SU1644716A3 - Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1644716A3 SU1644716A3 SU884355508A SU4355508A SU1644716A3 SU 1644716 A3 SU1644716 A3 SU 1644716A3 SU 884355508 A SU884355508 A SU 884355508A SU 4355508 A SU4355508 A SU 4355508A SU 1644716 A3 SU1644716 A3 SU 1644716A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- evaporated
- ethyl
- piperazinyl
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению пиперазинилгетероцикли- ческих соединений ф-лы где Аг - нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолил, необ зательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазо- лонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью . Цель изобретени - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут из пиперазина и соответствующего гало- генсодержащего бензоксазолонила или бензотиазолонила. 1 табл. ка SS (Л с
Description
насыщают добавл емым газообразным НС1, и смесь концентрируют до сухого остатка с получением 0,70 г (40%) желтой соли, т.пл. выше 200°С.
ЯМР-спектр (Ј, CDC13): 1,9 (м, 4Н); 2,95 (м, 16Н); 6,8-7,2 (м, 6Н).
Примера. 6-(2-(4-(6-Гидр- i окси-8-хинолил)пиперазинил)этил) - бензоксазолоНо
В круглодонную колбу на 35 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 0,84 г (3,5 ммоль) 6-бромэтилбензоксазолона, 0,80 г (3,5 ммоль) 6-гидрокси-8-пиперазинил0
5
ри , и упаривают до твердого вещества. Его растирают с изопропиловым эфиром с получением 5,0 г (6,1%) белого твердого 6-фтор-1-нафтоевой кислоты
ЯМР-спектр (Ј, ДМСО-dg): 7,8 - 8,0 (м, 5Н); 8,6 (м, 1Н).
В. В Круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную холодильником, делитель- воронкой и азотным вводом, добавл ют 5,0 г (26,3 моль) 6-фтор-1-наф- тоевой кислоты и 50 мл ацетона. К перемешиваемой суспензии капл ми добавл ют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифенил- фосфорилазида и 4 мл (28,9 ммоль)
триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 1 ч с обратным холодильником, выпивают в воду/этилацетат и фильтруют . Фильтрат промывают водой и рассолом , осушают над сульфатом натри и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с образованием хло- ристо-водородной соли, а затем высвобождают гидроксидом натри с получением свободного основани - 6-фтор- 1-амино-нафталина в виде масла, 1,0 г (24%).
C.В круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную холодильником и азотным вводом, добавл ют 1,0 г (6,21 ммоль) б-фтор-1-аминонафталинЈ, 1,8 г
(7,76 ммоль} Ы-бензил-бис(2-хлорэтил) амина гидрохлорида, 3,3 мл (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина
и изопропанол. Реакционную смесь на- ,гревают 24 ч с обратным холодильником , охлаждают и упаривают до масла, Масло отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натри и упаривают до масла . Масло хроматографируют на силика- геле, использу метиленхлорид в качестве элюента, с получением 1,5 г (75,5%) масла, 1-бензил 4-(6-фтор- нафтил)пиперазкна.
D.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную азотным вводом, добавл ют 1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил-4-(б- фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл
(31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 г (5%) паллади на угле и 50 MJJ этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, катализатор отфильтровы- вают в атмосфере азота и упаривают растворитель. Масло, Ы-(1-() нафтил)пиперазин (0,420 г, 39%), используют непосредственно на следующей стадии.
E.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, холодильником и азотным вводом, добавл ют 0,420 г (1,83 ммоль) Ы-(1-нафтил)пи- перазина, 0,440 г (1,83 ммоль) 6-(2- бромэтил)-бензоксазолона, 194 мг
(1,83 ммоль) карбоната натри , 50 мл метилизобутилкетона и каталитическое количество иодида натри . Реакционную смесь нагревают 3 сут с обратным хо- лодильником, охлаждают и упаривают до коричневой смолыо Смолу дел т между 50 мл воды и 75 мл этилацетата, рН довод т водным 1 н. раствором NaOH,
Q
„
5 0
о 5
5
слои дел т, и этилацетатный слой промывают водой и рассолом. Этилацетат- ный слой осушают над сульфатом натри и упаривают, затем хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт фракции комбинируют и упаривают, остаток отбирают в эфире/метилен- хлориде, обрабатывают газообразным НС1, и результирующую хлорис- товод сродную соль отфильтровывают с получением белого твердого вещест- ва, т.пл. 295-300 0, 214 мг (выход 22%) ,
Пример 10. 6-(4-(4-(1-Нафтил) пиперазинил)бутил)-бензоксазолон.
А. В поллитровую круглодонную колбу , снабженную механической мешалкой и азотным вводом, добавл ют 200 г полифосфорной кислоты, 16,7 г (0,1 моль) 4-бромбутировой кислоты и 13,51 г (0,1 моль) бензоксазолона. Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 1 ч и при 60°С в течение 1,5 ч. Ее затем выливают на лед, перемешивают 45 мин, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество суспендируют в ацетоне, перемешивают 20 мин, фильтруют, промывают летролейным эфиром и сушат с получением 12,3 г (43%) белого твердого 6-(4-бромбутирил)-бензоксазолона.
ЯМР-спектр (8, ДМСО-dg): 1,77 (квинт., 2Н); 3,00 (т, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 7,0-7,8 (м, ЗН).
B.В трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и азотным вводом , добавл ют tO г (0,035 моль) б- (4-бромбутирил)-бензоксазолона и
,26,08 мл (0,35 ммоль). трехфторуксус- ной кислоты. К перемешиваемой суспензии капл ми добавл ют 12,93 мл (0,080 моль) триэтилсилана, и реак- ционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпивают, в воду, и результирующее белое твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Затем его суспендируют в изопропиловом эфире, перемешивают и фильтруют с получением белого твердого вещества - 6-(4-трифторацетооксибутил)-бензоксазолона , т.пл. 100-103°С, 10,47 г (98,7%).
C.В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную азотным вводом, добавл ют 5,0 г (0,0164 моль) 6-(трифторацетоксибутил )-бензоксазолона, 100 мл метаола и 1 г карбоната натри . Реакционную смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, упаривают и оста- ток отбирают в метиленхлориде/мета- ноле, промывают водным НС1, осушают над сульфатом натри , и упаривают до белого твердого вещества - 6(4-гид- роксибутил)-бензоксазолона, т.пл.JQ
130-133°С, 2,57 г (75,7%).
D.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 2,2 г (0,0106 моль) 6-(4-гидроксибутил)-бензоксазолона, 2,12 г (0,09808 моль) трифенилфосфина,
и 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь9нагревают 3 сут с обратным холодильником, упаривают и хроматографируют на силикагеле, ис- 20 пользу метиленхлорид/этилацетат в виде элюента, с получением 1,8 г (75,3%) белого твердого 6-(4-хлор- бутил)-бензоксазолона, т.пл. 125- 127°С.25
E.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 0,658 г (3,10 ммоль) 6-(4-хпорбутил)-бензоксазолона, 0,7 г (3,10 ммоль) п-(1-нафтил)пиперазина, JQ 0,328 г карбоната натри , 2 мг иодида натри и 50 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают 3 сут с обг ратным холодильником, упаривают, отбирают в сульфате натри и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и продукт раствор ют в ацетоне, осаждают эфирным НС1, и белое твердое вещество отфильтровыва- ,- ют, промывают ацетоном и осушают с получением 0,676 г (46,0%) белого твердого вещества, т.пл. 231-233 С.
Пример 11. 6-(2-(4-(3-(N-(3- трифторметил)фенил)индазолил)пипера- 45 зинил)этил)-бензоксазолон„
В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавл ют 1,0 г (2,89 ммоль) П-(3-трифторметил- фенил)индазолил)пиперазина, 0,70 г eg (2,89 моль) 6-(2-бромэтил)бензоксазо- лона, 0,31 г ( 2,89 моль) карбоната натри и 50 мл метилизобутилкетона, и смесь нагревают 18 ч с обратным холодильником . Реакционную смесь охлаж55
дают и дел т между этилацетатом и водой . Этилацетатный слой выдел ют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри , осушают
-
5
g
5
над сульфатом натри и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле , использу этилацетат/метилен- хлорид в качестве элюента, и фракции продукта собирают и раствор ют в эфире , осаждают газообразным хлористым водородом, и твердое вещество собирают с получением хлористоводородной соли целевого соединени , т.пл. 280- 282°С, 0,75 г (47%).
Пример 12. 5-(2-(4-(1-Нафтил) пиперазинил)этил)оксиндол.
A.В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 30,7 г (230 ммоль) хлористого алюмини , 150 мл дисульфида углерода и 3,8 мл (48 ммоль) хлор- ацетилхпорида. К перемешиваемой смеси добавл ют 5,0 г (37 ммоль) оксиндола порци ми в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин. Затем нагревают 2 ч с обратным холодильником . Реакционную смесь охлаждают , добавл ют ко льду, тщательно перемешивают , бежевый осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат с получением 7,67 г (97%) 5-хлорацетилоксин- дола.
ЯМР-спектр (Ј, flMCO-d6): 3,40 (с, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 6,8-7,9 (м, ЗН).
B.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 5,0 г (23,9 ммоль) 5-хлорацетилоксиндола и 18,5 мл трех- фторуксусной кислоты. К перемешиваемому раствору добавл ют 8,77 мл (54,9 ммоль) триэтилсилана при охлаждении дл предотвращени экзотермического разогрева, и реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь выливают в лед ную воду, перемешивают
и бежевое твердое вещество отфильтровывают , промывают водой и гексаном и сушат с получением 5-(2-хлорэтил)оксиндола , т.mi. 168-170°С, 3,0 г (64%).
C.В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 370 мг (1,69 ммоль) 5-(2-хлорэтил) оксиндола, 400 мг (1,69 ммоль) Ы-(1-нафтил)пиперазина гидрохлорида, 200 мг (1,69 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри , и 50 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают . Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают
над сульфатом натри и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле этилацетатом, и фракции продукта собирают и упаривают с получением пены. Пену раствор ют в эфире, обрабатывают газообразным НС1, и осадок собирают, промывают эфиром и сушат с получением белого твердого вещества , т.пл. 303-305°С, 603 мг (84%). 10
Пример 13. 6-(2-(4-(4-(2,1,3- Бензотиадиазолил)пиперазинил)этил) бенэоксазолон.
A.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным 15 вводом, добавл ют 2,0 г (13,2 ммоль) 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, 2,54 г (13,2 ммоль) мехлорэтамина гидрохлорида , 4,19 г (39,6 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 50 мл 20 этанола. Реакционную смесь нагревают
2 сут с обратным холодильником, охлаждают .и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натри и упари- 25 вают. Остаток хроматографируют на си ликагеле, использу этилацетат/метанол в качестве элюента, и фракции продукта собирают и упаривают до масла - 4-(2,1,3,-бензотиадиазолил)-М- 30 метилпиперазина, 628 мг (20%).
ЯМР-спектр (Ј, CDC13): 2,5 (с, ЗН); 2,8 (м, 4Н); 3,6 (м, 4Н); 6,8 (м, 1Н); 7,5 (м, 2Н).
B.В круглодонную колбу на 25 мл, ,, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 620 мг-(2,64 ммоль) 4-(2,1,3-бензотиадиазолил)-М-метил- пиперазина, 0,224 мл (2,64 ммоль) вигшлхлорформиата и 15 мл дихлор- Q этана. Реакционную смесь нагревают
16 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, использу метиленхлорид/этилацетат в качестве д элюента, и фракции продукта собирают с получением желтого твердого вещества - 4-(2,1,3-бензотиадиазилил)-Н- винилоксикарбонилпиперазина, 530 мг (69%).50
ЯМР (S, CDC13): 3,6 (м, 4Н); 3,8 (м, 4Н); 4,4-5,0 (м, 2Н); 6,6-7,6 (м, 4Н).
C.В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и азотным ,, вводом, добавл ют 530 мг (1,83 ммоль) 4-(2,1,3-бензотиадиазолил)-Ы-винил- оксикарбонилпиперазина и 25 мл этз
нола, и суспензию насыщают газообразным НС1. Реакционную смесь нагревают 2,75 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, получа желтый твердый N-(2,1,3-бензотиадиазолил)-пипе- разин, т.пл. 240-244°С, 365 мг (62%).
D. В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 365 мг (1,13 ммоль) N-(2,1,3- бензотиациазолилJ-пиперазина, 275 мг (1,13 ммоль) 6-(2-бромэтил) бензоксазолона, 359 мг (3,39 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 40 мл этанола. Реакционную смесь нагревают 2 сут с обратным холодильником , охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натри и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле спользу этилацетат (метанол в качестве элюента),и фракции продукта собирают, раствор ют в метиленхлориде/метаноле, осаждают добавлением эфирного раствора НС1, и твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат с получением 228 мг (45%), т.пл. 166-170°С„
Пример 14. 6-(2-(4-(1-Нафтил)- гшперазинил)этил)бензотиазолон.
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 1,0 г (3,88 ммоль) 6-(2-бромэтил)бензотиазолона, 822 мг (3,88 ммоль) Ы-(1-нафтил)пиперазина, 410 мг (3,88 ммоль) карбоната натри и 50 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натри и упаривают о Результирующее твердое вещество обрабатывают гор чим этилацетатом с получением белого твердого вещества, т.пло 198- 220°С, 540 мг (36%).
Пример 15. 6-(2-(4-3-Бензоизо- тиазолил)пиперазинил)этилбензоксазо- лон.
В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавл ют 4,82 г (0,022 моль) М-(3-бензокзотиа- золил)пиперазина (полученного по метоике патента США № 4411901), 5,32 г (0,022 моль) 6-(2-бром)этилбензоксазо- она, 2,33 г (0,022 моль) карбоната натри и 50 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревают 18 ч с обратным холо- ильником. Реакционную смесь охпаждают и дел т между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой выдел ют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри , осушают над сульфатом натри и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле, использу этилацетат в качестве элю- ента, и фракции продукта собирают и растирают с метиленхпоридом/изо- пропкловым эфиром, получа белое твердое вещество, t.гш. 185-187 С.
ЯМР-спектр (CDC13): 1,7 (шир. с, 1Н)| 2,8 (м, 8Н); 3,6 (м, 4Н); 6,9- 8,0 (м, 7Н).
Пример 16. 5-(2-(4-1,2-бенз- изотиазол-3-ил)пиперазинил)этил) ок- синдол.
В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную азотным вводом и холодильником , добавл ют 0,62 г (3,20 ммоль) 5-(2-хлорэтил)-оксиндола, 0,70 г (3,20 ммоль) N-(1,2 бензизотиазол-3- ил)гошеразина, 0,68 г (6,40 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 30 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 40 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элширу побочные продукты этилацетатом (1 л) и продукт 4%-ным метанолом в этилацетате (1,5 л). Фракции продукта (,2 в
„.,-.-,- . . . .. 5%-ном метаноле в этилацетате) упаривают , отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1; твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром, осушают и промывают ацетоном. Последнее дела ют суспендированием твердого вещества в ацетоне и фильтрованием. Целевое соединение получают в виде высокоплавкого , негигроскопичного твердого продукта, т.пл, 288-288,5°С, 0,78 г (59%).
50
По методике, аналогичной методике получени 5-(2-4-(1,2-бензизотиазол-З- ил)пиперазинил)этил)оксиндола, получают следующие соединени .
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-этилоксиндола гидрохлорид , 25%, т.пл. 278-278°С;
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пипераэинил)этил)-1-метилоксиндола гидрохпорида полугидрат, 42%, т.пл. 283-285°С; масс-спектр, %: 392(1), 232(100), 177(31).
5 0
5
« 5
0
Найдено, %: С 60,37; Н 5,84; N 12,77.
CMH44N4OSHCl 1/2HtO.
Вычислено, %: С 60,33; Н 5,98; N 12,79.
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-(3-хлорфенил)ок- синдола гидрохпорида гидрат, 8%, т.пл. 221-223°С; масс-спектр, %: 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).
I
Найдено, %: С 59,95; Н 5,01; N 10,14.
СгТНг;гС1Ы405- .
Вычислено, %: С 59,67; Н 5,19; N 10,31.
5-(2-(4-1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-3,3-диметилоксиндо- ла гидрохлорида полугидрат, 40%, т.пл, 289-291°С; масс-спектр, %: 406(1), 232(100), 177(42).
Найдено, %: С 61,44; Н 6,22; N 12,01.
C2 HZ6N4OS HC1 .
Вычислено, %: С 61,11; Н 6,24; N 12,39.
5-(2(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1,3-диметил-оксин- дол, 76%, Топл. 256°С.
5-(2-(4-1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-спиро)циклопентан- 1,3)-индолин-27-она гидрохлорида полугидрат , 50%, т.пл. 291-293°С (разл.); масс-спектр, %: 432(1); 232(100); 200 (11), 177(36).
Найдено, %: С 63,01; Н 6,32; N 11,34.
C HggN OS HCl 1/2H20.
Вычислено, %: С 62,81; Н 6,33; N 11,72.,
5-(2-(4-(1,2 -Бензизотиаэол-3-ил) пкперазкнил)этил-1,3,3 триметилоксин- дола гидрохлорида полугидрат, 63%, т.пл. 225-257°С; масс-спектр, %: 420 (1), 232(100), 177(37).
Найдено, %: С 61,97; Н 6,34; N 11,93.
C24H eN4OS.HCl 1/2H20.
Вычислено, %: С 61,85; Н 6,49; N 12,02.
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)эфир)-6-фтороксиндола гидрохлорида гидрат, 18%, т.пл. 291- 293°С; масс-спектр, %: 396(1), 132(10°) 177(53)/
Найдено, %: С 56,39; Н 5,30; N 12,19.
СауНа, .HCl- 1/2НгО.
Вычислено, %: С 55,93; Н 5,36; N 12,42.
5-(2-(4-( 1,2 -Бензизотиазол-3-ил) пиперазинил)-этил)-7-фтороксиндола гидрохлорид, 9%, т.пл. 253°С;
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-6-хлороксиндола гид- рохпорид, 20%, т.пл. более 300°С; масс-спектр, %: 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).
Найдено, %: С 52,83; Н 4,93; N 11,42.
C2,HZ(CN4OS--HC1 1/2НгО.
Вычислено, %: С 52,50; Н 4,71; N 11,39.
5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-6-фтор-3,3-диметил- оксиндола гидрохпорид, 35%, т.пл. 284-286°С.
Найдено, %: С 58,03; Н 5,79; N 11977.
CZ3H2S-FN4OS HC1 Hz° Вычислено., %: С 57,67; Н 5,89;
N 11,70.
5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-3 ил) пиперазинил)бутил) оксиндола полугидрат , 26%, т„пл. 131- 135вС; масс- спектр, %: 406(2); 280(8); 243(65); 232(23); 177(45); 163(100).
Найдено, %: С 66,83; Н 6,30; N 13,08.
C2 }H26N4OS- 1/2H10.
Вычислено, %: С 66,48; Н 6,55; N 13,48.
5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)бутил)-7-фтороксиндола гидрат, 7%, Топл. 126-129°С; масс-спектр, %: 424(3).
Найдено, %: С 57,96; Н 5,62; N 11,47.
сгзнг5.гы4оЗ Нго„
Вычислено, %: С 57,67; Н 5,89; N 11,70.
5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)бутил)-1-этилоксиндола полугидрат, 25%, т.пл, 126-128°С; масс-спектр, %: 434(2); 298(10); 271(55); 232(34); 177(53); 163(100),
Найдено, %: С 67,94; Н 6,73; N 12,21.
Cf5H30N4OS 1/2HaO.
Вычислено, %: С 67,69; Н 7,04; N 12,63.
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
5-(2-(4-Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-1-этилоксиндола гидрохлорида гидрат, 21%, т.пл, бол. 300ЛС; масс- спектр, %: 399(1); 225(96); 182(30); 70(100).
Найдено, %: С 69}09; Н 6,72; N 9,20.
С26Нм О НС1-НгО.
Вычислено, %: С 68,78; Н 7,10; N 9,26.
5-(2-(4-(Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-6-фтороксиндола гидрохлорид, 23%, Топл. 289-291°С; масс-спектр, %: 399(1), 232(3); 225(100); 182(32);
70(84).
Найдено, %: С 62,42; Н 5,82;
N 8,77.
C24H24FN3HC1 1 /2CHzCla .
Вычислено, %: С 62,82; Н 5,60; N 8,97.
5-(2-(4-(Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-7-фтороксиндола гидрохлорид, 22%, т.пл. 308°С (разл.); масс- спектр, %: 389(1); 225(100),
Найдено, %: С 58,82; Н 5,80; N 8,27.
Сг4Н24РК30 -НС1 СНгС12.
Вычислено, %: С 58,78; Н 5,93; N 8,23.
Пример 17. 6-(4-(2-(3-бенз- изотиазолил)пиперазинил)этил)фенил) бензотиазолон.
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавл ют 1,03 г (4 ммоль) 6-(2-бромэтил)-бензотиазолона, 0,88 г (4 ммоль) М-бензизотиазолилпиперази- на, 0,84 г (8 ммоль) карбоната натри , 2 мг иодида натри и 40 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную смесь нагревают 36 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают . Остаток хроматографируют на силикагеле, использу этилацетат в качестве элюента, с получением масла, которое отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1. Твердое вещество отфильтровывают , промывают эфиром, короткое врем сушат, промывают минимальным количеством ацетона и сушат с получением белого твердого вещества, т.пл. 288-290°С, 1,44 г (76,7%).
Пример 18. А. В соответствии с общей методикой получени 5-(хлор- ацетил) оксиндола в примере 12А, из подход г;их оксиндолов получают следующие промежуточные продукты:
5- (хлорацетил ) -1 -этил-оксинд ол (81%, т.пл. 157-159°С); ЯМР (CDC1.); 1,30 (т, ЗН); 3,60 (с, 2Н); 3,85 (кв. 2Н); 4,70 (с, 2Н); 6,85-8,15 (м, 2Н);
5-(хлорацетил) 1-метилоксиндол (См E,0C1N02, 92%, т.an. 201-202°С); 1-(3-хлорфенил)5-(хлорацетил)ок- синдол (98%, т.пл. 143-145°С);
ЯМР (ДМСО-а6): 3,85 (шир. с, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,4-7,6 (м, 4Н); 7,9 (с-+ д, 2Н); масс- спектр, %: 319(17); 270(100); 179(46) 178(38);
1,З-диметил-5-(хлорацетил)оксин- дол (97%, т.пл. 20б-207°С);
. 5-(хлорацетил)-спироциклопентан f 1, З1 -индол-2 -он (99%, т.пл. 203- 204°С (разл.)); ЯМР (ДМСО-dg): 2,0 (шир. с, 8Н); 4,95 (с, 2Н); 6,9 (д, 1Н); 7,8 (д+С, 2Н); 10,6 (шир. с, 1Н) 5-(хлорацетил)-1,3,3-триметилоксин дол (82%, т.пл. 182-185DG);
ЯМР (CDC15): 1,45 (с, 6Н); 3,25 (с, ЗН); 4,65 (с, 2Н); 6,9 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,0 (д, 1н);
6-фтор-5-(хлорацетил)оксиндол (96%, т.пл. 178-180°С); ЯМР (ДМСО-dg) 3,5(с, 2Н); 4,8 (д, 2Н); 6,7-7,2 (м, 2Н); 7,8 (д, 1Н);
(хлорацетил)оксиндол (91% т.пл. 194-196°С), ЯМР (ДМСО-d); 3,68 (с, 2Н); 5,13 (с, 2Н); 7,65-7,9 (д, 2Н);
6-хлор-5-(хлорацетил)оксиндол
(99%, т.пл. 206-207°С);
5-(хлорацетил)-3,З-диметил-6-фтор- оксиндол (89%, т.пл. 185 188°С); 5 (jf-хлорбутирил) оксиндол (84%, масло;, масс-спектр,%: 239; 237(55);
1 -этил-5- (lf-хлорбутигил) оксиндол (99%, масло); ЯМР(СВС1Э): 1,2 (т, ЗН); 1,5-2,7 (м, 5Н); 3,0-3,2 (м, 2Н) 3,5-4,0 (м, ЗН); 6,8-7,0 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,95 (д, 1Н);
5-0 хлорбутирил)7-фтороксиндол (53%, т.пл. 156-160°С);
I
В. По методике, использованной дл
получени 5-(2-хлорэтил)-оксиндола в примере 12В, получают следующее:
5-(2-хлор этил)-1-этилоксиндол (93%, т.пл. 120-122°С); ЯМР (CDClj): 1,30 (т, ЗН); 3,1 (т, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 3,65-4,0 (м, 4Н); 6,8-7,3 (м, ЗН):
5-(2-хлорэтил)-1-метилоксиндол (99%, т.пл. 127-130°С); ЯМР (CDC13): 3,1 (т, 2Н); 3,2 (с, 2Н); 3,5 (с,
5
0
5
0
5
2Н); 3,75 (т, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н);
5-(2-хлорэтил)-1-(3-хлорфенил )оксиндол (83%, т.пл. 75 - 76°С);
5-(2-хлорэтил)-1,3-диметилоксиндол (58%, т.пл. 73-75°С); ЯМР (CDClj): 1,45-1,55 (д, ЗН); 3,0-3,2 (т, 2Н); 3 25 (с, ЗН); 3,30-3,60 (KB, 1H); 3,65-3,90 (т, 2Н); 6,85-6,90 (д, 1Н); 7,15%(с, 1Н); 7,15-7,30 (д, 1Н);
5 -(2-хлорэтил)-спиро циклопентан- 1.1,3 j -индолин -27-он, (92%, т.пл. 140-142°С); ЯМР (ДМСО-с): 2,8 (шир. с, 8Н); 2,90 (т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,6-7,1 (м, ЗН); 10,2 (шир. с, 1Н);
5-(2-хлорэтил)-1-(3,3-триметил) оксиндол (83%, масло);
5-(2-хлорэтил)-6-фтороксиндол (62%, т.пл. 188-190°С); ЯМР (ДМСО-сЫ : 3,05 (т, 2Н); 3,5 (2, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 6,6-6,7 (м, 2Н);
5-(2-хлорэтил)-7 фтороксиндол (79%, т„пл. 176-179°С; масс-спектр, %: 213(50); 180(20); 164(100), 136(76);
5-(2-хлорэтил)-6-хлороксиндол (94%, т.пл. 210-211°С);
5-(2-хлорэтил)-3,3-диметил-6-фтор- оксиндол (С42 Н1Э C1FNO, 84%, т.пл. 195- ); ЯМР (ДМСО-dg): 1,3 (с, 6Н);
3.05(т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,65 (д, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 10,1 (imp. с, 1Н);
5-(4-хлорбутил)оксивдол (40%, масло ); ЯМР (CDC1,): 1,6-2,0 (м, 4Н);
2.6(м, 2Н); 3,6 (м, 4Н); 6,8-7,15 (м, ЗН); 9,05 (шир. с, 1Н);
5-(4-хлорбутил)-1-этилоксиндол (48%, масло); ЯМР (CDClj): 1,25 (т,
ЗН); 1,5-1,95 (м, 4Н); 2,6 (м, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 3,55 (т,2Н); 3,75 (кв„ 2Н); 6,7-7,2 (м, ЗН);
5-(4-хлорбутил)-7-фтороксиндол
(71%, т.пл. 168-173 С). I
Нейролептическа активность предлагаемых соединений может быть продемонстрирована методами, основанными на стандартных методиках. В соответствии с одним из методов, взрослых крыс расы Spague-Dawley (самцов) предварительно обрабатывают подход щими дозами испытуемого соединени с помощью подкожной инъекции. Спуст полчаса всем крысам внутрибрюшинно делают инъекцию 1 мг/кг апоморфина гидрохлорида, растворенного в 0,1%-ном аскорбатном растворе. Поведение крыс оценивают по следующей шкале 5, 15, 25, 35 и 45 мин спуст , отсчитыва от инъекции
апоморфина: 0 настороженность, но без лишних движений; 1 движение по клетке; 2 периодическое принюхивание и фырканье; 3 непрерывное принюхивание и фырканье с периодическими движени ми рта; и 4 непрерывное облизывание и жевание.
Нейролептическа активность предлагаемых соединений делает их полезными дл лечени психических заболеваний человека. Например, эти соединени полезны дл лечени психических заболеваний шизофренического типа и, в частности, соединени полезны дл устранени или ослаблени таких симптомов, как злоба, беспокойство, чрезмерна агрессивность, напр женность и социальна или эмоциональна отрешенность психических . больных.
Нейролептическое соединение общей формулы или его фармацевтически допустима соль может быть введено человеку как таковое или преимущественно в сочетании с фармацевтически допусти мыми носител ми или разбавител ми в виде фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединение может быть введено орально или парэнтерально. Пар- энтеральное введение включает особенно внутривенное и внутримышечное введение . Кроме того, в фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы или его фармацевтически допустимую соль, массовое отношение активный ингредиент . носитель обычно составл ет от 1:6 до 2:1, предпочтительно 1:4-1:1. Однако в любом слу
чае выбранное соотношение зависит от таких факторов как растворимость активного компонента, даваема дозировка и точный метод введени .
Предлагаемые соединени относ тс к категории ниэкотоксичных.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени пиперазйнилгетероциклических соединений общей формулы . 15Ar-l N-C2Hгде Аг - нафтил или бензоизотиазолил; X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндолил, необ зательно замещенный одним атомом хлора , бензоксазолонкл или «;- бензотиазолонил,или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей , о т л и ч а ю- щ и и с тем, что пиперазин общей формулы , где Аг имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулыНа1С2Н4где X и Y имеют указанные значени ; Hal - атом галогена„Испытание св зи допаминаAr-lsQvJСБензоизотиазолилБензоизотиазолилНафтилПродолжение таблицыБензотиазолонил256-Хлоро-оксин-22 долилБензоксазолонил16
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700423 | 1987-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1644716A3 true SU1644716A3 (ru) | 1991-04-23 |
Family
ID=22202301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355508A SU1644716A3 (ru) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281309B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0710837B2 (ru) |
| KR (1) | KR900003492B1 (ru) |
| CN (1) | CN1015057B (ru) |
| AR (1) | AR244673A1 (ru) |
| AT (1) | ATE70833T1 (ru) |
| AU (1) | AU583762B2 (ru) |
| BA (1) | BA98296A (ru) |
| CA (1) | CA1300139C (ru) |
| CZ (1) | CZ281257B6 (ru) |
| DD (1) | DD272077A5 (ru) |
| DE (3) | DE3867089D1 (ru) |
| DK (1) | DK173065B1 (ru) |
| EG (1) | EG18398A (ru) |
| ES (1) | ES2040838T3 (ru) |
| FI (1) | FI91868C (ru) |
| GR (1) | GR3003459T3 (ru) |
| HU (1) | HU207860B (ru) |
| IE (1) | IE60849B1 (ru) |
| IL (1) | IL85495A (ru) |
| LU (1) | LU90944I2 (ru) |
| MX (1) | MX173362B (ru) |
| MY (1) | MY103352A (ru) |
| NO (2) | NO170977C (ru) |
| NZ (1) | NZ223694A (ru) |
| PH (1) | PH24119A (ru) |
| PL (1) | PL157897B1 (ru) |
| PT (1) | PT86866B (ru) |
| SU (1) | SU1644716A3 (ru) |
| YU (1) | YU46639B (ru) |
| ZA (1) | ZA881447B (ru) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60130573A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| US4720297A (en) * | 1985-09-27 | 1988-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazolones, and their production and use as herbicides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2667068B1 (fr) * | 1990-09-26 | 1994-09-09 | Adir | Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5268381A (en) * | 1990-09-26 | 1993-12-07 | Adir Et Compagnie | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| EP0635506A4 (en) * | 1993-02-04 | 1995-04-12 | Meiji Seika Co | CONNECTION WITH ANTIPSYCHOTIC EFFECT. |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2083319B1 (es) * | 1993-09-20 | 1997-01-16 | Pfizer | Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. |
| FI951296A (fi) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Adir | Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
| FR2717807B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-19 | Adir | Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| UA57734C2 (ru) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплексы включения арилгетероциклических солей |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| FR2755690B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-18 | Adir | Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| AR030357A1 (es) * | 2000-08-18 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol |
| EP1408976B3 (en) | 2001-07-20 | 2010-08-25 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| US20060089400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-04-27 | The Vernalis Group Of Companies | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases |
| EP1558608A1 (en) * | 2002-10-28 | 2005-08-03 | Warner-Lambert Company LLC | Oxindole substituted piperazine derivatives |
| JP2007502856A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-02-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 |
| CA2625837A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
| WO2004100955A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
| PL1751106T3 (pl) * | 2004-05-11 | 2009-07-31 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Piperazynowe pochodne alkilooksyindoli |
| HUP0400953A3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-02-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) * | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| CA2682671C (en) | 2007-04-23 | 2015-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| CN101663292A (zh) | 2007-04-23 | 2010-03-03 | 詹森药业有限公司 | 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物 |
| CN102159554B (zh) | 2008-07-03 | 2014-09-24 | 詹森药业有限公司 | 作为5-ht6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪 |
| LT2307374T (lt) | 2008-07-31 | 2017-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-il-trifluormetil-pakeistieji piridinai kaip greitai disocijuojantys dopamino 2 receptoriaus antagonistai |
| PT2445502T (pt) | 2009-06-25 | 2017-09-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
| AU2019230014A1 (en) | 2018-03-05 | 2020-09-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| HUT43600A (en) * | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
| ZA864632B (en) * | 1985-06-22 | 1988-02-24 | Sandoz Ltd | Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
-
1987
- 1987-03-02 MX MX1062188A patent/MX173362B/es unknown
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85495A patent/IL85495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT88301561T patent/ATE70833T1/de active
- 1988-02-24 ES ES198888301561T patent/ES2040838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 EP EP88301561A patent/EP0281309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE8888301561T patent/DE3867089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE2002199021 patent/DE10299021I1/de active Pending
- 1988-02-24 DE DE19883867089 patent/DE10299021I2/de active Active
- 1988-02-29 PT PT86866A patent/PT86866B/pt active IP Right Grant
- 1988-02-29 CA CA000560086A patent/CA1300139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 NZ NZ223694A patent/NZ223694A/xx unknown
- 1988-03-01 CN CN88101642A patent/CN1015057B/zh not_active Expired
- 1988-03-01 PH PH36572A patent/PH24119A/en unknown
- 1988-03-01 PL PL1988270925A patent/PL157897B1/pl unknown
- 1988-03-01 DD DD88313286A patent/DD272077A5/de unknown
- 1988-03-01 AU AU12537/88A patent/AU583762B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 MY MYPI88000206A patent/MY103352A/en unknown
- 1988-03-01 NO NO880901A patent/NO170977C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DK DK198801083A patent/DK173065B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 ZA ZA881447A patent/ZA881447B/xx unknown
- 1988-03-01 SU SU884355508A patent/SU1644716A3/ru active
- 1988-03-01 HU HU88976A patent/HU207860B/hu unknown
- 1988-03-01 EG EG115/88A patent/EG18398A/xx active
- 1988-03-01 CZ CS881317A patent/CZ281257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 YU YU40688A patent/YU46639B/sh unknown
- 1988-03-01 IE IE57488A patent/IE60849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 FI FI880941A patent/FI91868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 AR AR88310191A patent/AR244673A1/es active
- 1988-03-02 KR KR1019880002163A patent/KR900003492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 JP JP4945288A patent/JPH0710837B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402162T patent/GR3003459T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980296A patent/BA98296A/bs unknown
-
2002
- 2002-05-28 NO NO2002004C patent/NO2002004I2/no unknown
- 2002-08-07 LU LU90944C patent/LU90944I2/fr unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US Р 4558060, ют. 514/375, 1935. Патент US № 3980643, ют. С 07 D 295/04, 1976. Патент US № 3997539, кп. С 07 I) 295/04, 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1644716A3 (ru) | Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| US5434154A (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkylpiperazines | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| JP2005527463A (ja) | Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン | |
| JP2006528236A (ja) | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| KR20060009938A (ko) | 양극성 장애 및 연관된 증상의 치료 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| EP0841330B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2705788B2 (ja) | 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| KR100621249B1 (ko) | 투렛증후군을치료하기위한약학조성물 | |
| CA2169804A1 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| JP2709530B2 (ja) | 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 | |
| JPS6348872B2 (ru) | ||
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| AU2005240843B2 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| JPH0558633B2 (ru) | ||
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. |