwendung von Verbindungen der Formel
C-R
und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin X H, Cl oder F, Y H oder Cl ist und R ein Benzyl- oder Thienylrest ist, um die Biosynthese von lnterleukin-1 (IL-I) zu inhibieren und IL-1 abhängige Störungen und Disfunktionen zu behandeln. Die PCT-Patentanmeldung Nr.PCT/US 88/03658, eingereicht am 18.10.1988, beschreibt nicht-steroide antiinflammatorische Mittel der Formel
worin X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten; R1 ein 2-Thienyl- oder Benzylrest ist; und R ein Alkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl-, Benzoylrest und bestimmte substituierte Benzoylgruppen, ein Thenoyl-, Omega-Alkoxycarbonylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, 1-Alkoxycarbonyloxy-, Alkylsulfonyl-, Methylphenyl-, Sulfonylrest und Dialkylphosphonat ist.
Es wurde berichtet, daß lnterleukin-1 (IL-I) die Knochenresorption sowohl in vitro als auch in vivo stimuliert. M. Hayward und Ch. Fiedler-Nagy, Agents and Actions, 22,251-254 (1987). Es wurde darin auch berichtet, daß IL-I, inter alia, die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) induziert. PGE2 ist ein Stimulator der Knochenresorption und ist bei Knochenverlust betroffen. Siehe M.A.HaywardundT.J.Caggiano, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, Sect.IV, Chapter 17,169-178(1987). Osteoporose ist definiert als ein schwächender Verlust von Knochenmineralien, der höhere Frakturraten bewirkt. Siehe M. Y. Hayward und T. J. Caggiano, oben und die darin zitierten Literaturstellen.
Es wurde berichtet, daß lnterleukin-1 mit der Pathogenese vieler Krankheiten zu tun hat. Siehe CA. Cinarello, J. Clin. Immunol.,5, 287-297 (1985), dessen Lehren durch Bezugnahme hiermit aufgenommen werden. Weiterhin wurde gefunden, daß erhöhte Level von IL-I-artigen Materialie:ι mit Psoriasis assoziiert sind. R. D. Camp et al., J. Immunol. 137,3469-3474 (1986).
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es war Aufgabe der Erfindung, Verbindungen, die Prostaglandin-Hj-Synthase, 5-Lipoxygenase und die lnterleukin-1 Biosynthese hemmen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel zur Verfugung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch neue 3-substituierte 2-Oxindol-Verbindungen der Formel
(D
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
X H, F, Cl, Br, einen (C1-C6I-AIkyl-, (Cr-C8)-Cycloalkylrest, NO2, CF3, CN, SH, S(O)mR3, OR4, COR4 oder CONR4R5 bedeuten; Y H, F, Cl, Br, ein (C,-C6)-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkylrest, NO2, CF3, CN, SH, S(O)qR17, OR'8, oder CONR18R19 bedeuten; R1 H, ein Alkanoylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylcarbonylrest mit 5 bk 7 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkanoylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Chlorbenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Thenoyl-, Omega-Alkoxycarbonylalkanoylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatcmen, ein Phenoxycarbonylrest, ein 1-(Acyloxy)-alkylrest, worin der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein 1 -(Alkoxycarbonyloxy)-alkylrest, worin der Alkoxyrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonylrest oder ein Dialkylphosphonat, worin jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, ist; R2 COR6, CONR7R0, einen (C,-C6)-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeutet, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, ein (C|-C6)-Alkyl-, (C|-C6)-Alkoxyrest oder CF3 ist bzw. sind;
oder
Q2 -A1
A H, F, Cl, Br, I, CF3, OR9, S(O)PR10, COOR", CONR9R11, CN, NO2, COR10, CH2OR", OCOR10, NR9R", N(R9ICOR", SO2NR9R",
-12
i|
N-" N
Λ2
12
oder
B H, F, Cl, Br, I, CF3, OR13, S(O)1R14, COOR15, CONR13R16, CN, NO2, COR14, CH2OR15, OCOR14, NR13R15, N(R13ICOR15 oder SO2NR13R15 bedeutet; wobei A und B nicht beide H sein können; oder A und B zusammen an dasselbe Ringkohlenstoffatom von Q1 gebunden sind und eine Oxogruppe darstellen oder wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder ein (C|-C4)-Alkylrest ist; A1 F, Cl, Br, I, CF3, OR9, S(O)PR10, COOR", CONR9R", CN, NO2, COR10, CH2OR", OCOR10, NR9R", N(R9ICOR11 oder SO2NR9R" bedeutet;
-8- 293 322
ist; Q
oder
oder
ist; m, n, p, q und t jeweils 0,1 oder 2 ist;
W und Z jeweils O, S oder NR" bedeutet;
W' und W2 jeweils 0, S oder NR10 bedeutet, wobei dann, wenn einer der beiden Reste W' oder W2 0, S oder NR10 ist, der andere O oder S ist;
R3, R6, R'0, R14 und R17 jeweils ein (C,-C6)-Alkylrest oder Phenylrest ist; R5, R8, R", R15 und R19 jeweils H, ein (C,-Ce)-Alkylrest oder Phenylrest ist; R4, R7, R3, R13 und R18 jeweils H oder ein (C,-C6)-Alkylrest ist; und R12 H, F, Cl, Br, CF3 oder ein (C,-C6)-Alkylrest ist.
Obwohl die Verbindungen der Formel I oben als Enole,Enolether und Ester gezeigt sind, sind dann, wenn R1 H ist, darunter auch die Verbindungen von Formel I zu verstehen, die die tautomere Form eines Ketons haben. Das heißt
ti °-
Alle diese tautomeren Formen liegen im Bereich der Erfindung und der abhängigen Ansprüche und sollen durch Formel I dargestellt sein. Weiterhin können die Substituenten an der exocyclischen Doppelbindung der 3-Position der Verbindungen von Formel I syn, anti oder einer Mischung beider sein. Daher liegen Verbindungen der Formel I mit den Strukturen
OR1
und
und Mischungen davon im Bereich der Erfindung und alle diese Isomeren sollen durch die Formel I dargestellt sein und im Bereich der abhängigen Ansprüche liegen.
Die Verbindungen von Formel I, worin R1 etwas anderes als H bedeutet sind Vorstufen (prodrug) der Verbindungen von Formel I, worin R' H ist und deren Salze.
Der Ausdruck „prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Arzneimittel-Vorstufen sind, die nach Verabreichung und Absorption durch ein Säugetier das Arzneimittel in vivo über einen metabolischen Prozeß freigeben.
Nach gastrointestinaler Absorption werden die Vorstufen in vivo hydrolysiert zu den entsprechenden Verbindungen von Formel I1 worin R1 H ist oder deren Salze. Da die Vorstufen der Erfindung nicht Enolsäuren sind, wird dadurch die Einwirkung der sauren Stammverbindung auf den Gastrointestinaltrakt minimiert.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I oben, worin R1 H ist. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die der Formel I, worin X und Y jeweils H1F1 Cl, NO2, eine (C,-C3)-Alkylgruppe oder CF3 ist. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R2 COR6, CONR7R8 oder ein (C)-Ce)-Alkylrest ist, worin R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist eine solche der Formel I1 worin Q Q1 ist und worin Q1
Γ"
ist. Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Q Q1 ist und worin Q'
\wl/ oder \J
ist; W O oder S ist; und W1 O oder S ist. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, worin Q Q2 ist, wobei Q2
N N
ist und W S ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin Q G' ist, wobei Q'
ist und W O oder S ist. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R' H ist, X und Y jeweils H, F, Cl, NO2, ein (C,-C3)-Alkylrest oder CF3 ist; R2 COR6, CONR7R8 oder ein (C,-C6)-Alkylrest ist, worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind; und Q Q1 ist, wobei Q1
N-
oder
ist, worin W wie oben definiert ist oder Q Q' ist, wobei Q'
ist, worin W O oder S ist oder Q Q1 ist, worin Q'
oder
ist, worin W O oder S ist und W1 O oder S ist oder Q Q2 ist, worin Q2
I oder N v ß
ist, worin W S ist. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, wie direkt oben angegeben, worin W S ist, R2 CONR7R8 ist und R7 und R8 H sind. Noch weiter bevorzugt sind Verbindungen, worin X H, Cl oder CF3 ist; Y H, Cl oder F ist; A Cl, Br, CF3, SCH?, OCH3, COCH3 oder CH2OCH3 ist und B H, Cl, Br oder CH3 ist. Weitere besonders bevorzugte Vorbindungen sind Verbindungen, worin η O oder 1 ist, wobei η als O ganz besonders bevorzugt ist.
Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind solche der Formel I und solche, die oben als bevorzugt, bevorzugter oder besonders bevorzugt angegeben sind, worin A H, F, CI1Br, CF3, OR9, CN, NO2, COR10, CH2OR'1 oder N(R9)COR" und B H, F, Cl, Br, CF3, OR13, CN, NO2, COR14, CH2OR15 oder N(RI3)COR16 bedeuten, worin R9, R10, R", R13, R14 die obsn angegebene Bedeutung haben oder A und B zusammengenommen an dasselbe Ringkohlenstoffatom von Q' gebunden sind und eine Oxogruppe darstellen oder, wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder ein (C|-C3)-Alkylrest ist; und A' F ist, wobei noch weiter bevorzugte Verbindungen solche sind, worin R6 CH3 is:; R7H ist und R8 H oder ein (C|-C4)-Alkylrest.
Die Verbindungen von Formel I oben, worin R' H ist, sind aktiv als Inhibitoren der Prostaglandin-H2-Synthase (Cyclooxygenase), als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und als Inhibitoren der lnterleukin-1 (IL-I) Biosynthese in einem Säugetier. Daher sind die Verbindungen von Formel I geeignet zur Hemmung der Prostaglandin-H2-Synthase und und IL-1-Biosynthese in Säugetieren. Die Verbindungen der Formel I sind zusätzlich zu ihrer Eignung als solche Inhibitoren per se nützlich als analgetische, antiinflammatorische und antiarthritische Mittel in der Behandlung chronischer Entzündungen in Säugetieren. Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten. Weiterhin werden Verfahren zur Hemmung der Prostaglandin-H2-Synthase und der Biosynthese von lnterleukin-1 in Säugetieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an diese Säugetiere durch die vorliegende Erfindung geschaffen. Weiterhin liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung von mit lnterleukin-1 in Zusammenhang stehenden Störungen und Immundisfunktionen und/oder chronischen Entzündungen in Säugetieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an dieses Säugetier. Solche chronischen Entzündungen im Bereich der Erfindung schließen Psoriasis, chronische Polyarthritis und Osteoarthritis ein, sind aber nicht darauf beschränkt
Weiterhin liefert die Erfindung noch neue Carbonsäuren der Formel
(IH HOCC-(CH2Jn,
und deren Salze, worin A2 H ist; B1 an der 4-Position ist und S(O)PR16 oder COOCH3 bedeutet oder B1 an der 5-Position ist und SO2NHCH3 bedeutet und B1 an der 4- oder 5-Position ist und CON(CH3J2,
N N
Z1
oder N 2J.
bedeutet; n' O ist; p' 1 ist; W3 S ist, Z1 O oder S ist; R12 H, F, Cl, Br, CF3 oder einen (Ci-C6)-Alkylrest bedeutet und R16 ein (C1-C4)-Alkylrest ist.
Die Verbindungen der Formel ΙΓ sind nützlich als Zwischenstufen bei der Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I. Die Aufgabe wird auch erfindungsgemäß gelöst durch ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I oben, worin R' H ist und R2 R20, wie unten definiert ist, das darin besteht, eine Verbindung der Formel
Q-(CH2InCOOH (II)
worin Q und η wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind, miteinom molaren Überschuß von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inertor Atmosphäre umzusetzen und das Produkt in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem 2-Oxindol-Derivat der Formel
worin X und Y wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind und R20 COR6, CONR7R8, einen Phenylrest oder einen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeutet, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, ein (C,-C6)-Alkylrest, ein (C,-C6)-Alkoxyrest oder CF3 ist bzw. sind, worin R6, R' und R8 wie oben für die Verbindungen von Formel I definiert sind, bei euva O bis 50°C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre umzusetzen.
Reaktionsschema A
Q-(CH2)nCOOH
(ID
Q-(CH0) COCl
(III)
(IV)
(CH2)n-Q
0-R'
(R!=H)
(I1)
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I, worin R1 H ist, ist in Reaktionsschema Aoben gezeigt und wird im folgenden beschrieben. Die substituierten 2-Oxindol-Verbindungen der Formel IV werden gemäß den in den in US 3,634,453, US 4,556,672, US 4,569,942, US 4,695,571, EP 175551 und den darin zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt. Die darin gegebenen Lehren werden hiermit durch Bezugnahme aufgenommen. Die Carbonsäure-Verbindungen der Formel Il werden wie unten beschrieben hergestellt und durch Umsetzen der Verbindung der Formel Il mit einem molaren
Überschuß von Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines reaklionsinerten Lösungsmittels, aktiviert. Geeignete reaktionsinertc Lösungsmittel sind solche, die mindestens teilweise einen oder alle Reaktanden auflösen und nicht entweder mit dem Reaktanden oder dem Produkt eine negative Wechselwirkung eingehen. Die entstandene Carbonylchlorid-Verbindung von Formel III wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel aufgelöst und langsam zu einer Lösung, die auf etwa O0C gekühlt ist, die eine ungefähr äquimolare Menge des substituierten 2-Oxindols von Formel IV und einen molaren Überschuß eines basischen Agens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel enthält, zugegeben. Das reaktionsinerten Lösungsmittel kann das oben beschriebene sein, aber in der Praxis wird üblicherweise ein polares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet. Ein bevorzugtos Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Eine große Vielzahl basischer Agentien kann verwendet werden in der Reaktion zwischen einer Carbonylchlorid-Verbindung der Formel III und einer substituienten 2-Oxindolverbindung der Formel IV. Jedoch sind bevorzugte basische Mittel tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und 4-(N,N-dimethylarnino)-pyridin, wobei als basisches Mittel 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin besonders bevorzugt ist. Anschließend an die Zugabe der Carbonylchlorid-Verbindung der Formel III zu der substituierten 2-Oxindolverbindung der Forme! IV läßt man den Ansatz sich auf etwa 250C erwärmen und bei dieser Temperatur bleiben. Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung angesäuert und dann das Produkt gewonnen, z. B. durch Filtration. Das Produkt kann dann gewaschen, getrocknet oder weiter gereinigt werden durch Standardverfahren wie Rekristallisierung.
Reaktionsschema B
Q-(CH2JnCOOH +
(ID
N-C-N
(V)
(IV)
(CH2Jn-Q
0-RJ
(I1")
Alternativ können die Verbindungen der Formel I, worin R1 H ist.durch ein neues Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, das im Reaktionsschema B oben gezeigt ist und unten beschrieben wird. Eine Carbonsäure-Verbindung der Formel II, die wie unten beschrieben hergestellt wurde, wird umgesetzt mit einem leichten molaren Überschuß von 1,1 '-Carbonyldiimidazol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei etwa 250C durchgeführt und unter Inertatmosphäre gerührt. Man läßt die Reaktion 2 Stunden fortschreiten, wonach die gesamte Reaktionsmischung zu einer Mischung, die eine ungefähr äquimolare Menge einer substituierten 2-Oxindolverbindung der Formel IV enthält, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, zugegeben wird in Gegenwart eines molaren Überschusses eines basischen Mittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind solche, wie sie oben für Reaktionsschema A beschrieben wurden, und ein zur Verwendung hier bevorzugtes Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Eine inerte Atmosphäre wird erreicht durch Ausführen der Reaktion unter einem Inertgas wie Stickstoff oder Argon. Geeignete basische Mittel sind solche, wie sie oben für Reaktionsschema A beschrieben wurden, und bevorzugte basische Mittel sind 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin und Triethylamin.
Ein anderes Verfahren, das geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1H ist, umfaßt die Bindung des O
Q-(CH2 )„-C-
Substituenten an die 3-Position der erforderlichen 2-Oxindolverbindung der Formel X
(Vl)
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Vl mit einem Derivat der geeigneten Säure von Formel Il oben gemäß einem der in US 4,556,672 beschriebenen Verfahren. Die entstehenden Verbindungen der Formel
(R1=H)
(VII)
werden dann in die entsprechenden Verbindungen der Formel Γ oben umgewandelt gemäß den in US 3,636,453; US 4,556,672; US 4,569,942; US 4,695,571; EP 175551 und der darin zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren.
Reaktionsschema C
(R-=H)
(ΙΊ
Es gibt zwei Verfahren, die angewendet werden können zur Synthese der Verbindungen von Formel I, worin R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat (Formel I" in Reaktionsschema C). Das erste Verfahren umfaßt die Behandlung einer Lösung des geeigneten substituierten 2-Oxindols von Formel Γ oben und einer äquimolaren Menge Triethylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform bei O0C mit einer äquimolaren Menge plus einem leichten Überschuß des erforderlichen Säurechlorids, Chlorformiats, Oxoniumsalzes oder Alkylierungsmittel. Nach 2 Stunden läßt man den Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen und für 2 bis 3 Stunden so bleiben. Wenn das Ausgangs-Oxindol nicht vollständig reagiert hat, wird die Mischung auf O0C gekühlt, zusätzliches Acylierungs- oder Alkylierungsmittel zugegeben und c^as Verfahren wiederholt, bis alles Ausgangsoxindol verbraucht ist.
Das Produkt wird dann aus dem Reaktions-Lösungsmittel isoliert durch Filtration und mit 1 N-Salzsäure gewaschen und anschließend in einem organischen Lösungsmittel und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Produkt wird durch Rekristallisierung oder Chromatographie gereinigt.
Das zweite Verfahren, das geeignet ist zur Herstellu ng von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R' nicht Wasserstoff ist, besteht darin, daß man in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmitel wie Aceton das geeignete substituierte 2-Oxindol der Formel Γ mit einem dreifachen molaren Überschuß des erforderlichen a-Chloralkylcarbonats, einem fünffachen molaren Überschuß Natriumjodid und einem zweifachen molaren Überschuß wasserfreien Kaliumcarbonats (eine Stunde lang bei 1650C unter Hochvakuum getrocknet) in Kontakt bringt und die Reaktionsmischung am Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diethylether oder Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, gefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das entstehende Rohprodukt wird durch Rekristallisierung und/oder Chromatographie gereinigt. Einige der Carbonsäure-Verbindungen der Formel Il sind bekannt, und die Carbonsäure-Verbindungen der Formel Il einschließlich der neuen Carbonsäuren der Formel II' werden nach bekannten Verfahren hergestellt oder nach Verfahren, die analog zu bekannten Verfahren sind. Solche Verfahren können die Herstellung der entsprechenden Ester oder Nitrile der jeweiligen Carbonsäuren einschließen, wobei in diesen Fällen eine Hyrolyse durch bekannte Verfahren die interessierende Carbonsäure ergibt. Solche Methoden sind zu entnehmen: E.C.Taylor et al., J.O.C. 50:1002 (1985); R.Noto et al., J.Chem.Soc.P.T.II, 689(1987); J. W. Schick et al., J. Am.Chem.Soc.70:286 (1948); A. J.Carpenter et al., Tetrahedron 41:3808 (1985);S.Gronowitzetal.,Arkiv.forKemi.21:265(1963);R.A.Benkeseretal„J.O.C.38:3660(1973);C.Corraletal.,Heterocyclus 23:1431 (1985); J.lriarteet al., J.Het.Chem. 13:393 (1976); M.G. Reinecke et al., Synthesis, 327 (1980); S.O.Lawesson, Arkiv.for Kemi.11:317 (1957); S.Gronowitz, Arkiv.for Kemi.8:87 (1955); D.W.Knightet al., J.Chem.Soc.P.T.I.,791 (1983); S.Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 (1958); J.Sice, J. Am. Chem.Soc.75:3697 (1953); F. Bohlmann et al., Chem.Ber.106:497 (1973); S.F.Thamesetal.,J.Het.Chem.3:104(1966);F.Arndtetal., Chem.Ber.94:1757 (1961); J.Cymerman-Craigetal., J.Chem.Soc.:237(1954); M.Lora-Tamayo et al., Anales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser.B62:107 (1966); N.Nemecetal., Coll.Czech.Chem.Comm. 39:3527 (1974); M. Janda et al., Coll. Czech. Chem.Comm.27:1191 (1962); A. J.Carpenter et al., Tetrahedron Letters26:1777 (1985); H.Satonaka, Bull.Chem.Soc. Japan 56:2463 (1983); T.Kinoshita et al., Bull.Chem.Soc. Japan
48:1865 (1975); E. Schwertner et al., CA 88:105790c (1978); T.Takaya et al., Bull. Chem.Soc. Japan 41:2086 (1968); H.Kim et al., J. Med. Chem. Chim. Ther. 17:437 (198Z); N. Sato et al., J. Heterocyclic Chem. 19:407 (1982); D. Ladruee et al., Heterocycles 22:299 (1984); W. J.Leanza et al., JACS 75:4086 (1953); G.B.Barlin et al., Aust. J.Chem.30:2319 (1977); G.I.Gregory et al., JCS P.T. 1:47 (1973);R.M.Moriartyetal.,JACS89:5958(1967);J.M.Rossetal.,JACS86:2861(1964);J.Coerdeleretal.,Chem.Ber.99:1618 (1966); P. Demaree et al., Can. J. Chem.55:243 (1977); US-Patent 4,001,238; M.Kawazu et al., J. Med.Chem. 15:914 (1972); D. R. Buckle et al., JCS P.T. 1:627 (1982); S. R. Naik et al., JOC 38:4353 (1973); M. Okada et al., Marcomolecules 19:503 (1986); M.A.Ondetti et al., CA92:76268p (1980); Neth.Appl.6,503,440, 20.Sept.1965; R.A.Kenley et al., CA101:90841 f (1984); U. Schmidt et al., CA 96:104572 m (1982); R. Lukes et al., Chem. listy 51:1510(1957); K. Krowicki et al., JOC 52:3493-3501 (1987); P. Goya et al., Heterocycles 24:3451 (1986); J. L. Montero et al., J. Heterocyclic Chem. 15:929 (1978); N. Yasuda et al., J. Heterocyclic Chem.24:303 (1987); R. S. Hosmane et al., Heterocycles 24:2743 (1986); H. Rapoport et al.. Environ. Health Persp.67:41 (1986); T.B.Kravchenko et al., Ca 107:189533t (1987); B.Stanovniket al., heterocycles 12:761 (1979); R.C.Smith et al., Biochem. Pharmacol.36:1457 (1987); C. Bosso et al., Org.Mass Spectrom.20:263 (1985); T.Takagi et al., CA83:164172x (1975);Z.Bendeetal., CA98:89254e (1983); G.Sarodnicket al., CA101:38426k (1984); R. A.Fletton et al., CA 107:39474k (1987); D. M.Solomon et al.. Heterocycles 26:6i1 (1987); H. Erlenmeyer et al., Helv.Chim.Acta27:1432 (1944); CA98:95673g (1983); US-Patent 4,437,876; B.S.Hundleetal., Biochemistry 26:4505 (1987); Y.Marutani et al., CA104:193202q (1986); A.A.Golubev et al., CA107:236584x (1987); M.Higuchi et al., CA104:216392t (1986); M. Nakagawa et al., Tetrahedron Letters 27:6087-6090 (1986); M.A.Pereira et al., CA101:1650011 (1984); S.Fujii et al., CA102:45788d (1985); H.Bredereck et al., Chem. Ber.97:1414 (1964); R.K. Howe et al., CA95:80933f (1981); C. A.Ibarra et al., Tetrahedron Letters 26:243 (1985); D.Hoppe, Justus Liebigs Ann.Chem.:1843(1976);D.L.Evansetal.,JOC44:497(1979);Y.Ozakietal.,Synthesis(1979)216;K.W.Ehleretal.,CA87:136361x (1977); C. Scolastico et al., Synthesis:850 (1985); A.Corsico Coda et al.. Heterocycles 26:745 (1987); R. Fields et al., CA90:152072 w (1979); F.Farina et al.. Heterocycles 24:2587 (1986); Y.A.Manaev et al., CA98:71993k (1983); J.R.Beck, CA107:23332b (1987); I. Aoki et al., CA107:176057r (1987); J.R. Beck et al., J.Heterocyclic Chem.24:267 (1987); T.Sato et al., CA107:39807w (1987); G. Ege et al., Chem. Ber. 120:1375 (1987); H.J.Klein et al., CA102:203932c(1985); V.P.Perevalovet al., CA101:171198d (1984); H.W.Hamilton, CA107:59053a (1987); C.Sabate-Alduy et al., CA87:23137k (1977); J.Bastide et al., Tetrahedron 30:3355 (1974); A. Chrzaszcewska, Lodz.Tow. Navk.Wydz. Ill, 12:119 (1967) (CA71:124091r [1969]); britisches Patent 705,950 (CA49:2233 [1955]); und M. DeNardo, CA87:118063χ (1977) und darin zitierte Literaturstellen. Die darin gegebenen Lehren werden durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R' H ist, sind sauer, und sie bilden Basensalze. Alle diese Basensalze liegen im Bereich der Erfindung und können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Sie können z. B. einfach durch Inkontaktbringen der sauren und basischen Einheiten, gewöhnlicherweise in einm stöchiometrischen Verhältnis, entweder in wäßrigem, nicht-wäßrigem oder teilweise wäßrigem Medium, wie es geeignet ist, hergestellt werden. Die Salze werden gewonnen entwcd 3r durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel, gefolgt von einer Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels, wie es passend ist, oder im Falle von wäßrigen Lösungen durch Lyophilisierung. Typische Salze der Verbindungen von Formel I, die hergestellt werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalisalze und Erdalkalisalze. Besonders wertvoll sind Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolamin-Salze.
Basische Agentien, die üblicherweise zur Salzbildung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch zu anorganischen Arten und schließen organische Amine, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Alkalihydride, Alkalialkoxide, Erdalkalihydroxide, Erdalkalicarbonate, Erdalkalihydride und Erdalkalialkoxide ein. Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohxylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide wie Natriumhydroxid; Alkoxide wie Natriummethoxid und Natriummethoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid und Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die lnterleukin-1 -Biosynthese zu hemmen, wird durch das unten beschriebene Testverfahren gezeigt.
C3H/HeN-Mäuse (Charles River, Wilmington, Massachusetts) wurden getötet durch Halswirbel-Dislokation und ihre Abdomen mit 70%igem Ethanol besprüht, um bakterielle Kontamination der nachfolgenden zellulären Präparation zu verhindern. In das Peritoneum jeder Maus wurden 8ml RPMI1, enthaltend 5% FCS2, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten/ml - 100μg/ml) und Glutamin (2mM) injiziert. Das Peritoneum wird geknetet, um Zellen freizusetzen. Dann wird ein Einschnitt durch die Haut des Abdomens gemacht, um die darunterliegende Muskelschicht freizulegen. Die Peritoneal-Flüssigkeit wird mit einer 20-Nadel entfernt, indem man die Nadel mit der Schräge nach unten durch die freigelegte Muskelschicht direkt unterhalb des Sternums einsetzt. Die Peritoneal-Flüssigkeit von 6 Mäusen wird in einem konischen Kunststoffröhrchen gemischt und mikroskopisch auf bakterielle Kontamination geprüft. Unkontaminierte Flüssigkeit wird bei ungefähr 600xg 6 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand dekantiert. Die pelletisieren Zellen von 5 bis 6 Röhrchen werden vereinigt und insgesamt in 20ml RPMI-FCS3 und Glutamin (2 mM) resuspendiert. Die Zellanzahl wird dann unter Verwendung eines Hemazytomfiters bestimmt und die Zellvermehrungsfähigkeit wird dann durch Anfärbung mit Trypan Blue ebenfalls unter Verwendung eines Hemazytometers bestimmt. Die Zellen werden dann auf 3 χ 10β Zellen/ml unter Verwendung von RPMI-FCS verdünnt. In die Näpfe einer 35-mm-Lochplatte werden 1 ml der obigen Zellsuspension zugegeben. Die Zellen werden 2 Stunden bei 37°C in einer 5%igen CO2-Atmosphäre inkubiert, um das Anhaften der Makrophagen an die Wände der Näpfe zu bewirken. Der Überstand wird entfernt, indem die Näpfe heftig durchwirbelt und dekantiert werden. Die anhaftenden bellen (d. h. Makrophagen) werden zweimal mit RPMI-SF4 gewaschen. Zu den Näpfen, die anhaftende Zellen enthalten, wird 1 ml der zu untersuchenden Verbindung mit
1 RPMI-1640 Medium (Hazelton Research Products, Ine, Lenexa, Kansas)
2 Foetales Kälberserum, das gescreent wurde auf gutes Ansprechen auf IL-I im Thymozytentest (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) und auf niedrige spontane Proliferation in Abwesenheit von IL-I.
3 RPMI-1640 Medium enthaltend 5% foetales Kälberserum
4 RPMI, enthaltend Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten/ml- lOOpg/ml) und Glutamin (2mM).
Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 10(^g/mlin RPMI-SF oder 1 ml RPMI-SF als Kontrolle zugegeben. Dann werden 100μΙ LPS5 in RPMI-SF (1 mg/5 ml) zu jedem Napf zugegeben. Die Platten werden bei 370C 24 Stunden in einer 5%igen CO2-Atmosphäre inkubiert. Die Überstände werden entfernt und entweder sofort auf IL-1 getestet oder ansonsten für nachfolgende Tests gekühlt oder gefroren.
Die Überstände werden quantitativ auf IL-1 getestet gemäß dem unten beschriebenen Rezeptor-Bindetest. Eine Standardkurve wird wie folgt erstellt: EL4-6.1 Mäuse-Thymus-Zellen (10 bis 15 x 106 Zellen in 0,4ml Bindepuffer (RPM11640, 5% FCS, 25mM HEPES, 0,01 % NaN3, pH 7,3) werden zu variierenden Mengen unmarkiertem Maus-rlL-1 α (rekombinantes IL-1 α, hergestellt in Escherichia coli aus der publizierten Aminosäuresequenz 115 bis 270 für IL-1 a, P. M. Lomedico et al., Nature, 312,458-462 [1984]) (40pg bis 40ng in 0,5ml Puffer) zugegeben und eine Stunde bei 40C unter ständigem Schütteln inkubiert, wonach 0,8ng (0,1 mil menschliches 125l-rlL-1 β (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) zugegeben werden und das Schütteln für weitere 3 Stunden fortgesetzt wird. Die Proben werden mit einer Yeda-Vorrichtung (Linca Co., Tel-Aviv, Israel) durch Whatman GF/C 2,4cm Glasfaserfilter (blockiert mit 0,5% Milchpulver 2 Stunden bei 37"C) filtriert und einmal mit 3ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Filter werden in einem Searle-Gamma-Counter gezählt, und als unspezifische Bindung wird cpm, das in Gegenwart von 200 ng unmarkiertem rlL-1 α gebunden wird, angenommen. Eine Hill-Calibrierungskurve wird durch Plotten von log (Y/100-Y) gegen log C, wobei Y Prozent Kontrolle 126I-HL-I ß-Bindung und C Konzentration an unmarkiertem rlL-1 α ist, erstellt. Eine lineare Fehlerquadratkurve wird durch Y-Werte zwischen 20 und 80% gelegt. Um die IL-1 -Gehalte in den Überständen, die wie oben beschrieben erhalten wurden, zu bestimmen, wird dann rlL-1 α im obigen Protokoll durch die verdünnten Überstände ersetzt und die gemessenen Prozentbindungswerte werden verwendet, um IL-1-Konzentrationen aus einem Standard-Hill-Plot zu bestimmen. Jede Verdünnung wird doppelt getestet und im allgemeinen werden nur Verdünnungen mit Y-Werten zwischen 20 und 80% verwendet, um durchschnittliche IL-1-Gehalte zu berechnen.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I Prostaglandin H2-Synthase und 5-Lipoxygenase zu hemmen, wird durch das folgende Testverfahren gezeigt. Durch Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens werden die Gehalte bekannter Produkte der Prostaglandin-H2-Synthase und 5-Lipoxygenase gemessen für Zellen, die mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt werden, wobei die Hemmung der Prostaglandin-H2-Syr.thase und/oder 5-Lipoxygenase offensichtlich wird durch eine Abnahme in der Menge oder Abwesenheit der bekannten Produkte dieser Enzyme.
RBL-1-Zellen, die in einlagiger Schicht erhalten wurden, werden 1 bis 2 Tage in einer Spinnerkultur in Minimalmedium (Eagle) mit Earle's Salz plus 15% foetalem Rinderserum, ergänzt mit antibiotischer/antimykotischer Lösung (Gibco) gemäß dem Verfahren von B.A.Jakschiket al., Nature 287:51-52 (1980) gezogen. Die Zellen werden zweimal gewaschen und in kaltem RPMI 1640 auf eine Zelldichte von 4 χ 106 Zellen pro ml resuspendiert. Dann wird ein 0,25 ml Aliquot der zu untersuchenden Verbindung in der gewünschten Konzentration in RPM11640 bei 370C 5 Minuten lang äquilibriert. Zu dem äquilibrierten Aliquot wird ein 0,25ml Aliquot einer vorgewärmten Zellsuspension zugegeben und die Mischung 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Eine 10μΙ Lösung, enthaltend MC-Arachidonsäure und A-23187 (Calcium-Ionophor, Sigma Chemical) wird zugegeben und die Mischung wird für weitere 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Dann werden 267 μΙ Acetonitril/0,3% Essigsäure zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten auf Eis stehengelassen. Das die Mischung enthaltende Röhrchen wird gevortext, durch Zentrifugation (3000rpm, 10 Minuten) geklärt, und der Überstand wird dekantiert und 2 Minuten in einer Mikrozentrifuge bei hoher Geschwindigkeit rezenlrifugiert. Ein ΊΟΟμΙ Aliquot des Überstandes wird dann durch HPLC auf einer Perkin Elmer-HS (3 Micron) Säule unter Verwendung eines Gradienten-Lösungsmittelsystems von Acetonitril/H2O mit 0,1 %Trifluoressigsäjre und einer Flußrate von 2 ml/min analysiert. Die Detektion der Radioaktivität erfolgt mit einem Berthold LB 504 Radioaktiv. jts-Monitor, ausgerüstet mit einer 800 μΙ Durchflußmeßzelle, indem 2,4ml/min Omnifluor (Warenzeichen von New England Nuclear, Boston, Massachusetts) mit dem Säulen-Effluens gemischt werden. Die Auswertung der eluierten Radioaktivität wird durchgeführt unter Verwendung eines Spectra Physics SP4200 Rechen-Integrators. Die so erhaltenen Daten werden in einem Datenreduktions-Programm verwendet, in dem die Integrationseinheiten für jedes Produkt als Prozent der Gesamtintegrations-Einheiten berechnet und mit den durchschnittlichen Kontrollgehalten verglichen werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen analgetische Aktivität. Diese Aktivität wird gezeigt bei Mäusen durch Blockieren des abdominalen Streckens, das induziert wird durch Verabreichung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ). Das verwendete Verfahren basiert auf dem von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729-731 (1957) angepaßt für einen hohen Durchsatz (siehe weiter Milne und Twomey, Agents and Actions, 10,31-37, (19801). Alle Mäuse wurden vor der Arzneimittel-Verarbreichung und dem Test über Nacht fasten gelassen.
Die Verbindungen der Formel I werden aufgelöst oder suspendiert in einem Träger, der aus Ethanol (5%), Emulphor 620 (einer Mischung von Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5%) und Kochsalzlösung (90%) besteht. Dieser Träger dient auch als Kontrolle. Die Dosen waren in einem logarithmischen Maßstab (d.h... .0,32,1,0,3,2,10,32... mg/kg). Der Verabreichungsweg ist oral, wobei die Konzentrationen variiert wurden, um ein konstantes Dosisvolumen von 10ml/kg Körpergewicht zu erlauben. Die oben erwähnte Methode von Milne und Twomey wird verwendet, um die Effizienz und Wirksamkeit zu testen. Die Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten eine Stunde später PBQ, 2mg/kg, intraperitoneal. Einzelne Mause wurden dann sofort in eine angewärmte Lucite-Kammer gebracht, und beginnend 5 Minuten nach PBQ-Verabreichung wurde die Anzahl abdominaler Konstri <tionen während der folgenden 5 Minuten aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wird berechnet auf der Basis der Unterdrückung der abdominalen Konstriktion, bezogen auf die Zählungen von mitlaufenden Kontrolltieren, die am selben Tag durchgeführt wurden. Mindestens 4 solcher Bestimmungen (N = 5) liefern Dosis-Wirkungsdaten für die Erzeugung eines MPE50, die beste Abschätzung der Dosis, die die abdominale Konstriktion auf 50% des Kontroll-Levels reduziert. Die Verbindungen von Formel I besitzen auch anti-inflammatorische Aktivität. Diese Aktivität wird bei Ratten durch ein Verfahren auf Basis des Carrageenininduzierten Rattenfuß Edema-Tests (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 [1963]) gezeigt. Nicht anästhesierte erwachsene männliche Albinoratten mit 150 bis 190g Körpergewicht werden numeriert, gewogen und eine Tintenmarkierung am rechten lateralen Knöchel angebracht. Jede Pfote wird exakt bis zur Tintenmarkierung in Quecksilber eingetaucht. Das Quecksilber ist in einem Glaszylinder enthalten, der mit einem Statham Druckwandler-System verbunden ist. Die Ausgabe des Wandlersystems wird über eine Kontrolleinheit in ein Mikrovoltmeter gespeist. Das Volumen an Quecksilber, das durch die eingetauchte Pfote verdrängt wird, wird abgelesen. Arzneimittel werden über eine Sonde verabreicht. Eine Stunde
5 Raffiniertes, gereinigtes lipopolysaccharid von Salmonella mlnnesota, das derauf untersucht ist, daß die C3HH/HeJ Maus nicht darauf anspricht
nach der Arzneimittel-Verabreichung wird ein Ödem durch Injektion von 0,05ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in das Fußsohlengewebe der markierten Pfoten induziert. Direkt danach wird das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Der Anstieg des Fußvolumens 3 Stunden nach der Injektion von Carrageenin stellt das individuelle inflammatorische Ansprechvermögen dar.
Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I macht sie geeignet für die akute Verabreichung an Säugetiere zur Kontrolle von Schmerz, z. B. postoperativem Schmerz und traumatischem Schmerz. Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel I geeignet für die chronische Verabreichung an Säugetiere zur Linderung der Symptome chronischer Krankheiten, wie der Entzündung der chronischen Polyarthritis und der mit Osteoarthritis und anderen muskuloskeletalen Störungen verbundenen Schmerzen.
Die Fähigkeit der Verbindungen von Formel I, die IL-1-Biosynthese zu hemmen, macht sie geeignet als IL-I -Biosynthese-Inhibitoren per se. Sie macht sie auch geeignet zur Behandlung von IL-1 -vermittelten Störungen und Immundisfunktionen in einem Säugetier. Diese IL-1-vermittelten Störungen schließen Knochen- und Bindegewebs-Metabolismus-Störungen wie Osteoporose, Zahnfleischerkrankungen und Gewebsvernarbung ein, sind aber nicht darauf beschränkt. IL-1 vermittelte Immundisfunktionen schließen Allergie und Psoriasis ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I Prostaglandin-H2-Synthase zu hemmen, macht sie geeignet als Prostaglandin-H2-Synthase-Inhibitoren per se, da bekannt ist, daß das Wirken dieses Enzyms mit der Pathogenese von arthritischen Gelenken in Säugetieren einhergeht.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Inhibitor von IL-1, als Inhibitor von Prostaglandin-H2-Synthase, als analgetisches Mittel oder als anti-inflammatorisches Mittel verwendet werden soll, kann es an das Säugetier entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung schließt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung ein.
In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise von 1:2 bis 2:1 liegen. Jedoch hängt in jedem gegebenen Fall das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der beabsichtigten Dosis und des genauen Verabreichungsweges ab. Für orale Verwendung einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung kann die Verbindung z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein und Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden üblicherweise zugegeben. Für orale Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugegeben werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden sterile Lösungen des aktiven Bestandteils üblicherweise hergestellt und der pH der Lösungen sollte geeignet eingestellt und abgepuffert werden. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen kontrolliert werden, um die Präparation isotonisch zu halten.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon für einen Menschen verwendet wird, wird die tägliche Dosis normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Weiterhin wird die Dosis vom Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten abhängen, ebenso wie von der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirksamkeit der einzelnen Verbindung, die verabreicht wird. Jedoch wird für die akute Verabreichung, um Schmerz zu lindern, eine effektive eine analgetische Reaktion auslösende Dosis in den meisten Fällen etwa 5mg bis 500mg nach Bedarf (z.B. alle4 bis 24 Stunden) sein. Für chronische Verabreichung, um Entzündung und Schmerz zu lindern (behandeln), IL-1-Biosynthese zu hemmen und/oder Prostaglandin-H2-Synthasezu hemmen, wird in den meisten Fällen eine effektive Dosis etwa 5mg bis etwa 1,0g pro Tag und vorzugsweise 50mg bis 500mg pro Tag sein, in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Andererseits kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen in manchen Fällen zu verwenden.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber nicht.
Beispiel 1
4-Methylsulfinyl-2-thiophen-carbonsäure
Eine gerührte Lösung von 2,46g (14,1 mmol)4-Methylthio-2-thiophen-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 28 unten beschrieben) in 150ml Dichlormethan und 10ml Methanol wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt. 120ml Dichlormethan-Lösung von 2,82g (13,9mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure (technische Qualität, 80 bis 85%) wurde langsam zu der gekühlten Reaktionslösung zugegeben. Nach einer Stunde war die Reaktion im wesentlichen vollständig, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet und ergab 1,18g (6,20 mmol) der gewünschten Verbindung als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 188 bis 19O0C. Die konzentrierte Mutterlauge wurde chromatographiert (Silikagel) und ergab weitere 0,83g (4,36mmol) der gewünschten 4-Methylsulfinyl-2-thiophencarbonsäure, iJesamtausbeute 75% (10,56mmol).
Analyse: Berechnet für C6H6O3S2: 37,88; H: 3,18%. Gefunden: C: 37,89; H: 3,18%. EIMS (m/z): 190 (M+, 45%) und 175(M+-CH3).
'HNMR(DMSO-d6)delta,13,4(1H,austauschbar),8,27(1H,d,J = 1,5Hz), 7,96(1 H, d, J = 1,5Hz) und 2,86 (3H,s). 13CNMR (DMSO-d6), delta 162,1; 146,4; 137,2; 131,7; 128,9 und 42,2. IR (Kaliumbromid): 3420,2550,1705,1 245,1015Cm"1.
Beispiel 2
5-(N-Methylaminosulfonyl)-2-thiophencarbonsäure
Lithium-diisopropylamid wurde hergestellt, indem man 17,5ml (43,8mmol) 2,5M n-Butyllithium in Hexan zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran (200ml) Lösung von Diisopropylamin (7,0ml, 50,0mmol) zugab, wobei die Reaktionstemperatur unter -60°C gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -700C gekühlt. 100ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,54g (20,0mmol) 2-(N-Methylaminosulfonyl)-thiophen (hergestellt nach D.W. Slocum et al., JOC 38,4189 (1973)) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf unter -700C kontrolliert wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt, und dann wurde überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geperlt. Die Lösung wurde dann auf 50C erwärmt und mit 50ml 1 N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50ml 1 N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2x 100 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert auf 3,38g (15,3mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 145 bis 148°C. Die Gesamtausbeute war 76%.
Analyse: Berechnet für C6H7NO4S2: C: 32,57; H: 3,19; N: 6,33%. Gefunden: C: 32/3; H: 3,08; N: 6,30%. EIMS (m/z): 221 (M+, Basis), 191 (M" -NHMe, 98%), 157 (unbekannt, 95%), 127 (unbekannt, 45%) und 115 (unbekannt, 73%). 1HNMR (DMS0-d6) delta, 7,92(1 H, austauschbar), 7,74(1 H, d, J = 4,0Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,0Hz) und 2,51 (3H,d,J = 5,2Hz); IR (Kaliumbromid): 3440br, 3000br, 1680,1170cm"1.
Beispiel 3
5-lod-2-thiophencarbonsäure
Die Titelverbindung wurde beschrieben von J.W. Schick et al., J. Am. Chem. Soc. 70: 286 (1948) und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. 25ml (62,5mmol) Volumen einer 2,5M Hexanlösung von n-Butyllithium wurde langsam mit einer Spritze zu einer gekühlten (Trockeneis/2-Propanol) 100ml Tetrahydrofuran-Lösung von 9,0ml (64,2mmol) Diisopropylamin zugegeben. Die Lösung wurde während der n-Butyllithium-Zugabe unter -6O0C gehalten. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und zugelassen, daß die Lösung Raumtemperatur (22°C) erreichte und dann wieder auf unter -60°C abgekühlt. Zu dem gekühlten Reaktionsgefäß wurde 3,2g (25,0mmol) 2-Thiophencarbonsäure, aufgelöst in 100ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. 30 Minuten nach der vollständigen Zugabe von 2-Thiophencarbonsäure wurden ungefähr 17,2 g (87,8 mmol) lodtrifluormethan in die Reaktion kondensiert. Nach 5 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und der Ansatz auf O0C erwärmt und mit 50ml Wasser abgeschreckt. Die basische wäßrige Lösung wurde mit 500 ml Diethylether gewaschen. Die Etherlösung wurde mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid extrahiert und die beiden wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die basische Lösung wurde angesäuert und dreimal mit 100ml Diethylether extrahiert. Das Trocknen der organischen Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefolgt von Filtration und Konzentration, ergab ein rohes festes Produkt. Eine teilweise Reinigung wurde erreicht durch Wiederausfällung des festen Produktes aus heißem wäßrigem Ethanol, was 3,79g des leicht unreinen gewünschten Produktes als eine Mischung eines dunkelroten Feststoffes und gelber Kristalle ergab. Eine Rekristallisierung der festen Mischung ergab 2,18g (8,58mmol, 34% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als hellgelbe Nadeln, Schmelzpunkt 132 bis 1340C (Hexan).
Analyse: Berechnet für C5H3IO2S: C: 23,64; H: 1,19%. Gefunden: C: 23,86; H: 1,10%. EIMS (m/z): 254 (M", Basis), 237 (M* -OH, 79%), 209 (M* -CO2H, 5%), 127 (M" -1,18%) und 82 (C4H2S, 36%); 1HNMR (CDCI3) delta, 7,50 (1H, d, J = 3,9Hz) und 7,29 (1H, d, J = 3,9Hz); IR (CHCI3): 2977br, 2565,1 679 und 1410cm"1.
Beispiel 4
5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl)-2-thiophencarboxaldehyd
Zu einer Lösung von 5-Formyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt nach A. J. Carpenter et al., Tetrahedron 41: 3808 [1985]) (2,75g, 17,61 mmol) in 75ml Tetrahydrofuran wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,71 g, 22,88mmo!) zugegeben, die Lösung wurde unter trockenem Argon 2,5 Stunden gerührt und mit überschüssigem gasförmigem Dimethylamin behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (100ml) aufgelöst und mit 1 N Salzsäure (2χ 50 ml) und anschließend 5% Natriumbicarbonat (2x 50ml) extrahiert wurde. Jede der wäßrigen Schichten wurde mit Ethylacetat (2x 50ml) zurückgewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Konzentration im Vakuum lieferte einen fahlgelben Feststoff (2,42g, 75%). EIMS (m/z): 183 (M+, 82%); 154 (M+ -CHO, 7%); 139 (M* -(CH3I2N, Basis) und 111 (M"-(CH3I2NCO, 59%); 'HNMR (CDCI3) delta; 9,91 (1H, s),7,67 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,35 (1H,d, J = 4,0Hz), 3,13 (6H, br s). Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 5
5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyll-2-thiophencarbonsäure
Ein 2,39g (13,04 mmol) Anteil des rohen 5-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarboxaldehyd wurde zu einer gerührten Suspension von Silberoxid, das durch Zugabe von 2,29g (57,13mmol) Natriumhydroxid und 5,85g (34,44mmol) Silbernitrat in 100ml Wasser hergestellt wurde, zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur und Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde wurde das Filtrat von pH 12 auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert und lieferten einen weißen Feststoff (2,01 g, 77%). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Zerreiben mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 158 bis 1590C.
Analyse: Berechnet für C8H9NO3S: C: 48,23; H: 4,55; N: 7,03%. Gefunden: C: 48,30; H: 4,42; N: 6,79%. EIMS (m/z): 199 (M+, 68%), 155 (M+ -(CH3)2N, Basis), 111 (M+ -(CH3)2NCO, 44%); 1HNMR(DMSO^6) delta, 7,66 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,09 (6H, s); IR (Kaliumbromid): 3430,1 710,1594,1246cm"1.
Beispiel 6
4-[(N,N-Pimethylamino)-carbonyl]-2-thiophen-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von 2-Formyl-4-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S.Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi.21: 265 (19631) (1,24g, 7,94 mmol) in 50ml Tetrahydrofuran wurden 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,80g, 11,10mmol) zugegeben, die Lösung unter trockenem Argon 1,5 Stunden gerührt und mit überschüssigem gasförmigem Dimethylamin behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat (6OmP gelöst wurde und mit 1 N Salzsäure (1 χ 30ml) und anschließend 5% Natriumbicarbonat (1 χ 30 ml) extrahiert wurde. Jeder der wäßrigen Extrakte wurde mit Ethylacetat (2χ 50 ml) rückgewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat). Konzentration im Vakuum lieferte einen lohfarbigen Feststoff (1,15g, 79%). EIMS (m/z): 183 (M+, 31 %), 155 (M* -CO, 38%), 139 (M" -(CH3I2N, Basis) und 111 (M* -(CH3)2NCO,25%);1HNMR(DMSO-de)delta,9,89(1H,d,J = 1,4 Hz), 7,89(1 H, dd, J = 1,5,1,4Hz),7,86(1H,d, J = 1,5Hz), 3,08 (6H, s). Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 7
4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure
Ein 1,12g (6,11 mmol) Anteil des rohen 4-((N,N-Dimethylamino)-carbonyll-2-thiophencarboxaldehyd wurde zu einer gerührten Suspension von Silberoxid, hergestellt durch Zugabe von 1,08g (26,90mmol) Natriumhydroxid zu 2,74g (16,14mmol) Silbernitrat in 40ml Wasser, zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung durch Diatomeenerde gefiltert, von pH 12 auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit festem Natriumchlorid gesättigt.
Nach Extraktion mit Ethylacetat (3x 75ml) wurden die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte im Vakuum konzentriert zu einem fahlgelben kristallinen Feststoff (1,10g, 90%). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Zerreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 112 bis 1140C.
Analyse: Berechnet für C8H9NO3S: C: 48,23; H: 4,55; N: 7,03%. Gefunden: C: 48,07; H: 4,58; N: 6,86%. EIMS (m/z): 199 (M+, 26%), 181 (M+-H2O, 7%), 155 (M* (CH3)2N, Basis): 1HNMR (DMSO-de) delta,8,09 (1H,d, J = 1,8Hz), 7,74 (1H,d, J = 1,8Hz), 2,98 (6H, d, J = 13,0Hz); IR (Kaliumbromid); 3388,1 706,1 594,1 250,1186cm"1.
Beispiel 8
Methyl-2-formyl-4-thiophencarboxylat
Die Titelverbindung wurde bei S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21: 265 (1063) beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Methyliodid (1,32g, 9,30mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Formyl-4-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S.Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21: 265 [1963]) (1,21 g, 7,75mmol) und Natriumcarbonat (2,87 g, 27,12 mmol) in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (200ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gsättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert zu einem hellgelben Feststoff (1,20g, 91 %), Schmelzpunkt 110 bis 112°C. EIMS (m/z): 170 (M*, 84%), 139 (M* -CH3O, Basis), 111 (M* -CH3O2C, 29%); 1HNMR (CDCI3) delta, 9,90 (1H, d, 1,5Hz), 8,41 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,5Hz), 3,88 (3H, s).
Beispiel 9
4-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure
Eine gerührte Lösung von Methyl-2-formyl-4-thiophencarboxylat (823mg, 4,84mmol), in 50ml Aceton wurde tropfenweise mit Jones' Reagenz (5ml) behandelt. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, das überschüssige Oxidationsmittel wurde mit Isopropanol zersetzt und die Mischung wurde durch Diatomeenerde gefiltert. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (30ml) aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration im Vakuum lieferte einen grauweißen Feststoff (880 mg, 98%). Eine Analyseprobe wurde durch Zerreibung mit einer geringen Menge Ethylacetat erhalten, Schmelzpunkt 141-143°C.
Analyse: Berechnet für C7H6O4S: C: 45,15; H: 3,25%. Gefunden: C: 45,09; H: 3,14%. EIMS (m/z): 186 (M*, 42%), 155 (M*-CH3O, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,59 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,2Hz), 3,81 (3H, s), IR (Kaliumbromid): 3419,1 706,
Beispiel 10
Methyl-ö-formyl^-thiophencarboxylat
Die Titelverbindung wurde beschrieben bei S. Gronowitz et al., Arkiv. for Kemi. 21: 265 (1963) und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Methyliodid (4,36g, 30,74mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-Formyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß A. J. Carpenter et al., Tetrahedron 41: 3808 [1985]) (4,00g, 25,61 mmol) und Natriumcarbonat (9,50g, 89,65 mmol) in 75 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (350ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit tthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert zu einem grauen Feststoff (3,83g 88%), Schmelzpunkt 85 bis 87°C. EIMS (m/z): 170 (M*, 95%), 139 (M* -CH3O, Basis), 111 (M* -CH3O2C, 64%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,94 (1H, s), 7,81 (1H,d,J = 3,9Hz), 7,71 (1H,d,J = 3,9Hz), 3,91 (3H, s).
Beispiel 11
ö-Methoxycarbonyl^-thiophencarbonsäure
Die Titelverbindung wurde von R. A. Benkeser et al., J.O.C. 38,3660 (1973) und im britischen Patent 705950 beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine gerührte Lösung von Methyl-5-formyl-2-thiophencarboxylat (2,00g, 11,75mmol) in 100ml Aceton wurde tropfenweise mit Jones' Reagenz (9ml) behandelt. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, das überschüssige Oxidationsmittel mit Isopropanol zersetzt und die Mischung durch Diatomeenerde gefiltert. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (75ml) aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferten einen gelben Feststoff (1,60g, 73%). Eine Arialyseprobe wurde erhalten durch Zerreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 186 bis 189°C.
Analyse: Berechnet für C7H6O4S: C: 45,15; H: 3,25%. Gefunden: C: 45,12%; H: 3,03%. ElMS (m/z): 186 (M',70%), 169 (M*-OH, 7%), 155 (Μ* -CH3O, Basis); 1HNMR (DMSO-Cl6) delta, 7,78 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,85 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3416,1 712,1666,1 258cm"1.
Beispiet 12
ö-Methoxycarbonyl^-thiophencarbonsäure-hydrazid
Eine gerührte Suspension von ö-Methoxycarbonyl^-thiophencarbonsäure (1,86g, 10,0mmol) in 20ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert zu einem fast farblosen Öl, das unter Vakuum kristallisierte. Dieser Feststoff wurde dann in 25ml Chloroform aufgelöst und tropfenweise zu einer gekühlten (5°C) Lösung von wasserfreiem Hydrazin (800mg, 25,0mmol) in 25ml Chloroform unter Argon zugegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in 25ml Wasser suspendiert, 15 Minuten gerührt und gefiltert und lieferte einen grau-weißen Feststoff (1,79g, 90%). Eine Analyseprobe wurde hergestellt durch Rekristallisierung aus Ethanol, Schmelzpunkt 198-2000C.
Analyse: Berechnet für C7H8N2O3S: C: 41,99; H: 4,03; N: 13,99%. Gefunden: C: 41,88; H: 3,91; N: 13,86%. EIMS (m/z): 200 (M*, 26%), 169 (M+-CH3O oder N2H3, Basis), 1HNMR (DMSO-de) delta, 10,05 (1H, br s), 7,77 (1H, d, J = 3,9Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,9Hz), 4,56 (2H, br s), 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3319, 3285,1 723,1 618,1 264, 746cm*1.
Beispiel 13
Methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazo!-2-yl)-2-thiophencarboxylat
Eine gerührte Suspension von 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäurehydrazid (548mg, 2,74mmol) und Ethylacetimidat-Hydrochlorid (372 mg, 3,01 mmol) in 10ml Pyridin wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, 1 N Salzsäure und 5% Natriumbicarbonat gewaschen. Das Ethylacetat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft zu einem fahl-lohfarbigen Feststoff (242 mg, 39%), Schmelzpunkt 142-1450C. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 224,0253, berechnet: 224,0256; EIMS (m/z): 224 (M*, Basis), 193 (M+ -CH3O, 33%), 169 (C7H6O3S, 83%); 1HNMR(DMS0-d6) delta,7,88(1H,d, J = 3,9Hz),7,80(1H,d, J = 3,9Hz),3,87 (3H,s),2,58(3H,s); IR (Kaliumbromid): 1705, 1571,1291,1101,751cm"1.
Beispiel 14
5-(4-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiophencarboxylat (100mg, 0,45 mmol) in 3ml 2 N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde gefiltert, um einige Spuren an Unlöslichem zu entfernen und auf pH 3 angesäuert mit konzentrierter Salzsäure. Das Präzipitat wurde gesammelt und luftgetrocknet und ergab einen fahlgelben Feststoff (67 mg, 71 %), Schmelzpunkt 281-284°C.
Analyse: Berechnet für C8H6N2O3S: C: 45,70; H: 2,88; N: 13,33%. Gefunden: C: 45,81; H: 2,81; N: 13,26%. EIMS (m/z): 210 (M*, Basis), 193 (M*-0H, 3%), 168 (unbekannt, 8%), 155 (C6H3O3S, 56%); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 7,79 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,9Hz), 2,57 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3443,1693,1 599,1574,1 264, 744crrr'.
Beispiel 15
Methyl-4-acetyl-2-thiophencarboxylat
Methyliodid (783mg, 5,51 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Acetyl-2· iiiiophencarbonsäure (hergestellt gemäß H. Satonaka, Bull. Chem. Soc. Japan 56: 2463 [1983]) (782mg, 4,59 mmol) und Natriumcarbonat (1,70g, 16,08 mmol) in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (125ml) gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 x 50ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum zu einem grau-weißen Feststoff konzentriert (761 mg, 90%), Schmelzpunkt 94-96°C. EIMS (m/z): 184 (M+, 74%), 169 (M+-CH3, Basis), 153 (M+-CH30,51 %); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,17 (1H, d, J = 1, 5Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,5Hz), 3,88 (3H, s), 2,51 (3H, s).
Beispiel 16
Methyl-4-bromacetyl-2-thiophencarboxylat
Gemäß dem Verfahren von Japan KokaiTokkyo Koho JP 6011,487 CA 103:22580m (1985) wurde eine Lösung von Brom (4,29g, 26,87 mmol) in 40 ml Chloroform tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-acetyl-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 15 (4,95g, 26,87 mmol) in 150ml Chloroform, enthaltend 4 Tropfen 50% (v/v) 48% Bromsäure/Eisessig, zugegeben. Nach 10 Minuten bei 4O0C wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methanol (25 ml) verrieben. Filtration lieferte einen grau-weißen Feststoff (4,96 g, 63%), Schmelzpunkt 112-1140C.
EIMS (m/z): 264/262 (MM 1 %), 233/231 (M+-CH30,11 %), 171/169 (M+-CH2Br, Basis); 1HNMR (CDCI3) delta, 8,31 (1 H, d, J = 1,5Hz),8,17(1H,d,J = 1,5Hz), 4,29 (2H, s), 3,90 (3H, s).
Beispiel 17
Methyl-4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Monohydrobromid
Eine Lösung von Methyl^-bromacetyl^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 16 (398mg, 1,51 rnmol) und Thioacetamid (125mg, 1,66 mmol) in 15ml Aceton wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, gefiltert und der Rückstand im Vakuum getrocknet und ergab einen weißen Feststoff (375 mg, 77 %), Schmelzpunkt 224-225°C.
Analyse: Berechnet für C10H9NO2S2 HBr: C: 37,50; H: 3,15; N: 4,36%. Gefunden: C: 37,53; H: 3,09; N: 4,28%. EIMS (m/z): 239 (M+, Basis), 208 (M+-CH30,65%), 198 (M+-C2H3N, 76%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,98 (1H, s), 5,98 (austauschbar), 3,82 (3H, s); 2,68 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3091,1703,1285cm*1.
Beispiel 18
4-(2-Methylthiazol-4-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Monohydrobromicl, hergestellt nach Beispiel 17, (3,20g, 10,0 mmol) in 50 ml 2 N Natriumhydroxid, wurde mit 15ml Methanol verdünnt und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die restliche wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 50ml) extrahiert und die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte wurden zu einem weißen Feststoff konzentriert (2,12g, 94%). Eine Analyseprobe wurde erhalten durch Verreibung mit warmem Ethylacetat, Schmelzpunkt 195-197°C.
Analyse: Berechnet für C9H7NO2S2: C: 47,98; H: 3,13; N: 6,22%. Gefunden: C: 47,84; H: 3,01; N: 6,14%. EIMS (m/z): 225 (M", Basis), 208 (M'-OH, 1 %), 184 (M+-C2H3N, 90%), IR (Kaliumbromid): 3103,1676,1 284cm"1.
Beispiel 19
Methyl-ö-formyl^-thiophencarboxylat-oxim
Eine Lösung von Methyl-ö-formyl^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 10 (6,26g, 36,78 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,07 g, 44,14 mmol) und Pyridin (3,49g, 44,14 mmol) in 200 ml Ethanol wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Zerreiben mit einer geringen Menge Ether lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,93g, 72%), Schmelzpunkt 164-167°C. Oxim Z:E-Verhältnis: (82:18).
Analyse: Berechnet für C7H7NO3S: C: 45,39; H: 3,81; N: 7,56%. Gefunden: C: 45,41; H: 3,69; N: 7,48%. EIMS (m/z): 185 (M*, 97%), 154 W-CH3O, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, Z Isomer: 12,52 (1H, br s), 7,99 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,83 (3H, s); E Isomer: 11,66 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3400,1 649, 918cm"1.
Beispiel 20
Methyl-ö-cyano^-thiophencarboxylat
Die Titelverbindung wurde von B. Decroixet al., J. Chem. Res. (M), 1848 (1978) beschrieben und wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine gerührte Mischung von Methyl-ö-formyl^-thiophen-carboxylatoxim, hergestellt gemäß Beispiel 19 (4,87g, 26,29 mmol) wurde über Nacht in 60ml Acetanhydrid am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in 400 ml Wasser gegossen und heftig geschüttelt. Die Mischung wurde mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert und die Extrakte wurden rückgewaschen mit 10% Kaliumhydroxid (3 x 50ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem grau-weißen Feststoff konzentriert (3,50g, 80%), Schmelzpunkt 76-78°C. EIMS (m/z) 167 (M*, 34%) und 136 (M+-CH3O, Basis), 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,03 (1H, d, J = 4,2Hz), 7,88 (1H, d, J = 4,2Hz), 3,87 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 2228,1 726cm"1.
Beispiel 21
Methyl-ö-IN-hydroxyl-carboximidamido^-thiophencarboxylat
Eine gerührte Mischung von Methyl-ö-cyano^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 20 (901 mg, 5,39 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (412mg, 5,93 mmol) und Natriumacetat (553mg, 6,74 mmol) in 25ml 5:1 Ethanol-Wasser wurde 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand wurde durch Filtration gesammelt. Zusätzliches Material wurde aus dem abgeschreckten Filtrat isoliert, so daß letztendlich 932 mg (86%) eines fahlgelben kristallinen Feststoffs erhalten wurden. Schmelzpunkt 144-146°C.
Analyse: Berechnet für C7H8N2O3S: C: 41,99; H: 4,03; N: 13,99%. Gefunden: C: 42,24; H: 3.91; N: 13,59%. EIMS (m/z): 200 (M", Basis), 185 (M+-CH3,83%), 169 (M+-CH30,60%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,97 (1H, s), 7,7i (1H, d, J = 4,0Hz), 7,51 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3H, s); IR (Kaliumbromid) 3491,1725 und 1 636cm"1.
Beispiel 22
Methyl-5-(5-rnethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarboxylat
Eine gerührte Mischung von Methyl-ö-IN-hydroxyl-carboximidamido^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 21 (734 mg, 3,67 mmol) und Acetanhydrid (1,12g, 11,0 mmol) in 25 ml Toluol wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben, um einen grau-weißen Feststoff zu liefern (547mg, 67%), Schmelzpunkt 134-1360C. EIMS (m/z): 224 (M+, 99%), 193 (M+-CH3O, Basis), 183 (M+-C2H3N, 58%), 152 (C6H2NO2S, 89%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 7,77 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 1720,1 597 und 887cm"1. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 23
5-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 22 (86mg, 0,38 mmol) in 3 ml 2 N Natriumhydroxid wurde mit 1ml Methanol verdünnt und 10 Minuten auf 6O0C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2 ml Wasser verdünnt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach 30mii lütigem Stehenlassen wurde der flockige kristalline Feststoff, der sich langsam abtrennte, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (45mg, 56%), Schmelzpunkt 218-220°C.
Analyse: Berechnet für C8H6N2O3S: C: 45,70; H: 2,88; N: 13,33%. Gefunden: C: 45,69; H: 2,81; N: 13,06%. ElMS (m/z): 210 (M', 89%), 169 W-C2H3N, Basis), 152 (C6H2NO2S, 27%); 1HNMR (DMSO-d6) delta,7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3429, 1668 und 889cm"1.
Beispiel 24
Metnyl-B-lS-trifluormethyl-I^Aoxadiazol-S-yO^-thiophencarboxylat
Eine gerührte Mischung von Methyl-S-IN-hydroxyl-carboximidamido^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 21 (833 mg, 4,16mmol) und Trifluoracetanhydrid (2,62g, 12,48 mmol) in 25ml Toluol wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben und filtriert und lieferte einen weißen kristallinen Feststoff (400mg, 35%), Schmelzpunkt 126-127°C. Das Produkt wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 277,9998; berechnet: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M+, 67%), 247 (M+ -CH3O, Basis), 152 (C6H2NO2S, 41 %); 1HNMR (CDCI3) delta, 7,81 (2H, s), 3,91 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 1 712,1 255, 912cm"'.
Beispiel 25
5-(5-Trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 24 (100 mg, 0,36mmol) in 3ml 2 N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und 10 Minuten auf 5O0C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 3 ml Wasser verdünnt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Nach einstündigem Stehenlassen wurde der grau-weiße kristalline Feststoff (41 mg, 43%) durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 175-177°C.
Analyse: Berechnet für C8H3F3N2O3S: C: 36,37; H: 1,14; N: 10,61 %. Gefunden: C: 36,65; H: 1,18; N: 10,24%. EIMS (m/z): 264(M*, Basis), 247 (M* -OH, 43%), 169 (M+-C2F3N, 24%); 1HNMR (DMSO-de) delta, 7,94 (1 H, d, J = 4,0Hz), 7,83 (1 H, d, J = 4,0Hz); IR (Kaliumbromid); 3430br, 1 661,1 208,847cm"1.
Beispiel 26
Methyl-4-(thiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Hydrobromid
Eine Lösung von Methyl^-tbromacetyD^-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 16 (1,25g, 4,75 mmol) und Thioformamid (436mg, 7,13mmol) in 35ml Aceton wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde leicht abgekühlt und gefiltert und lieferte einen gelben Feststoff (941 mg, 65%). Die Analyseprobe wurde aus Ethanol rekristallisiert, Schmelzpunkt 201-202°C.
Analyse: Berechnet für C9H7NO2S2 HBr: C: 35,30; H: 2,63; N: 4,58%. Gefunden: C: 35,31; H: 2,60; N: 4,48%. EIMS (m/z): 225 (M+, Basis), 194 (M+ -CH30,92%), 167 (C8H7O2S, 25%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,18 (1 H, d, J = 1,7Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,2Hz), 8,30 (1H,d,J = 1,2Hz),8,21(1H,d,J = 1,7Hz),4,50(1 H, austauschbar), 3,85(3H, s); IR (Kaliumbromid): 3054,1 711,1 272,778cm"1.
Beispiel 27
4-(Thiazol-4-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-4-(thiazol-4-yl)-2-thiophencarboxylat-Hydrobromid, hergestellt gemäß Beispiel 26 (500mg, 1,63mmol) in 8ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 1 ml Methanol verdünnt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die restliche wäßrige Lösung wurde auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte wurden konzentriert zu einem fahlgelben Feststoff (318mg, 92%), Schmelzpunkt 183-185°C.
Analyse: Berechnet für C8H6NO2S2: C: 45,48; H: 2,39; N: 6,63%. Gefunden: C: 45,42; H: 2,29; N: 6,46%. EIMS (m/z): 211 (M*, Basis), 194 (M*-0H, 23%) und 184 (C7H4O2S,, 80%); 1HNMR (DMSO-de)delta,9,16(1 H, d, J = 1,2Hz), 8,23 (2H, br s), 8,16(1 H, d, J = 1,2Hz); IR (Kaliumbromid): 3440br, 3110,1 691,1 285cm"1.
Beispiel 28
4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure
Lithiumdiisopropylamid wurde durch langsame Zugabe von 31,0ml (77,5 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran (200ml) Lösung von Diisopropylamin (11,0ml, 78,5mmol) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -600C gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70°C abgekühlt. 100ml Tetrahydrofuran-Lösung von 9,9g (76,0mmol) 3-Methylthiothiophen (hergestellt gemäß G. Henrio et al., Tetrahedron 33,191 (1977]) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -7O0C kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 15 Minuten gerührt und dann wurde überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung gespült. Die Lösung wurde dann auf 1O0C erwärmt und mit 100ml Wasser abgeschreckt. Nach mehrminütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen und mit 500ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100ml 1 N Natriumhydroxid extrahiert; beide basischen wäßrigen Lösungen wurden dann vereinigt, mit 100ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Misch mg wurde dann mit Diethylether (2 x 250 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum kenzentriert zu 11,75g (67,4 mmol) eines gelben Feststoffes, dessen NMR zeigte, daß es eine 3:2-Mischung von Isomeren (4- zu 3-) der gewünschton Thiophencarbonsäure war. Dieses rohe Produkt wurde in 50 ml Diethylether 30 Minuten gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert zu 8,68g (49,8 mmol) eines Feststoffs, der mehr als 80% (geschätzt durch NMR) der gewünschten 4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure enthielt. Rekristallisation aus Chloroform lieferte 4,11 g (23,6rr,mol) eines fahlgelben Feststoffes, Schmelzpunkt 118 bis 120°C (Literatur-Schmelzpunkt 123 bis 1240C), der zu 95%4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure (Reinheit geschätzt durch NMR) war. Die Gesamtausbeute war 31 %.
Beispiel 29
S-IN.N-DimethylaminosulfonylJ^-thiophencarbonsäure
Lithium-diisopropylamid wurde hergestellt durch langsame Zugabe von 10,5ml (26,3mmol) von 2,5M n-Butyllithium in Hexan zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran-Lösung (200ml) von Diisopropylamin (5,0ml, 35,7 mmol), wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -600C gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -7O0C gekühlt. 100ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,4g (17,8mmol) 2-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-thiophen (hergestellt gemäß D.W. Slocum et al., JOC 38,4189119731) wurde langsam
zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -7O0C kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde dor Ansatz 30 Minuten gerührt und dann überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde dann auf O0C erwärmt und mit 50ml 1 N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben, und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50 ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2 χ 100ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert zu 3,66g (15,6mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farblosem Feststoff, Schmelzpunkt 184-1860C (Literatur-Schmelzpunkt = 170 bis 172°C). Die Gesamtausbeute war 87%.
Beispiel 30
5-Aminosulfonyl-2-thiophencarbonsäure
Lithium-diisopropylamid wurde durch langsame Zugabe von 26,5ml (66,3mmol) 2,5M n-Butyllithium in Hexan zu einer gekühlten (2-Propanol/Trockeneis) Tetrahydrofuran- (20OmI-) Lösung von Diisopropylamin (11,0ml, 78,5mmol) hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur unter -60°C gehalten wurde. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf unter -70°C abgekühlt. 100ml Tetrahydrofuran-Lösung von 3,26g (20,0mmol) 2-Aminosulfonyl-thiophen (hergestellt gemäß D.W.SIocum et al., JOC 38,4189 [1973]) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -7O0C kontrolliert wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann überschüssiges Kohlendioxid durch die Lösung geperlt. Die Lösung wurde dann auf 20C erwärmt und mit 50ml 1 N Natriumhydroxid abgeschreckt. Ein 300 ml Anteil Diethylether wurde zu der wäßrigen Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben und die Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wurde mit 50ml 1 N Natriumhydroxid extrahiert. Beide basischen wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 50ml Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Diethylether (2 χ 100ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert auf 2,56g (12,5mmol) der gewünschten Thiophencarbonsäure als farblosem Feststoff. Rekristallisation aus Wasser ergab 1,79g (8,6mmol) eines lohfarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt 228 bis 231 "C (Literatur-Schmelzpunkt 231 bis 2320C). Die Gesamtausbeute war 43%.
Beispiel 31
5-Chlor-3-(3-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Überschüssiges Thionylchlorid (3,5ml, 48,0mmol) wurde zu 0,85g (5,2mmol) 3-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß C. Corral et al., Heterocycles 23:1431 [1985)) gelöst in 50 ml Toluol zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe wurde die Lösung 3 Stunden am Rückfluß gekocht, um 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid zu bilden. Konzentrierung der Reaktionslösung ergab das Säurechlorid als weißen Feststoff. Das Säurechlorid wurde dann in 4ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) gerührten Lösung von 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid (1,0g, 4,71 mmol) und4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (1,3g, 10,5mmol) in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Nach45 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 2 Stunden aufgearbeitet durch Gießen in eine gemischte Eis/6 N-Salzsäurelösung. Es bildete sich ein gelber Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und gab 1,3g eines unreinen Produktes als gelben Feststoff. Rekristallisierung mit Essigsäure/Heptan (2:1) ergab 0,77 g (2,2 mmol) der reinen Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 222 bis 2240C. Gesamtausbeute des Produktes war
Analyse: Berechnet WrC14H8CI2N2O3S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,59; H: 2,20; N: 7,92%. EIMS (m/z): 354/356/ 358 (MT, 12%), 311/313/315 (M+ -CHNO, 31 %), 276/278 (M+ -CHCINO, 14%), 193/195 (M+ -CHNO- C4H3CIS, Basis), 145/147 (C5H2CIOS,34%).'HNMR(DMSO-d6)delta,8,18(1H,brs,austauschbar),8,11(1H,d,J=8,5Hz),7,91(1H,d,J = 5,3Hz),7,80(IH, d, J = 2Hz), 7,60 (1 H, br s, austauschbar), 7,23 (1 H, dd, J = 8,5Hz, 2Hz) und 7,19 (1 H, d, J = 5,3Hz), '3CNMR (DMSO-de) delta, 167,1,161,2,152,5,134,7,129,4,129,3,127,8,127,7,125,7,125,1,124,0,121,2,116,1 und 104,1. IR (Kaliumbromid): 3386,1732, 1 618,1 575,1 375,1 274 und 1196cm"1.
Beispiel 32
5-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
1,63g (10,0mmol)4-chlcr-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J.lriarteet al., J.Het.Chem. 13:393 (1976]) wurde in 10ml Thionylchlorid aufgelöst und am Rückfluß erhitzt. Nach 1,5stündigem Kochen am Rückfluß wurde überschüssiges Thionylchlorid abgedampft, was 1,88g eines von rohem 4-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid als dunkelbraunem Öl zurückließ. Dieses Säurechlorid wurde in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer gekühlten (Eis-Wasser) 40ml N1N-Dimethylformamid-Lösung von 1,75g (8,33mmol) ö-Chlor^-oxindol-i-carboxamid und 3,05g (25,0mmol) 4-(N1N-Dimethylaminol-pyridin zugegeben. Die Reaktion war nach einer Stunde vollständig. Die Mischung wurde in 100ml 1 N Salzsäure gegossen, was die Bildung eines Niederschlags bewirkte. Der rohe Feststoff wurde filtriert, getrocknet und rekristallisiert und ergab 1,89g (5,3mmol, 64% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 212 bis 214°C (2-Butanon). Analyse: Berechnet für C14H8CI2N2O3S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,08; H: 2,22; N: 7,81 %. EIMS (m/z): 354/356/ 358(M \5%),311/313/315 (M+-CONH1 25%), 193/195(M+-CONH),C4H3CIS,Basis)und 145/147 (C5H2CIOS). 1HNMR(DMSO-d6) delta, 8,38 (1 H, d, J = 1 Hz), 8,06 (1 H, br s), 8,05 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,75 (1 H, br s), 6,97 (1 H, br d, J = 8,5Hz) und 5,94 (1 H, br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3380, 3220br, 1 741,1 620,1 540,1 575,1 375,1 ?70,1195 und 1180crrT'.
Beispiel 33
ö-Chlor-S-IB-chlor^-thenoyD^-oxindol-i-carboxamid
2,44g (15,0 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe S-Chlor^-thiophencarbonsäure und 1CmI Thionylchlorid wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 umgesetzt. Die rohe Ausbeute an 5-Chlor-2-thiophen-carbonylchlorid war 2,64g als öliger Feststoff. Dieses Material wurde anschließend an 2,42 g (11,5 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-ca'boxamid in Gegenwart von 3,52 g (28,8mmol) 4-(N,N-Dimethylamino-pyridin wie in
Beispiel 32 gekuppelt. Die Aufarbeitung ergab 4,33g eines nassen Rohproduktes. Trocknen und Rekristallisieren ergab 2,99g (8,42mmol, 73% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes kristallines Material, Schmelzpunkt 220 bis 2220C (2-Butanon). Analyse: Berechnet für C14H8CI2N2O3S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,32; H: 2,21; N: 7,80%. ACE/EIMS (m/z): 354/356/358 (M*, 22%), 311/313/315 (M+ -CONH, 60%), 193/195 (M+-CONH-C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS). 1HNMR (DMSO-d6)delta,8,31(1H,d,J = 3,5Hz),8,05(1 H,brs),8,01 (1 H,d,J = 8Hz), 7,09(1 H,brd,J = 3,5Hz), 6,89(1 H, br d, J = 8Hz), 4,86 (1 H, br s. austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3640,1745,1 640,1 565 1 380,1 355,1 280 und 805cm"1.
Beispiel 34
5-Chlor-3-(3-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31 wurden 2,07g (10,0 mmol) S-Brom^-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß M. G. Reinecke et al.. Synthesis, 327 (1980)) mit 1,1 ml (15,0 mmol) Thionylchlorid umgesetzt was 2,27 g rohes Säurechlorid als Feststoff ergab. Eine 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid-Lösung von 2,27g (10,0mmol) 3-Brom-2-thiophencarbonylchlorid wurde gemäß Beispiel 32 mit 1,75g (8,33mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,05g (25,0mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes ergab 3,28g eines dunkelorangen Feststoffes. Rekristallisierung dieses Feststoffes ergab 1,63g (4,08mmol,41 % Ausbeute) der Titelverbindung als orangen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 216 bis 217°C (2-Butanon).
Analyse: Berechnet für C14H8BrCIN2O3S: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01 %. Gefunden: C: 42,15; H: 2,05; N: 7,00%. ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 8%), 355/357/359 (M*-CHNO, 21 %). 276/278 (M+-CHNO-Br, 13%), 193/195 (M+-CHNO-C4H3BrS, 89%) und 69 (unbekannt, Basis). 1HNMR (DMSO-d6) Ketoform: delta, 8,25 (1 H, br s, austauschbar), 8,10 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,87 (1 H, d, J = 5Hz),7,81(1H,brd,J = 1,5Hz),7,54(1 H,brs,austauschbar),7,21 (2H,m)und5,70(1 H,brs,austauschbar); Enolform: delta, 10,27(1H,brs,austauschbar),8,19(1H,brs,austauschbar),8,13(1H,d,J = 8,5Hz),7,91 (1H,d,J = 5Hz),7,81 (1H,brd, J = 1,5Hz),7,60(1H,brs,austauschbar),7,25(1H,dd,J = 8,5,1,5Hz)und7,23(1 H,d,J = 5Hz); 13CNMR (DMSO-d6) delta, 167,0, 162,2,152,4,134,6,131,4,130,2,129,8,127,6,125,5,124,9,121,1,116,0,111,5und 103,8; IR(Kaliumbromid): 3375,3217br, 1726, 1 617, 1 583,1 752,1 374,1 267 und 1196cm"1.
Beispiel 35
5-Chlor-3-(4-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 2,48g (12,0 mmol) 4-Brom-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S.O. Lawesson,Arkiv.for Kemi. 11:317 [1957]) und 10ml Thionylchlorid vereinigt und erhitzt. Die Reaktion ergab 2,99g 4-Bro-n-2-thiophencarbonylchlorid als dunkles Öl. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden das Säurechlorid, 2,11 g (10,0mmol) von 5-Chlor-2-oxindol-1 -carboxamid und 3,67g (30,0mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt und ergaben 4,03g eines rohen orangefarbenen Feststoffs. Rekristallisierung ergab 2,67g (6,68mmol, 66,8% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 217 bis 2190C (zers.) (2-Butanon).
Analyse: Berechnet für C14H8BrCIN2O3S: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01%. Gefunden: C- 42,07; H: 2,00; N: 7,04%. EIMS (m/z):
398/400/402 (M+, 1 %), 355/357/359 (M+ -CHNO, 8%), 193/195 (M+ -CHNO-C4H3BrS, Basis) und 189/191 (C6H2BrOS, 35%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,41 (1 H, d, J = 1,6Hz), 8,06 (1 H, br d, J = 1,2 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,86 (1 H, br s), 6,98 (1 H, dd, J = 8,5,1,2Hz) und 6,05 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3384, 3228br, 1 741,1 620,1 588,1 573,1 375,1 269,1193 und
Beispiel 36
5-Chlor-3-(5-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 2,07g (10,0mmol) im Handel erhältliche 5-Brom-2-thiophencarbonsäure mit 10ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,35g rohes 5-Brom-2-thiophencarbonylchlorid als rotes Öl ergab. Das gesamte rohe Säurechlorid wurde an 1,76g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1 -carboxamid gebunden mit dem Verfahren von Beispiel 32 unter Verwendung von 3,05g (25,0mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Die saure Aufarbeitung ergab einen Feststoff, der rekristallisiert wurde, was 1,77 g (4,43mmol, 53% Ausbeute) der Titelverbindung als rötlichbraune Kristalle ergab, Schmelzpunkt 228 bis 229°C (Tetrahydrofuran).
Analyse: Berechnet für C14H8BrCIN2O3S: C: 42,08; H: 2,02; N: 7,01%. Gefunden: C: 42,25; H: 1,97; N: 6,77%. ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (M+,5%),354/356/358(M+-CHNO,17%)und193/195(M+-CONH-C4H3BrS,Basis);'HNMR(DMSO-d6)delta,8,19 (1H,d,J = 4Hz), 8,08(1 H, d, J = 8,5Hz), 8,06(1 H, br s), 7,29 (1 H, br d, J = 4Hz), 7,02 (1 H, br d, J = 8,5Hz) und 6,24 (1 H, br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3386,3208br, 1750,1 569,1375,1 344,1203 und 794cm"1.
Beispiel 37
5-Chlor-3-(5-iod-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 1,96g (7,72 mmol) 5-lod-2-thiophencarbonsäure (hergestellt, wie in Beispiel 3 beschrieben) mit 10ml Thionylchlorid gemischt und am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion führte zu 2,10g rohem 5-lod-2-thiophencarbonylchlorid als gelbem Feststoff. Dieser gelbe Feststoff wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid-Lösung von 1,75g (8,33mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05g (25mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gemäß Beispiel 32 zugegeben. Die Aufarbeitung ergab 3,18g unreines Produkt als orangen Feststoff. Rekristallisierung in Tetrahydrofuran ergab 1,47g (3,29mmol, 40% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als feine orange Kristalle, Schmelzpunkt 230 bis 232°C.
Analyse: Berechnet für C14H8CIIN2O3S: C: 37,65; H: 1,81; N: 6,27%. Gefunden: C: 37,93; H: 1,73; N: 6,13%. EIMS (m/z): 446/448 (M*-CHNO,13%),237(C5H2IOS,39%)und193/195(M+-CONH-C4H3IS,Basis);lHNMR(DMSO-d6)delta,8,05(1H,d,J = 8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,92 (1 H, d, J = 4,0Hz), 7,38(1 H, br d, J = 4,0OHz), 7,01(1 H, brd, J = 8,5Hz) und 5,37(1 H, brs, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3383br, 3216br, 1 749,1 565 und 1 373cm"1.
Beispiel 38
5-Chlor-3-(4,5-dibrom-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 2,86g (10,0 mmol) im Handel erhältliche 4,5-Dibrom-2-thiophencarbonsäu e zu 10ml Thionylchlorid zugegeben, was eine heterogene Mischung ergab. Erhitzen der Reaktionsmischung ließ die Lösung homogen werden. Konzentrierung der Reaktionslösung ergab 3,15g rohes 4,5-Dibrom-2-thiophencarbonylchlorid als braunes Öl. Das rohe Säurechlorid, gelöst in 10ml N,N-Dimethylformamid, wurde langsam zu 1,76g (8,33mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05g (25,0mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 40ml N,N-Dimethylformamid unter den Bedingungen von Beispiel 32 zugegeben. Die Aufarbeitung ergab 2,82g eines orangen Feststoffes, der aus 2-Butanon rekristallisiert wurde, was 1,61 g (3,37mmol, 40% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 229 bis 231 °C.
Analyse: Berechnet für C14H7Br2CIN2O3S: C: 35,14; H: 1,47; N: 5,85%. Gefunden: C: 35,34; H: 1,34; N: 5,66%. ACE/ EIMS (m/z):
476/478/480/482 (M*, 4%), 433/435/437/439 (M+ -CHNO, 23%), 267/269/271 (C5HBr2OS, 28%) und 193/195 (M"; CONH-C4H2Br2S, Basis); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,62 (1 H, s), 8,14 (1 H, br s), 8,05 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1 H, br d, J = 8,5 Hz) und 6,86 (1 H, br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3397,3238br, 1 748,1614,1 574,1 375,1193 und 816cm"'.
Beispiel 39
5-Chlor-3-(4-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 1,74g (10,0mmol) 4-Methylthio-2-thiophencarbonsäure (hergestellt, wie in Beispiel 28 beschrieben) mit 10ml Thionylchlorid ergab 2,02g 4-Methylthio-2-thiophencarbonylchlorid als gelben Feststoff. Das Säurechlorid wurde mit 1,75g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,05g (25mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wie in Beispiel 32 beschrieben, gekuppelt. Die Aufarbeitung ergab 4,56g orangen Feststoff. Rekristallisierung des rohen orangen Feststoffes ergab 1,40g (3,82mmol, 46%) der reinen Titelverbindung als gelblich-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 216-219°C (Tetrahydrofuran).
Analyse: Berechnet für C16HnCIN2O3S2: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64%. Gefunden: 49,06; H: 3,09; N: 7,53%. EIMS (m/z): 366/368 (M", 6%), 323/325 (M" -CONH, 20%), 193/195 (M+ CONH-C6H6S2,43%), 157 (C6H6OS2, 66%) und 130 (C6H6S2, Basis); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,09 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,05 (1 H, br s), 7,96 (1 H, br s), 7,51 (1 H, br s), 7,08 (1 H, br d, J = 8,5Hz), 6,16 (1 H, br s, austauschbar) und 2,52 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3387,3720br, 1 741,1616,1 588,1 376,1195 und 1185cm"1.
Beispiel 40
5-Chlor-3-(5-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,74g (10,0mmol) Probe 5-Methylthio-2-thiophencarbonsäure(hergestelltgemäßD.W.Knightetal.,J.Chem.Soc.P.T.I.,791 [19S3]), wurde in 1,93g des entsprechenden Säurechlorids durch Reaktion mit 10ml Thionylchlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde direkt mit 1,75g (8,33mmol) S-Chlor^-oxindol-i-carboxamid in Gegenwart von 3,05g (25mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, wie in Beispiel 32 beschrieben umgesetzt. Die wäßrig-saure Aufarbeitung ergab 3,02g eines orangen Feststoffes. Rekristallisierung des unreinen orangen Feststoffes ausTetrahydrofu.an lieferte 1,31 g (3,57mmol, 43% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(5-methyl-thio-2-thenoxyD-2-oxindol-1-carboxamid als orangen Feststoff. Die Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, daß das Material erst bei 180°C schmolz, dann erstarrte und dann wieder bei 247 bis 25O0C (zers.) schmolz.
Analyse: Berechnet für C16H11CIN2O3S2: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64%. Gefunden: C: 48,92; H: 2,98; N: 7,52%. EIMS (m/z): 366/368 (Μ", 16%), 323/325 (M" -CONH, 23%), 193/195 (M+ -CONH-C6H6S2,30%), 157 (C6H6OS2,83%) und 130 (C6H6S2, Basis); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,11 (1H,d,J = 3,9Hz),8.,09 (1 H,d, J = 8,5Hz), 7,96(1 H, brs), 7,12 (1 H, br d, J = 3,9Hz), 7,08 (1 H, br m), 5,43 (1 H, br s) und 2,63 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3362,3191 br, 1729,1 600,1 565,1374,1 348 und 1190cm""1.
Beispiel 41
5-Chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Eine 2,00g (12,69mmol) Probe von 3-Methoxy-2-thio|>hencarbonsäure (hergestellt gemäß S.Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 [1958]) wurde mit 10ml Thionylchlorid gemäß Beispiel 32 umgesetzt. Die Verdampfung des überschüssigen Thionylchlorids ergab 2,17 g S-Methoxy^-thiophencarbonyl-chlorid als kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 86 bis 880C. Das Säurechlorid wurde gebunden an 2,16g (10,24mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 3,3Oy (27mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Abschrecken mit wäßriger Säure gefolgt von einer Filtration ergab einen gelben Feststoff, der durch Rekristallisierung geroinigt wurde und 1,04g (2,96mmol, 29% Ausbeute) 5-Chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 272 bis 2740C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C15HnCIN2O4S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99%. Gefunden: C: 50,97; H: 3,20; N: 7,81 %. EIMS (m/z): 350/352 (M", 13%), 307/309 (M* -CONH, 21 %), 193/195 (M" -CONH-C6H6OS, 92%), 141 (C6H6O2S, 78%) und 114 (C6H6O2S, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,26 (1 H, br s), 8,13 (1 H, d, J = 8Hz), 7,92 (1 H, d, J = 5Hz), 7,69 (1 H, br s), 7,56 (1 H, br s, austauschbar), 7,23 (1 H, dd, J = 8,1,5Hz), 7,19 (1 H, d, J = 5Hz) und 3,88 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3375,3230br, 1745,1 574,1 383 und
Beispiel 42
5-Chlor-3-(4-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,30g (8,2?mmol) Probe von 4-Methoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. Gronowitz, Arkiv. for Kemi. 12:239 [1958J) wurde in 1,19g reines Säurechlorid (Siedepunkt 58 bis 600C, 0,03 mm) mit 10ml Thionylchlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wurde an 1,18g (5,61 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,73g (14,15mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 1,88g Rohprodukt bei saurer Aufarbeitung ergab. Rekristallisierung ergab 1,39g (3,96mmol, 71 % Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 221 bis 2230C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C15HnCIN2O4S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99%. Gefunden: C: 51,16; H: 3,11; N: 7,84%. EIMS (m/z): 350/352 (Μ', 27%), 307/309 (IVT-CONH, 71%), 193/195(M^CONH-C5H6OS1BaSiS), 141 (C6H5O2S, 52%) und 114 (C6H6O2S, 50%; 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1 H, d, J = 8Hz), 7,92 (1 H, br s), 7,76 (14, br s), 7,10 (1 H, br d, J = 8Hz), 6,93 (1 H, br s), 5,36 (1 H, br s, austauschbar) und 3,80 (3H, s); IR (Kaliumbromid); 3388,3216br, 1 746,1613,1 588,1 378 und 1189cm"'.
Beispiel 43
5-Chlor-3-(5-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 1OmI Thionylchlorid mit 1,75g (11,06mmol)5-Methoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Sice, J. Am.Chem.Soc.75: 3697[1953|) lieferte 1,83g des entsprechenden Säurechlorids als braunes Öl. Das Kuppeln von ö-Methoxy^-thiophencarbonylchlorid mit 1,82g (8,63mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,66g (21,76mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin lieferte 3,11 g Rohprodukt als gelben Feststoff. Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 0,87g reines 5-Chlor-3-(5-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1 carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 180-1820C.
Analyse: Berechnet für C15H11CIN2O4S: C: 51,36; H: 3,16; N: 7,99%. Gefunden: C: 51,15; H: 3,07; N: 7,77%. EIMS (m/z): 350/352 (M", 22%), 307/309 (M* -CONH, 81 %), 193/195 (M* -CONH-C6H6OS, 75%), 141 (C6H5O2S, 98%) und 114 (C5H6O2S, Basis); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,11 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,04 (1 H, br s), 7,90 (1 H, br s), 7,12 (1 H, br s), 6,52 (1 H, br s), 4,92 (1 H, br s) und 4,0 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3393, 3200br, 1755,1605,1 585,1 544,1489,1423,1301 und 1 052cm"1.
Beispiel 44
S-Chlor-S-lö-ethoxy^-thenoyD^-oxindol-i-carboxamid
Die Tkelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 1,39g (8,07mmol) 5-Ethoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J.Sicc, J.Am.Chem.Soc.75: 3697 [1953]) mit 10ml Thionylchlorid lieferte 1,05g (5,51 mmol), 68% Ausbeute) reines Säurechlorid nach Destillation (Siedepunkt 72 bis 75°C/0,1 mm) als niedrigschmelzenden Feststoff. Acylierung von 0,94g (4,46mmol) ö-Chlor^-oxindol-i-carboxamid mit 1,02g (5,35mmol) 5-Ethoxy-2-thiophencarbonylchlorid in Gegenwart von 1,37g (11,23 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin lieferte 1,50g rohen gelben Feststoff. Rekristallisierung des rohen Feststoffes in Essigsäure lieferte 0,20g (0,55mmol, 12% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 183-185°C.
Analyse: Berechnet für C16H13CIN2O4S: C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68%. Gefunden: C: 52,70; H: 3,49; N: 7,60%. EIMS (m/z): 364/366 (Μ*, Basis), 321/323 (M*-CONH, 80%), 193/195 (M*-CONH-C6H8OS, 74%), 155 (C7H7O2S, 72%) und 128 (C6H8OS, 78%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,10(1 H, d, J = 8,5Hz), 8,04(1 H, brs), 7,90(1 H, br s), 7,10(1 H, br s), 6,50(1 H, brs), 4,63(1 H, br s, austauschbar), 4,26 (2H, br q, J = 7 Hz) und 1,40 (3H, t, J = 7Hz); IR (Kaliumbromid): 3394,3209br, 1 752,1 609,1 585,1481,1375,1 352 und
Beispiel 45
5-Chlor-3-(4-acetoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 15ml Thionylchlorid mit 3,58g (19,23mmol) 4-Acetoxy-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß F.Bohlmann et al., Chem.Ber. 106: 497 (1973)) ergab ein gelbes Öl. Eine 3,32g (16,22 mmol) Probe 4-Acetoxy-2-thiophencarbonylchlorid wurde an 2,85g (13,52 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1 -carboxamid in Gegenwart von 4,16g (34,07 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 5,40g rohes gelbes Produkt ergab. Reinigung durch Rekristallisierung ergab 4,18g (11,02 mmol, 82%) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 222 bis 224°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C16H11CIN2O6S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40%. Gefunden: C: 50,53; H: 2,89; N: 7,22%. EIMS (m/z): 378/380 (M", 3%), 335/337 (M'-CONH, 12%), 293/295 (M+ -CONH-COCH2,9%), 193/195 (M+ -CONH-C6H6O2S, Basis), 169 (C7H6O3S, 24%) und 127 (C5H3O2S, 71 %), 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,15 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,01 (1 H, br s), 7,52 (1 H, br s),7,03 (1 H, br d, J = 8,5Hz), 5,03 (1 H, br s, austauschbar) und 2,29 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3389,3217br, 1 773,1 742,1 618, 1589,1369 und 1210cm"'.
Beispiel 46
5-Chlor-3-(5-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Im ersten Schritt wurden 2,0g (11,75mmol) ö-Acetyl^-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß S. F.Thames et al., J. Het.Chem.3: 104(1966]) mit 15ml Thionylchlorid behandelt. Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids ergab einen gummiartigen Rückstand, der mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben wurde, was 0,92 g (4,88mmol), 42% Ausbeute) 5-Acetyl-2-thiophencarbonyl-chlorid ergab als leicht orangen Feststoff, Schmelzpunkt 78 bis 8O0C. Dann wurden 0,90g (4,77 mmol) des Säurechlorids mit 0,83g (3,95mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,22g (9,97 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin umgesetzt, was 1,42g (3,91 mmol, 99%) der reinen Titelverbindung ergab, nach wäßrig-saurer Aufarbeitung und Trocknung, als orange-gelben Feststoff, Schmelzpunkt
Analyse: Berechnetfür C16H11CIN2O4S: C: 52,97; H: 3,06; N: 7,72%.Gefunden: C: 52,76; H: 3,01; N: 7,58%. EIMS(m/z): 362/364 (Μ', 1%), 319/321 iM'-CONH, 7%), 193/195(M+~CONH-C6H6OS,58%) und 153 (C7H5O2S, Basis);' HNMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,07 (1 H, d, J = 4Hz), 8,01 (1 H, br d, J = 1,5Hz), 7,92 (1 H, d, J = 4Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 8,5,1,5Hz), 5,22 (1 H, br s, austauschbar) und 2,60 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3379,3170br, 1734,1672,1607,1 599,1 573,1 354,1 263 und 1194cm"'.
Beispiel 47
5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Die Reaktion von 10ml Thionylchlorid mit 1,39g (6,7mmol) 4-Methylsulfonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß F.Arndt et al., Chem.Ber.94: 1757 [1961 ]) ergab 1,54g rohes Säurechlorid als Feststoff. Die gesamte Menge des 4-Methylsulfonyl-2-thiophencarbonyl-chlorids wurde an 1,28g (6,1 mmol) ö-Chlor^-oxindol-i-carboxamid in Gegenwart von 2,24g (18,3mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt.
Saure Aufarbeitung ergab 2,28g Rohprodukt als orangen Feststoff. Rekristallisierung aus 2-Butanon ergab zwei Ernten eines
leicht unreinen gelben kristallinen Feststoffes, die eine vereinigte Masse von 2,18g hatten. Weitere Reinigung durch Rekristallisierung lieferte 1,19g (2,98mmol, 49% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 228-23O0C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C15H11CIN2O6S2: C: 45,17; H: 2,78; N: 7,02%. Gefunden: C: 45,05; H: 2,68; N: 6,83%. EIMS (m/z): 398/400 (Μ*, 3%), 355/357 (M* -CHNO, 24%), 193/195 (M* -CHNO-C6HeO2S2, Basis) und 189 (C6H6O3S2,39%); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,83(1H,d,J = 1 Hz), 8,43 (1 H, br s), 8,12(1 H, br d, J = 1,5Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,5Hz),6,91 (1H,dd,J = 8,5,1,5Hz), 5,05 (1 H, austauschbar) und 3,24 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3380,3206br, 3084,1732,1 574,1 311 und 1138Cm"1.
Beispiel 48
ö-Chlor-S-IS-methylsulfonyl^-thenoyD^-oxindol-i-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 hergestellt. Eine 2,06g (10,0mmol) Probe 5-Methylsulfonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J.Cymerman-Craig et al., J.Chem.Soc: 237 [19541) wurde mit 10ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,14g rohes Säurechlorid als Feststoff ergab. Die Reaktion von 1,75g (8,33 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid mit ö-Methyl-sulfonyl^-thiophen-carbonylchlorid in Gegenwart von 3,05g (25,0mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab 3,17g Rohprodukt nach saurer Aufarbeitung. Eine einzige Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 2,31 g (5,80mmol, 70% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(5-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid als tief-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 212-214°C.
Analyse: BerechnetfürC15H11CIN2O6S2: C: 45,17; H: 2,78; N: 7,02%.Gefunden: C: 45,15; H: 2,78; N: 6,75%. EIMS(m/z): 398/400 (M-, 2%), 355/357 (M+-CHNO, 21 %), 193/195 (M+-CHNO-C6H6O2S2, Basis) und 189 (C6H6O3S2,23%); 'HNMR (DMS0-d6) delta, 8,34(1H,d,J = 4Hz),8,06(1H,d,J = 1,5Hz), 7,99(1 H,d, J = 8,5Hz), 7,69(1 H, brd, J = 4,0 Hz), 6,89(1 H, dd, J = 8,5,1,5 Hz), 5,76 (1 H, br s, austauschbar) und 3,32 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3363, 3162br, 1732,1 580,1 318 und 1148cm"1.
Beispiel 49
5-Chlor-3-(5-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Dip Reaktion von 10mi Thionylchlorid mit 2,35g (10,0mmol) 5-(N,N-Dimethylsulfonamido)-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben) gab 2,58g unreines Säurechlorid als Feststoff. Eine 2,54g Probe von ö-IN.N-DimethylsulfonamidoJ^-thiophencarbonyl-chlorid wurde an 1,75g (8,33mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid unter Verwendung eines Überschusses (3,05g [25,0mmol]) 4-(N,N-Dimethylaminol-pyridin gekuppelt, was 3,55g Rohprodukt als orangen Feststoff ergab. Rekristallisierung des Rohproduktes ergab 2,40g (5,61 mmol, 67% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelblich-orangen Feststoff, Schmelzpunkt 227-23O0C (2-Butapon).
Analyse: Berechnet für C16H14CIN3O6S2: C: 44,91; H: 3,30; N: 9,82%. Gefunden: C: 45,02; H: 3,26; N: 9,62%. EIMS (m/z): 427/429 (Μ*, 2%), 384/386 (M+-CHNO, 18%), 218 (C7H8NO3S, 26%) und 193/195 (M+ -CHNO-C6H9NO2S2, Basis); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,50(1 H, d, J = 3,9Hz),8,13(1 H,d,J = 1,5 Hz), 8,06(1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,60(1 H, d, J = 3,9Hz),6,96(1 H,dd,J = 8,5,1,5Hz), 5,65 (1 H, br s, austauschbar) und 2,71 (6H, s); IR (Kaliumbromid): 3454br, 3336,1 729,1 566,1 335,1 209 und 1155cm"1.
Beispiel 50
5-Chlor-3-(4-methoxymethyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 1,40 g (8,13 mmol) Probe 4-Methoxymethyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß N.Nemecet al., Coll.Czech.Chem.Comm.39: 3527 (1974)) wurde mit 10ml Thionylchlorid behandelt, was das rohe Säurechlorid ergab. Durch fraktionierte Destillation wurden 0,89g reines 4-Methoxymethyl-2-thiophen-carbonylchlorid abgetrennt, Siedepunkt 65 bis 670C (0,05mm). Die Reaktion von 0,88g (4,61 mmol) Säurechlorid mit 0,81g (3,84 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,18g (9,67 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab 1,27 g isolierten orangen Feststoff nach wäßriger saurer Aufarbeitung. Rekristallisation des orangen Feststoffs gefolgt von einer Chromatographie auf Silikagel lieferte 0,32g (0,88 mmol, 23% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-methoxy-methyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als grünlich-gelben Feststoff, Schmelzpunkt 193-195°C. Analyse: Berechnet für C16H13CIN2O4S: C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68%. Gefunden: C: 51,56; H: 3,38; N: 7,51 %. EIMS (m/z): 364/366 (M+, 21 %), 332/334 (M+-CH3OH, 12%), 321/323 (M+-CHNO, 20%), 289/291 (M+-CHNO-CH3OH, 56%), 193/195 (M+-CHNO-C6H8OS, Basis) und 155 (C7H7O2S, 44%); 1HNMR (DMSO, d6) delta, 8,09 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,98 (1 H, br s), 7,90 (1 H, br s), 7,71 (1 H, br s), 7,10 (1 H, br ds, J = 8,5 Hz), 4,86 (1 H, br s, austauschbar), 4,42 (2 H, s) und 3,30 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3391,3 222 br, 1 744,1 615,1 587,1 574,1 380 und 1195cm"1.
Beispiel 51
5-Chlor-3-(5-methoxymethyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32. Eine 2,06g (11,96 mmol) Probe von 5-Methoxymethyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß M. Janda et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27:1191 [1962]) wurde mit 20ml Thionylchlorid erhitzt. Bei Vollendung der Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand destilliert, was l,83 (9,60 mmol, 80% Ausbeute) reines 5-Methoxymethyl-2-thiophencarbonyl-chlorid als farbloses Öl ergab, Siedepunkt 62-670C (0,05mm). Die Reaktion des gesamten Säurechlorids mit 1,68g (8,00 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,46g (20,16 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin lieferte 2,61 g orangen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung des Produktes ergab 0,98g (2,69 mmol, 34% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als braunen Feststoff, Schmelzpunkt 203-205°C (2-Butanon).
Analyse: Berechnet für C16H13CIN2O4S: C: 52,67; H: 3,59; N: 7,68%. Gefunden: C: 52,88; H: 3,64; N: 7,55%. EIMS (m/z): 364/366 (M', 19%),321/323M--CHNO, 27%), 289/291 (M+-CHNO-CH3OH, 20%), 193/195 (M+-CHNO-C6H8OS, Basis) und 155 (C7H7O2S, 76%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,87 (1 oder 2 H, br s), 7,10 (1 oder 2 H, br s), 4,89 (1 H, br s, austauschbar), 4,63 (2H, s) und 3,32 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3382,3205 br, 1 752,1605,1 584 und 1 287cm"1.
Beispiel 52
S-Chlor-S-IB-N.N-dimethylcarbamido^-thenoyD^-oxiondol-i-carboxamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 1,25g (6,27 mmol) S-MN.N-DimethylaminoJ-carbonyll^-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) in 1,32 g (6,08 mmol, 97% Ausbeute) des entsprechenden Säurechlorids umgewandelt, Schmelzpunkt 109-111 "C, durch Reaktion mit überschüssigem Thionylchlorid. Kuppeln von 5-[(N,N-Dimethylaminol-carbonyll^-thiophencarbonylchlorid an 1,06g (5,05 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,56g (12,73 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ergab einen orangen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Rekristallisierung des Feststoffes lieferte 0,80g (2,05 mmol, 40% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als orangen Feststoff, Schmelzpunkt 219-2200C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C17H14CIN3O4S: C: 52,11; H: 3,60; N: 10,72%. Gefunden: C: 51,85; H: 3,49; N: 10,42%. EIMS (m/z) 391/393 (M*, 6%), 348/350 (M+-CONH, 10%), 193/195 (M^-CONH-C7H8NOS, Basis) und 182 (C8H8NO2S, 565); 'HNMR (DMSO-d6) delta, 8,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,00 (1 H, d, J = 4,0Hz), 7,96 (1 H, br s), 7,48 (1 H, d, J = 4,0Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 6,20 (1 H, br s, austauschbar) und 3,13 (6H, br s); IR (Kaliumbromid): 3372, 3224,1 726,1603,1 392 und 1193cm"1.
Beispiel 53
5-Chlor-3-(3-fluor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Überschüssiges Thionylchlorid (3,0 ml, 41,1 mmol) und 0,89 g (6,10 mmol) 3-Fluor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß C.
Corral et al., Heterocycles 23:1431 [1985|) wurden in 10ml Toluol gemischt und gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 umgesetzt. Dies ergab das entsprechende Säurechlorid als gelbes Öl nach Aufarbeitung. Das gelbe Säurechlond wurde in 3ml N,N- Dimethylformamid gelöst und mit 1,28g (6,10 mmol) ö-Chlor^-oxindol-i-carboxamid in Gegenwart von 1,64g (13,42 mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 5 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Die Aufarbeitung ergab 1,7 g gelben Feststoff. Rekristallisierung dieses Materials ergab 0,65g (31 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 235 bis 240°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C14H8CIFN2O3S: C: 49,64; H: 2,38; N: 8,27%. Gefunden: C: 49,64; H: 2,32; N: 8,43%. ACE/EIMS (m/z):
338/340 (M*, 10%), 295/297 (M+-CHNO, 45%), 193/195 (M+-CHNO-C4H3FS, Basis) und 129 (C6H2FOS, 70%). 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,15 (1 H, br s, austauschbar), 8,28 (1 H, br s, austauschbar), 8,10 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 5,2,4,3Hz), 7,81 (1 H, d, J = 1,5Hz), 7,60 (1 H, br s, austauschbar), 7,21 (1 H, dd, J = 8,5,1,5Hz) und 7,11 (1 H, d, J = 5,2 Hz). 13CNMR (DMSO-d6) delta, 167,1,160,2,158,1 und 154,6,152,6,134,2,129,2,127,6,125,4,125,2,120,8,117,4,115,9,114,9 und 114,7 und 103,0. IR (Kaliumbromid): 3400,3240br, 1 750,1 625,1 585,1 390,1 290,1 205 und 820crrT\
Beispiel 54
5-Chlor-3-(3-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
S-Methylthio^-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß A. J. Carpenter et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985)) (2,61 ei, 15,0 mmol) wurde mit 10ml Thionylchlorid umgesetzt, was 2,83g rohes 3-Methylthio-2-thiophencarbonylchlorid als hellgelben Feststoff ergab. Das Säurechlorid wurde dann an 2,57 g (12,2 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 4,47 g (36,6 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, wie in Beispiel 32 beschrieben, gekuppelt, was 3,73g Rohprodukt als orangen Feststoff ergab. Das Produkt wurde teilweise gereinigt durch Rekristallisierung aus 2-Butanon, was 1,44 g eines grünlich-gelben Feststoffs ergab. Die reine Titelverbindung wurde erhalten durch eine zweite Rekristallisierung aus Ethylacetat, was 0,92g (2,51 mmol, 21 % Ausbeute) als gelben Feststoff ergab. Die reine Verbindung schmolz erstmals bei 178°C, erstarrte dann wieder und schmolz wiederum oberhalb 275°C (zers.).
Analyse: Berechnet für C16H11CIN2O3S2: C: 49,11; H: 3,02; N: 7,64%. Gefunden: C: 49,22; H: 2,98; N: 7,57%. EIMS (m/z): 366/368 (Μ*, 8%), 193/195 (M+-CONH-C5H6S2,48%), 157 (C6H5OS2, 92%) und 130 (C5H6S2, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,26 (1 H, br s, austauschbar), 8,11 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,87 (1 H, d, J = 4,5Hz), 7,71 (1 H, br s), 7,58 (1 H, br s, austauschbar), 7,26 (1 H, d, J = «,5Hz), 7,21 (1 H, br d, J = 8,5Hz) und 2,43 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3388,3198 br, 1 727,1670,1 611,1 571,1 367,1 265, 1191 und 805cm"1.
Beispiel 55
5-Chlor-3-(4-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Eine0,78g (4,59 mmol) Probe4-Acetyl-2-thiophencarbonsäure (hergestelltgemäß N. Satonaka, Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 [1983D wurde mit 0,95g (5,85 mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiiniidazol in 10ml N,N-Dimethylformamid vereinigt und bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Reaktionsinhalt in einen Zugabetrichter überführt und langsam zu einer Aufschlämmung von 0,88 g (4,18 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,38g (11,28 mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 30 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 50C (Eisbad) unter inerter Atmosphäre langsam zugegeben. Der Reaktionsinhalt wurde 15 Minuten bei 50C nach der vollständigen Zugabe und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gießen der Reaktionsmischung in 110ml 0,3 N Salzsäure bewirkte die Ausfällung eines grünlich-gelben Feststoffs. Die Filtration, gefolgt von aufeinanderfolgendem Waschen mit 3N Salzsäure und Wasser lieferte das Rohprodukt, das zweimal aus Essigsäure rekristallisiert wurde, was 0,34g (0,94 mmol, 22% Ausbeute) reines 5-Chlor-3-(4-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als grünlich-gelben solvatisierten Komplex mit 0,2 Äquivalenten Essigsäure ergab, Schmelzpunkt 230 bis 2330C. Analyse: Berechnet für C16H11CIN2O4S x 0,2 C2H4O2: C: 52,55; H: 3,17; N: 7,47%. Gefunden: C: 52,24; H: 2,88; N: 7,61 %. EIMS (m/z): 362/364 (M+, 9%), 319/321 (M+-CONH, 43%), 193/195 (M+-CONH-C6H6OS, Basis) und 153 (C7H6O2S, 79%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,64 (1 H, br s), 8,47(1 H, d, J = 1,3Hz), 8,07(1 H1 d, J = 8,5Hz),8,00(1 H, brs), 7,07(1 H.brd, J = 8,5Hz), 5,94(1 H, brs,austauschbar)und 2,52 (3H,s); IR(Kaliumbromid): 3387,3230br, 1 743,1 692,1 623,1 592,1 577,1384,1 272 und 1192cm"'.
Beispiel 56
5-Chlor-3-(4-methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Acylaktivierung von 1,64g (8,6 mmol) 4-Methylsulfinyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) mit 1,65g (10,0 mmol) I.V-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol-Zwischenprodukt, das direkt verwendet wurde und mit 1,65g (7,8 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1 -carboxamid in Gegenwart von 2,87g (23,5 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was ein rohes gelbes Produkt ergab. Die Verreibung des gelben Feststoffs mit 2-Butanon ergab 1,67 g (4,36 mmol, 56% Ausbeute) des reinen 5-Chlor-3-(4-methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamids als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 204 bis 206°C.
Analyse: Berechnet für C15H11CIN2O4S2: C: 47,06; H: 2,90; N: 7,32%. Gefunden: C: 47,11; H: 2,91; N: 7,27%. EIMS (m/z): 382/384 (M*, 7%), 339/341 (M+-CHNO, 16%), 193/195 (M '-CHNO-C6H6OS2, Basis) und 173 (C6H5O2S2,31 %); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,36(1H,brs),8,27(1H,brs),8,11(1H,d,J = 8,5Hz),7,99(1 H,brs),7,13(1 H,brd, J = 8,5Hz)und2,88(3H,s); IR(Kaliumbromid): 3385, 3220 br, 1 721,1 612,1 573,1 376 und 1193cm"1.
Beispiel 57
5-Chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Eine 1,48g (7,2 mmol) Probe 5-Sulfonamido-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 3C beschrieben) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 1,39g (8,6 mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt Acylimidazol wurde direkt mit 1,26g (6,0 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 2,2 g (18,0 mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 2,34g eines rohen orangen Feststoffs ergab. Rekristallisierung ergab 1,22g (3,05 mmol, 51 % Ausbeute) reines S-Chlor-S-io-sulfonamido^-thenoyU^-oxindol-i-carboxamid als gelb-grünen Feststoff Schmelzpunkt 227 bis 229°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C14H10CIN3O6S2: C: 42,06; H: 2,52; N: 10,51%. Gefunden: C: 41,78; H: 2,48; N: 10,15%. EIMS (m/z):
399/401 (M*, 2%), 356/358 (M+-CHNO, 23%), 193/195 (M+-CHNO-C4H6NO2S2, Basis) und 190 (C5H4NO3S2, 53%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,23 (1 H, d, J = 4Hz), 8,05 (1 H, br d, J = 1,5Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,71 (br s, austauschbar), 7,49 (1 H, d, J = 4Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,5,1,5Hz) und 5,56 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3393, 3250,3109 br, 1 722,1 600,1 569, 1345,1203 und 1150cm"'.
Beispiol 58
S-Chlor-S-lö-fN-methylsulfonamidol^-thenoyD^-oxindol-i-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Die Acylaktivierung von 2,21 g (10,0 mmol) ö-IN-Methylsulfonamidol^-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) mit 1,95g (12,0 mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol orzeugte das entsprechende Acylimidazol-Zwischenprodukt in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Diese Lösung wurde transferiert und langsam zu 1,75g (8,33 mmol) ö-Chlor^-oxindol-i-carboxamid in 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 3,05g (25,0 mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Die saure Aufarbeitung des Ansatzes lieferte 2,96g eines gelblichorangen Feststoffes. Rekristallisierung aus Essigsäure ergab 1,90g (4,59 mmol, 55% Ausbeute) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 225 bis 2270C.
Analyse: Berechnet für C16H12CIN3O6S2: C: 43,53; H: 2,92; N: 10,15%. Gefunden: C: 43,49; H: 2,86; N: 10,15%. EIMS (m/z): 413/415 (M+, 2%), 370/372 (M '-CHNO, 20%), 205 (C6H7NO3S2,68%) und 193/195 (M+-CHNO-C5H7NO2S2, Basis); 'HNMR (DMSO-d6) delta, 8,32 (1 H, d, J = 4Hz), 8,08 (1 H, d, J = 1,5Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,71 (br s, austauschbar), 7,53 (1 H, d, J = 4Hz),6,97(1H,dd,J = 8,5,1,5Hz), 5,77(1 H, brs, austauschbar) und 2,54 (3H,s);IR (Kaliumbromid): 3433 br,3323 br, 1731, 1607,1566 und 1151 cm"'.
Beispiel 59
5-Chlor-3-(5-carboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Eine 1,00g (5,81 mmol) Probe von im Handel erhältlicher 2,5-Thiophendicarbonsäure wurde mit 1,88g (11,62 mmol) 1,1 '-Carbonyldiimidazol in 15ml Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 1,11g (5,28 mmol)5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,92g (15,68 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in Ν,Ν-Dimethylformamid ergab einen gelbgrünen Feststoff nach saurer Aufarbeitung. Die abschließende Reinigung wurde erreicht aus einer heißen Aufschlämmung der Titelverbindung in Essigsäure. Dies lieferte 1,51g (4,14 mmol, 78% Ausbeute) 5-Chlor-3-(5-carboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 274 bis 2780C.
Analyse: Berechnet für C15H9CIN2O5S: C: 49,39; H: 2,49: N: 7,68%. Gefunden: C: 49,19; H: 2,45; N: 7,38%. EIMS (m/z): 364/366 (M", 17%), 321/323 (M+-CHNO, 73%), 193/195 (M+-CHNO-C6H4O2S, 98%) und 186 (unbekannt. Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,10(1 H, d, J = 4Hz),8,09 (1 H,d, J = 8,5Hz),8,03(1 H, brd, J = 1,5Hz), 7,74 (1 H, d, J = 4Hz) und 7,08(1 H, dd, J = 8,5,1,5Hz); IR (Kaliumbromid): 3388,3276 br, 1 718,1 695,1 551 und 1 273cm"1.
Beispiel 60
5-Chlor-3-(4-methoxycarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55. Zu einer Lösung von 1,50g (8,06 mmol) 4-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 15ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1,57 g (9,67 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz langsam zu 1,54g (7,32 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,66g (21,75 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben.
Die saure Aufarbeitung dieses Ansatzes mit anschließender Filtration, Trocknen und Zerreiben mit heißer Essigsäure lieferte 1,88g (4,97 mmol, 68% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 244 bis 2460C.
Analyse: Berechnet für C16H11CIN2O6S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40%. Gefunden: C: 50,52; H: 2,86; N: 7,12%. EIMS (m/z): 378/380 (M*, 1 %), 335/337 (M+-CONH, 7%), 193/195 (M+-CONH-C6H6O2S, Basis), 169 (C7H6O3S, 35%); 1HNMR (DMSO-d5) delta, 8,59 (1 H, d, J = 1,4Hz), 8,48 (1 H, br s), 8,06 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,05 (1 H, br s), 7,02 (br d, J = 8,5Hz), 4,64 (1 H, br s, austauschbar) und 3,82 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3383,3217 br, 1 746,1 590,1375,1 279 und 745cm"'.
Beispiel 61
5-Chlor-3-(5-meihoxycarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 wurde eine N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,25g (6,71 mmol) 5-Methoxycarbonyl-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) zu 1,19g (7,35 mmol) Ι,ΐ'-Carbonyldiimiui'zol zugegeben, was ein aktiviertes Acyl-Zwischenprodukt ergab. Dw RetiiUionslösung diosös Zwischenprodukts wuide langsam zu 1,29g (6,10 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,02g (16,54 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin auch in Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Die saure Aufarbeitung, gefolgt von Filtration, Trocknen und Rekristallisierung ergab 1,29g (3,41 mmol, 56% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 219 bis 2210C (Essigsäure). Analyse: Berechnet WrCi6H11CIN2O6S: C: 50,73; H: 2,93; N: 7,40%. Gefunden: C: 50,76; H: 2,84; N: 7,38%. EIMS (m/z): 378/380
(M+, 2%), 335/337 (IVT-CONH, 11 %), 193/195 (M+-CONH-C0H6O2S, Basis) und 169 (C7H5O3S, 46%); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,16(1H,d,J = 3,9Hz),8,05(1H,d,J = 8,5Hz),8,03(1H,brs),7,78(1H,d,J = 3,9Hz),7,02(1H,dd,J = 8,5,2,3Hz);5,55(1H,brs, austauschbar) und 3,84 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3388,3216 br, 1730,1589,1 290 und 745cm"1.
Beispiel 62
5-Chlor-3-(4-N,N-dimethylcarbamido-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 1,70g (8,56 mmol) Probe 4-[(N,N-Dimethylamino)-carbonyl]-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurde mit 1,77g (10,90 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,64g (7,80 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,57g (21,02 mmol) 4-(N,N-Dimethylaminol-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung, gefolgt von einer Filtration, ergab einen orangen Feststoff, der zweimal aus Essigsäure rekristallisiert wurde, was 0,86 g (2,19 mmol, 28% Ausbeute) der reinen Titel verbindung als gelben, mit 0,2 Äquivalenten Essigsäure solvatisiertem Komplex ergab, Schmelzpunkt 240 bis 2430C.
Analyse: Berechnet für C17H14CIN3O4SxO^ C2H4O2: C: 51,75; H: 3,69; N: 10,41 %. Gefunden: C: 51,58; H: 3,46; N: 10,42%. EIMS (m/z): 391/393 (M+, 26%), 348/350 (M+-CONH, 20%), 193/195 (M+-CONH-C7H8NOS, Basis) und 182 (C8H8NO2S, 46%); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,16 (1 H, br s), 8,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,04 (1 H, br s), 7,95 (1 H, br s), 7,10 (1 H, br d, J = 8,5Hz), 6,38 (1 H, br s, austauschbar), 3,07 (3H, br s) und 2,98 (3H, br s); IR (Kaliumbromid): 3390, 3233,1 744,1 622,1375 und 1195cm"1.
Beispiel 63
5-Chlor-3-(4-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 1,25g (5,55 mmol) Probe von 4-(2-Methyl-4-thiazolyl)-2-thiophencarbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben) wi·-de in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 0,98g (6,05 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 15ml N,N-Dimethy!formamid. Nach vollständiger Reaktion wurde diese Lösung in einen Zugabetrichter überführt und langsam 1,06g (5,04 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-l-carboxamid und 1,66g (13,59 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Saure Aufarbeitung, gefolgt von Filtration und Zerreibung mit 2-Butanon ergab 0,50g (1,20 mmol) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 238 bis 241"C.
Analyse: Berechnet für C18H12CIN3O3S2: C: 51,73; H: 2,90; N: 10,06%. Gefunden: C: 51,63; H: 2,95; N: 9,75%. EIMS (m/z): 417/419 (M+, 1 %), 374/376 (M+-CONH, 8%), 208 (C8H6NOS2, 34%), 193/195 (M+-CONH-C8H7NS2, 20%) und 181 (C8H7NS2, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,44 (1 H, br s), 8,13 (1 H, br s), 8,09 (1 H, d, J = 8,4Hz), 7,94 (1 H, br s), 7,79 (1 H, s), 7,10 (H, d, J = 8,4Hz), 4,88 (1 H, br s, austauschbar) und 2,71 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3385, 2919,1747,1 587,1374,1196 und 729cm"1.
Beispiel 64
ö-Chlor-S-IS-brom^-furanoyD^-oxindol-i-carboxamid
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 1,91 g (10,0 mmol) im Handel erhältliche 5-Brom-2-furancarbonsäure in 10 ml Thionylchlorid gelöst und am Rückfluß unter Stickstoff eine Stunde erhitzt und das Säurechlorid-Produkt wurde gewonnen. Eine 40ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,75g (8,3 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 3,05g (25 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pvridin wurde mit 2,09g (10 mmol) 5-Brom-2-furan-carbonylchlorid in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt. Nacii einer Reaktionszeit von etwa 45 Minuten wurde die Mischung angesäuert durch Gießen in 250 ml 1 N HCI. Das Produkt wurde rekristallisiert mit Essigsäure, mit Essigsäure und dann Hexan gewaschen und über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das resultierende Produkt wurde dann über am Rückfluß kochendem Isopropanol unter hohem Vakuum getrocknet, was 1,37g der Titelverbindung ergab.
Analyse: Berechnet für C14H8BrCIN2O4: C: 43,84; H: 2,10; N: 7,30. Gefunden: C: 43,94; H: 2,02; N: 7,16%; EIMS (m/z): 382/384 (M", 10%), 339/341 (M+-CONH, 35%) und 193/195 (M+-CONH-C4H3BrO, Basis); 1HNMR (DMSO-d6) delta 8,50 (austauschbar), 8,08 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,00 (1 H, br s), 7,81 (1 H, d, J = 3,5Hz), 7,63 (1 H, austauschbar), 7,16 (1 H, br d, J = 8,5Hz), 6,90 (1 H, d, J = 3,5Hz) und 5,04 (austauschbar); IR (Kaliumbromid) 3382, 3220,1 735,1 723,1 620,1 587,1 533,1464,1379 und 1 022 cm"1.
Beispiel 65
5-Chlor-3-(6-chlornicotinoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titel verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Die Acylaktivierung von 823 mg (5,22 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe von 6-Chlor-nicotinsäure mit 924mg (5,70 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol-Zwischenprodukt, das direkt verwendet wurde und mit 1,00g (4,75 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,57 g (12,85 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was einen rohen grünlich-braunen Feststoff ergab. Rekristallisierung dieses Feststoffs ergab 400 mg (1,14 mmol, 24% Ausbeute) eines grünlichgelben Feststoffs, Schmelzpunkt 236-2380C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C15H9CI2N3O3: C: 51,45; H: 2,59; N: 12,00%. Gefunden: C: 51,54; H: 2,54; N: 11,69%. EIMS (m/z): 349/353 (M+, 8%), 306/308/310 (M+-CONH, 64%), 193/195 (M+-CONH-C6H4CIN, Basis) und 140/142 (C6H3CINO, 61 %), 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,56 (1 H, d, J = 2,3Hz), 8,37 (br s, austauschbar), 8,07 (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 8,2,2,3Hz), 7,94 (1 H, d, J = 2,3Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,2Hz), 7,41 (br s, austauschbar), 7,11 (1 H, dd, J = 8,5, 2,3Hz) und 4,93 (br S, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3390,3210 (br), 1 730,1 580,1 380,1 290,1110 und 820cm"1.
Beispiel 66
5-Fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 329 mg (2,02 mmol) Anteil 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976]) wurde mit 358mg (2,21 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 357 mg (1,84 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1 -carboxamid in Gegenwart von 607 mg (4,96 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Das entstehende rohe gelbe Produkt wurde rekristallisiert, was 189mg (0,558 mmol, 30% Ausbeute) eines gelben Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 224-2260C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C14H8CIFN2O3S: C: 49,64; H: 2,38; N: 8,27%. Gefunden: C: 49,41; H: 2,28; N: 8,12%. EIMS (m/z): 338/340 (IVT, 4%), 295/297 (IVT-CONH, 19%), 177 (M+-CONH, C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS, 39%); 1HNMR (DMS0-d6) delta, 8,80 (br s, austauschbar), 8,42 (1 H, d, J = 1,8Hz), 8,04 (1 H, eld, J = 9,0,5,8Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 10,5, 2,1 Hz), 7,74 (1 H, br s), 7,30 (brs,austauschbar),6,74(1 H,ddd, J = 10,1,9,0,2,1 Hz) und 5,00(brs, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392,3242 (br),3112, 1 743,1 588,1381,1182 und 838cm"1.
Beispiel 67
5-Trifluormethyl-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Versuchsdurchführung, nach der die Titelverbindung hergestellt wurde, wurde von Beispiel 55 übernommen. Eine 388mg (2,39 mmol) Probe 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 [1976]) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 420mg (2,59mmol) I.V-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 4-Chlor-2-thiophen-(1-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 486mg (1,99mmol) e-Trifluormethyl^-oxindol-i-carboxamid in Gegenwart von 657mg (5,37 mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 634 mg (1,63mmol, 82%) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 164-166"C.
Analyse: Berechnet für C15H8CIF3N2O3S: C: 46,34; H: 2,07; N: 7,21 %. Gefunden: C: 46,29; H: 2,07; N: 7,79%. EIMS (m/z): 388/390 (M-,7%), 345/347 (Mr-CONH, 25%), 227 (M+-CONH-CH4H3CiS, bosis) und 145/147 (C6H2CIOS, 26%) 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,10 (br s, austauschbar), 8,63(1 H, d, J = 1,1 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,20(1 H, d, J = 8,4Hz), 7,69 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,30 (br s, austauschbar), 7,20 (1 H, dd, J = 8,4,1,4Hz) und 5,28 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3397,3233 (br), 1 747,1 583,1 324, 1270,1188 und 1122cm"'.
Beispiel 68
6-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-(N-ethyl)-carboxamid
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß der Versuchsdurchführung, die in Beispiel 55 beschrieben ist. Die Acylaktivierung von 381 mg (2,34mmol) 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 [1976)) mit 412 mg (254 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol lieferte das entsprechende reaktive Acylimidazol, das direkt verwendet wurde und mit 466mg (1,95 mmol) 6-Chlor-2-oxindol-1-(N-ethyl)-carboxamid in Gegenwart von 644 mg (527 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt wurde, was 445mg (59%) eines rohen gelben Feststoffs ergab. Die Rekristallisierung lieferte die reine Titelverbindung (200mg, 0,522 mmol, 27% Ausbeute) als gelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 164-166°C (Essigsäure). Analyse: Berechnetfür C16H12CI2N2O3S: C: 50,14; H: 3,16; N: 7,13%. Gefunden: C: 49,95; H: 3,01; N: 7,21 %. EIMS (m/z): 382/384/ 386 (Μ*, 5%), 311/313/315 (M+-C3H5NO, 21 %), 193/195 (M+-C3H6NO, C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS, 40%). 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,43 (br s, austauschbar), 8,34(1 H, d, J = 1,8Hz),8,12(1 H,d,J = 1,9Hz),8,04(1 H,d, J = 8,2 Hz), 7,74(1 H, brs), 7,04 (1 H, dd, J = 8,2,1,9Hz), 4,92 (br s, austauschbar), 3,29 (2 H, br q, J = 7,3Hz) und 1,13 (3H, t, J = 7,3Hz). IR (Kaliumbromid): 3336, 3084,1 720,1 530, 1 375, 1196 und 809cm"1.
Beispiel 69
5-Fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-(N-t-butyl)-carboxamid
Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde für die Herstellung der Titelverbindung verwendet. Eine 390mg (2,40mmol) Probe 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 [1976]) wurde mit 481 mg (2,60mmol) 1,1 '-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer N1N-Dimethylformamid-Lösung von 500mg (2,00mmol) 5-Fluor-2-oxindol-1-(N-t-butyl)-carboxamid und 659mg (5,39mmol) 4-(N,N-Dimethylaminol-pyridin zugegeben wurde. Saure Aufarbeitung, gefolgt von Rekristallisierung ergab die Titelverbindung (260mg, 0,66mmol, 33% Ausbeute) als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 202-203"C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C18H16CIFN2O3S: C: 54,75; H: 4,08; N: 7,10%. Gefunden: C: 54,21; H: 3,76; N: 6,94%. EIMS (m/z): 394/396 (M+, 1 %), 295/297 (M+-C5HgNO, 28%), 177 (M+-C6HgNO- C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS. 24%). 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,55 (br s, austauschbar), 8,37(1 H, d, J = 1,1 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 9,0, 5,2Hz), 7,81 (1H, dd,J = 10,5, 2,0Hz), 7,73 (1 H, br s), 6,73 (1 H, ddd, J = 10,5,9,0, 2,0Hz), 4,13 (br s, austauschbar) und 1,38 (9H, s). IR (Kaliumbromid): 3305, 3075, 2988,1721, 1 615,1 548,1193 und 835cm"1.
Beispiel 70
6-Chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Versuchsdurchführung, die zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde, wurde von Beispiel 55 übernommen. Ein 463 mg (2,85 mmol) Anteil 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 [1976]) wurde in das Acylimidazol umgewandelt durch Reaktion mit 500mg (3,09mmol) '!,V-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 4-Chlor-2-thiophen-(1-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 500 mg (2,37mmol)6-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 783mg (6,41 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 665mg eines rohen, grünlich-gelben Feststoffs ergab.
Rekristallisierung brachte 450mg (1,27 mmol, 53% Ausbrüte) der reinen Titelveibindung als aelben Feststoff, Schmelzpunkt 231-233°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für C14H8CI2N2O3S: C: 47,34; H: 2,27; N: 7,89%. Gefunden: C: 47,11; H: 2,11; N: 7,73%. EIMS (m/z): 354/356/ 358 (Μ", 5%), 311/313/315 (M+-CONH, 15%), 193/195 (M+-CONH-C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS, 49%). 1HNMR (DMSO-D6) delta, 8,80 (br s, austauschbar), 8,31 (1H,d,J = 1 Hz), 8,10(1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,03(1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,74(1 H, brs), 7,36(br s, austauschbar) 7,04 (1 H, dd, J = 8,2, 2,2Hz) und 5,32 (br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3398, 3191 (br), 1 749, 1726,1587,1368,1 196 und 807 cm"1.
Beispiel 71
3-(4-Chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 811 mg (5,11 mmol) Anteil 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 [1976]) wurde mit 897 mg (5,53mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazolin5ml N,N-Dimethy!formamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 750 mg (4,26 mmol) 2-Oxindol-1 -carboxamid in Gegenwart von 1,4Og (11,49 mmol) 4-|N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Der entstehende rohe gelbe Feststoff (803mg, 59% Ausbeute) wurde aus Essigsäure rekristallisiert, was 376mg (1,17mmol, 27% Ausbeute) an flockigen gelben Kristallen lieferte, Schmelzpunkt 221-223°C.
Analyse: Berechnet für C14H9CIN2O3S: C: 52,42; H: 2,83; N: 0,74%. Gefunden: C: 52,04; H: 2,62; N: 8,51 %. EIMS (m/z): 320/322 (Μ*, 3%), 277/279 (M'-CONH, 6%), 159 (M+-CONH-C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C6H2CIOS, 50%). 1HNMR (DMSO-d6) delta, 8,10 (1 H, br s), 8,09 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,95 (br, s), 7,83 (br s), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) und 4,92 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392,3243 (br), 3117,1 744,1 591,1 379,1 268 und 1183Cm"'.
Beispiel 72
5-Fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Eine 427mg (2,62 mmol) Probe 4-Chlor-2-thiophencarbonsäure (hergestellt gemäß J. Iriarte et al., J. Het. Chem., 13,393 (1976)) wurde mit 461 mg (2,84mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 500mg (2,19mmol) ö-Fluor-e-chlor^-oxindol-i-carboxamid und 721 mg (5,90mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in Ν,Ν-Dimethylformamid ergab einen rohen gelben Feststoff (635mg, 78% Ausbeute) nach saurer Aufarbeitung.
Rekristallisierung aus Essigsäure lieferte einen lohfarbenen kristallinen Feststoff (390mg, 1,05mmol, 48% Ausbeute), Schmelzpunkt 235-2370C.
Analyse: Berechnet für C4H7CI2FN2O3S: C: 45,05; H: 1,89; N: 7,51 %. Gefunden: C: 44,81; H: 1,87; N: 7,44%. EIMS (m/z): 372/ 374/376 (M", 7%), 329/331/333 (M+-CONH, 23%), 211/213 (M "-CONH-C4H3CIS, Basis) und 145/147 (C5H2CIOS, 33%). 1HNMR (DMSO-d6) delta, 9,00 (br s, austauschbar), 8,62(1 H, d, J - 1,2Hz), 8,14(1 H, d, J = 7,2Hz), 8,02 (1 H, d, J = 11,2Hz), 7,69 (1 H, d, J = 1,2Hz), 7,25 (brs, austauschbar) und4,32 (br s, austauschbar). IR (Kaliumbromid): 3386,3231,1715,1610,1580,1464,1366 und 1183cm"1.
Beispiel 73
6-Chlor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Versuchsdurchführung, die zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde, wurde «cn Beispiel 55 übernommen. Ein 750mg (3,93mmol) Anteil 5-Brom-3-furoesäure (hergestellt gemäß L. Amaral et al., J.O.C, 41, 2350 (1976]) wurde in das Acylimidazol überführt durch Reaktion mit 690mg (4,25mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol. Das Zwischenprodukt 5-Brom-3-furan-(i-imidazo)-carboxamid wurde direkt mit 689mg (3,27mmol) 6-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,08g (8,83 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt, was 500 mg (40% Ausbeute) an rohem, grünlich-gelbem Feststoff ergab.
Rekristallisierung ergab 143mg (0,37 mmol, 11 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung als grünlichen Feststoff, Schmelzpunkt 232-234°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet WrC14H8BrCIN2O4: C; 43,83; H: 2,10; N: 7,30%. Gefunden: C: 43,54; H: 2,00; N: 7,19%. EIMS (m/z): 382/384/ 386 (M*, 11 %), 339/314/343 (M+-CONH, 30%), 260/262 (M+-CONH-Br, 90%), 232/234 (unbekannt, 90%), 193/195 (M^-CONH-C4H3BrO, 92%) und 173/175 (C6H2BrO2, Basis). 'H-NMR (DMSO-d6) delta, 8,43 (br s, austauschbar), 8,40 (1 H, br s), 8,14(1H,d,J =1 1,8Hz), 7,92(1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (br s, austauschbar), 7,15(1 H, dd, J = 8,2,1,9Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,8Hz) und 4,04 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3470,3389, 3305 (br), 1 757,1718,1 579,1 387,1198,1122 und 915cm"1.
Beispiel 74
5-Fluor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-1-(N-t-butryl)-carboxamid
Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde verwendet für die Herstellung der Titelverbindung. Eine 641 mg (3,36mmol) Probe 5-Brom-3-furoesäure (hergestellt gemäß L. Amaral et al., J.O.C, 41,2350 [1976]) wurde mit 590mg (3,64mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer Ν,Ν-Dimethylformamid-Lösung von 700mg (2,80mmol) 5-Fluor-2-oxindol-1-(N-t-butyl)-carboxamid und 923mg (7,56mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung ergab die rohe Titelverbindung (777 mg, 66% Ausbeute) als lohfarbener Feststoff. Rekristallisierung lieferte 256mg (0,60mmol, 22% Ausbeute) eines grauweißen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 190-1920C (Acetonitril).
Analyse: Berechnet für C18H16BrFN2O4: C: 51,08; H: 3,81; N: 6,62. Gefunden: C: 50,98; H: 3,57; N: 6,61 %. EIMS (m/z): 423/425 (M-, 1 %), 323/325 (M+-C5H10NO, 35%), 244 (M+-C5H10NO- Br, Basis) 216 (unbekannt, 95%) und 57 (C4H9,99%); 1H-NMR (DMSO-d6) delta, 9,07 (br s, austauschbar), 8,44 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,10 (1 H, dd, J = 9,0,4,1 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 9,5,2,8Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,4Hz), 6,91 (1 H, ddd, J = 9,5,9,0, 2,8Hz), 3,93 (br s, austauschbar) und 1,36 (9H, s); IR (Kaliumbromid): 3300,3205, 2960, 1 720,1 550,1179 und 820cm"1.
Beispiel 75
5-Chlor-3-(5-brom-3-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde gemäli dem Verfahren von Beispiel 55 hergestellt. Ein 1,00g (4,83mmol) Anteil 5-Brom-3-thiophencarbonsäure (hergestellt wie beschrieben in J. Am. Chem. Soc, 76, 2445 11954]) wurde mit 848mg (5,23mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol in 5ml Ν,Ν-Dimethyiformamid vereinigt und das Imidazolid-Zwischenprodukt direkt mit 848 mg (4,02mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in Gegenwart von 1,33g (10,89 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gekuppelt. Das entstehende rohe grüne Produkt (1,22g, 76% Ausbeute) wurde rekristallisiert, was 540mg (1,35mmol, 34% Ausbeute) eines gelben Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 238-240°C (Essigsäure).
Analyse: Berechnet für Ci4H8BrCIN2O3S: C: 42,07; H: 2,02; N: 7,01 %. Gefunden: C: 42,26; H: 1,98; N: 6,99%. EIMS (m/z): 398/400/402 6M ', 39%), 355/357/359 (M+-CONH, Basis), 276/278 (M+-CONH- Br, 30%) und 193/195 (M+-CONH- C4H3 BrS, 75%); 1H-NMR (DMSO-d6) delta, 8,36 (br s, austauschbar), 8,09, (1 H, d, J = 8,5Hz), 8,08 (1 H, d, J = 1,6Hz), 7,85 (1 H, d, J = 2,0Hz), 7,52 (br s, austauschbar), 7,49 (1 H, d, J = 1,6Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,5, 2,0Hz) und 3,73 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3389, 3218 (br), 1 744,1 585,1391,1 272 und 1194cm"1.
Beispiel 76
5-Chlor-3-(5-chlor-2-thiophenacetyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 5" hergestellt. Eine 1,00g (5,66mmol) Probe 5-Chlor-2-thiophenessigsäure (hergestellt gemäß Ford et al., J. Am. Chem. Soc, 72,2109 [1950]) wurde mit 995mg (613mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt, was das aktivierte Acylimidazol ergab. Langsame Zugabe des Acylimidazols zu 994 mg (4,72 mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,44g (11,79mmol)4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in
N,N-Dimethylformamid ergab einen rohen bräunlich-grauen Feststoff (1,52g, 87% Ausbeute): Rekristallisierungnus Essigsäure lieferte die Titelverbindung als grauen kristallinen Feststoff (387 mg, 1,05 mmol, 22% Ausbeute), Schmelzpunkt 238-2410C. Analyse: Berechnet für C15H10CI2N2O3S: C: 48,74; H: 2,68; N: 7,51 %. Gefunden: C:48,79; H: 2,73; N: 7,59%. EIMS (m/z): 368/370/ 372 (M", 4%), 324/326/328 (M"-CONH, 4%), 237/239 (M*-C6H4 CLS, 49%) und 194/195 (W-CONH-C6H4 CLS, Basis); 1H-NMR (DMSO-de) delta, 8,52 (br s, austauschbar), 8,07 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 8..5,2,6Hz), 6,94 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 6,90 (1 H, d J = 4,1 Hz), 4,43 (2H, s) und 3,71 (br s, austauschbar); IR (Kaliumbromid): 3392,3249 (br), 1 724,1695,
1 664,1 582,1 381,1 287,1 202,995 und 847cm""1.
Beispiel 77
5-Ch!or-3-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxindol-1-carboxamid
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 wurden 30 ml (Ν,Ν-Dimethylformamid-Lösung von 958mg (4,55mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,50g (12,28mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin mit 975mg (5,46ηντιοΙ) 5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl-chlorid(U5-Patent4,001,238) umgesetzt. Nach saurer Aufarbeitung wurde ein roher oranger Feststoff (1,25g, 78% Ausbeute) erhalten. Das Suspendieren in heißem Eisessig, gefolgt von einer Filtration, lieferte die reine Titelverbindung (710mg, 2,01 mmol, 44%) als leuchtend gelben Feststoff, Schmelzpunkt 297-299°C.
Analyse: Berechnet für C13H9CIN4O4S: C: 44,26; H: 2,57; N: 15,88%. Gefunden: C: 44,37; H: 2,52; N: 15,66%. EIMS (m/z): 352/354 (M", 4%), 309/311 (MMX)NH, 12%) und 193/195 (M+-CONH- C3H4N2OS, Basis); 1H-NMR (DMSO-de) delta, 8,54 (br s, austauschbar), 8,00 (1 H, d, J = 8,6Hz), 7,86 (1 H, d, J = 2,5Hz), 7,18 (br s, austauschbar), 6,95 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5Hz), 4,04 (br s, austauschbar) und 2,72 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3496,3348,3107,1 728,1 551,1442,1306,1 216 und 849Cm"'.
Beispiel 78
Methyl-S-ethoxy-ö-isoxazolcarboxylat
Eine gerührte Suspension von 3,53g (24,67 mmol) einer im Handel erhältlichen Probe von Methyl-3-hydroxy-5-isoxazolcarboxylat in 50ml Methylenchlorid wude tropfenweise mit einer Lösung von Triethyloxonium-tetrafluorborat (5,62g, 29,60mmol), gelöst in 30 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit Wasser (2χ 30 ml), 5% Natriumbicarbonat (2x 30ml) und noch einmal Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, was die Titelverbindung (3,61 g, 86% Ausbeute) als hellgelben Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 77-79°C. 1H-NMR (DMSO-de) delta, 6,65 (1 H, s), 3,93 (2 H, q, J = 7,4 H ι), 3,87 (3 H, s) und 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz); EIMS (m/z): 171 (M', 48%), 156 (M+-CH3,4 %), 143 (C6H6NO4,31 %), 112 (C4H2NO3,12 % j und 69 (C3H3NO, Basis); IR (Kaliumbromid): 3150,1744,1611,1441,1241,1106,974 und 797cm"1.
Beispiel 79
3-Ethoxy-5-isoxazolcarbonsäure
Eine gerührte Lösung von Methyl-3-ethoxy-5-isoxazolcarboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 78 (3,00g, 17,53mmol) in 75ml 2 N Natriumhydroxid wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, im Eisbad gekühlt und auf pH3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das zurückbleibende gewünschte Produkt wurde isoliert durch Sättigen des wäßrigen Filtrats mit festem Natriumchlorid und Extrahieren mit Ethylacetat (3x 100ml). Eine Ges .intmenge von 2,46g (89% Ausbeute) der Titelverbindung wurde auf diesem Wege erhalten. Die Probe aus Acetonitril rekristallisiert, Schmelzpunkt 210-2130C.
Analyse: Berechnet für C6H7NO4: C: 45,86; H: 4,49; N: 8,92%. Gefunden: C: 45,80; H: 4,32; N: 8,87%. EIMS (m/z): 157 (M*-CH3, 22%), 129 (C4H3NO4, 70%), 112 (C4H2NO3,15%) und 69 (C3H3NO, Basis); 1H-NMR (DMSO-6) delta, 6,51 (1 H, s), 3,91 (2H, q, J = 7,4Hz) und 1,20 (3H, t, J = 7,4Hz); IR (Kaliumbromid): 3136 (br), 1726,1 626,1 238 und 984cm"1.
Beispiel 80
ö-Chlor-S-fS-ethoxyisoxazol-ö-yll^-oxindol-i-carboxamid
Die Versuchsdurchführung von Beispiel 55 wurde verwendet für die Herstellung der Titelverbindung. Ein 1,50g (9,55 mmol) Anteil S-Ethoxy-ö-isoxazolcarbonsäure, hergestellt gemäß Beispiel 79, wurde mit 1,68g (10,34 mmol) Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, was ein Acylimidazol-Zwischenprodukt ergab, das langsam zu einer Ν,Ν-Dimethylformamid-Lösung von 1,68g (7,96mmol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 2,62g (21,48mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin zugegeben wurde. Die saure Aufarbeitung ergab die rohe Titelverbindung als orangegelben Feststoff (2,43g, 87% Ausbeute). Suspendieren in heißem Eisessig gefolgt von einer Filtration, lieferte die reine Titelverbindung als leuchtend gelben Feststoff (1,75g, 5,00mmol, 63% Ausbeute) Schmelzpunkt 260-2620C).
Analyse: Berechnet für C16H12CIN3O5: C: 51,51; H: 3,46; N: 12,01%. Gefunden: C: 51,57; H: 3,22; N: 11,89%. EIMS (m/z): 349/351 (M*, 10%), ^6/308 (M+-CONH,45%), 235/237 (M+-C5H8NO2,20%) und 193/195 (M+-CONH, C5H7NO2,44%);'H-NMR (DMSO-d6)delta,8,76(brs,austauschbar,,8,01(1H,d,J = 8,6Hz), 7,97(1 H. d, J = 2,2Hz), 7,30 (br s, austauschbar), 6,96(1 H, dd,J = 8,6, 2,2Hz), 6,30 (1 H, s), 4,98 (br s, austauschbar). 3,86 (2H, q, J = 7,4Hz) und 1,21 (3H, t, J = 7,4Hz); IR (Kaliumbromid): 3315, 3228 (br), 1 748,1 673,1 549,1 370,843 und 819cm"1.
Beispiel 81
Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiophencarboxylat
Eine gerührte Suspension von ö-MethoxycarbonyW-thiophencarbonsäure (1,50g, 8,06mmol) in 15ml Thionylchlorid wurde
2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert zu einem fast farblos -n Öl, das unter Vakuum kristallisierte. Dieser Feststoff wurde in 5 ml Chloroform gelöst und tropfenweise bei Räumte, iperatur zu einer gerührten Mischung von Acetamidoxim (hergestellt gemäß Eloy et al., Helv.Chim. Acta., 45,441 [1962]) (657mg, 8,86mmol) und Triethylamin (897mg, 1,24ml, 8,86mmol) in 30ml Chloroform zugegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und mit Wasser (2x 20ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der Rückstand mit Toluol verrieben, was das Zwischenprodukt 0-(2-Methoxy-carbonyl-5-thenoyl)-acetamidoxim, 1,55g (80% Ausbeute) als weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 150-1520C. 1H-NMR (DMSO-de) delta, 8,03 (1 H, d, J = 3,9Hz), 7,83 (1 H, d, J = 3,9Hz), 6,54 (bi 5, austauschbar), 3,85 (3H, s) und 180 (3 H, s). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein 1,43g (5,90 mmol) Anteil des 0-(2-Methoxycarbonyl-5-thenoyl)-acetamidoxims wurde in 75ml Toluol suspendiert und am Rückfluß über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem geringen Anteil Toluol verrieben, was 1,10 g (83%) der Titelverbindung als grauweißen kristallinen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 154-156°C. Dieses Material wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet. Exakte Masse: 224,0241, berechnet: 224,0256. EIMS (m/z): 224 (M*, 98%) und 193 (M* -CH3O, Basis); 1H-NMR (DMSO-d6) delta, 8,01 (1 H, d, J = 4,3Hz), 7,92 (1 H, d, J = 4,3Hz), 3,88 (3 H, s) und 2,41 (3H,s).
Beispiel 82
5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiophencarbonsäure
Eine Mischung von Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiophencarboxylat, hergestellt gemäß Beispi;l 81 (1,09g, 4,86mmol) in 35ml 2N Natriumhydroxid wurde mit 5ml Ethanol verdünnt und 30 MinJten auf65°C erwärmt. Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Filtration und Trocknen lieferte 870mg (85% Ausbeute) der Titelverbindung als grau-weißen Feststoff. Die Analyseprobe wurde rekristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 226-
Analyse: Berechnet für C8H6N2O3S: C: 45,70; H: 2,88; N: 13,33%. Gefunden: C: 45,57; H: 2,75; N: 13,37%. EIMS (m/z): 210(M*, Basis) und 153 (M*-C2H3NO,99%); 1H-NMR (DMSO-d6) delta,7,97 (1 H, d, J = 3,9Hz), 7,82 (1 H, d, J = 3,9Hz) und 2,40 (3H, s); IR (Kaliumbromid): 3112 (br), 1699,1 289,1112 und 840cm"1.

Claims (6)

  1. (D
    und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin X H, F, Cl, Br, ein (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkylrest, NO2, CF3, CN, SH, S(O)mR3, OR4, COR4 oder CONR4R5 ist; Y H, F, Cl, Br, ein (d-CßJ-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkylrest, NO2, CF3, CN, SH, S(O)qR17, OR18, COR18 oder
    CONR18R19ISt;
    R1 H, ein Alkanoylrest mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylcarbonylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkanoylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Chlorbenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Thenoyl-, Omega-alkoxycarbonylalkanoylrest, wobei der Alkoxyrest ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist und der Alkanoylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenoxycarbonylrest, ein 1-(Acyloxy)alkylrest, worin die Acyigruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest zwei bis vier Kohlenstoffatome hat, ein 1-(Alkoxycarbonyloxy)-alkylrest, worin die Alkoxygruppe zwei bis fünf Kohlenstoffatome und die Aikylgruppe ein bis vier Kohlenstoffatome hat, ein Alkylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, ein Methylphenylsulfonyl- oder Dialkylphosphonatrest, worin jede der Alkylgruppen 1 bis
    3 Kohlenstoffatome aufweist, ist;
    R2COR6, CONR7R8, ein (^-Cßj-Alkyl-, (C3-C8)-Cycloalkylrest, Phenyl- oder mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, eine (C^CepAlkylgnvpe, eine (Cr-C6)-Alkoxygruppe oder CF3 bedeuten;
    A /
    Q1 oder Q2 -A1
    \ B
    A H, F, Cl, Br, I, CF3, OR9, S(O)mR10, COOR11, CONR9R11, CN, NO2, COR10, CH2OR11, OCOR10, NR9R11,
    N(R9JCOR11, SO2NR9R11,
    oder
    .12
    bedeutet; B H, F, Cl, Br, I, CF3, OR13, S(O)1R14, COOR15, CONR13R15, CN, NO2, COR14, CH2OR15, OCOR14, NR13R15, N(R13)COR15 oder SO2NR13R15 bedeutet; mit dem Vorbehalt, daß A und B nicht beide H sein können oder A und B zusammengenommen an demselben Ringkohlenstoffatom von Q1 gebunden sind und eine Oxogruppe bedeuten oder wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder einen (C1-C4)Alkylrest bedeutet; A1 F, Cl, Br, I, CF3, C R9, S(OLR10, COOR11, CONR9R11, CN, NO2, COR10, CH2OR11, OCOR10, NR9R11,
    N(R9)COR11 oder SO2NR9Rir bedeutet;
    ist; Q2
    oder
    oder
    N,
    "N
    Il \
    *w
    m, η, ρ, q und t jeweils 0,1 oder 2 sind;
    W und Z jeweils O, S oder NR11 sind,
    W1 und W2 jeweils 0, S oder NR10 sind, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn einer der beiden Reste W1 oder VV2 0, S oder NR10 ist, der andere 0 oder S ist;
    R3, R6, R10, R14 und R17 jeweils ein (C1-C6)AIkVl- oder Phenylrest ist; R5, R8, R", R15 und R19 jeweils H, ein (C1-Ce)-AIkYl- oder Phenylrest ist;
    R4, R7, R9, R13 und R18 jeweils H oder ein (C,-C6)-Alkylrest ist; und R12 H, F, Cl, Br, CF3 oder ein (C1-C6)-Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) eine Verbindung der Formel Q-(CH2)nC0CI, worin Q und η wie oben definiert sind, in einem
    reaktions-inerten Lösungsmittel gelöst und langsam zu einer Lösung, die eine etwa äquimolare
    Menge einer Verbindung der Formel
    (IV),
    worin X, Y und R2 wie oben definiert sind und einen molaren Überschuß eines basischen Agens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel enthält, bei ungefähr 00C zugegeben wird; die
    Reaktionsmischung auf etwa 250C erwärmen gelassen wird; die Reaktionsmischung
    angesäuert wird, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, worin R1 H ist; oder
    eine Verbindung der Formel
    (Vl),
    worin X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Q-(CH2)nCOOH
    umgesetzt wird, worin Q und η wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel
    (VII)
    zu ergeben, worin X, Y, Q und η wie oben definiert sind und R1 H ist und dann die Verbindung der Formel (VII) in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird, worin R1 H ist, durch an sich bekannte Verfahren; oder, daß man
    eine Verbindung der Formel (I) worin R2 COR6, CONR7R8, ein Phenylrest oder ein mono- oder
    disubstituierter Phenylrest ist, worin der Substituent oder die Substituenten jeweils Cl, F, Br, ein (C^Cei-Alkylrest, ein (C1-Ce)-AIkOXyTeSt oder CF3 ist bzw. sind und R6, R7 und R8 der obigen
    Definition entsprechen, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel
    Q-(CH2InCOOH,
    worin Q und η wie oben definiert sind, mit einem molaren Überschuß Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre umsetzt und das Produkt mit einem substituierten 2-Oxindol der Formel
    worin X und Y wie oben definiert sind und R2 die Bedeutung COR6, CONR7R8, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl hat, worin der oder die Substituent(en) jeweils Cl, F, Br, (Ci-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder CF3 sind und R6, R7 und R8 der obigen Definition entsprechen, in Gegenwart eines basischen Agens bei ungefähr O bis 50°C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter inerter Atmosphäre umsetzt und wenn die Verbindungen der Formel (I), worin R1 etwas anderes als H bedeutet erwünscht sind, eine Lösung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 H ist, und eine äquimolare Menge Triethylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei O0C mit einer äquimolaren Menge und einem leichten Überschuß des entsprechenden Säurechlorids, Chlorformiats, Oxoniumsalzes oder Alkylierungsmittels behandelt wird und dann der Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird oder alternativ eine Verbindung der Formel (I), worin R1 H ist, mit einem dreifachen molaren Überschuß des erforderlichen a-Chloralkylcarbonats, einem fünffachen molaren Überschuß an Natriumjodid und einem zweifachen molaren Übeschuß an wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht und die Reaktionsmischung am Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz durch an sich bekannte Verfahren umgewandelt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q1
    N—W
    oder
    ist
    und Q2 (v I oder
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W und W1 jeweils O oder S sind.
  2. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils H, F, Cl, NO2, einen (C^C^-Alkylrest oder CF3 bedeuten und R2 COR6, CONR7R8 oder einen (C,-C6)-Alkylrest bedeutet.
  3. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A H, F, Cl, Br, CF3, OR9, CN, NO2, COR10, CH2OR'1 oder N(R9JCOR11 und B H, F, Cl, Br, CF3, OR13, CN, NO2, COR14, CH2OR15oder N(R13JCOR15 bedeuten oder A und B zusammen an dasselbe Ringkohlenstoffatom von Q1 gebunden sind und eine Oxogruppe bedeuten oder wenn A nicht H ist, B wie oben definiert ist oder ein (Ci-C3)-Alkylrest ist und A1 F ist.
  4. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß η O oder 1 ist.
  5. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 H ist.
  6. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in (a) das reaktionsinerte Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Dimethylsulfoxid ist und das basische Agens Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin oder4-(N,N-dimethylamino)pyridin ist.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68923673T2 (de) * 1988-10-18 1996-01-18 Pfizer Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden.
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
KR950704727A (ko) * 1992-11-23 1995-11-20 알렌 제이, 스피겔 4-클로로-2-티오펜카복실산의 위치선택적 제조 방법(regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid)
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
DK0683777T3 (da) * 1993-02-09 1997-04-28 Pfizer Oxindol-1-N-(alkoxycarbonyl)carboxamider og -1-(N-carboxamido)carboxamider som antiinflammatoriske midler
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (de) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Verwendung von 3-substituierten-2-Oxindol-1-carboxamiden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischemie induzierten myokardialen Schädigung und von Cytokinen vermittelten myokardialen Schädigung
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (de) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stabile, lange aktive Salze von Carboxamiden für die Behandlung von Gelenkskrankheiten
WO1998045282A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
SK287142B6 (sk) 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
AU2002230056A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US7186745B2 (en) * 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
EP1434774A1 (de) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituierte heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivate als protein-kinase-inhibitoren
JP2005535576A (ja) 2002-04-22 2005-11-24 ファイザー・プロダクツ・インク シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬としてのインドール−２−オン類
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
CN104072489B (zh) 2007-08-27 2017-07-07 达特神经科学(开曼)有限公司 治疗用异噁唑化合物
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
BR122021017872B1 (pt) 2014-06-06 2021-11-23 Basf Se Uso dos compostos, composição agroquímica e método para o combate dos fungos fitopatogênicos
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
US10492494B2 (en) 2015-11-13 2019-12-03 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
JP2018537457A (ja) 2015-11-19 2018-12-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 植物病原菌を駆除するための置換オキサジアゾール
US10986839B2 (en) 2016-04-11 2021-04-27 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (de) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
IN161509B (de) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4695571A (en) * 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0409825A1 (de) * 1986-11-14 1991-01-30 HERMAS, Kalervo Alfred August Linse zum empfang und/oder übertragen von infrarotstrahlung
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

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Publication number Publication date
PT93785B (pt) 1996-09-30
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IL94047A0 (en) 1991-01-31
ES2068334T3 (es) 1995-04-16
MX20359A (es) 1994-02-28

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