HU211523A9 - Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. - Google Patents
Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211523A9 HU211523A9 HU9500381P HU9500381P HU211523A9 HU 211523 A9 HU211523 A9 HU 211523A9 HU 9500381 P HU9500381 P HU 9500381P HU 9500381 P HU9500381 P HU 9500381P HU 211523 A9 HU211523 A9 HU 211523A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- mmol
- yield
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 benzothiazolyl-2-aminobenzothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- CPLWKJWNQCWKQV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound BrCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 CPLWKJWNQCWKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOOKQPMRBFPCJH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(6-fluoronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC2=CC(F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KOOKQPMRBFPCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LOEVNCQTVTVGKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)butyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 LOEVNCQTVTVGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIDMPLFTBQMVAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 YIDMPLFTBQMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWJYLSMUUIXRBO-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound BrCCC1=CC=C2N=CS(=O)C2=C1 KWJYLSMUUIXRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMMWCMHVIKCYSW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromobutanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound BrCCCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 IMMWCMHVIKCYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVQZXCJZRDKLT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobutyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 CYVQZXCJZRDKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEJRZACCYFBKJC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybutyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound OCCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 AEJRZACCYFBKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPNXNSJFFDGJRR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 DPNXNSJFFDGJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRXDTCNQDGOEU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NC=NC2=C1 FTRXDTCNQDGOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUOBVBYOAFEOKS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalen-1-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 OUOBVBYOAFEOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVNOUFSHGQXRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 CRVNOUFSHGQXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSZANZTGATXJQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-indol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)CC)=CC=CC2=C1 KPSZANZTGATXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYPNZFOCZLEM-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylpiperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZYVYPNZFOCZLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGUKPPJTCGLMX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzothiazol-3-yloxy)-1,2-benzothiazole Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)OC1=NSC2=C1C=CC=C2 YGGUKPPJTCGLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXJNSAEPJKLBY-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-2,1-benzothiazole Chemical compound C1CNCCN1C1=C2C=CC=CC2=NS1 MPXJNSAEPJKLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOGPZBUHCXLET-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N1N1CCNCC1 GNOGPZBUHCXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJFRQGXFVVZPK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 JZJFRQGXFVVZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBRVZPKULURAO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3,3-trimethylindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C2=C1 OQBRVZPKULURAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCULOOUUFWFQNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 GCULOOUUFWFQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFQHTVONYSCEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 RRFQHTVONYSCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMBOKBRGRDGTF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-6-fluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(C(=O)CCl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 XKMBOKBRGRDGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEZOIZTNJYCOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 WKEZOIZTNJYCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLXFMZCUVDADB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 XRLXFMZCUVDADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLJGWHKMPQQDA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(CCCl)C(F)=CC2=C1CC(=O)N2 LYLJGWHKMPQQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJVBIORPADAOB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-6-fluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(CCCl)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 OAJVBIORPADAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHUDFYOBJFKRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 BTHUDFYOBJFKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWSDBRELVFKGC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound ClCCCCC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 DQWSDBRELVFKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZVMJZADWLCEK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(CCCCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 DKZVMJZADWLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJKYGSJUJTWOZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(NC4=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 GEJKYGSJUJTWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHPDERTOIKVER-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=CC4=NC(N=C4C=3)=O)=CC=CC2=C1 OLHPDERTOIKVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(NC4=CC=3)=O)=NSC2=C1 LTKOVYPSNBPPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYBUBNVBAHNLA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-ethyl-3h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C4CC(=O)N(C4=CC=3)CC)=NSC2=C1 NCYBUBNVBAHNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPGYNVUNNJHSV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3F)=NSC2=C1 JGPGYNVUNNJHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOJUMAZSEGUFDK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=C(F)C=C4NC(=O)C(C4=C3)(C)C)=NSC2=C1 OOJUMAZSEGUFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXHIRWJGGSOTN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C(C=4NC(=O)CC=4C=3)F)=NSC2=C1 AHXHIRWJGGSOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHEYJRDJVYKTEY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4N=CS(C4=C3)=O)=CC=CC2=C1 KHEYJRDJVYKTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLGBASBFOSOOX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-phthalazin-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NN=CC2=C1 PZLGBASBFOSOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWLLSAJVOZBEN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CN=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 XVWLLSAJVOZBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSBCAMYZMCUFX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=NSC2=C1 ZWSBCAMYZMCUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDGMSWFXVSLJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-methoxynaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OC)=CC=C1N1CCN(CCC=2C=C3OC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZZVDGMSWFXVSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQBINVRYBRGFZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-hydroxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC(N3CCN(CCC=4C=C5OC(=O)NC5=CC=4)CC3)=C21 DFQBINVRYBRGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOOZSQMGJVIIH-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)butyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCC3=CC=C4NC(OC4=C3)=O)=CC=CC2=C1 ZOOOZSQMGJVIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSFATVYFHRGQZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3F)=CC=CC2=C1 GSSFATVYFHRGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCJNGKFHAUUFK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC=3C=C(C=4NC(=O)CC=4C=3)F)=CC=CC2=C1 WNCJNGKFHAUUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPZONMXSOOPJO-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinolin-6-ol Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(O)=CC=1N1CCNCC1 ULPZONMXSOOPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030240 A9 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- QOYUUAUHYUIMDO-UHFFFAOYSA-N ethenyl 4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC=C)CCN1C1=CC=CC2=NSN=C12 QOYUUAUHYUIMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XZTCTKKANUDQCW-UHFFFAOYSA-N piperamine Natural products C=1C=C2OCOC2=CC=1CCC=CC(=O)N1CCCC1 XZTCTKKANUDQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikra, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek felhasználatára szolgáló módszerre vonatkozik.
Aril-piperazinil-etil-heterociklusos vegyületek és használatuk pszichiátriai (elmegyógyászati) rendellenességek kezelésére ismeretes a 4 558 060. számú USA-beli szabadalmi leírásból. Az arilcsoport ezekben a technika állásához tartozó vegyületekben valamely pirimidinil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. Olyan vegyületekről, amelyekben butilcsoport van a piperazinil- és a heterociklusos csoport között, nem történik említés, továbbá nem ismertek a benzoxazolinoktól eltérő heterociklusos csoportok sem.
A találmány szerinti aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik az (I) általános képletnek felelnek meg és írhatók le. Ebben a képletben Ar naftilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal van helyettesítve; továbbá kinolilcsoport; izokinolilcsoport, 6-hidroxi-8-kinolil-csoport; benzoizotiazolilcsoport vagy ezek mindegyikének oxidja vagy dioxidja, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, cianovagy nitrocsoporttal van helyettesítve; továbbá benzotiazolilcsoport; benzotiadiazolilcsoport; benzotriazolilcsoport; benzoxazolil-csoport; benzoxazolinilcsoport; indolilcsoport; indanilcsoport, amely egy vagy két fluoratommal van helyettesítve; 3imidazolil-csoport, amely adott esetben 1-trifluormetil-fenil-csoporttal van helyettesítve; vagy ftálazinilcsoport;
n értéke 1 vagy 2 szám, míg
X és Y együtt azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódnak, kinolilcsoportot, 2-hidroxi-kinolil-csoportot, benzotiazolilcsoportot, 2-amino-benzotiazolil-csoportot, benzoizotiazolilcsoportot, indazelilcsoportot, 3hidroxi-indazolil-csoportot, indolilcsoportot, szpiro[ciklopentán-1,3’-indolinil]-csoportot, oxindolilcsoportot alkot, amely adott esetben egy, kettő vagy három 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, klór- vagy fluoratommal vagy fenilcsoporttal van helyettesítve, mimellett a fenilcsoport adott esetben klór- vagy fluoratommal helyettesített, továbbá benzoxazolilcsoportot, 2-amino-benzoxazolil-csoportot, benzoxazolonilcsoportot, 2-amino-benzoxazolinil-csoportot; benzotiazolinilcsoportot, benzoimidazolonilcsoportot vagy benzotriazolilcsoportot képez.
Az adott esetbeni helyettesítés a naftil- és az oxiondolilcsoportban mind a naftil-, mind az oxindolilcsoportban lehet. Ilyen helyettesítők például a 6-fluor-naftil-, a 4-metoxi-naftil-, az 1-etil-oxindalil- és a 6-fluoroxindolil-csoport. Az adott esetbeni helyettesítés az indanilcsoportban az indonilcsoport telített gyűrűjében van. Az oxindolilcsoport 1-3 szénatomos alkilcsöporthelyettesítője 1-3 metilcsoport vagy egy etilcsoport lehet. Az adott esetbeni helyettesítés a fenilcsoportban például a 3-as helyzetben van.
Előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben n értéke 1 szám, míg X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik benzoxazolonil csoportot alkot, és azok a vegyületek, amelyekben Ar naftil- vagy benzoizotiazolilcsoport.
Néhány előnyös vegyületet a következőkben sorolunk fel:
6-(2-[4-( 1-naftil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon,
6-(2-[4-(8-kinolil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon,
6-(2-[4-(4-kinazolinil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon,
6-(2-[4-(4-fftálazinil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon,
6-(2-[4-benzizotiazolil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon,
6-(2-14-( l-naftil)-piperazinil]-etil)-oxindol, és a 6-(2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil)-benzimidazolon.
A találmány kiterjed továbbá olyan megfelelő gyógyszerekre is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikat és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a fent felsorolt (I) általános képletü vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként.
A találmány magában foglal olyan módszert is, amely a pszichózisos (kedélybeteg) páciensek kezelésére szolgál. A módszer abban áll, hogy az ilyen betegeknek a gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét adjuk be, előnyösen olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek a fent felsorolt (I) általános képletü vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként.
Az (I) általános képletü aril-piperazinil-etil(vagy butil)-heterociklusos vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü piperazint (ΙΠ) általános képletü vegyületekkel, amelyekben Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk.
Ezt a kapcsolási reakciót általában poláros oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, dimetil-formamidban vagy metil-izobutil-ketonban, és valamely gyenge bázis, így tercier amin, például trietilamin vagy diizopropil-etil-amin, jelenlétében hajtjuk végre. A reakciónál előnyösen katalitikus mennyiségű nátrium jodidot és valamilyen semlegesítő szert, így nátrium-karbonátot, is alkalmazunk a hidrogénklorid semlegesítésére. A reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vitelezzük ki.
A (Π) általános képletü piperazin-származékokat a szakterületen ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előnyösen az előállítást úgy végezhetjük, hogy valamely ArHal általános képletü aril-halogenidet, amelyben Ar jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, piperazinnal reagáltatunk szénhidrogén oldószerben, így toluolban az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén körülbelül fél órától 24 óra hosszáig terjedő időszakaszban. Más változatban a (II) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely ArNH2-amino-helyettesített arilvegyületet, amelyben Ar jelentése a fent megadottakkal egyezik, szekunder aminnal való kezelés közben ciklizálunk és így kialakítjuk a piperazingyűrűt, amely az Ar arilcsoporthoz kapcsolódik.
HU 211 523 A9
A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy valamely halogén-ecetsavat vagy halogén-butirsavat, amelyben a halogén-helyettesítő fluor-, klór- vagy bróm- vagy jódatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben X és Y jelentése az előzőekben megadott, míg m értéke 1 vagy 3 szám, reagáltatunk. A keletkező (V) általános képletű vegyületeket ezután például trietil-szilánnal és trifluor-ecetsavval redukáljuk nitrogéngáz légkörében és így (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő.
Abban az esetben, ha Ar a benzoizotiazolil-oxid vagy -dioxid, akkor a megfelelő benzotiazolilt savas körülmények között oxidáljuk alacsony hőmérsékleten. Az alkalmazott sav előnyösen kénsav és salétromsav elegye.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit hagyományos módon állítjuk elő. Ennek során az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül egy egyenértéknyi gyógyszerészetileg elfogadható savval kezeljük. A kapott elegyet hagyományos módon betöményítjük és a sót átkristályosítással elkülönítjük. Megfelelő savak erre a célra az ecetsav, tejsav, szukcinsav, maleinsav, borkősav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumérsav, kénsav, foszforsav, hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, szulfaminsav, a szulfonsavak, így a metán-szulfonsav és a benzol-szulfonsav, valamint a rokon savak.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatását szabványos módszerekkel határozhatjuk meg. Egy ilyen módszer szerint SpragueDawley hím patkányokat előkezeltünk megfelelő dózisú, szubkután injekció formájában beadott, vizsgálandó vegyülettel. Fél óra múlva az összes patkányt intraperitoneálisan beoltjuk 1 mg/kg apomorfin-hidrokloriddal 0,1 tömeg%-os aszkorbát-oldatban oldva. Ezután megfigyeljük a patkányok viselkedését és a következő skála szerint értékeljük 5, 15, 25, 35 és 45 perccel az apomorfin beadása után a viselkedést: 0 = élénk, de nem mozgékony, 1 = körben mozog a ketrecben, 2 = időszakosan szaglászik, 3 = folytonosan szaglászik nem folyton szájmozgás mellett és 4 = folytonosan nyaló- és rágómozgásokat végez.
az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatása lehetővé teszi, hogy ezeket a vegyületeket felhasználjuk embereknél jelentkező kedélybetegségek (pszichotikus rendellenességek), különösen a skizofréniás típusú pszichotikus rendellenességek kezelésére. Különösen alkalmasak ezek a hatóanyagok a szorongás, az izgatottság, a túlzott harciasság, a feszültség és a társasági vagy érzelmi visszahúzódás megszüntetésére vagy javítására kedélybetegeknél.
Az (I) általános képletű neuroleptikus hatású vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik beadhatók a humán betegeknek egymagukban vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kombinációjában gyógyszerkészítmények alakjában a szabványos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan. A parenterális beadás általában intravénásán vagy intramuszkulárisan történik. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy a gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és a vivőanyagokat magukban foglaló találmány szerinti gyógyszerkészítmények rendszerint 1:6-2:1, előnyösen 1:4-1:1 tömegarányban tartalmazzák. A választott arány azonban számos tényező függvénye lehet. Ilyen tényezők a hatóanyag oldhatósága, az adag formája és a beadás módja.
Valamely találmány szerinti vegyületet magában foglaló euroleptikus készítmény orális beadásra a tabletta vagy a kapszula, illetve valamely vizes oldat vagy szuszpenzió. Az orális beadásra készült tabletták vivőanyagként tartalmazhatnak laktózt és kukoricakeményítőt, csúsztatószert, így magnézium-sztearátot. Az orális beadásra készült kapszuláknál hígítószeiként használható a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Orális használatra készített vizes szuszpenziók kombinálhatók emulgeáló és szuszpendáló szerekkel. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagot is adhatunk a készítményekhez. Intramuszkuláris és intravénás használatra a hatóanyagok steril oldatai készíthetők el és az oldatok pH-ja megfelelő módon állíthatók be, továbbá az oldatok pufferolhatók. Izotóniás használatra az oldott anyagok koncentrációja úgy szabályozható, hogy azok izotóniásak legyenek.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmények humán betegeknél pszichotikus rendellenességek kezelésére kerülnek felhasználásra, akkor a napi adagot a kezelőorvos határozza meg. Ezenkívül az adagolás függ az egyes betegek korától, testsúlyától és attól, hogy a betegek hogyan reagálnak a gyógyszerre, valamint a betegnél jelentkező tünetek súlyosságától. A legtöbb esetben a hatásos mennyiség a pszichotikus rendellenességek kezelésére 5 mg-től 500 mg-ig terjed, előnyösen 50 mg és 100 mg között van naponta egyszeri vagy elosztott adagokban orális vagy parenterális beadás esetén. Bizonyos esetekben szükség lehet az adagolási határok túllépésére.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, ha másként nem adjuk meg.
/. példa
6-(2-[4-( 1 -naftil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
A. Egy 500 ml-es három nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és N2-gáz bevezetővel látunk el, beviszünk 200 g polifoszforsavat, 13,51 g (0,1 mól) benzoxazolont és 13,89 g (0,1 mól) brómecetsavat. A reakcióelegyet keverés közben 115 ’C-on melegítjük 2,5 óra hosszat és utána 1 kg jégre öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat mechanikusan keverjük és eközben bíbor színű szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és vízzel mosunk. A szilárd
HU 211 523 A9 anyagot acetonnal feliszapoljuk 30 perc alatt, kis mennyiségű bíborszínű szilárd anyagot kiszűrünk és a barna színű szűrletet betöményítjük. A keletkező sötétbarna színű gumiszerű anyagot 30 perc alatt feliszapoljuk 150 ml etanolban és a barna színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk. A szilárd anyag olvadáspontja 192-194 °C.
6,6 g (0,0257 mól) ilymódon előállított szilárd anyagot be viszünk egy 100 ml-es három nyakú gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, majd hozzáadunk 19,15 ml (0,257 mól) trifluor-ecetsavat. Ezután 9,44 ml (0,0591 mól) trietil-azilént adunk keverés közben cseppenként az elegyhez 30 perc alatt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána 150 g jégre öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük és a barna színű gumiszerű anyagot-szűréssel elkülönítjük. A gumit 100 ml etilacetátban oldjuk és 125 ml ciklohexánt adunk az oldathoz.lllymódon barna színű csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és ciklohexánnal mosunk. A szűrletet bepároljuk és a keletkező sárga színű szilárd anyagot 50 ml izopropil-éterrel mossuk. A halványsárga színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ilymódon 2,7 g 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont kapunk, amely 11 tömeg%-os kitermelésnek felel meg a két lépésre számítva.
Op. 148-151 ’C.
B. Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,618 g (2,10 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,472 g (1,95 mmól) 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 0,411 ml (2,92 mmól) trietil-amint, 50 ml etanolt és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A kapott barna színű gumiszerű anyagot megosztjuk 50 ml víz és 75 ml metilén-klorid között, miközben a pH-t 1 normál vizes NaOH-oldattal állítjuk be, majd kevés metanolt adunk az elegyhez annak érdekében, hogy megkönnyítsük a fázisok szétválását. A metilén-kloridos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk.
A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, hidrogénklorid-gázzal kezeljük és a termék keletkező hidrogénklorid-sóját szűréssel elkülönítjük. Ilymódon fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület.
Op. 282-285 ’C.
A kapott termék 213 mg, amely 23 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
2. példa
6-(2-(4-( 1 -naftil)-piperazinil-etil)-benzimidazolon
A. Egy 500 ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 100 g polifoszforsavat, 6,7 g (0,05 mól) benzoxazolont és 6,95 g (0,05 mól) brómecetsavat. A reakcióelegyet 115 ’C-on keverjük 1,5 óra hosszat és utána 1 kg jégre öntjük. Az elegyet 1 óra hosszat mechanikusan keveijük, amelynek során szürke színű szilárd anyag keletkezik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd acetonban 30 perc alatt feliszapoljuk. A kis mennyiségű keletkező bíborszínű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott sötétbarna színű gumiszerű anyagot etil-acetát/víz-elegyben felvesszük, a szerves réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 6,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 51 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
NMR (d, DMSO-ds): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, IH), 7,78,05 (m, 2H).
6,0 g (0,0235 mól) ilymódon kapott szilárd anyagot egy 100 ml-es 3-nyakú gömblombikba viszünk, amelyet mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, és hozzáadunk 18,2 ml (0,235 mól) trifluor-ecetsavat, majd
8,64 ml (0,0541 mól) trietil-szilánt csepegtetünk 30 perc alatt, keverés közben az elegyhez.
A reakcióelegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten és utána 150 g jégre öntjük, majd az egészet még 14 percig keverjük. A keletkező rózsaszínű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 5,0 g 6-(2-brómetil)-benzimidazolont kapunk, amely 42 tömeg%-os kitermelésnek felel meg a két lépésre vonatkoztatva.
Op. 226-230 ’C.
B. Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 2,64 g (12,4 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 3,0 g (12,4 mól) 6-(2-brómetil)-benzimidazolont, 1,31 g (12,4 mmól) nátrium-karbonátot. 50 ml metil-izolutil-ketont és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. Ilymódon barna színű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet megosztunk 50 ml víz és 75 ml etilacetát között. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban felveszszük, HCl-gázzal kezeljük és a termék keletkező hidrokloridsóját szűréssel elkülönítjük. Ilymódon 716 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely 14 tömeg%os kitermelésnek felel meg.
Op.260-262 ’C.
3. példa
6-(2-l4-(8-kinolil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beviszünk 0,36 g (1,5 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,32 g (1,5 mmól) 8-piperazinil-kinolint, 0,2 g (1,9 mmól) nátrium-karbonátot, 50 mg nátrium-jodidot és 5 ml etanolt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t 4-re állítjuk be 1 normál NaOH-oldattal, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil4
HU 211 523 A9 acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 0,3 g sárga színű olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kikristályosítjuk és így 0,18 g sárga színű sót kapunk.
Kitermelés: 32 tömeg%
Op. 200 ’C.
NMR (d, CDC13); 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (s,
4H), 6,76-8,42 (m, 7H) 8,07 (m, IH), 8,83 (m, IH).
4. példa
6-(2-[4-(4-kinazolinil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 1,22 g (5,05 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 1,08 g (5,05 mmól) 4-piperazinil-kinolint, 0,85 g (8,0 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátríum-jodidot és 35 ml etanolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t 4-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A vizes réteget elkülönítjük, a pH-t 7-re állítjuk be 1 normál NaOH-oldattal és a tennéket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 1,3 g sárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat kloroformból kikristályosítjuk és így 1,1 g termékhez jutunk, amelyet etil-acetátban oldunk. Az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk, így maradékként 0,9 g sárga színű sót kapunk, amely 58 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op. 200 ’C.
NMR (d, CDC13), 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m,
4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (2, IH).
5. példa
6-(2-[4-(4-ftalazinil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,13 g (4,7 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 1,0 g (4,7 mmól) 4-piperazinil-ftalazint, 0,64 g (6,0 mmól) nátrium-karbonátot és 30 ml etanolt. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a pH-t 4-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A vizes réteget elkülönítjük, a pH-t 7-re állítjuk be
I normál NaOH-oldattal és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,5 g vörös színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást kloroform-metanol-eleggyel végezzük. Ilymódon 0,2 g rózsaszínű olajat kapunk.
Az olajat etil-acetátban oldjuk és az etilacetátos oldatot HCl-gázzal telítjük, majd az elegyet betöményítjük. Ilymódon 0,37 g sárga színű sót kapunk, amely
II tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op. 200 ’C.
NMR (d, CDC13): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m,
4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, IH).
6. példa
6-(2-[4-(4-metoxi-l-naftil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,24 g (1,0 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,24 g (1,0 mmól) 4-metoxi-piperazinil-nafitalint, 0,13 g (1,2 mmól) nátrium-karbonátot és 25 ml etanolt. Areakcióelegyet 36 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a tennéket etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,49 sárga színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást kloroformmal végezzük, így 0,36 g sárga színű kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük és az elegyet szárazra pároljuk. Ilymódon 0,26 g fehér színű sókristályokat kapunk, amely 55 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op. 200 ’C.
NMR (D, CDC13): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (m, 3H),
6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
7. példa
6-(2-[4-(5-letralinil)-piperazinil]-etil)-benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, betáplálunk 1,0 g (3,9 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,85 g (3,9 mmól) 5-piperazinil-tetralint, 0,4 g (3,9 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát/víz-elegyben és a pH-t 2,0-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetát/víz-elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 8,5-re állítjuk be 1 normál NaOHoldattal és az etil-acetátos réteget elkülönítjük. Ezt az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 0,7 g szilárdanyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk és az etil-acetátos oldatot HCl-gázzal telítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. Ilymódon 0,70 g sárga színű sót kapunk 40 tömeg%-os kitermeléssel.
Op. >200 ’C.
NMR (d, CDC13); 1,9 (m, 4H) 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
8. példa
6-(2-[4-(6-hidroxi-8-kinolil)-piperazinil]-etil)benzoxazolon
Egy 35 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,84 g (3,5 mmól) 6-bróm-etil-benzoxazolont, 0,80 g (3,5 mmól) 6-hidroxi-8-piperazinil-kinolint, 0,37 g (3,5 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/víz5
HU 211 523 A9 elegyben oldjuk és a pH-t 2,0-re állítjuk be 1 normál HCl-oldattal, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 8,5-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,33 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatba HCl-gázt vezetünk a telítettség eléréséig és utána az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 0,32 g sárga színű sót kapunk 20 tömeg%-os kitermeléssel. Op. > 200 C @NMR = NMR (d, CDClj): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H),
7,7-7,9 (m, IH).
9. példa
6-/2-[4-/1 -Jó-fluor]-naftil/-piperazinil ]-etil/-benzoxazolon
A. 1 literes gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 345 ml (3,68 mól) fluor-benzolt és 48 g (0,428 mól) furánkarbonsavat. Az elegyhez keverés közben adagonként hozzáadunk 120 g (0,899 mól) ammónium-kloridot. A reakcióelegyet ezután 95 “C-on keverjük 16 óra hosszat és utána jég/víz/1 normál HC1eleggyel hirtelen lehűtjük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, a vizes réteget dekantáljuk, majd benzolt és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk a maradékhoz, utána pedig az egészet 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően a rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget benzollal mossuk, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot izopropil-éterrel trituráljuk és így 5,0 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely 6-fluor-1-naftoesav.
Kitermelés: 6,1 tömeg%.
NMR (d, DMSO-dJ, 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
B. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk bel, beadagolunk 5,0 g (26,3 mmól) 6-fluor-1-naftoesavat és 50 ml acetont. A keletkezett szuszpenziót keverjük és cseppenként hozzáadunk 6,25 ml (28,9 mmól) difenil-foszforil-azidot és 4 ml (28,9 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána víz/etil-acetát-elegybe öntjük és az elegyet szűrjük. A szűrletet vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tovább kezeljük HCl-oldattal és így hidrokloridsót állítunk elő. A sót ezután nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk és így 6-fluor-1-amino-naftalin szabad bázist kapunk olaj alakjában 1,0 g mennyiségben, amely 24 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
C. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,0 g (6,21 mmól) 6-fluor-1-amino-naftalint, 1,8 g (7,76 mmól) N-benzil-bisz(2-klór-etil)-aminhidrokloridot, 3,3 ml (19,2 mmól) diizopropil-etilamint és 50 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Dymódon olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és az eluálást metilén-kloriddal végezzük, így 1,5 g l-benzil-4-(6-fluor-naftil)-piperazint kapunk olaj alakjában 75,5 tömeg%-os kitermeléssel.
D. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,5 g (4,69 mmól) l-benzil-4-(6-fluor-naftil)-piperazint, 1,2 ml (31,3 mmól) hangyasavat, 3,0 g 5%-os palládium/szén katalizátort és 50 ml etanolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat, utána a katalizátort nitrogéngáz légkörben kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Dymódon 0,420 g N-[l-(6-fluor)-naftil]-piperazint kapunk olaj alakjában 39 tömeg%-os kitermeléssel, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
E. Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 0,420 g (1,83 mmól) H-( 1-naftil)-piperamint, 0,440 g (1,83 mmól)6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 194 mg (1,83 mmól) nátrium-karbonátot, 50 ml metil-izobutil-ketont és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk, így barna színű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumiszerű anyagot megosztjuk 50 ml víz és 75 ml etil-acetát között, a pH-t 1 normál vizes NaOH-oldattal megfelelően beállítjuk, a rétegeket szétválasztjuk, majd az etil-acetátos réteget vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éter/metilén-klorid-elegyben felvesszük, HCl-gázzal kezeljük és a termék hidrokloridsóját szűréssel elkülönítjük. Hymódon fehér színű szilárd anyagot kapunk 214 g mennyiségben, amely 22 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Op. 295-300 ’C.
10. példa
6-(4-(4-( 1 -naftil)-piperazinil]-butil)-benzoxazolon
N. Egy 500 ml-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei és nitrogégáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 200 g polifoszforsavat, 16,7 g (0,1 mól)
4-bróm-butirsavat és 13,5 g(0,l mól) benzoxazolont. A reakcióelegyet 155 ’C-on 1 óra hosszat és 60 ’C-on 1,5 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, 45 percig keverjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverjük, szűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 12,3 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 43 tömeg%-os kitermeléssel, amely a 6-(4-bróm-butiril)benzoxazolon.
NMR (d, DMSO-d6), 1,77 (kin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
HU 211 523 A9
B. Egy 100 ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beviszünk 10 g (0,035 mól) 6-(4-brómbutiril)-benzoxazolont és 26,08 ml (0,35 mól) trifluorecetsavat. A keletkező szuszpenzióhoz keverés közben, cseppenként hozzáadunk 12,93 ml (0,080 mól) trietil-szilánt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezt követően izopropil-éterben szuszpendáljuk, keverjük és szűrjük. Ilymódon 10,47 g 6-(4-trifluor-acetoxi-butil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés: 98,7 tömeg%.
Op. 100-103 ’C.
C. Egy 250 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 5,0 g (0,0164 mól) 6-(trifluor-acetoxi-butil)-benzoxazolont, 100 ml metanolt és 1 g nátirum-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, utána bepároljuk és a maradékot metilén-klorid/metanol-elegyben felvesszük, vizes HCl-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hymódon 2,57 g 6-(4-hidroxi-butil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés 75,7 tömeg%.
Op. 130-133 ’C.
D. Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 2,2 g (0,0106 mól) 6-(4-hidroxi-butil)benzoxazolont, 2,12 g (0,00808 mól) trifenil-foszfint és 200 ml széntetrakloridot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel végezzük.
Hymódon 1,8 g 6-(4-klór-butil)-benzoxazolont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés 75,3 tömeg%.
Op. 125-127 ’.
E. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,658 g (3,10 mmól) 6-(4-klór-butil)-benzoxazolont, 0,7 g (3,10 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,328 g nátrium-karbonátot, 2 g nátríum-jodidot és 50 ml izopropanolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük. A kapott anyagot acetonban oldjuk, a terméket éteres HCloldattal kicsapjuk és a fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Dymódon 0,676 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 46,0 tömeg%os kitermeléssel.
Op. 231-233 ’C.
11. példa
6-(2-[4-(3-[N-(3-trifluor-metil)-fenil]-imidazolil)piperazinilj-etil)-benzoxazolon
Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel szerelünk fel, beadagolunk 1,0 g (2,89 mmól) H-(3-trifluor-metil-fenil-imidazolil)-piperazint, 0,70 g (2,89 mól) 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolont, 0,31 g (2,89 mmól) nátrium-karbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont, majd az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ilymódon olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást aceton/metilén-klorid-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és éterben oldjuk. Az éteres oldatból hidrogénkloridgázzal kicsapjuk a terméket és a szilárd anyagot öszszegyűjtjük. Ilymódon a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
Kitermelés 0,75 g, amely 47 tömeg%-os hozamnak felel meg.
Op.280-282 ’C.
12. példa
5-(2-[4-( l-naftil)-piperazinil]-etil)-oxindol
A. Egy 250 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel szerelünk fel, beadagolunk 30,7 g (230 mmól) alumínium-kloridot, 150 ml széndiszulfidot és 3,8 ml (48 mmól) klóracetil-kloridot. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 5,0 g (37 mmól) oxindolt 15 perc leforgása alatt adagonként. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, utána pedig 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, alaposan összekeverjük, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 7,67 g 5-klór-acetil-oxindolt kapunk.
Kitermelés 97 tömeg%-os.
NMR (d, DMSO-d6): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,87,9 (m, 3H).
E. Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 5,0 g (23,9 mmól) 5-klór-acetil-oxindolt és
18,5 ml trifluor-ecetsavat. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 8,77 ml (54,9 mmól) trietil-szilánt hűtés mellett az exoterm hőfejlődés gátlására. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az egészet keverjük és a kivált bézs színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 3,0 g 5-(2-klór-etil)-oxindolt kapunk 64 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.168-170 ’C.
C. Egy 50 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 370 mg (1,69 mmól) 5-(2-klór-etil)-oxindolt, 400 mg (1,69 mmól) N-(l-naftil)-piperazin-hidrokloridot, 200 mg (1,69 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóol7
HU 211 523 A9 dattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így habszerű anyagot kapunk. Ezt a habot éterben oldjuk, HCl-gázzal kezeljük és a csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon fehér színű szilárd anyagot kapunk 603 mg mennyiségben.
Kitermelés 84 tömeg%
Op.303-305 ’C.
13. példa
6-(2-[4-(4-[2,J,3-benzotiadiazolil]-piperazinil)otil]-benzoxazolon
A. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 2,0 g (13,2 mmól) 4-amino-2,l,3-benzotiadiazolt, 2,54 g (13,2 mmól) meklór-etamin-hidrokloridot, 4,19 g (39,6 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 50 ml etanolt. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felveszszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/metanol-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon olajat kapunk 628 mg mennyiségben, amely a 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-metil-piperazin.
Kitermelés 20 tömeg%.
NMR (d, CDC13): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H),
6,8 (m, IH), 7,5 (m, 2H).
B. Egy 25 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 620 mg (2,64 mmól) 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-Nmetil-piperazint, 0,224 ml (2,64 mmól) vinil-klór-formátot és 15 ml diklór-etánt. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és így 530 mg
4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxikarbonil-piperazint kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés 69 tömeg%
NMR (d, CDC13), 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m,
2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C) Egy 50 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 530 mg (1,83 mmól) 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxi-karbonil)-piperazint és 25 ml etanolt. A keletkező szuszpenziót HCl-gázzal telítjük, majd az egészet 2,75 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonnal trituráljuk és így 365 mg N-(2,l ,3-benzotiadiazolil)-piperazint kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.
Kitermelés 62 tömeg %.
Op. 240-244 ’C.
D. Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 365 mg (1,13 mmól) N-(2,l,3-benzotiadiazolil)-piperazint, 275 mg (1,13 mmól) 6-(2-brómetil)-benzoxazolont, 359 mg (3,39 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml etanolt. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetát/metanol-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és metilén-klorid/metanol-elegyben oldjuk, majd éteres HCl-oldat hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Ilymódon 228 mg terméket kapunk.
Kitermelés 45 tömeg%.
Op. 166-170 ’C.
14. példa
6-( 2-(4-( 1 -naftil)-piperazinil ]-etil)-benzotiazolon
Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,0 (3,88 mmól( 6-(2-bróm-etil)-benzotiazolont, 822 mg (3,88 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 410 mg (3,88 mmól) nátrium-karbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkező szilárd anyagot meleg etil-acetáttal kezeljük. Ilymódon fehér színű szilárd anyagot kapunk 540 mg mennyiségben.
Kitermelés 36 tömeg%.
Op. 198-220 ’.
15. példa
6-(2-(4-( 3-benzoizotiazolil)-piperazinil]-etil)benzoxazolon
125 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel szerelünk fel, beadagolunk 4,82 g (0,022 mól) N-(3-benzotiazolil)-piperazint, amelyet a 4 411 901. számú USA-beli szabadalmi leírásban megadott módon állítunk elő, továbbá 5,32 g (0,022 mól) 6-(2bróm)-etil-benzoxazolont, 2,33 g (0,022 mól) nátriumkarbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont. Az elegyet 10 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etilacetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és metilén-klorid/izopropil-éter-eleggyel trituráljuk. nymódon fehér színű szilárd anyagot kapunk.
Op. 185-187 ’C.
NMR (CDC13): 1,7 (bs, IH), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H),
6,9-8,0 (m, 7H).
16. példa
5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)oxindol
Egy 125 ml-es gömblombikba, amelyet nitro8
HU 211 523 A9 géngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 0,62 g (3,20 mmól) 5-(2-klór-etil)-oxindolt, 0,70 g (3,20 mmól) N-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazint, 0,68 g (6,40 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1 liter etilacetáttal véezzük a melléktermékek eltávolítására, míg a főtermék eluálásához 1,5 liter 4 tömeg%-os etil-acetátos metanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat (Rf = 0,2 5%-os etil-acetátos metanolban) egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és HCl-lel telített éterrel való kezelés útján kicsapjuk a terméket. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, szárítjuk és acetonnal mossuk. A szilárd anyagot acetonnal feliszapoljuk és szűrjük a keletkezett szuszpenziót. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely magas olvadáspontú nem-higroszkópos szilárd tennék.
Op. 288-288,5 ’C.
A kapott mennyiség 0,78 g, amely 59 tömeg%-os kitermelésnek felel meg.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is, ahogy az 5-(2-[4-(l,2-benziotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-oxindolt:
5-(2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-1 etil-oxindol-hidroklorid, kitermelés 25 tömeg%.
Op. 278-279 ’C.
5-(2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil-l-metiloxinrol-hidroklorid-hemihidrát, kitermelés 42 tömeg%,
Op. 283-285 ’C; MS (%); 392(1), 232(100),
177(31);
Analízis C22H24H4OSHC11/2H2O képletre Számított: C 60,33; H 5,98; N 12,79%
Talált: C 60,37; H 5,84; N 12,77%
5-(2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-l-(3klór-fenil)-oxindol-hidroklorid-hidrát, kitermelés 8 tömeg%
Op. 221-223 ’C; MS (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177(15);
Analízis: ^HyCltyOS-HCl-fyO képletre Számított: C 59,67; H5,19: N 10,31%
Talált: C 59,95%; H5,01; N 10,14%
5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-3,3dimetoxi-indol-hidroklorid-hemihidrát,
Kitermelés 40 tömeg%
Op. 289-291 ’C; MS(%); 406(1), 232(100),
177(42);
Analízis C23H26N4OSHC11/2H2O képletre Számított: C 61,11; H6.24; N 12,39%
Talált: C 61,44; H6,22; N12,01%
5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-1,3dimetoxi-indol. Kitermelés 76 tömeg%.
Op. 256 ’C.
’ -(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-szpiro[ciklopentán-1,3’-indolin]-2’-on-hidroklorid-hemidrát.
Kitermelés 50 tömeg%.
Op. 291-293 ’C (bomlik); MS(%): 432(1), 232(100),200(11), 177(36)
Analízis C2jH2gN4OSHCl· 1/2H2O képletre Számított: C 62,81; H 6,33; NI 1,72%
Talált: C 63,01; H6,32; N 11,34%
5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazoI-3-iI)-piperazinil]-etiI)-1,3,3trimetoxi-indol-hidroklorid-hemihidrát. Kitermelés 63 tömeg%.
Op. 225-257 ’C; MS(%); 420(1), 232(100),
177(37);
Analízis C24H2gN4OSHCl· 1/2H2O képletre Számított: C 61,85; H 6,49; N 12,02%
Talált: C 61,97; H 6,34; NI 1,93%
5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil>6-fluor-oxindol-hidroklorid-hidrát. Kitermelés 18 tÖmeg%.
Op. 291-293 ’C; MS(%); 396(1), 232(100),
177(53);
Analízis C2|H2iN4FOS HCl H2O képletre Számított: C 55,93; H 5,36; N 12,42%
Talált: C 56,39, H 5,30; N 12,19%
5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil)-7-fluor-oxindol-hidroklorid. Kitermelés 9 tömeg%.
Op. 253 ’C;
5-(2-(4-( 1,2-benzizoti azol-3-iI)-piperazinil]-etil)-6klór-oxindol-hidroklorid. Kitermelés 20 tömeg%.
Op. >300 C ’; (MS)(%); 488(1), 256(4), 232(100), 177(15);
Analízis C21H2,C1N4OS HC1 1/2H2O képletre Számított: C 52,50; H4,71; N 11,39%
Talált: C 52,83; H4,93; NI 1,42%
5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil>6-fluor3,3-dimetil-oxindol-hidroklorid. Kitermelés 35 tömeg%.
Op.: 284-286 ’C.
Analízis 023Η25ΡΝ408ΉΟΉ20 képletre Számított: C 57,67; H 5,89; NI 1,70%
Talált: C 58,03; H 5,79; NI 1,77%
5-(4-(4-( 1,2-benzizoti azol-3-il)-piperazinil]-butil)-oxindol-hemihidrát. Kitermelés 26 tömeg%.
Op. 131-135 ’C; MS(%); 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100);
Analízis C23H26N4OS 1/2H2O képletre Számított: C 66,48; H6,55; N 13,48%
Talált: C 66,83; H 6,30; N 13,08%
5-(4-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil)-7fluor-oxindol-hidrát. Kitermelés 7 tömeg%
Op. 126-129 ’C; MS(%); 424(3);
Analízis C23H25FN4OS H2O képletre Számított: C 57,67; H 5,89; N 11,70%
Talált: C 57,96; H 5,62; NI 1,47%
5-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil-letil-oxindol-hemihidrát. Kitermelés 25 tömeg%;
Op. 126-128 ’C, MS(%); 434(2), 298(10),
271(55), 232(34), 177(53), 163(100);
Analízis: C2jH30N4OS1/2H2O képletre Számított: C 67,69; H 7,04; N 12,63%
Talátl: C 67,94; H 6,73; N 12,21%
5-(2-[4-(naftalen-1 -il)-piperazinil]-etil)-1 -etil-oxindolhidroklorid-hidrát. Kitermelés 21 tömeg%.
Op. >300 ’C; MS(%); 399(1), 225 (96), 182(30), 70(100);
Analízis C26H29N3O HC1H2O képletre Számított: C 68,78; H 7,10; N 9,26%
HU 211 523 A9
Talált: C 69,09; H6,72; N9,20%
5-(2-[4-(naftalen-l-il)-piperazinil]-etil)-6-fluor-oxindol-hidroklorid. Kitermelés 23 tömeg%.
Op. 289-291 ’C; MS(%): 389(1), 232(3),
225(100), 182(32), 70(84);
Analízis C24H24FN3OHC11/2CH2C12 képletre Számított: C 62,82; H 5,60; N 8,97%
Talált: C 62,42; H 5,82; N 8,77%
5-(2-[4-(naftalen-l-il)-piperazinil]-etiI)-7-fluor-oxindol-hidroklorid. Kitermelés 22 tömeg%
Op. 308 ’C (bomlik); MS(%); 389(1), 225(100);
Analízis C24H24FN3OHC1CH2C12 képletre Számított: C 58,78; H 5,93; N 8,23%
Talált: C 58,82; H 5,80; N 8,27%
17. példa
6-( 4-[ 2-( 3-benzizotiazolil)-piperazinil ]-etil)-fenilbenztiazolon
Egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel látunk el, beadagolunk 1,03 g (4 mmól) 6-(2-bróm-etil)-benzotiazolont, 0,88 g (4 mmól) N-benzizotiazolil-piperazint, 0,84 g (8 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont. A reakcióelegyet 36 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük. Iiymódon olajat kapunk, amelyet metilén-kloridban felveszünk és HCl-lel telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, rövid ideig szárítjuk, kis mennyiségű acetonnal mossuk és szárítjuk. Iiymódon 1,44 g fehér színű szilárd anyagot kapunk 76,7 tömeg%-os kitermeléssel.
Op.288-290 ’C.
A példa
A. A 12A. példábna az 5-(klór-acetil)-oxindol előállítására leír, általános módszer szerint járunk el és a következő közbenső vegyületeket állítjuk elő a megfelelő oxindolokból:
5-(klór-acetil)-l-etil-oxindol. Kitermelés 81 tömeg%, Op.157-159 ’C;
NMR (CDC13); 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H),
4,70 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H);
5-(klór-acetil)-1-metil-oxindol; C11H10ClNO2; Kitermelés 92 tömeg%
Op.201-202 ’C;
l-(3-klór-fenil)-5-(klór-acetil)-oxindol. Kitermelés 98 tömeg%. Op. 143-145 ’C.
NMR (DMSO-d6); 3,85 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d,
1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+d, 2H); MS(%);
319(17), 270(100); 179(46), 178(38);
1,3-dimetil-5-(klór-acetil)-oxindol. Kitermelés 97 tömeg %.
Op. 206-207 ’C;
5’-(klór-acetil)-szpiro-ciklopentán[l,3’]-indol-2’-on.
Kitermelés 99 tömeg%
Op. 203-204 ’C (bomlik);
NMR (DMSO-d6): 2,0 (brs, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d,
1H), 7,8 (d+s, 2H), 10,6 (brs, 1H);
5- (klór-acetil)-l,3,3-trimetil-oxindol. Kitermelés 82 tömeg%. Op. 182-185 ’C.
NMR (CDC13): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H),
6,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H);
6- fluor-5-(klór-acetil)-oxindol. Kitermelés 96 tömeg%:
Op.178-180 ’C.
NMR (DMSO-dJ: 3,5 (s, 2H); 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m,
2H), 7,8 (d, 1H);
7- fluor-5-(klór-acetil)-oxindol. Kitermelés 91 tömeg %.
Op. 194-196 ’C;
NMR (DMSO-dJ: 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd. 2H);
6-klór-5-(klór-acetil)-oxindol. Kitermelés 99 tömeg%.
Op.206-207 ’C;
5-(klór-acetil)-3,3-dimetil-6-fluor-oxindol. Kitermelés 89 tömeg%; Op. 185-188 ’C;
5-(Y-klór-butiril)-oxindol. Kitermelés 84 tömeg%, olaj; MS(%): 238, 237(55);
l-etil-5-(Y-klór-butiril)-oxindol. Kitermelés 99 tömeg%;
NMR (CDC13): 1,2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 3H), 6,8-7,0 (d, 1H), 7,9 (s,
1H), 7,95 (d, 1H).
5-(Y-klór-butiril)-7-fluor-oxindol. Kitermelés 53 tömeg%. Op. 156-160 ’C.
B. példa
A 12B. példában az 5-(2-klór-etil)-oxindol előállítására leírt módszer szerint járunk el és a következő vegyületeket állítjuk elő:
5-(2-klór-etil)-1 -etil-oxindol. Kitermelés 93 tömeg%;
Op. 120-122 ’C;
NMR (CDCI3); 1,30 (t, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (s, 2H);
3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H); 5-(2-klór-etil)-l-metil-oxindol. Kitermelés 99 tömeg%;
Op. 127-130 ’C;
NMR (CDC13); 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H); 5-(2-klór-etil)-l-(3-klór-fenil)-oxindol. Kitermelés 83 tömeg%.
Op. 75-76 ’C;
5-(2-klór-etil)-l,3-dimetil-oxindol. Kitermelés 58 tömeg%;
Op. 73-75 ’C;
NMR (CDC13); 1,45-1,55 (d, 3H), 3,0-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60 (q, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,856,90 (d, 1H), 7,15-7,30 (d, 1H); 5’-(2-k]ór-etiI)-szpiro[ciklopentán-l,3’-indolin]-2’-on.
Kitermelés 92 tömeg%;
Op.140-142 ’C;
NMR (DMSO-d6): 2,8 (br s, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t,
2H), 6,6-7,1 (m, 3H), 10,2 (br s, 1H); 5-(2-klór-etil)-l,3,3-trimetil-indol. Kitermelés 83 tömeg%; olaj
5-(2-klór-etil)-6-fluor-oxindol. Kitermelés 62 tömeg%
HU 211 523 A9
Op.188-190 ’C;
NMR (DMSO-d^): 3,05 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (t,
2H), 6,6-7,3 (m, 2H);
5-(klór-etil)-7-fluor-oxindol. Kitermelés 79 tömeg%.
Op. 176-179 ’C; MS(%); 213(50), 180(20),
164(100), 136(76);
5-(2-klór-etil)-6-klór-oxindol. Kitermelés 94 tömeg%;
Op. 210-211 ’C;
5-(2-klór-etil)-3,3-dimetil-6-fluor-oxindol,
C12H13C1FNO,
Kitermelés 84 tömeg%.
Op.195-198 ’C;
NMR (DMSO-d6): 1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H),
6,65 (d, IH), 7,1 (d, IH), 10,1 (brs, IH); 5-(4-klór-butil)-oxindol. Kitermelés 40 tömeg% olaj; NMR (CDC13): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m,
4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (br s. IH); 5-(4-klór-butil)-l-etil-oxindol. Kitermelés 48 tömegbe olaj;
NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,6 (m,
2H), 3,5 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H); és
5-(4-klór-butil)-7-fluor-oxindol. Kitermelés 71 tömeg%.
Op.168-173 ’C.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Valamely (I) általános képletű aril-piperaziniletil- (vagy butilj-heterociklusos vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savvaddíciós sója, e képletben Ar jelentése benzotiazolilcsoport vagy ennek oxidja vagy dioxidja, amelyek mindegyike adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano vagy nitrocsoporttal van helyettesítve;n értéke 1 vagy 2 szám; ésX és Υ azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik benzotiazolil- 2-aminobenzotiazolil-, benzoizotiazolil-, indazolil-, 2-hidroxi-indazolil-, indolilvgy oxindolilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van (Cj-Cj) alkiícsoport egyikével vagy klórvagy fluoratommal vagy olyan fenilcsoporttal van helyettesítve, amely fenilcsoport adott esetben helyettesített klór- vagy fluoratommal; továbbá benzoxazolil-csoport; 2-aminobenzoxazolil-csoportot; benzoxazolonilcsoportot; 2-amino-benzoxazolinilcsoportot; benzotiazolonilcsoportot; benzoimidazolonilcsoportot; vagy benzotriazolilcsoportot alkot.
- 2. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik benzoxazolonilcsoportot alkot.
- 3. Valamely 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben Árjelentése benzoizotiazolilcsoport és n értéke 1.
- 4. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik oxindol-csoportot alkot.
- 5. Neuroleptikus hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt olyan mennyiségben, amely hatásos neuroleptikus betegségek kezelésénél.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben X és Y együtt azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik benzooxazolonilcsoportot alkot (I) képletű hatóanyagként.
- 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag olyan (Γ) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben Árjelentése benzoizotiazolilcsoport és n értéke 1.
- 8. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben X és Y azzal a fenilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik oxindol csoportot alkot.
- 9. Módszer neuroleptikus betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek a kezeléshez szükséges mennyiségű neuroleptikus hatású 1. igéypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500381P HU211523A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500381P HU211523A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211523A9 true HU211523A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=10986428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500381P HU211523A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211523A9 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7101887B2 (en) | 1997-01-30 | 2006-09-05 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines dopamine receptor subtype specific ligands |
-
1995
- 1995-06-22 HU HU9500381P patent/HU211523A9/hu unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7101887B2 (en) | 1997-01-30 | 2006-09-05 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines dopamine receptor subtype specific ligands |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900003492B1 (ko) | 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물 | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| CA2256227C (en) | Method of treating psychiatric conditions | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| JP2006528236A (ja) | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 | |
| JP2007502856A (ja) | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 | |
| JP2007522095A (ja) | ジプラシドンを用いた不安の治療 | |
| US20050038036A1 (en) | Treatment of bipolar disorders and associated symptoms | |
| JP3004969B2 (ja) | トゥレット症候群の治療用薬剤 | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. | |
| JP2000026297A (ja) | 緑内障および虚血性網膜症の治療方法 | |
| Lowe et al. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| EP1757292A1 (en) | Method of treating ocd and tic disorders | |
| NZ504733A (en) | Method of treating tic disorders in non-human mammals |