JP2709530B2 - 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 - Google Patents

抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類

Info

Publication number
JP2709530B2
JP2709530B2 JP6518013A JP51801394A JP2709530B2 JP 2709530 B2 JP2709530 B2 JP 2709530B2 JP 6518013 A JP6518013 A JP 6518013A JP 51801394 A JP51801394 A JP 51801394A JP 2709530 B2 JP2709530 B2 JP 2709530B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
thienyl
phenyl
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP6518013A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08502517A (ja
Inventor
ペルトン ロビンソン，ラルフ
Original Assignee
ファイザー・インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インク． filed Critical ファイザー・インク．
Publication of JPH08502517A publication Critical patent/JPH08502517A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2709530B2 publication Critical patent/JP2709530B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、鎮痛薬および抗炎症薬、詳しくは、抗炎症
薬としてのオキシンドール−１−［Ｎ−（アルコキシカ
ルボニル）］カルボキサミド類および１−（Ｎ−カルボ
キサミド）カルボキサミド類に関する。
抗炎症薬としてのオキシンドール類の利用は、１−置
換−２−オキシンドール−３−カルボキサミド類を特許
請求した米国特許3,634,453に報告されている。近年、
一連の３−アシル−２−オキシンドール−１−カルボキ
サミド類が、シクロオキシゲナーゼ（CO）およびリポキ
シゲナーゼ（LO）酵素の阻害物質であり、哺乳類患者に
おける鎮痛薬および抗炎症薬として有用であることが米
国特許4,556,672および米国特許4,569,942に開示され
た。
米国特許4,658,037は、下記一般式の新規な２−オキ
シンドール化合物および薬学的に許容されるその塩基塩
を提供する； 式中、 Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個から４
個の炭素を有するアルキル、３個から７個の炭素を有す
るシクロアルキル、１個から４個の炭素を有するアルコ
キシ、１個から４個の炭素を有するアルキルチオ、トリ
フルオロメチル、１個から４個の炭素を有するアルキル
スルフィニル、１個から４個の炭素を有するアルキルス
ルフォニル、ニトロ、フェニル、２個から４個の炭素を
有するアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２個から
４個の炭素を有するアルカンアミド、ベンズアミドおよ
びその各アルキル中に１個から３個の炭素を有するN,N
−ジアルキルスルファモイルから成る群から選ばれ;Y
は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個から４個の
炭素を有するアルキル、３個から７個の炭素を有するシ
クロアルキル、１個から４個の炭素を有するアルコキ
シ、１個から４個の炭素を有するアルキルチオおよびト
リフロオロメチルから成る群から選ばれ； または、ＸおよびＹは、共に、4,5−、5,6−もしくは
6,7−メチレンジオキシ基または4,5−、5,6−もしくは
6,7−エチレンジオキシ基であるか；または、Ｘおよび
Ｙは、共に、隣接する炭素原子に結合している場合、Ｚ
が下記から成る群から選ばれる二価の基Ｚを形成し、 （ここで、Ｗは、酸素または硫黄である）； R1は、１個から６個の炭素を有するアルキル、３個か
ら７個の炭素を有するシクロアルキル、フェニル、置換
フェニル、そのアルキル内に１個から３個の炭素を有す
るフェニルアルキル、そのアルキル内に１個から３個の
炭素を有する（置換フェニル）アルキル、そのアルキル
内に１個から３個の炭素を有するフェノキシアルキル、
そのアルキル内に１個から３個の炭素を有する（置換フ
ェノキシ）アルキル、ナフチルおよび−（CH2）ｎ−Ｑ
−R0から成る群から選ばれ； ここで、この置換フェニル、この（置換フェニル）ア
ルキルおよびこの（置換フェノキシ）アルキルの置換基
は、フルオロ、クロロ１個から３個の炭素を有するアル
キル、１個から３個の炭素を有するアルコキシおよびト
リフルオロメチルから選ばれ;nはゼロ、１または２であ
り;Qは、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、
イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,
2,3−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ピ
リミジン、ピラジン、ベンゾ［ｂ−］フランおよびベン
ゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選ばれる化合物から
誘導される二価の基であり;R0は、水素または１個から
３個の炭素を有するアルキルであり； R2は、１個から６個の炭素を有するアルキル、３個か
ら７個の炭素を有するシクロアルキル、フェノキシメチ
ル、フリル、チエニル、ピリジルおよび （ここで、R3およびR4は、各々、水素、フルオロ、クロ
ロ、１個から４個の炭素を有するアルキル、１個から４
個の炭素を有するアルコキシおよびトリフルオロメチル
から成る群から選ばれる）から成る群から選ばれる。
下記一般式を有する３−アシル−２−オキシンドール
−１−カルボキサミド類の特定のプロドラッグは、普通
に所有される同時係属中の米国特許出願番号07/675,883
に述べられている： （ここで、ＸおよびＹは、各々、水素、フルオロまたは
クロロであり;R1は、２−チエニルまたはベンジルであ
り;Rは、２個から10個の炭素原子のアルカノイル、５個
から７個の炭素原子のシクロアルキルカルボニル、７個
から10個の炭素原子のフェニルアルカノイル、クロロベ
ンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイル、そのアルコ
キシが１個から３個の炭素原子を有しそのアルカノイル
が３個から５個の炭素原子を有するオメガアルコキシカ
ルボニルアルカノイル;2個から10個の炭素原子のアルコ
キシカルボニル；フェノキシカルボニル；そのアシルが
１個から４個の炭素原子を有する１−（アシロキシ）ア
ルキル；そのアルコキシが２個から５個の炭素原子を有
しそのアルキルが１個から４個の炭素原子を有する１−
（アルコキシカルボニロキシ）アルキル;1個から３個の
炭素原子のアルキル;1個から３個の炭素原子のアルキル
スルホニル；そのアルキルが各々１個から３個の炭素原
子を有するメチルフェニルスルホニルまたはジアルキル
ホスホネートである）。
普通に所有される同時係属中の米国特許番号5,270,33
1は、下記一般式の化合物を開示している。
（ここで、R10,R11,R12およびR13は、水素、アルキルま
たはハロゲンであり、Ｒは、メチレンオキシアルカノイ
ル、メチレンオキシアルケノイルまたはアルケノイルで
ある）。
米国特許4,556,672、4,658,037、4,569,942および5,2
70,331ならびに普通に所有される出願番号07/675,883
は、参照により本明細書に含めるものとする。
発明の概要 本発明は、鎮痛および抗炎症薬である下記一般式のオ
キシンドール類または薬学的に許容されるその塩を提供
する： （式中、 Ｘは、塩素またはフッ素であり； Ｙは、水素、塩素またはフッ素であり； R1は、置換または未置換のチエニル、フリルまたはフェ
ニルであり； Ｑは、OR2またはNR3R4であり；ここで、 R2は、C1−C10アルキル、C4−C10シクロアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、C5−C10シクロアルケニル、C3
−C10アルケニル、（CH2）mCH（R5）CO2R6、（CH2）mCH
（R5）CONR6R7、（CH2）nCH（R8）NR5R9、ファルネシ
ル、ゲラニル、６−インダニル、CH2（2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−４−イル）、（CH2）ｎ−３−チエ
ニル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−３−フリ
ル、（CH2）ｎ−２−フリル、（CH2）ｎ−２−ピリジ
ル、（CH2）ｎ−３−ピリジル、（CH2）ｎ−４−ピリジ
ル、（CH2）ｎ−２−フェニルまたは（CH2）ｎ−置換フ
ェニルであり； R3は、水素、OR5、C1−C10アルキル、C4−C10シクロ
アルキル、フェニル、置換フェニル、C3−C10アルケニ
ル、C5−C10シクロアルケニル、（CH2）mCH（R10）CO2R
5、（CH2）yNR5R9、（CH2）ｎ−フェニル、（CH2）ｎ−
置換フェニル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−
２−チエニル、（CH2）ｎ−２−フリル、（CH2）ｎ−３
−フリル、（CH2）ｎ−２−ピリジル、（CH2）ｎ−３−
ピリジルまたは（CH2）ｎ−４−ピリジルであり； R4は、水素、C1−C10アルキル、C4−C10シクロアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、C3−C10アルケニル、C5
−C10シクロアルケニル、（CH2）yNR5R9、（CH2）ｎ−
フェニル、（CH2）ｎ−置換フェニル、（CH2）ｎ−２−
チエニル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−２−
フリル、（CH2）ｎ−３−フリル、（CH2）ｎ−２−ピリ
ジル、（CH2）ｎ−３−ピリジルまたは（CH2）ｎ−４−
ピリジルであり； R5、R6およびR7は、独立に、水素、C1−C6アルキル、
ベンジル、フェニル、アリル、C4−C8シクロアルキルで
あり； R8は、水素、R5、CO2R5またはCONR5R6であり； R9は、R5、C1−C6アルキルカルボニル、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、ベンジロキシカルボニルまたはC1−C6
アルコキシカルボニルであり； R10は、C1−C6アルキル、（CH2）nNR5R9、CH（CH3）O
R5、CH2OR5、CH2−３−インドリル、CH2SR5、CH2−ｐ−
C6H4OR5、（CH2）nSR6または（CH2）ｎ−３−イミダゾ
リルであり； ｍは０−６であり;nは１−６であり;yは２−６であ
る）。
好ましい化合物群は、Ｘが５−クロロであり、Ｙが水
素である一般式Ｉの化合物である。
二番目に好ましい化合物群は、Ｘが５−フルオロであ
り、Ｙが６−クロロであり、R1が２−チエニルである一
般式Ｉの化合物である。
三番目に好ましい化合物群は、Ｘが５−フルオロであ
り、Ｙが６−クロロであり、R1が２−チエニルである一
般式Ｉの化合物である。
三番目に好ましい化合物群は、Ｘが５−フルオロであ
り、Ｙが６−クロロであり、R1が２−チエニルであり、
ＱがOR2（ここで、R2は、アルキル、ベンジルまたは、
ｍが１でありR5およびR7が水素である（CH2）mCH（NH
R7）COOR5である）である一般式Ｉの化合物である。
四番目に好ましい化合群は、Ｘが５−フルオロであ
り、Ｙが６−クロロであり、R1が２−チエニルであり、
ＱがＮ（OR3）R6である一般式Ｉの化合物である。この
群の中で特に好ましいのは、R3が水素である化合物であ
る。
五番目に好ましい化合物群は、Ｘが５−フルオロであ
り、Ｙが６−クロロであり、R1が２−チエニルであり、
ＱがNR2R3である一般式Ｉの化合物である。この群の中
で特に好ましいのは、R2がC1−C6アルキルもしくはベン
ジルであり、R3が水素もしくはC1−C6アルキルである化
合物である。
また、本発明は、哺乳類における疼痛または炎症を治
療する方法であって、この哺乳類に鎮痛または抗炎症に
効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物から選ばれるものを
投与して成ることを特徴とする方法を含む。
更に、本発明は、効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物
および薬学的に許容される担体を含んで成ることを特徴
とする医薬組成物を含む。
発明の詳細な説明 ３−アシル−２−オキシンドール類の一般式Ｉの化合
物への変換において、３−位の環外二重結合上の置換基
は、シン、アンチまたは両方の混合物であってもよい。
従って、構造式 の化合物の混合物は、 と記す。
また、これらの化合物は、互変異性ケト型 に存在してもよい。
これらの異性体の全ての型は、本発明の一部であると
考えられる。
アルキル基は、その中の炭素原子の数により定義され
る。アルキル鎖は、直鎖または分枝鎖のいずれかであっ
てもよい。
本発明は、フェニルおよび複素環式基は、未置換であ
ってもよいし又は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキ
シ、C1−C6ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシカルボアルコキシ、カルボキサミド、アミノまたは
C1−C6アルキルメルカプトから独立に選ばれる１個から
３個の置換基で任意に置換されてもよいと考える。
本発明の化合物は、下記に示す反応により調製する。
一般式Ｉの化合物合成用出発物質は、米国特許4,556,
672、4,569,942および4,658,037に開示された通りに調
製するアシルオキシンドール誘導体IIである。
塩化メチレン中のアシルオキシンドール誘導体IIおよ
び１から２当量の（好ましくは1.1当量）のトリエチル
アミン（塩基）の溶液または懸濁液を氷浴中で冷却す
る。次いで、撹拌しながらクロロカルボニルイソシアネ
ート（１から1.1当量）溶液を滴下する。その結果でき
た混合物を０℃で１時間、次いで25℃で一晩撹拌する。
生成物（III）を、次いで、濾過により集め、塩化メチ
レンで洗浄し、再結晶させる。反応用代替溶媒として
は、クロロカルボニルイソシアネートと反応しないも
の、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロ
ロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンがあ
る。反応温度は、−78℃から用いる溶媒の沸点間で変え
ることができる。反応時間は、用いる温度に依存して１
分から数日の間で変えることができる。トリエチルアミ
ンの代わりに反応で用いることのできる他の塩基は、ク
ロロカルボニルイソシアネートと反応しない三級アミン
類であり、それとしてはピリジン、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン、2,6−ルチジンおよびジアザビシクロウ
ンデセン（DBU）が挙げられる。
反応列の第２工程において、中間物質IIIをアルコー
ル（HOR2）又は及びアミン（HNR2R3）と以下のように反
応させる； アルコールと反応させるにあたり、化合物IIIをアル
コールHOR2（１当量以上、好ましくは10当量以上）中に
溶解またはスラリーにする。混合物を氷浴中で冷却し、
撹拌しながらトリエチルアミン（１から10当量、好まし
くは1.1当量）を滴下する。反応物を25℃で一晩撹拌
し、この時点で、塩化メチレン（または他の適切な水−
非混和性溶媒、例えば、クロロホルム）で希釈する。そ
の結果できた溶液を1NのHCl溶液および食塩水で洗浄
し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥する。次いで、
この溶液は、塩化メチレンおよび余分なアルコールを真
空で留去して粗組成物Ｉ（Ｑ＝OR2）を代表的には黄色
固形物として得る。精製は、こねる、再結晶および／ま
たはフラッシュクロマトグラフィーによる。反応温度
は、−20゜から80℃の間で変えることができる。反応時
間は、用いる温度に依存して15分から数日の間で変える
ことができる。トリエチルアミンの変わりに反応で用い
ることのできる他の塩基は、化合物IIIと直接反応しな
い三級アミン類である。これらとしてはピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、2,6−ルチジンおよびジ
アザビシクロウンデセン（DBU）が挙げられる。場合に
よっては、塩化メチレン、トルエン、クロロホルム、ジ
オキサンまたは1,2−ジメトキシエタンのような不活性
溶媒中で１から10当量のアルコールを用いて反応を行う
のが好ましい。ここで、仕上げは、溶媒無しで行ったこ
れらの反応と同じである。別の場合には（例えば、R2が
フェニルである場合）、反応にアルコールのナトリウム
塩を用い、付加塩基を用いないのが好ましい。不活性溶
媒は、反応のこの変化にとって必要であり、エーテル、
テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンは、
特に好適であり、仕上げは、再度上記と同じである。一
級または二級アミノ官能基をも含有するアルコール類
（R2OH）は、アミノ基が化合物IIIと始めに反応するこ
とから、この反応に用いることはできない。従って、こ
の反応は、窒素上で適切に保護されたアミノアルコール
の誘導体を用いて行う。許容される保護基としては、カ
ルボベンジロキシ（CBZ）（接触水素添加により除去さ
れる）、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）（酸で除去さ
れる）および2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル（T
ROC）（酢酸中の亜鉛で除去される）が挙げられる。こ
れらの保護基の除去は、当業者等に周知の化学文献の標
準手法により達成する。
アミンとの反応には、化合物IIIを塩化メチレンに溶
解し、１から５当量（好ましくは1.1当量）のアミン（H
NR2R3）で滴下処理する。反応物を25℃で２時間撹拌
し、次いで、1NのHCl溶液中に注ぐ。その結果できた混
合物を塩化メチレン（または他の適切な水−非混和性溶
媒、例えば、クロロホルム）で抽出する。抽出物を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮して一般式Ｉ（Ｑ
＝NR2R3）の化合物を代表的には黄色固形物として得
る。精製は、粉砕、再結晶および／またはフラッシュク
ロマトグラフィーによる。反応温度は、−78℃から80℃
の間で変えることができる。反応時間は、用いる温度に
依存して15分からの数日の間で変えることができる。反
応用代替溶媒は、塩化メチレン、トルエン、クロロホル
ム、ジオイサンまたは1,2−ジメトキシエタンのような
化合物IIIと反応しないものである。アミンHNR2R3がカ
ルボキシルのような酸性の基をも含有する場合、反応
は、同量（用いるHNR2R3の量と比例して）のトリエチル
アミンの存在下で行う。トリエチルアミンの代わりに反
応に用いることのできる他の塩基は、化合物IIIと直接
反応しない三級アミン類である。これらとしてはピリジ
ン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、2,6−ルチジン
およびジアザビシクロウンデセン（DBU）が挙げられ
る。
一般式Ｉの化合物は、酸性であり、塩基塩を形成す
る。このような塩基塩の全ては本発明の範囲内にあり、
従来の方法により調製することができる。例えば、適
宜、水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒体
中で、通常は論理比で、酸性および塩基性物質を単純に
接触させることにより調製することができる。塩は、適
宜、濾過により、非溶媒を用いた沈殿に続いて濾過によ
り、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合、凍結乾燥
により回収する。調製することのできる一般式Ｉの化合
物の代表的塩は、一級、二級および三級アミン塩、アル
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩である。特に有用
なものは、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよ
びトリエタノールアミン塩である。
塩形成に好適に用いる塩基物質は、有機および無機の
型の両方に属し、それらとしては、有機アミン類、水酸
化アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属塩類、重炭酸アル
カリ金属塩類、水素化アルカリ金属類、アルカリ金属ア
ルコキシド類、水酸化アルカリ土類金属類、炭酸アルカ
リ土類金属塩類、水素化アルカリ土類金属類およびアル
カリ土類金属アルコキシド類が挙げられる。このような
塩基類の代表例は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミンおよびグルカミ
ンのような一級アミン類；ジエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリ
ン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンのような
二級アミン類；トリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンお
よびＮ−メチルモルホリンのような三級アミン類；水酸
化ナトリウムのような水酸化物類；ナトリウムエトキシ
ドおよびカリウムメトキシドのようなアルコキシド類；
水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムのような水素
化物；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのよ
うな炭酸塩類である。
一般式Ｉの化合物は、鎮痛活性を有する。この活性
は、２−フェニル−1,4−ベンゾキノン（PBQ）の投与に
より誘導される腹部伸縮阻害を示すことによりマウスで
示される。この方法は、Siegmund等，Proc.Soc.Exp.Bio
l.Med.,95,729−731,1957のそれに基づいており、処理
能力を上げるように改造された（更にMilne and Twome
y,Aqents and Actions,10,31−37,1980参照）。これら
の実験に用いたマウスは、Carworthのオス、アルビノCF
−１種であり、体重は18−20gである。全マウスは、薬
物投与および試験に先立ち一晩断食している。
一般式Ｉの化合物を、エタノール（５％）、emulphor
620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類の混合物、
５％）および食塩水（90％）から成る賦形剤中に溶解ま
たは懸濁させる。この賦形剤は、対照としても役立つ。
投与量は、対数尺度（即ち、…0.32、1.0、3.2、10、32
…mg/kg）に基づいており、適用できる場合、酸ではな
く塩の重量から算定している。投与経路は、経口であ
り、10ml/kg体重の定投与容量にするために変化させた
濃度を用いる。前記のMilneとTowneyの方法を用いて効
能および効力を測定する。マウスは、化合物で経口的に
処理され、１時間後、腹腔内投与により2mg/kgのPBQを
受領する。次いで、直ちに個々のマウスを、温めた透明
合成樹脂（透明プラスチック）室に入れ、PBQ投与の５
分後に開始して次の５分間の腹部収縮を記録する。鎮痛
防護度（％MPE）は、同日に実験した同様の対照動物か
ら得たカウントと比較した腹部収縮の制御に基づいて算
定する。少なくともこのような４種の測定（Ｎ≧）は、
腹部収縮を対照水準の50％に減少させる投与量の最善の
推定値であるMPE50作成のための投与量−応答データを
提供する。
また、一般式Ｉの化合物は、抗炎症活性をも有する。
この活性は、標準カラゲニン誘導ラット足浮腫試験に基
づく方法によりラットで示される（Winter等，Proc.So
c.Exp.Biol.Med.,111,544,1963）。
体重150gから190gの麻酔をかけていない大人のオスの
アルビノラットに番号を付け、体重を計り、右の外くる
ぶしにインクで印をつける。各々の足を丁度インクの印
のところまで水銀に浸す。水銀は、スタザム圧力変換器
（Statham Pressure Transducer）に連結したガラスの
シリンダーに入っている。変換器からの出口は、制御ユ
ニットを介してマイクロボルタメーターに連結してい
る。浸した足で置き換えられた水銀の容量を読み取る。
薬物は、経口強制投与により与える。薬物投与の１時間
後、印を付けた足の足底組織内にカラゲニンの１％溶液
0.05mlを注射することにより浮腫を誘導する。その直
後、注射した足の容量を測定する。カラゲニン注射の３
時間後、足の容量の増加は、個々の炎症応答を構成す
る。
プロスタグランジンH2シンターゼおよび５−リポキシ
ゲナーゼを阻害する一般式（Ｉ）の化合物の能力は、以
下のアッセイ法により測定することができる。この方法
により、この化合物で処理した細胞のプロスタグランジ
ンH2シンターゼおよび５−リポキシゲナーゼの公知の生
成物の水準を、これらの酵素の公知の生成物の量の減少
またはそれが存在しないことにより証明されるプロスタ
グランジンH2シンターゼおよび／または５−リポキシゲ
ナーゼの阻害に関する研究のもとに測定する。
単層に維持したRBL−１細胞を、Jakschik,B.A.,Natur
e287:51−52（1980）の方法により抗生物質／抗真菌薬
溶液（Gibco）を追加したアール（Earle）の塩類および
15％ウシ胎児血清を加えた最小必須培地（イーグル（Ea
gle））中で撹拌培養により１から２日間生育させる。
細胞を２回洗浄し、4x106細胞/mlの細胞密度になるよう
に冷RPMI 1640に再懸濁させる。RPMI 1640に所望の濃度
で加えた研究中の化合物0.25mlを、37℃で５分間平衡に
する。この平衡にしたものに0.25mlの予め温めた細胞懸
濁液を加え、混合物を37℃で５分間インキュベートす
る。14C−アラキドン酸およびＡ−23187（カルシウムイ
オノファ、シグマケミカル社）を含有する10μｌの溶液
を加え、この混合物を37℃で更に５分間インキュベート
する。次いで、267μｌのアセトニトリル/0.3％酢酸を
加え、混合物を氷上に30分間静置する。混合物を入れた
試験管を撹拌し、遠心分離（300rpm、10分）により清澄
にし、上澄をデカントし、ミクロ遠心機内で高速で２分
間再遠心分離する。100μｌの上澄を、次いで、パーキ
ンエルマー−HS（３ミクロン）カラム上で、0.1％のト
リフルオロ酢酸を加えたアセトニトリル/H2Oの勾配溶媒
システムを用い2ml/分の流速でHPLCにより分析する。80
0μｌのフローセルを備えたバートホールド（Berthol
d）LB504ラジオアクティビティモニターを用い、オムニ
フロアー（Omnifluor）（ニューイングランドヌクレア
社の登録商標、ボストン、マサチューセツ）とカラム流
出液とを2.4ml/分で混合することにより、放射能検出を
成し遂げる。溶出した放射能の定量は、スペクトラフィ
ジックスSP4200入力積算計の使用により行う。こうして
得られたデータを、各生成物の積算単位を全積算単位の
パーセントとして算定し平均対照水準と比較するデータ
−整理プログラムに用いる。
一般式Ｉの化合物の鎮痛活性は、それらを、疼痛、例
えば、術後疼痛および外傷の疼痛の制御のための哺乳類
への急性用投与に有用なものにしている。更に、一般式
Ｉの化合物は、リウマチ様関節炎の炎症ならびに骨関節
炎および他の筋骨格系疾患に関連した疼痛のような慢性
疾患の症状の緩和のための哺乳類への連続投与に有用で
ある。
一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
を、鎮痛薬または抗炎症薬のいずれかとして用いようと
する場合、標準医薬慣習により、単独または好ましくは
薬学的に許容される担体もしくは希釈剤として組み合わ
せた医薬組成物のいずれかを哺乳類患者に投与すること
ができる。組成物は、経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。非経口的投与としては、静脈、筋肉
内、腹腔内、皮下および局所投与が挙げられる。
一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を
含んで成る医薬組成物において、有効成分に対する担体
の重量比は、通常、1:4から4:1、好ましくは1:2から2:1
の範囲である。しかしながら、所与のケースでは、選択
される比率は、有効成分の溶解度、予期される投与量お
よび正確な投与経路のような因子に依存する。
本発明の一般式Ｉの化合物の経口用には、化合物を、
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または水剤ま
たは懸濁剤として投与することができる。経口用錠剤の
場合、通常用いる担体としては、乳糖およびコーンスタ
ーチが挙げられ、通常、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤を加える。カプセル剤形での経口投与によっ
て有用な希釈剤は、乳糖および乾燥コーンスターチであ
る。経口用に水性懸濁剤を必要とする場合、有効成分を
乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、
特定の甘味剤および／または着香剤を加えることができ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途には、有効成
分の減菌水剤を、通常、調製し、水剤のpHを適切に調整
および緩衝化すべきである。静脈用途には、溶質の全濃
度を、製剤が等張になるように制御すべきである。
一般式Ｉの化合物又はその塩をヒト患者に用いる場
合、毎日の投与量は、通常、処方する医師によって決定
される。更に、投与量は、年齢、体重および個々の患者
の応答ならびに患者の症状の重症度および投与する特定
の化合物の効力により変える。しかしながら、疼痛を緩
和するための急性用投与には、効果的な鎮痛応答を引き
出す量は、たいていの場合、必要な時（例えば、４から
６時間毎）に0.1から1.0gである。炎症および疼痛を緩
和（治療）する連続投与には、たいていの場合、効果量
は、１回量もしくは分割した量で、１日当たり0.5から
3.0g、好ましくは１日当たり0.5から1.5gである。他
方、場合によっては、これらの制限からはずれた投与量
を用いることが必要なこともありうる。
以下の実施例および調製例は、単に、更なる具体的説
明のみを目的として提供するものである。
実施例 全ての反応は、窒素雰囲気下、乾燥ガラス容器内で行
った。1Hnmrスペクトルは、300MHzで記録した。IRスペ
クトルは、臭化カリウムペレットを用いて記録した。全
ての融点は、未補正である。
実施例１ 化合物III、Ｘ＝５−C1、Ｙ＝Ｈ、R1＝２−チエニル 無水塩化メチレン（780ml）に溶解した５−クロロ−
３−（２−テノイル）−２−オキシンドール（調製例
１）（11.8g、0.042モル）およびトリエチルアミン（5.
8ml、0.042モル）の溶液を氷浴中で冷却した。無水塩化
メチレン（20ml）に溶解したクロロカルボニルイソシア
ネート（3.4ml、0.042モル）の溶液を、次いで、撹拌し
ながら滴下した。クロロカルボニルイソシアネート溶液
の添加が終了してから20℃で18時間撹拌を継続した。混
合物を濾過し、塩化メチレンで十分洗浄してオフホワイ
トの細かい結晶の標記化合物11.0g（97.6％）を集め
た。mp＞250℃;ir（臭化カリウム）:vCO1815,1805,1780
cm-1,1Hnmr（パージューテリオアセトン）；δ7.27（d
d,1H,J＝4.0,5.0Hz）,7.45（dd,1H,J＝2.2,8.8Hz）,7.9
9（dd,1H,J＝1.1,5.0Hz）,8.04（d,1H,J＝2.2Hz）,8.11
（dd,1H,J＝1.1,4.0Hz）,8.22（d,1H,J＝8.7Hz）;ms
（高速原子衝撃）:m/z349［Ｍ＋Ｈ＋（37Cl）］N,347
［Ｍ＋Ｈ＋（35Cl）］． C15H7ClN2O4Sから算定した理論値:C,51.96;H,2.03;N,
8.08.測定値:C,51.38;H,1.88;N,8.27. 実施例２ 化合物III、Ｘ＝５−Ｆ、Ｙ＝６−Cl、R1＝２−チエニ
ル 無水塩化メチレン（1500ml）に溶解した６−クロロ−
５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンド
ール（調製例１）（18.6g、0.063モル）の溶液を氷浴中
で冷却した。無水塩化メチレン（20ml）に溶解したクロ
ロカルボニルイソシアネート（5.0ml、0.062モル）の溶
液を、次いで、機械的に撹拌しながら滴下した。クロロ
カルボニルイソシアネート溶液の添加が終了してから０
℃で１時間、次いで20℃で18時間撹拌を継続した。混合
物を濾過し、塩化メチレンで十分洗浄してオフホワイト
の細かい結晶の生成物III（Ｘ＝５−フルオロ）、Ｙ＝
６−クロロ、R1＝２−チエニル）を集め、これをアセト
ニトリルから再結晶させた。16.6g（73％）,mp＞260℃;
ir（臭化カリウム）:vCO1805,1780cm-1;1Hnmr（パージ
ューテリオアセトン）；δ7.28（dd,1H,J＝4.0,5.0H
z）,7.90（d,1H,J＝11.2Hz）,8.00（dd,1H,J＝1.1,5.0H
z）,8.12（dd,1H,J＝1.1,4.0Hz）,8.31（d,1H,J＝7.3H
z）;ms（高速原子衝撃）:m/z367［Ｍ＋Ｈ＋（37Cl）］,
365［Ｍ＋Ｈ＋（35Cl）］． C15H6ClFN2O4Sから算定した理論値:C,49.40;H,1.66;
N,7.68.測定値;C,49.21;H,1.64;N,7.84. 実施例３ 化合物Ｉ（Ｑ＝OR2）を得るための実施例１および２の
化合物とアルコール類との一般的反応 ベンジルアルコール（16ml）に加えた実施例２の化合
物（1.0mg、2.74ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.42ml、3.03ミリモル）のスラリーを50℃で18時間温
めて均質な黄色溶液を得た。1NのHCl中に注いだ後、こ
の混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出
物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して油状物質
を得た。エーテルの添加は、黄色の細かい結晶固形物と
しての化合物Ｉ（ｘ＝５−フルオロ）、Ｙ＝６−クロ
ロ、Ｑ＝ベンジロキシ、R1＝２−チエニル）745mg（57
％）の再結晶に帰した。化合物Ｉ（Ｘ＝５−Cl、Ｙ＝
Ｈ、R1＝２−チエニル、Ｑ＝エトキシおよびオクチロキ
シ）は、同様に、実施例１の化合物と各々エタノールお
よびｎ−オクタノールとの反応により得た。両方の化合
物をアセトニトリルから再結晶した。
実施例４ 化合物Ｉ（Ｘ＝５−Ｆ、Ｙ＝６−Cl、R1＝２−チエニ
ル、Ｑ＝（Ｓ）−OCH2CH（CO2H）NHBOC） 無水1,4−ジオキサン（3ml）に溶解した実施例２の化
合物（570mg、1.56ミリモル）、ジイソプロピルエチル
アミン（0.78ml、4.5ミリモル）およびＮ−BOC−Ｌ−セ
リン（923mg、4.50ミリモル）の溶液を50℃で18時間加
熱した。1NのHCl中に注いだ後、この混合物を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、濃縮して黄色泡状物質を得た。これを
熱アセトニトリルに溶解した。冷却により標記生成物が
黄色結晶固形物500mg（56％）として沈殿した。
実施例５ 化合物Ｉ（Ｘ＝５−Ｆ、Ｙ＝６−Cl、R1＝２−チエニ
ル、Ｑ＝OC6H5 無水1,2−ジメトキシエタン（15ml）中のNaH（36mg、
1.5ミリモル）のスラリーにフェノール（141mg、1.49ミ
リモル）を加えた。15分間撹拌した後、実施例２の化合
物（570mg、1.56ミリモル）を加え、混合物を40℃で６
時間温めた。1NのHCl中に注いだ後、混合物を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、濃縮して黄色固形物を得た。これをア
セトニトリルから再結晶して標記生成物を黄色結晶固形
物450mg（63％）として得た。
実施例６ 化合物Ｉ（Ｑ＝NR2R3）を得るための、実施例１および
２の化合物とアミン類との一般的反応 塩化メチレン（25ml）中の実施例１の化合物（520m
g、1.50ミリモル）のスラリーにｎ−ブチルアミン（0.1
6ml、1.62ミリモル）を加えた。混合物を20℃で18時間
撹拌した。1NのHCl中に注いだ後、混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮して黄色固形物を得た。これをアセ
トニトリルから再結晶して化合物Ｉ（R1＝２−チエニ
ル、Ｘ＝Cl、Ｙ＝Ｈ、Ｑ＝NH（CH2）3CH3）を黄色結晶
固形物270mg（43％）として得た。化合物Ｉ（Ｑ＝NHCH2
PhおよびＮ（ET）２）は、同様に、実施例１の化合物と
ベンジルアミンおよび実施例２の化合物とジエチルアミ
ンとの反応により得られ、各々、化合物Ｉ（Ｘ＝５−C
l、Ｙ＝Ｈ、R1＝２−チエニル、Ｑ＝NHCH2Ph）；化合物
Ｉ（Ｘ＝５−Ｆ、Ｙ＝６−Cl、R1＝２−チエニル、Ｑ＝
Ｎ（ET）２）を得た。両方の化合物をアセトニトリルか
ら再結晶した。
実施例７ 実施例１の化合物とアミノ酸との一般的反応 N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）に溶解した実施
例１の化合物（520mg、1.50ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.22ml、1.58ミリモル）の溶液にＬ−フェニ
ルアラニン（260mg、1.60ミリモル）を加えた。混合物
を20℃で18時間撹拌した。1NのHCl中に注いだ後、混合
物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して残存するN,N−ジ
メチルホルムアミドを含有する油状物質を得た。このほ
とんどを高真空下で蒸発留去して化合物Ｉ（Ｘ＝５−C
l、Ｙ＝Ｈ、R1＝２−チエニル、Ｑ＝NHCH（CO2H）CH2P
h）を細かい黄色粉末450mg（58％）として得た。粗生成
物を塩化メチレンと共に粉砕したことを除いては同じ手
法を用い、実施例１の化合物とＬ−セリンとの反応を行
って化合物Ｉ（Ｘ＝５−Cl、Ｙ＝Ｈ、R1＝２−チエニ
ル、Ｑ＝NHCH（CO2H）CH2OH）を得た。
実施例８ 出発物質として実施例２の化合物および適切なアルコ
ールを用い、所望であれば保護基を用い、実施例３の常
法に従って、以下の一般式Ｉの化合物（R1＝２−チエニ
ル、Ｘ＝５−フルオロ、Ｙ＝６−クロロおよびＱ＝O
R2）を得た。
実施例９ 出発物質として実施例２の化合物および適切なアミン
を用い、実施例６または７の常法に従って、以下の一般
式Ｉの化合物（R1＝２−チエニル、Ｘ＝５−フルオロ、
Ｙ＝６−クロロ、Ｑ＝NR2R3およびR3＝Ｈ）を得た。
実施例10 出発物質として実施例１の化合物および適切なアミン
またはアルコールを用い、実施例３または６の常法に従
って以下の一般式Ｉの化合物（R1＝２−チエニル、Ｘ＝
５−クロロ、Ｙ＝Ｈ）を得た。
調製例１ ３−（３−フロイル）−２−オキシンドール 200mlのエタノールに溶解した2.8g（0.12モル）のナ
トリウムの撹拌溶液に13.3g（0.10モル）の２−オキシ
ンドール、続いて16.8gのエチル３−フロエートを加え
た。この混合物を還流下47時間加熱し、冷却し、次い
で、真空で溶媒を蒸発留去した。残渣を200mlのエーテ
ル下で粉砕し、固形物を濾過により集めて廃棄した。濾
液を真空で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエテール下
で粉砕して濾過により回収した。固形物を250mlの水に
懸濁し、次いで、これを濃塩酸で酸性にした。この混合
物を撹拌して固形物を得、これを濾過により回収した。
この後者の固形物を酢酸、続いてアセトニトリルから再
結晶してmp185゜−186℃の標記化合物705mgを得た。
分析:C13H9O3Nから算定した理論値:C,68.72;H,3.99;
N,6.17％．測定値:C,68.72;H,4.14:N,6.14％． 実質的に上記の手法による適切な２−オキシンドール
と必須のカルボン酸のエチルエステルとの反応により、
以下の化合物を得た： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンド
ール、mp190.5゜−192℃、36％収率； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−２−オキシンド
ール、mp234゜−235℃、54％収率； ５−フルオロ−３−（２−フロイル）−２−オキシン
ドール、mp222゜−224℃、51％収率； ５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシン
ドール、mp200゜−203℃、26％収率； ６−フルオロ−３−（２−フロイル）−２−オキシンド
ール、mp239゜−242℃、26％収率；および ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−
２−オキシンドール、mp212゜−215℃、20％収率。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＥ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/44 ＡＡＨ 31/44 ＡＡＨ

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式の化合物または薬学的に許容さ
    れるその塩： （式中、 Ｘは、水素、塩素またはフッ素であり； Ｙは、水素、塩素またはフッ素であり； R1は、置換または未置換のチエニル、フリルまたはフェ
    ニルであり； Ｑは、OR2またはNR3R4であり；ここで、 R2は、C1−C10アルキル、C4−C10シクロアルキル、フェ
    ニル、置換フェニル、C5−C10シクロアルケニル、C3−C
    10アルケニル、（CH2）mCH（R5）CO2R6、（CH2）mCH（R
    5）CONR6R7、（CH2）nCH（R8）NR5R9、ファルネシル、
    ゲラニル、６−インダニル、CH2（2,2−ジメチル−1,3
    −ジオキソラン−４−イル）、（CH2）ｎ−３−チエニ
    ル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−３−フリ
    ル、（CH2）ｎ−２−フリル、（CH2）ｎ−２−ピリジ
    ル、（CH2）ｎ−３−ピリジル、（CH2）ｎ−４−ピリジ
    ル、（CH2）ｎ−フェニルまたは（CH2）ｎ−置換フェニ
    ルであり； R3は、水素、OR5、C1−C10アルキル、C4−C10シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、C3−C10アルケニ
    ル、C5−C10シクロアルケニル、（CH2）mCH（R10）CO2R
    5、（CH2）yNR5R9、（CH2）ｎ−フェニル、（CH2）ｎ−
    置換フェニル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−
    ２−チエニル、（CH2）ｎ−２−フリル、（CH2）ｎ−３
    −フリル、（CH2）ｎ−２−ピリジル、（CH2）ｎ−３−
    ピリジルまたは（CH2）ｎ−４−ピリジルであり； R4は、水素、C1−C10アルキル、C4−C10シクロアルキ
    ル、フェニル、置換フェニル、C3−C10アルケニル、C5
    −C10シクロアルケニル、（CH2）yNR5R9、（CH2）ｎ−
    フェニル、（CH2）ｎ−置換フェニル、（CH2）ｎ−２−
    チエニル、（CH2）ｎ−３−チエニル、（CH2）ｎ−２−
    フリル、（CH2）ｎ−３−フリル、（CH2）ｎ−２−ピリ
    ジル、（CH2）ｎ−３−ピリジルまたは（CH2）ｎ−４−
    ピリジルであり； R5、R6およびR7は、独立に、水素、C1−C6アルキル、ベ
    ンジル、フェニル、アリル、C4−C8シクロアルキルであ
    り； R8は、水素、R5、CO2R5またはCONR5R6であり； R9は、R5、C1−C6アルキルカルボニル、ベンゾイル、置
    換ベンゾイル、ベンジロキシカルボニルまたはC1−C6ア
    ルコキシカルボニルであり； R10は、C1−C6アルキル、（CH2）nNR5R9、CH（CH3）O
    R5、CH2OR5、CH2−３−インドリル、CH2SR5、CH2−ｐ−
    C6H4OR5、（CH2）nSR6または（CH2）ｎ−３−イミダゾ
    リルであり； ｍは０−６であり;nは１−６であり;yは２−６であ
    る）。
  2. 【請求項２】Ｘが５−クロロであり、Ｙが水素である請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−クロロ
    である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が２−チエニルである請求項３に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R1が２−チエニルである請求項２に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】ＱがOR2であり、R2が、C1−C6アルキル、
    ベンジルまたは（CH2）mCH（NHR5）COOR6である請求項
    ４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2が、C1−C6アルキルである請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】R2が（CH2）mCH（NHR5）COOR6であり、ｍ
    が１であり、R5およびR6が水素である請求項５に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】ＱがNR3R4である請求項４に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】R2が、C1−C6アルキルまたはベンジルで
    あり、R3が水素またはC1−C6アルキルである請求項９に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R3がOR5である請求項９に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】R3及びR5が水素である請求項11に記載の
    化合物。
JP6518013A 1993-02-09 1993-12-10 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 Expired - Fee Related JP2709530B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1511493A 1993-02-09 1993-02-09
US15,114 1993-02-09
US08/015,114 1993-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08502517A JPH08502517A (ja) 1996-03-19
JP2709530B2 true JP2709530B2 (ja) 1998-02-04

Family

ID=21769613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6518013A Expired - Fee Related JP2709530B2 (ja) 1993-02-09 1993-12-10 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5607959A (ja)
EP (1) EP0683777B1 (ja)
JP (1) JP2709530B2 (ja)
AT (1) ATE145206T1 (ja)
CA (1) CA2155664C (ja)
DE (1) DE69305999T2 (ja)
DK (1) DK0683777T3 (ja)
ES (1) ES2097025T3 (ja)
FI (1) FI940568A (ja)
GR (1) GR3021924T3 (ja)
WO (1) WO1994018194A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013767A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-17 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren
ATE425142T1 (de) * 1999-04-23 2009-03-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
US7612065B2 (en) 2000-04-21 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK)
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3568776D1 (en) * 1984-02-07 1989-04-20 Pfizer 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN163263B (ja) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
WO1990004393A1 (en) * 1988-10-18 1990-05-03 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0683777T3 (da) 1997-04-28
CA2155664C (en) 1999-06-15
ES2097025T3 (es) 1997-03-16
DE69305999D1 (en) 1996-12-19
EP0683777B1 (en) 1996-11-13
WO1994018194A1 (en) 1994-08-18
EP0683777A1 (en) 1995-11-29
US5607959A (en) 1997-03-04
DE69305999T2 (de) 1997-03-06
GR3021924T3 (en) 1997-03-31
CA2155664A1 (en) 1994-08-18
JPH08502517A (ja) 1996-03-19
FI940568A (fi) 1994-08-10
FI940568A0 (fi) 1994-02-08
ATE145206T1 (de) 1996-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
RU2039042C1 (ru) Способ получения 3-замещенных 2-оксоиндолов
SU1644716A3 (ru) Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
AU765427B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US4209623A (en) Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
JP2667987B2 (ja) ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0164860A1 (en) N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
KR880000434B1 (ko) 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
JPH10298180A (ja) ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
PT89268B (pt) Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
EP1325909A1 (en) Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees