DE69305999T2 - Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe - Google Patents
Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffeInfo
- Publication number
- DE69305999T2 DE69305999T2 DE69305999T DE69305999T DE69305999T2 DE 69305999 T2 DE69305999 T2 DE 69305999T2 DE 69305999 T DE69305999 T DE 69305999T DE 69305999 T DE69305999 T DE 69305999T DE 69305999 T2 DE69305999 T2 DE 69305999T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- thienyl
- alkyl
- hydrogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 6-indanyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMWYWPNJQWIJRG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 OMWYWPNJQWIJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLPDOSQIAHZRLL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC=2C=C(Cl)C(F)=CC=2C1C(=O)C1=CC=CS1 BLPDOSQIAHZRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101100229907 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GPP2 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZIANUHDZYNNUDC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroindole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)C(=O)NC2=C1 ZIANUHDZYNNUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C=1C=COC=1 BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- YYIOUZPRQFGRGG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CO1 YYIOUZPRQFGRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBODFWDMQIWPR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CO1 JZBODFWDMQIWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHINLBMYHAYEE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 JZHINLBMYHAYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CO1 WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000416 anti-micotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft analgetische und entzündungshemmende Mittel und insbesondere Oxindol-1-[N- (alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-(N-Carboxamido)carboxamide als entzündungshemmende Mittel.
- Die Verwendung von Oxindolen als entzündungshemmende Mittel wurde in US-A-3 634 453 mitgeteilt, worin 1-substituierte 2-Oxindol-3-carboxamide beansprucht werden. Kürzlich wurde eine Reihe von 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden in US-A- 4 556 672 und US-A-4 569 942 als Inhibitoren für die Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) offenbart und diese sollen als analgetische und entzündungshemmende Mittel bei Säugern geeignet sein.
- US-A-4 658 037 stellt neue 2-Oxindol-Verbindungen der Formel
- und deren pharmazeutisch verträgliche Basensalze bereit; worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzamido und N,N-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylreste; und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl;
- oder X und Y zusammengenommen eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe bedeuten oder X und Y, zusammengenommen und gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
- R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, (substituiertem Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phen-. oxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, (substituiertem Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Naphthyl und -(CH&sub2;)n-Q-R&sup0;;
- wobei der Substituent des substituierten Phenylrestes, des (substituierten Phenyl)alkylrestes und des (substituierten Phenoxy)alkylrestes ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl; n 0, 1 oder 2 bedeutet; Q einen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b-]furan und Benzo[b]thiophen bedeutet; und R&sup0; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxymethyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und
- worin R³ und R&sup4; jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl.
- Bestimmte Prodrugs von 3-Acyl-2-oxindol(en)-1-carboxamid(en) werden in EP-A-0 365 194 beschrieben und weisen die Formel auf:
- worin X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten; R¹ 2-Thienyl oder Benzyl bedeutet; und R Alkanoyl mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonyl mit fünf bis sieben Kohlenstoffatomen, Phenylalkanoyl mit sieben bis zehn Kohlenstoffatomen, Chlorbenzoyl, Methoxybenzoyl, Thenoyi, ω-Alkoxycarbonylalkanoyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist, und Alkanoyl mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen; Alkoxycarbonyl mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen; Phenoxycarbonyl; 1-(Acyloxy)alkyl, wobei Acyl ein bis vier Kohlenstoffatome aufweist; 1-(Alkoxycarbonyloxy)alkyl, wobei Alkoxy zwei bis fünf Kohlenstoffatome aufweist und Alkyl ein bis vier Kohlenstoffatome aufweist; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen; Methylphenylsulfonyl oder Dialkylphosphonat, wobei Alkyl ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
- US-A-5 270 331 vom gleichen Anmelder offenbart Verbindungen der Formel
- worin R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten und R Methylenoxyalkanoyl, Methylenoxyalkenoyl oder Alkenoyl bedeutet.
- Der Inhalt von US-A-4 556 672, 4 658 037, 4 569 942 und 5 270 331 und BP-A-0 365 194 wird durch diesen Hinweis in die Offenbarung der vorliegenden Erfindung aufgenommen.
- Außerdem werden in EP-A-0 393 936 verwandte 3-substituierte 2-Oxindol-Derivate offenbart, die Inhibitoren für Prostaglandin-H&sub2;-Synthase, 5-Lipoxygenase und die Interleukin-1-Biosynthese darstellen und als Analgetikum, entzündungshemmende und antiarthritische Mittel geeignet sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt analgetische und entzündungshemmende Oxindole der Formel
- bereit, worin X Chlor oder Fluor bedeutet;
- Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet;
- R¹ substituiert oder unsubstituiert Thienyl, Furyl oder Phenyl bedeutet;
- Q OR² oder NR³R&sup4; bedeutet, worin
- R² C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, (CH&sub2;)mCH(R&sup5;)CO&sub2;R&sup6;, (CH&sub2;)mCH(R&sup5;)CONR&sup6;R&sup7;, (CH&sub2;)nCH(R&sup8;)NR&sup5;R&sup9;, Farnesyl, Geranyl, 6-Indanyl, CH&sub2;-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan- 4-yl), (CH&sub2;)n-2-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Pyridyl, (CH&sub2;)n-3-Pyridyl, (CH&sub2;)n-4- Pyridyl, (CH&sub2;)n-Phenyl oder (CH&sub2;)n-substituiertes Phenyl bedeutet;
- R³ Wasserstoff, OR&sup5;, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, (CH&sub2;)mCH(R¹&sup0;)CO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)yNR&sup5;R&sup9;, (CH&sub2;)n-Phenyl, (CH&sub2;)n-substituiertes Phenyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-2- Thienyl, (CH&sub2;)n-2-Furyl, (CH&sub2;)n-3-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Pyridyl, (CH&sub2;)n-3-Pyridyl oder (CH&sub2;)n-4-Pyridyl bedeutet;
- R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, (CH&sub2;)YNR&sup5;R&sup9;, (CH&sub2;)n-Phenyl, (CH&sub2;)n-substituiertes Phenyl, (CH&sub2;)n-2-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-2-Furyl, (CH&sub2;)n-3-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Pyridyl, (CH&sub2;)n-3-Pyridyl oder (CH&sub2;)n-4-Pyridyl bedeutet;
- R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, Allyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl bedeuten;
- R&sup8; Wasserstoff, R&sup5;, CO&sub2;R&sup5; oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet;
- R&sup9; R&sup5;, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl bedeutet;
- R¹&sup0; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)nNR&sup5;R&sup9;, CH(CH&sub3;)OR&sup5;, CH&sub2;OR&sup5;, CH&sub2;-3-Indolyl, CH&sub2;SR&sup5;, CH&sub2;-p-C&sub6;H&sub4;OR&sup5;, (CH&sub2;)nSR&sup6; oder (CH&sub2;)n- 3-Imidazolyl bedeutet;
- m 0-6 ist; n 1-6 ist und y 2-6 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin X 5-Chlor bedeutet und Y Wasserstoff ist.
- Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin X 5-Fluor bedeutet, Y 6-Chlor bedeutet und R¹ 2-Thienyl ist.
- Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin X 5-Fluor bedeutet, Y 6-Chlor bedeutet, R¹ 2-Thienyl bedeutet und Q OR² ist, wobei R² Alkyl, Benzyl oder (CH&sub2;)mCH(NHR&sup7;)COOR&sup5; bedeutet, worin m eins ist und R&sup5; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten.
- Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin X 5-Fluor bedeutet, Y 6-Chlor bedeutet, R¹ 2-Thienyl darstellt und Q N(OR³)R&sup6; bedeutet. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin R³ Wasserstoff bedeutet.
- Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der Formel I, worin X 5-Fluor bedeutet, Y 6-Chlor bedeutet, R¹ 2-Thienyl ist und Q NR²R³ ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind jene Verbindungen, worin R² C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Benzyl bedeutet und R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl bedeutet.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz oder Entzündungen bei einem Säuger, umfassend Verabreichen einer wirksamen analgetischen oder entzündungshemmenden Menge einer Verbindung, ausgewählt aus jenen der Formel (I), an einen Säuger.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
- Bei der Umsetzung der 3-Acyl-2-oxindole zu Verbindungen der Formel I kännen die Substituenten an der exocyclischen Doppelbindung in 3-Stellung in Syn, Anti oder im Gemisch beider vorliegen. Somit werden die Verbindungen der Strukturen
- oder Gemische davon ausgewiesen als
- Diese Verbindungen kännen auch als tautomere Ketoform vorliegen.
- Alle Formen dieser Isomeren werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
- Alkylgruppen werden gemäß der Anzahl an Kohlenstoffatomen darin definiert. Die Alkylketten kännen entweder linear oder verzweigt sein.
- Die Erfindung sieht auch vor, daß Phenyl und heterocyclische Gruppen gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, Halogen, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamid, Amino oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylmercapto substituiert sein können.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß den nachstehend gezeigten Reaktionen hergestellt. Base
- Die Ausgangsmaterialien zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind die Acyloxindol-Derivate II, die, wie in US-A-4 556 672, 4 569 942 und 4 658 037 offenbart, hergestellt werden.
- Eine Lösung oder Suspension von dem Acyloxindol-Derivat II und 1 bis 2 Äquivalenten (vorzugsweise 1,1 Äquivalente) Triethylamin (die Base) in Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Chlorcarbonylisocyanat (1 bis 1,1 Äquivalente) wird dann unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 0ºC 1 Stunde und dann bei 25ºC über Nacht gerührt. Das Produkt (III) wird dann durch Filtrieren abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen und umkristallisiert. Alternative Lösungsmittel für die Umsetzung sind jene, die mit Chlorcarbonylisocyanat nicht reagieren werden, beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan. Reaktionstemperaturen können zwischen -78ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels schwanken. Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und einigen Tagen in Abhängigkeit von der eingesetzten Temperatur schwanken. Weitere Basen, die bei der Umsetzung anstelle von Triethylamin eingesetzt werden können, sind tertiäre Amine, die nicht mit Chlorcarbonylisocyanat reagieren werden, einschließlich Pyridin, 4-(Dimethylamino)pyridin, 2,6-Lutidin und Diazabicycloundecen (DBU).
- Im zweiten Schritt der Reaktionsfolge wird Zwischenprodukt III mit einem Alkohol (HOR²) oder/und Amin (HNR²R³) wie nachstehend umgesetzt.
- Zur Umsetzung mit einem Alkohol wird Verbindung III in Alkohol HOR² gelöst oder aufgeschlämmt (1 oder mehrere Äquivalente, vorzugsweise 10 oder mehrere Äquivalente). Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise wird unter Rühren Triethylamin (1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1,1 Äquivalente) zugegeben. Die Umsetzung wird bei 25ºC über Nacht gerührt und zu diesem Zeitpunkt mit Methylenchlorid verdünnt (oder einem anderen geeigneten, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform). Die erhaltene Lösung wird mit 1N HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Entfernung von Methylenchlorid und überschüssigem Alkohol unter Hinterlassen des Rohprodukts I (Q=OR²) im allgemeinen als gelber Feststoff destilliert. Reinigung wird durch Verreiben, Umkristallisation und/oder Flashchromatographie bewirkt. Die Reaktionstemperaturen können zwischen -20º und 80ºC schwanken. Die Reaktionszeiten können zwischen 15 Minuten und einigen Tagen in Abhängigkeit von der eingesetzten Temperatur schwanken. Weitere Basen, die in der Umsetzung anstelle von Triethylamin eingesetzt werden können, sind tertiäre Amine, die nicht direkt mit Verbindung III reagieren werden. Diese schließen Pyridin, 4-(Dimethylamino)pyridin, 2,6-Lutidin und Diazabicycloundecen (DBU) ein. In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten Alkohol verlaufen zu lassen. Aufarbeiten erfolgt hier wie bei jenen Umsetzungen, die ohne Lösungsmittel ablaufen. In weiteren Fällen (beispielsweise, wenn R² Phenyl ist) ist es bevorzugt, das Natriumsalz des Alkohols zu verwenden und bei der Umsetzung keine Base zuzugeben. Für diese Variante der Reaktion ist ein inertes Lösungsmittel erforderlich: Ether, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan sind besonders geeignet. Die Aufarbeitung ist wiederum dieselbe wie vorstehend beschrieben. Alkohole (R²OH), die auch eine primäre oder sekundäre Aminfunktion enthalten, können in dieser Reaktion nicht eingesetzt werden, da die Aminogruppe mit der Verbindung III zunächst reagieren wird. Somit wird die Reaktion mit einem Derivat des Aminoalkohols, das am Stickstoff-Atom geeigneterweise geschützt ist, ausgeführt. Akzeptable Schutzgruppen schließen Carbobenzyloxy (CBZ) (entfernt durch katalytisches Hydrieren), t-Butoxycarbonyl (BOC) (entfernt mit Säure) und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (TROC) (entfernt mit Zink in Essigsäure) ein. Die Entfernung dieser Schutzgruppen wird über übliche Verfahren erreicht, die in der chemischen Literatur sowie dem Fachmann bekannt sind.
- Zur Umsetzung mit einem Amin wird die Verbindung III in Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit 1 bis 5 Äquivalenten (vorzugsweise 1,1 Äquivalenten) Amin (HNR²R³) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25ºC gerührt und dann in 1N HCl-Lösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert (oder einem anderen geeigneten, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform). Die Extrakte werden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Hinterlassen der Verbindung der Formel I (Q=NR²R³) im allgemeinen als gelber Feststoff Reinigung erfolgt durch Verreiben, LJMkristallisation und/oder Flashchromatographie. Die Reaktionstemperaturen können zwischen -78º und 80ºC schwanken. Die Reaktionszeiten können zwischen 15 Minuten und einigen Tagen in Abhängigkeit von der eingesetzten Temperatur schwanken. Alternative Lösungsmittel zur Umsetzung sind jene, die mit Verbindung III nicht reagieren, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan. Wenn das Amin HNR²R³ ebenfalls eine saure Gruppe, wie Carboxyl, enthält, verläuft die Umsetzung in Gegenwart einer äquivalenten Menge (bezogen auf die Menge an verwendetem HNR²R³) Triethylamin. Weitere Basen, die bei der Umsetzung anstelle von Triethylamin verwendet werden können, sind tertiäre Amine, die nicht direkt mit Verbindung III reagieren werden. Diese schließen Pyridin, 4-(Dimethylamino)pyridin, 2,6-Lutidin und Diazabicycloundecen (DBU) ein.
- Die Verbindungen der Formel I sind sauer und bilden Basensalze. Alle derartigen Basensalze liegen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung und sie können durch übliche Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie einfach durch Inkontaktbringen der sauren und basischen Stoffe üblicherweise im stöchiometrischen Verhältnis in entweder einem wässerigen, nichtwässerigen oder teilweise wässerigen Medium, falls geeignet, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtrieren, Fällen mit einem Nichtlösungsmittel, gefolgt von Filtrieren durch Verdampfen des Lösungsmittels, falls geeignet, oder im Fall von wässerigen Lösungen durch Lyophilisieren gewonnen. Typische Salze der Verbindungen der Formel I, die hergestellt werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze. Besonders wertvoll sind die Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolaminsalze.
- Basische Mittel, die zur Verwendung bei der Salzbildung geeignet sind, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Formen und sie schließen organische Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydride und Erdalkalimetallalkoxide ein. Repräsentative Beispiele derartiger Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin; sekundäre Amine, wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Triethanolamin, N,N-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide, wie Natriumhydroxid; Alkoxide, wie Natriumethoxid und Kaliummethoxid; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; und Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen analgetische Wirkung. Diese Wirkung wird bei Mäusen durch Aufzeigen einer Blockierung der abdominalen Spannung, induziert durch Verabreichen von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ), gezeigt. Das Verfahren basiert auf jenem von Siegmund et al., Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 95: 729-731, 1957, angepaßt für einen hohen Durchsatz (siehe außerdem Milne and Twomey, Agents and Actions, 10: 31-37, 1980). Die für diese Versuche eingesetzten Mäuse sind männliche Carworth-Mäuse, Albino CF-1-Stamm mit einem Gewicht von 18-20 g. Alle Mäuse fasten über Nacht vor der Verabreichung des Arzneistoffs und vor der Prüfung.
- Die Verbindungen der Formel I werden in einem Vehiculum gelöst oder suspendiert, das aus Ethanol (5%), Emulphor (ein Gemisch von Polyoxyethylenfettsäureester, 5%) und Salzlösung (90%) besteht. Dieses Vehiculum dient auch als Kontrolle. Dosierungen liegen auf einer logarithmischen Skale (d.h. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg) und werden vom Gewicht des Salzes, wenn angewendet, und nicht von der Säure, berechnet. Der Verabreichungsweg ist oral, mit Konzentrationen, die variieren, um ein konstantes Dosiervolumen von 10 ml/kg Körpergewicht zu gewährleisten. Das vorstehend genannte Verfahren von Milne und Twomey wird verwendet, um den Wirkungsgrad und die Wirksamkeit zu ermitteln. Die Mäuse werden mit den Verbindungen oral behandelt und erhalten eine Stunde später PBQ, 2 mg/kg, intraperitoneal. Einzelne Mäuse werden dann sofort in eine gewärmte Lucite-(durchsichtiger Kunsü stoff)-Kammer gesetzt und beginnend 5 Minuten nach der PBQ- Verabreichung wird die Zahl der abdominalen Konstriktionen während der anschließenden 5 Minuten aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wird auf der Basis der Unterdrückung der abdominalen Konstriktion, bezogen auf die Zählwerte eines gleichzeitig behandelten Kontrolltiers, eigleichen Tag berechnet. Mindestens vier derartige Bestimmungen (N≥) liefern Dosierungs-Reaktionsdaten zur Erstellung eines MPE&sub5;&sub0;-Wertes, d.h. die beste Schätzung der Dosierung, welche abdominale Konstriktion auf 50% des Kontrollniveaus vermindert.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen auch entzündungshemmende Wirkung. Diese Wirkung wird bei Ratten durch ein Verfahren, beruhend auf dem standardisierten, durch Carrageen induzierten Rattenfuß-Ödemtest gezeigt. (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111: 544, 1963).
- Nicht anästhesierte, männliche Albinoratten mit einem Körpergewicht von 150 g bis 190 g werden numeriert, gewoger und eine Tintenmarkierung wird am rechten seitlichen Knöchel angebracht. Jede Pfote wird in Quecksilber exakt bis zur Tintenmarkierung getaucht. Das Quecksilber ist in einem Glaszylinder enthalten, der mit einem Statham-Druckwandler verbunden ist. Das Ausgangssignal aus dem Wandler wird einer Steuereinheit für ein Mikrovoltmeter zugespeist. Das Quecksilber-Volumen, das von der eingetauchten Pfote verdrängt wird, wird abgelesen. Die Arzneistoffe werden oral verabreicht. Eine Stunde nach der Arzneistoffverabreichung werder durch Injektion von 0,05 ml 1%iger Lösung Carrageenin in das plantare Gewebe der markierten Pfoten Ödeme induziert. Sofort danach wird das Volumen des mit der Injektion versehenen Fußes gemessen. Der Anstieg des Fußvolumens 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenins ergibt die einzelne Entzündungsreaktion.
- Das Vermögen der Verbindung der Formel (I), Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und 5-Lipoxygenase zu inhibieren, kann durch nachstehendes Assay-Verfahren ermittelt werden. Durch dieses Verfahren werden die Spiegel bekannter Produkte von Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und 5-Lipoxygenase, die mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt wurden, gemessen, wobei die Inhibierung von Prostaglandin-H&sub2;-Synthase und/oder 5-Lipoxygenase durch Abnahme der Menge oder Abwesenheit bekannter Produkte dieser Enzyme nachgewiesen wird.
- RBL-1-Zellen, gehalten in Mono-Schicht, werden für 1 bis 2 Tage in Spinner-Kultur in minimalem essenziellem Medium (Eagle) mit Earle's Salz plus 15% fötalem Rinderserum, ergänzt mit antibiotischer/antimikotischer Lösung (Gibco), gemäß dem Verfahren von Jakschik, B.A. et al., Nature 287, 51- 52 (1980), gezüchtet. Die Zellen werden zweimal gewaschen und in kaltem RPMI 1640 zu einer Zelldichte von 4 x 10&sup6; Zellen/ml resuspendiert. Dann werden 0,25 ml einer aliquoten Menge der zu untersuchenden Verbindung bei einer gewünschten Konzentration in RPMI 1640 bei 37ºC 5 Minuten ins Gleichgewicht gebracht. Zu der ins Gleichgewicht gebrachten aliquoten Menge wird eine aliquote Menge von 0,25 ml einer vorgewärmten Zellsuspension gegeben und das Gemisch bei 37ºC für 5 Minuten inkubiert. 10 µl einer Lösung, die ¹&sup4;C-Arachidonsäure und A- 23187 (Calciumionophor, Sigma Chemical) enthält, werden zugegeben und das Gemisch bei 37ºC für weitere 5 Minuten inkubiert. Anschließend werden 267 µl Acetonitril/0,3% Essigsäure zugegeben und das Gemisch 30 Minuten auf Eis stehen lassen. Das das Gemisch enthaltende Röhrchen wird Vortexbehandlung unterzogen, durch Zentrifugieren geklärt (300 U/min, 10 Minuten) und der Überstand dekantiert und erneut 2 Minuten in einer Microfuge bei hoher Geschwindigkeit zentrifugiert. Eine aliquote Menge von 100 µl des Überstands wird dann durch HPLC mit einer Perkin Elmer-HS-Säule (3 Mikrometer) unter Verwendung eines Gradienten-Lösungsmittelsystems von Acetonitril/H&sub2;O mit 0,1% Trifluoressigsäure und einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min analysiert. Der Nachweis von Radioaktivität wird mit einem Berthold-Radioaktivitäts-Nachweisgerät Radioactivity Monitor LB504, ausgestattet mit einer 800 µl Fließzelle, die 2,4 ml/min Omnifluor (Warenzeichen von New England Nuclear, Boston, Massachusetts) mit dem Säulenausfluß vermischt, bewirkt. Die Quantifizierung der eluierten Radioaktivität wird durch Verwendung eines Spectra Physics SP4200 Imputing Integrator ausgeführt. Die so erhaltenen Daten werden in einem Datenreduktionsprogramm bearbeitet, wobei die Integrationseinheiten für jedes Produkt als Prozent der gesamten Integrationseinheiten berechnet werden und mit mittleren Kontrollspiegeln verglichen werden.
- Die analgetische Wirkung der Verbindungen der Formel I machen sie geeignet zur akuten Verabreichung an Säuger zur Behandlung von Schmerz, beispielsweise post-operative Schmerzen und traumatische Schmerzen. Außerdem sind die Verbindungen der Formel I zur chronischen Verabreichung für Säuger zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen geeignet, wie Entzündungen bei rheumatischer Arthritis und Schmerz, verbunden mit Osteoarthritis und anderen Erkrankungen der Skelettmuskulatur.
- Wenn die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, entweder als Analgetikum oder als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden soll, könner sie an einen Patienten (Säuger) gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Die Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung schließt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und örtliche Verabreichung ein.
- In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt, liegt das Gewichtsverhältnis von Träger zu Wirkstoff normalerweise im Bereich 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise 1:2 bis 2:1. In jedem gegebenen Fall hängt jedoch das gegebene Verhältnis von derartigen Faktoren, wie Löslichkeit der wirksamen Komponente, angenommener Dosierung und genauem Verabreichungsweg ab.
- Zur oralen Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässerige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen die Träger, die üblicherweise eingesetzt werden, Lactose und Maisstärke ein und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden üblicherweise zugesetzt. Zur oraler Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen zur oralen Verabreichung gefordert werden, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls erwünscht, können geeignete Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subcutanen und intravenösen Verwendunq werden gewöhnlich sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt und der pH-Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt unö gepuffert sein. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an Gelöstem eingestellt werden, um die Zubereitung isotonisch zu gestalten.
- Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davor bei einem Menschen verwendet wird, wird die tägliche Dosierung normalerweise durch den verschreibenden Arzt ermittelt. Darüberhinaus variiert die Dosierung gemäß dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Symptome beim Patienten und der Stärke der einzelner verabreichten Verbindung. Für eine Verabreichung zur Schmerzstillung liegt jedoch eine eine wirksame analgetische Reaktion hervorrufende Dosierung in den meisten Fällen bei 0,1 bis 1,0 g, falls erforderlich, (beispielsweise alle vier bis sechs Stunden). Zur chronischen Verabreichung, um Entzündung und Schmerz zu lindern (Behandeln), liegt eine wirksame Dosierung in den meisten Fällen bei 0,5 bis 3,0 g pro Tag und vorzugsweise 0,5 bis 1,5 g pro Tag in einzelnen oder verteilten Dosierungen. Andererseits kann es in einigen Fällen erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen anzuwenden.
- Die nachstehenden Beispiele und Zubereitungen werden lediglich zum Zweck weiterer Erläuterung angegeben.
- Alle Reaktionen wurden mit trockenen Glasgeräten unter Stickstoff-Atmosphäre ausgeführt. Die ¹H-NMR-Spektren wurden bei 300 MHz aufgezeichnet. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid-Preßlingen aufgezeichnet. Alle Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
- Eine Lösung von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol (Herstellung 1) (11,8 g, 0,042 Mol) und Triethylamin (5,8 ml, 0,042 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (780 ml) wurde mit einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Chlorcarbonylisocyanat (3,4 ml, 0,042 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) wurde dann tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach Zugabe der Chlorcarbonylisocyanat-Lösung wurde Rühren bei 20ºC 18 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, gut mit Methylenchlorid gewaschen und die weißliche feine kristalline Titelverbindung wurde gesammelt, 11,0 g, 97,6%, Fp. > 250ºC; IR (Kaliumbromid) : ν CO 1815, 1805, 1780 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (Perdeuterioaceton) ; δ 7,27 (dd, 1 H, J=4,0, 5,0 Hz), 7,45 (dd, 1 H, J=2,2, 8,8 Hz), 7,99 (dd, 1 H, J=1,1, 5,0 Hz), 8,04 (d, 1 H, J=2,2 Hz), 8,11 (dd 1 H, J=1,1, 4,0 Hz), 8,22 (d, 1 H, J=8,7 Hz); MS (Bombardierung mit schnellen Atomen) : m/z 349 [M + H&spplus; (³&sup7;Cl)], 347 [M + H&spplus;(³&sup5;Cl)].
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub7;ClN&sub2;O&sub4;S: C, 51,96; H, 2,03; N, 8,08. Gefunden: C, 51,38; H, 1,88; N, 8,27.
- Eine Lösung von 6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol (Zubereitung 1) (18,6 g, 0,063 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1500 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Chlorcarbonylisocyanat (5,0 ml, 0,062 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) wurde dann tropfenweise unter mechanischem Rühren zugegeben. Nach Zugabe der Chlorcarbonylisocyanat-Lösung wurde das Rühren bei 0ºC 1 Stunde und dann bei 20ºC 18 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid gewaschen und weißliches fein kristallines Produkt III, X = 5-Fluor, Y = 6-Chlor, R¹ = 2-Thienyl, wurde gesammelt, das aus Acetonitril umkristallisiert wurde, 16,6 g (73%) , Fp. > 260ºC; IR (Kaliumbromid) : ν CO 1805, 1780 cm&supmin;¹; ¹H NMR (Perdeuterioaceton); δ 7,28 (dd, 1 H, J=4,0, 5,0 Hz), 7,90 (d, 1 H, J=11,2 Hz), 8,00 (dd, 1 H, J=1,1, 5,0 Hz), 8,12 (dd, 1 H, J=1,1, 4,0 Hz), 8,31 (d, 1 H, J=7,3 Hz); MS (Bombardierung mit schnellen Atomen) : m/z 367 [M + H&spplus; (³&sup7;Cl)], 365 [M + H&spplus;(³&sup5;Cl)].
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub6;ClFN&sub2;O&sub4;S: C, 49,40; H, 1,66; N, 7,68. Gefunden: C, 49,21; H, 1,64; N, 7,84.
- Allgemeine Reaktion der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 mit Alkoholen zu Verbindung 1, Q = OR².
- Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (1,0 mg, 2,74 mMol) und Triethylamin (0,42 ml, 3,03 mMol) in Benzylalkohol (16 ml) wurde auf 50ºC 18 Stunden zu einer homogenen gelben Lösung erwärmt. Nach Gießen in 1N HCl wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Zusatz von Ether führte zur Kristallisation von Verbindung I, X = 5-Fluor, Y = 6-Chlor, Q = Benzyloxy, R¹ = 2-Thienyl, als gelber, fein kristalliner Feststoff, 745 mg (57%). Verbindungen 1, X = 5-Cl, Y = H, R¹ = 2- Thienyl, Q = Ethoxy und Octyloxy wurden in ähnlicher Weise durch Umsetzung der Verbindung von Beispiel 1 mit Ethanol bzw. n-Octanol erhalten. Beide Verbindungen wurden aus Acetonitril umkristallisiert.
- Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (570 mg, 1,56 mMol), Diisopropylethylamin (0,78 ml, 4,5 mMol) und N- BOC-L-Serin (923 mg, 4,50 mMol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (3 ml) wurde bei 50ºC 18 Stunden erwärmt. Nach Gießen in 1N HCl wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt unter Hinterlassen eines gelben Schaums. Dieser wurde in heißem Acetonitril aufgenommen. Nach Kühlen wurde das Titelprodukt als gelber, kristalliner Feststoff ausgefällt, 500 mg (56%).
- Phenol (141 mg, 1,49 mMol) wurde zu einer Aufschlämmung von NaH (36 mg, 1,5 mMol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Verbindung von Beispiel 2 (570 mg, 1,56 mMol) zugegeben und das Gemisch bei 40ºC 6 Stunden erwärmt. Nach Gießen in 1N HCl wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Hinterlassen eines gelben Feststoffs eingeengt. Dieser wurde aus Acetonitril umkristallisiert zu dem Titelprodukt, einem gelben, kristallinen Feststoff, 450 mg (63%).
- n-Butylamin (0,16 ml, 1,62 mMol) wurde zu einer Aufschlämmung der Verbindung von Beispiel 1 (520 mg, 1,50 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 20ºC 18 Stunden gerührt. Nach Gießen in 1N HCl wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Hinterlassen eines gelben Feststoffs eingeengt. Dieser wurde aus Acetonitril zu Verbindung 1 umkristallisiert, R¹ 2-Thienyl, X = Cl, Y = H, Q = NH(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3; als gelber, kristalliner Feststoff, 270 mg (43%). Verbindungen I, Q = NHCH&sub2;Ph und N(ET)&sub2; wurden in ähnlicher Weise durch die Umsetzungen der Verbindung von Beispiel 1 mit Benzylamin und der Verbindung von Beispiel 2 mit Diethylamin zu Verbindung I, X = 5-Cl, Y = H, R¹ = 2-Thienyl, Q = NHCH&sub2;Ph; bzw. Verbindung I, X = 5-F, Y = 6-Cl, R¹ = 2-Thienyl, Q = N(ET)&sub2; erhalten. Beide Verbindungen wurden aus Acetonitril umkristallisiert.
- Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (520 mg, 1,50 mMol) und Triethylamin (0,22 ml, 1,58 mMol) in N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde L-Phenylalanin (264 mg, 1,60 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 20ºC 18 Stunden gerührt. Nach Gießen in 1N HCl wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Hinterlassen eines Öls, das restliches N,N-Dimethylformamid enthielt, eingeengt. Das meiste davon wurde unter stark vermindertem Druck verdampft zu Verbindung I, X = 5-Cl, Y = H, R¹ = 2-Thienyl, Q = NHCH(CO&sub2;H)CH&sub2;Ph zu einem feinen gelben Pulver, 450 mg (58%) Die Umsetzung der Verbindung von Beispiel 1 wurde mit L-Serin unter Verwendung des gleichen Verfahrens ausgeführt mit der Abweichung, daß das Rohprodukt mit Methylenchlorid verrieben wurde zu einer Verbindung I, X = 5-Cl, Y = H, R¹ = 2-Thienyl, Q = NHCH(CO&sub2;H)CH&sub2;OH. TABELLE I Strukturen, Schmelzpunkte, Ausbeuten und analytische Daten für Verbindungen von Beispielen 3-7
- [a] Ausgenommen, wenn die ausgeweisenen Ausbeuten von Material stammen, das aus Acetonitril umkristallisiert wurde.
- [b] Aus Diethylether kristallisiert. TABELLE I (Fortsetzung) Strukturen, Schmelzpunkte, Ausbeuten und analytische Daten für Verbindungen von Beispielen 3-7
- [a] Umkristallisiert aus Acetonitril
- [b] Gereinigt durch Verreiben mit Aceton
- [c] Gereinigt durch Verreiben mit heißem Acetonitril
- [d] Gereinigt durch Verreiben mit CH&sub2; Cl&sub2; TABELLE II ¹H-NMR-, Massen- und IR-spektroskopische Daten für Beispiele 3-5 TABELLE III ¹H-NMR-, Massen- und IR-spektroskopische Daten für Beispiele 6a-7b TABELLE III (Fortsetzung) ¹H-NMR-, Massen- und IR-spektroskopische Daten für Beispiele 6a-7b
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 2 und des geeigneten Alkohols, falls erforderlich unter Verwendung von Schutzgruppen, wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel I erhalten: R¹ = 2-Thienyl, X = 5-Fluor, Y = 6-Chlor und Q = OR². TABELLE IV TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 oder 7 unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 2 und dem geeigneten Amin als Ausgangsmaterialien wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel I erhalten: R¹ = 2-Thienyl, X = 5-Fluor, Y = 6-Chlor, Q = NR²R³ und R³ = H. TABELLE V TABELLE V (Fortsetzung)
- Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 oder 6 unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 und dem geeigneten Amin oder Alkohol als Ausgangsmaterialien wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel I erhalten: R¹ = 2 Thienyl, X = 5-Chlor, Y = H. TABELLE VI
- Zu einer gerührten Lösung von 2,8 g (0,12 Mol) Natrium in 200 ml Ethanol wurden 13,3 g (0,10 Mol) 2-Oxindol, gefolgt von 16,8 g Ethyl-3-furoat, gegeben. Das Gemisch wurde 47 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Ether verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dusopropylether verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, das anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Das Gemisch wurde unter Entstehen eines Feststoffes gerührt, der durch Filtrieren gewonnen wurde. Der letztere Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert, gefolgt von Acetonitril zu 705 mg der Titelverbindung, Fp. 185º-186ºC.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;O&sub3;N: C, 68,72; H, 3,99: N, 6,17%. Gefunden: C, 68,72; H, 4,14; N, 6,14%.
- Die Umsetzung des geeigneten 2-Oxindols mit den Ethylester der erforderlichen Carbonsäure, im wesentlichen gemäß dem vorstehenden Verfahren, ergab die nachstehenden Verbindungen:
- 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Fp. 190,5º-192ºC, 36% Ausbeute;
- 5-Chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Fp. 234º-235ºC, 54% Ausbeute;
- 5-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Fp. 222º-224ºC, 51% Ausbeute;
- 5-Fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Fp. 200º-203ºC, 26% Ausbeute;
- 6-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Fp. 239º-242ºC, 26% Ausbeute; und
- 6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Fp. 212º- 215ºC, 20% Ausbeute.
Claims (15)
1. Verbindung der Formel
worin X Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet;
Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet;
R¹ substituiert oder unsubstituiert Thienyl, Furyl
oder Phenyl bedeutet;
Q OR² oder NR³R&sup4; bedeutet, worin
R² C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Phenyl,
substituiertes Phenyl, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
(CH&sub2;)mCH(R&sup5;)CO&sub2;R&sup6;, (CH&sub2;)mCH(R&sup5;)CONR&sup6;R&sup7;, (CH&sub2;)nCH(R&sup8;)NR&sup5;R&sup9;,
Farnesyl, Geranyl, 6-Indanyl, CH&sub2;-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan
4-yl), (CH&sub2;)n-2-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Furyl
(CH&sub2;)n-2-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Pyridyl, (CH&sub2;)n-3-Pyridyl, (CH&sub2;)n-4-
Pyridyl, (CH&sub2;)n-Phenyl oder (CH&sub2;)n-substituiertes Phenyl
bedeutet;
R³ Wasserstoff, OR&sup5;, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, (CH&sub2;)mCH(R¹&sup0;)CO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)yNR&sup5;R&sup9;, (CH&sub2;)n-Phenyl,
(CH&sub2;)n-substituiertes Phenyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-2-
Thienyl, (CH&sub2;)n-2-Furyl, (CH&sub2;)n-3-Furyl, (CH&sub2;)n-2-Pyridyl,
(CH&sub2;)n-3-Pyridyl oder (CH&sub2;)n-4-Pyridyl bedeutet;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, (CH&sub2;)yNR&sup5;R&sup9;, (CH&sub2;)n-3-Phenyl, (CH&sub2;)n-substituiertes
Phenyl, (CH&sub2;)n-2-Thienyl, (CH&sub2;)n-3-Thienyl, (CH&sub2;)n-2-Furyl,
(CH&sub2;)n-3-Furyl (CH&sub2;)n-2-Pyridyl, (CH&sub2;)n-3-Pyridyl oder
(CH&sub2;)n-4-Pyridyl bedeutet;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-
C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, Allyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl bedeuten;
R&sup8; Wasserstoff, R&sup5;, CO&sub2;R&sup5; oder CONR&sup5;R&sup6; bedeutet;
R&sup9; R&sup5;, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzoyl, substituiertes
Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl
bedeutet;
R¹&sup0; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)NNR&sup5;R&sup9;, CH(CH&sub3;)OR&sup5;, CH&sub2;OR&sup5;,
CH&sub2;-3-Indolyl, CH&sub2;SR&sup5;, CH&sub2;-p-C&sub6;H&sub4;OR&sup5;, (CH&sub2;)nSR&sup6; oder (CH&sub2;)n-
3-Imidazolyl bedeutet;
wobei substituiert bedeutet:
substituiert mit ein bis drei Substituenten,
unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, Halogen, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamid,
Amino oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylmercapto;
m 0-6 ist; n 1-6 ist und y 2-6 ist, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X 5-Chlor
bedeutet und Y Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X 5-Fluor
bedeutet und Y 6-Chlor bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ 2-Thienyl
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ 2-Thienyl
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q OR² bedeutet
und R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder (CH&sub2;)mCH(NHR&sup5;)COOR&sup6; bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R²
(CH&sub2;)mCH(NHR&sup5;)COOR&sup6; bedeutet, m 1 ist und R&sup5; und R&sup6;
Wasserstoff bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q NR³R&sup4;
bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R² C&sub1;-C&sub6;-Alky
oder Benzyl bedeutet und R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R³ OR&sup5;
bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R³ und R&sup5;
Wasserstoff sind.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger.
14. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon oder eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die einen Gegenstand nach einen der Ansprüche 1 bis
13 enthält, zur Verwendung als Arzneimittel.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Gegenstand nach
einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen oder Schmerz
bei einem Säuger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1511493A | 1993-02-09 | 1993-02-09 | |
| PCT/US1993/011792 WO1994018194A1 (en) | 1993-02-09 | 1993-12-10 | Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69305999D1 DE69305999D1 (en) | 1996-12-19 |
| DE69305999T2 true DE69305999T2 (de) | 1997-03-06 |
Family
ID=21769613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69305999T Expired - Fee Related DE69305999T2 (de) | 1993-02-09 | 1993-12-10 | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607959A (de) |
| EP (1) | EP0683777B1 (de) |
| JP (1) | JP2709530B2 (de) |
| AT (1) | ATE145206T1 (de) |
| CA (1) | CA2155664C (de) |
| DE (1) | DE69305999T2 (de) |
| DK (1) | DK0683777T3 (de) |
| ES (1) | ES2097025T3 (de) |
| FI (1) | FI940568A (de) |
| GR (1) | GR3021924T3 (de) |
| WO (1) | WO1994018194A1 (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997013767A1 (de) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh | Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren |
| WO2000064872A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) |
| US7612065B2 (en) | 2000-04-21 | 2009-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK) |
| EP2147679B1 (de) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Zusammensetzungen für den Blut-Hirn-Schrankentransport |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR850310B (de) * | 1984-02-07 | 1985-06-05 | Pfizer | |
| US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IN163263B (de) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| US5118703A (en) * | 1988-10-18 | 1992-06-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US4952703A (en) * | 1989-05-25 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE69305999T patent/DE69305999T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 EP EP94903461A patent/EP0683777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-10 ES ES94903461T patent/ES2097025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-10 WO PCT/US1993/011792 patent/WO1994018194A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-10 US US08/495,509 patent/US5607959A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 JP JP6518013A patent/JP2709530B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 AT AT94903461T patent/ATE145206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 DK DK94903461.5T patent/DK0683777T3/da active
- 1993-12-10 CA CA002155664A patent/CA2155664C/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 FI FI940568A patent/FI940568A/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-06 GR GR960403329T patent/GR3021924T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994018194A1 (en) | 1994-08-18 |
| JPH08502517A (ja) | 1996-03-19 |
| EP0683777B1 (de) | 1996-11-13 |
| US5607959A (en) | 1997-03-04 |
| CA2155664A1 (en) | 1994-08-18 |
| CA2155664C (en) | 1999-06-15 |
| DK0683777T3 (da) | 1997-04-28 |
| DE69305999D1 (en) | 1996-12-19 |
| FI940568A (fi) | 1994-08-10 |
| ES2097025T3 (es) | 1997-03-16 |
| GR3021924T3 (en) | 1997-03-31 |
| JP2709530B2 (ja) | 1998-02-04 |
| EP0683777A1 (de) | 1995-11-29 |
| FI940568A0 (fi) | 1994-02-08 |
| ATE145206T1 (de) | 1996-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69011059T3 (de) | Heterozyklische Acylaminothiazolderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| DE60015296T2 (de) | Indolderivate und ihre verwendung als mcp-1 rezeptor antagonisten | |
| DE60017376T2 (de) | Carbaminsäurederivate und ihre verwendung als liganden von metabotropen glutamatrezeptoren | |
| DE69107250T2 (de) | Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| DE10148618B4 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DD293822A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-substituierten 2-oxindolderivaten | |
| WO1997018194A1 (de) | CYCLISCHE UND HETEROCYCLISCHE N-SUBSTITUIERTE α-IMINOHYDROXAM- UND CARBONSÄUREN | |
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
| DE3306006C2 (de) | ||
| DD244133A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-oxindolen als analgetische und entzuendungshemmende mittel | |
| DE69305999T2 (de) | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe | |
| DD299424A5 (de) | Phenolderivate zur foerderung des menschlichen nervenwachstumsfaktors | |
| DE10219294A1 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69104475T2 (de) | Harnstoffderivate, ihre herstellung und deren enthaltende arzneimittel. | |
| EP0153818B1 (de) | 1,3-Disubstituierte 2-Oxindole und deren Anwendung als analgetische und antiinflammatorische Mittel | |
| Calderone et al. | Heterocyclic analogs of benzanilide derivatives as potassium channel activators. IX | |
| WO1997037977A1 (de) | Substituierte-chinolin-derivate mit antiviraler wirkung | |
| DD228547A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen | |
| DD232039A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung | |
| CA2010529A1 (fr) | Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| DE69402058T2 (de) | Perhydroisoindol-derivate, deren herstellung und die sie behaltende pharmazeutische zusammenfassungen | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| DE10148617A1 (de) | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |