KR900003492B1 - 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피페라지닐-헤테로시클릭 화합물
본 발명은 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 이화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
아릴피페라지닐-에틸헤테로시클릭 화합물 및 이들의 정신 질환 치료에 있어서의 용도는 미합중국 특허 제4,558,060호에 기재되어 있다. 이 선행 기술의 화합물에 있어서 아릴기는 피리미디닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. 피페라지닐기와 헤테로시클릭기 사이에 부틸기를 갖는 화합물은 기재되어 있지 않으며, 벤족사졸론 이외의 헤테로시클릭기도 기재되어 있지 않다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염이다.
Figure kpo00001
상기 식중, Ar은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 6-히드록시-8-퀴놀릴, 퀴나졸릴, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 각각 임의로 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 인돌릴, 1 또는 2개의 플루오로에 의해 임의로 치환된 인다닐, 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 임의로 치환된 3-인다졸릴, 또는 프탈라지닐이고, n은 1또는 2이고, X 및 Y는 이들이 결합된 페닐기와 함께 퀴놀릴, 2-히드록시퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 2-아미노벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 3-히드록시인다졸릴, 인돌릴, 스피로 [시클로페탄-1,3'-인돌리닐], 1 내지 3개의(C1-C3) 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 1개의 클로로, 플루오로 또는 페닐(이 페닐은 1개의 클로로 또는 플루오로에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 옥신돌릴, 벤족사졸릴, 2-아미노벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 2-아미노벤족사졸리닐, 벤조티아졸로닐, 벤조이미다졸로닐, 또는 벤조트리아졸릴을 형성한다.
나프틸 및 옥신돌릴에 있어서의 임의의 치환은 나프틸기 및 옥신돌릴기 각각의 어느 고리에서나 일어날 수 있다. 이와 같은 치환기의 예로서는 6-플루오로나프틸, 4-메톡시나프틸, 1-에틸옥신돌릴 및 6-플루오로옥신돌릴을 들 수 있마. 인다닐에 있어서의 임의의 치환은 인다닐기의 포화된 고리에서 일어난다. 옥신돌릴의(C1-C3) 알킬에 의해 치환 중 구체적인 예는 1 내지 3개의 메틸기, 또는 1개의 에틸기에 의한다. 페닐에있어서의 임의의 치환은 예를 들면 3-위치에서 일어난다.
적합한 화합물은 n이 1인 화합물, X 및 Y가 이들이 결합된 페닐기와 함께 벤족사졸로닐을 형성하는 화합물 및 Ar이 나프틸 또는 벤조이소티아졸릴인 화합물이다.
적합한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론, 6-(2-(4-(8-퀴놀린)피페라지닐)에틸) 벤족사졸론, 6-(2-(4-(4-퀴나졸리닐)피페라지닐)에틸) 벤족사졸론, 6-(2-(4-(4-프탈라지닐)피페라지닐)에틸)벤족사졸론, 6-(2-(4-(벤조이소티아졸릴) 피페라지닐)에틸)벤족사졸론, 6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸) 옥신돌, 6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤즈이미다졸론.
본 발명은 또한 일반식(I )의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 되는 제약 조성물에 관한 것이다. 적합한 조성물은 일반식(I)의 화합물이 상기한 바와 같은 적합한 화합물 또는 구체적인 적합한 화합물인 조성물이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 유효량을 치료가 요구되는 대상에 투여함으로써 정신 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 적합한 치료법은 상기한 바와 같은 일반식(I)의 적합한 화합물 또는 구체적인 적합한 화합물을 투여하는 방법이다.
일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 일반식(II)의 피페라진을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
식중, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 이러한 커플링 반응은 일반적으로 3급 아민 염기(예, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)와 같은 약염기 존재하에 저급 알코올(예, 에탄올), 디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 극성 용매 중에서 행한다.
적합하기로는, 이 반응은 추가로 촉매량의 요오드화나트륨 및 탄산나트륨과 같은 염산염에 대한 중화제 존재 하에서 행한다. 이 반응은 사용되는 용매의 환류 온도에서 행하는 것이 적합하다. 일반식(II)의 피페라진유도체는 당 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 ArHal(식중 Ar은 상기 정의한 바와 같고, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 아릴할라이드를 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중에서 약 실온 내지 환류 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 피페라진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 다른 방법으로서 일반식 ArNH2(식중, Ar은 상기 정의한 바와 같음)의 아미노-치환 아릴 화합물을 2급 아민과 함께 가열하여 고리화하여 아릴기 Ar에 결합된 피페라진 고리를 형성함으로써 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물도 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(III)은 다음과 같이 할로-아세트산 또는 할로-부티르산(여기서, 할로겐 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도임)을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 다음, 이어서 화합물(V)를 질소 분위기하에서, 예를 들면 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로 환원시켜 화합물(III)을 형성함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 식중, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, m은 1 또는 3이다.
Ar이 벤조이소티아졸릴의 산화물 또는 이산화물일 경우, 대응하는 벤조이소티아졸릴은 저온의 산 조건하에서 산화시킨다. 사용되는 산은 황산과 질산의 혼합물이 유리하다.
일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 유리 염기(I)의 용액 또는 현탁액을 제약상 허용되는 산 약 1화학 당량으로 처리하는 통상적인 방법으로 제조한다. 통상의 농축 및 재결정 기술이 염의 단리에 사용된다. 적합한 산의 예로서는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 술팜산, 술폰산(예, 메탄술폰산, 벤젠술폰산) 및 관련 산을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 신경 이완 작용은 표준 과정에 기초한 방법으로 증명될 수 있다. 한가지 방법으로서 성장한 수컷 스프라게-돌리 쥐(Sprague-Dawley rats)에 적당량의 시험 화합물을 피하 주사하여 예비처리하였다. 1시간 후, 모든 쥐에 0.1% 아스코르빈산염 용액 중에 용해시킨 아포모르핀 염산염 1mg/kg을 복강내로 주사하였다. 아포모르핀 주사 후(5,15,25,35 및 45분에 쥐의 행동을 관찰하여 다음과 같은 등급으로 평가하였다. 0=경계하지만 움직이지 않음, 1=우리 주위를 배회함, 2=간헐적으로 냄새를 맡음, 3=간헐적으로 입을 움직이면서 끊임없이 냄새를 맡음,및 4=끊임없이 핥고 씹음.
본 발명 화합물의 신경 이완 작용은 본 발명 화합물을 사람의 정신 질환 치료에 사용할 수 있게 해 준다. 예를 들면, 본 발명 화합물은 정신분열 유형의 정신 질환 치료에 유용하며, 특히 본 발명이 화합물은 정신질환 환자의 불안, 흥분, 과도한 공격심, 긴장 및 사회적 또는 감정적 위축과 같은 증세를 제거 또는 경감시킴에 있어서 유용하다.
일반식(I )의 신경 이완 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표준 제약 관례에 따라서 그 자체만으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 회석제와 혼합한 조성물로서 인체에 투여할 수 있다. 이 화합물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여는 특히 정맥내 투여 및 근육내 투여를 들 수 있다. 그 외에 일반식(I)의 화합물로 되는 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 있어서 유효 성분 대 담체의 중량 비율은 통상적으로 1 : 6 내지 2 : 1, 적합하기로는 1 : 4 내지 1 : 1의 범위일 것이다. 그러나, 구체적인 경우에 있어서 선택 비율은 유효 성분의 용해도, 예상 투여량 및 정확한 투여 경로와 같은 요인에 의존될 것이다.
본 발명의 신경 이완제를 경구 투여할 경우, 화합물은 예를 들면 정제 또는 캡슐제의 형태로서 또는 수용성 액제 또는 현탁액제로서 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우 담체로서 락토오즈 및 옥수수 전분을 사용할 수 있고 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토오즈와 건조 옥수수 전분이다. 경구 투여를 위해 수용성 현탁액제가 필요할 경우, 유효 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합할 수 있다. 필요에 따라서 특정 감미제 및(또는) 풍미제를 첨가할 수 있다. 근육내 투여 및 정맥내 투여를 위해서는 유효 성분의 멸균용액을 제조할 수 있으며, 이 용액의 pH는 적합하게 조절되고 완충 용액이 되어야 한다. 정맥내 투여하기 위해서는 등장성 제제물이 되도록 용질의 총 농도를 조절해야 한다.
신경 질환을 치료하기 위해 본 발명의 신경 이완제를 인체에 사용할 경우, 1일 복용량은 통상적으로 처방하는 의사가 결정한다. 또한 복용량은 환자의 연령, 체중 및 각 환자의 응답과 환자 증세의 심도에 따라 변할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 정신질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 5 내지 500mg, 적합하기로는 50 내지 100mg 정도의 1일 복용량을 1회에 또는 분할하여 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 적합하다. 경우에 따라서, 이 복용량은 상기 범위 밖의 양이 될 수도 있다.
하기 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
A. 기계식 교반기 및 N2주입구가 장치된 500m1용 삼구 둥근 바닥 플라스크에 폴리인산 200g, 벤족사졸론13.5g(0.1물) 및 브로모아세트산 13.89g(0.1물)을 첨가하였다. 반응물을 교반시키면서 115℃로 2.5시간 동안가열한 다음, 얼음 1kg 중에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 기계적으로 교반하여 생성된 자주색 고상물을 여과한 다음 물로 세척하였다. 이 고상물을 아세톤을 사용하여 30분 동안 슬러리로 만들고, 소량의 자주색 고상물을 여과한 다음 갈색 여액을 증발시켰다. 생성된 암갈색 검상물(gum)을 에탄올 150m1를 사용하여 30분동안 슬러리로 만든 다음, 갈색 고상물을 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이 고상물의 융점은 192-194℃있다.
고상물 6.6g(0.0257몰)을 자기식 교반기, 적하 깔대기, 온도계 및 질소 주입구가 장치된 100m1용 삼구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 트리플루오로아세트산 19.15ml (0.257몰)을 첨가하였다. 트리에틸실란 9.44ml(0.0591몰)를 30분 이상 교반시킨 슬러리에 적가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시키고, 이어서 얼음 150g중에 부었다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 갈색 검상물을 여과하였다. 이 검상물을 에틸아세테이트100ml 중에 용해시킨 다음, 시클로헥산 125ml를 첨가하여 얻은 갈색 침전물을 여과하고, 시클로헥산으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 생성된 황색 고상물을 이소프로필 에테르 50ml를 사용하여 슬러리로 만들었다.담황색 고상물을 여과하여 건조시킨 결과, 융점이 148-151℃인 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 2.7g(2단계에 대한 수율 : 11%)을 얻었다.
B. 자기식 교반기, 콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-나프틸)페페라진 0.618g(2.10 밀리몰), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.472g (1.95 밀리몰), 트리에틸아민 0.411ml(2.92밀리몰), 에탄올 50ml 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 증발시켜서 갈색 검상물을 얻었다. 이 검상물을 물 50ml 및 영화 메틸렌 75ml 중에 분배시키고, 1N NaOH 수용액을 사용하여 pH를 조절한 다음, 소량의 메탄올을 첨가하여 상분리를 촉진시켰다. 염화메틸렌층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 다음 실리카켈 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는분획물을 모아 증발시킨 다음 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨 영화수소 가스로 처리하고 생성된 생성물의 염산염을 여과하여 융점이 282-285℃인 백색 고상 표제 화합물 213mg(수율 23%)을 얻었다.
[실시예 2]
6-(2-(4-(1-나프틸) 피페라지닐 ) 에틸 ) 벤즈이미다졸론.
A. 기계식 교반기 및 N2주입구가 장치된 500ml용 삼구 둥근 바닥 플라스크에 폴리인산 100g, 벤족사졸론 6.7g(0.05몰) 및 브로모아세트산 6.95g(0.05몰)을 첨가하였다. 반응물을 교반시키면서 115℃로 1.5시간 동안가열한 다음, 얼음 1kg중에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 기계적으로 교반하여 생성된 회색 고상물을 여과한 다음, 물로 세척하였다. 이 고상물을 아세톤을 사용하여 30분 동안 슬러리로 만들고, 소량의 자주색 고상물을 여과한 다음, 갈색 여액을 증발시켰다. 생성된 암갈색 검상물을 에틸아세테이트/물 중에 용해시킨 다음, 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜서 고상물 6.5g(51%)을 얻었다. NMR(d, DMSO-d6) : 5.05(s,2H), 7.4(m,1H), 7.7-8.05(m, 2H).
고상물 6.0g(0.0235몰)을 자기식 교반기, 적하 깔대기, 온도계 및 질소 주입구가 장치된 100m1용 삼구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 트리플루오로아세트산 18.2ml (0.235몰)을 첨가하였다. 트리에틸실란 8.64ml(0.0541몰)를 30분 이상 교반시킨 슬러리에 적가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반시키고, 이어서 얼음 150g 중에 부었다. 혼합물을 14분 동안 교반시킨 다음, 여과하여 융점이 226-230℃인 핑크색 고상물 6-(2-브로모에틸)벤즈이미다졸론 5.0g(2단계에 대한 수율 42%)을 얻었다.
B. 자기식 교반기, 콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100m1용 둥근 바닥 플라스크에 N-(l-나프틸)페페라진 2.64g(12.4 밀리몰), 6-(2-브로모에틸)벤즈이미다졸론 3.0g (12.4 밀리물), 탄산나트륨 1.31g(12.4 밀리물), 메틸이소부틸케톤 50m1 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시킨 다음,냉각시키고, 증발시켜서 갈색 검상물을 얻었다. 이 검상물을 물 50ml 및 에틸아세테이트 75ml 중에 분배시키고, 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시키고 이어서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시키고, 잔류물을 테트라 히드로푸란 중에 용해시켜 HCl 가스로 처리한 다음, 생성된 생성물의 염산염을 여과한 결과, 융점이 260-262℃인 백색 고상물 716mg(수율14%)을 얻었다.
[실시예 3]
6-(2-(4-(8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)벤존사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 0.36g(1.5 밀리몰), 8-피페라지닐퀴놀린 0.32g(1.5 밀리몰), 탄산나트륨 0.2g (1.9 밀리몰), 요오드화나트륨 50mg 및 에탄올 5ml를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음, 물로 희석하고 1N NaOH를 사용하여 pH4로 조절한 다음, 생성물을 에틸아세테이트 중으로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조및 증발시켜서 황색 유상물 0.3g을 얻었다. 이 유상물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, HCl가스로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 농축, 건조시켰다.
잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 융점이 200℃인 황색염 0.18g(32%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.74(m,2H), 2.89(m,6H), 3.44(m,4H), 6.76-7.42(m,7H), 8.07(m,1H), 8.83(m,1H).
[실시예 4]
6-(2-(4-(4-퀴나졸리닐) 피페라지닐) 에틸) 벤족사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 1.22g(5.05 밀리몰),4-피페라지닐퀴나졸린 1.08g(5.05 밀리몰), 탄산나트륨 0.85%(8.0 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 에탄올 35ml를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시킨 다음, 냉각시켜 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 수용액층을 분리시켜 1N NaOH를 사용하여 pH 7로 조절하고, 생성물을 에틸아세테이트 중으로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜서 황색 유상물 1.3g을 얻었다. 이 유상물을 클로로포름(1.1g)으로 결정화한 다음, 에틸아세테이트 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 농축, 건조시켰다. 잔류물로부터 융점이 200℃인 황색 염 0.9g(5%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.72(m,6H), 2.86(m,2H), 3.83(m,4H), 6.9-7.9(m,7H), 8.72(s,1H).
[실시예 5]
6-(2-(4-(4-프탈라지닐) 피페라지닐) 에틸) 벤족사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35m1용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 1.13%(4.7 밀리몰), 4-피페라지닐프탈라진 1.0%(4.7 밀리몰), 탄산나트륨 0.64g(6.0 밀리몰) 및 에탄올 30ml를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켜 물로 회석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 수용액 층을 분리시키고, 1N NaOH를 사용하여 pH 7로 조절한 다음, 생성물을 에틸아세테이트 중으로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 적색 유상물 0.5g 얻었다. 이 유상물을 용출제로서 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 핑크색 유상물 0.2g을 얻었다. 이 유상물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켜 융점이 200℃인 황색염 0.37g(11%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.78(m,2H), 2.88(m,6H), 3.65(m,4H), 7.0-8.1(m,7H), 9.18(s,1H).
[실시예 8]
6-(2-(4-(4-메톡시-1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 0.24g(1.0 밀리몰), 4-메톡시-1-피페라지닐나프탈렌 0.24g(1.0 밀리몰), 탄산나트륨 0.13g(1.2 밀리몰) 및 에탄올 25ml를 첨가하였다. 반응물을 36시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켜 물로 희석하고, 생성물을 에틸아세테이트 중으로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜서 황색 유상물 0.49g을 얻었다. 이 유상물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한 결과, 황색 결정 0.36g을 얻었다. 이 고상물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨 다음, HC1 가스로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 농축, 건조시킨 결과, 융점이 200℃인 백색 염 결정 0.26%(55%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.8-3.2(m,12H), 4.01(s,3H), 6.7-7.6(m,2H).
[실시예 7]
6-(2-(4-(5-테트랄리닐) 피페라지닐) 에틸) 벤족사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35m1용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 1.0g(3.g 밀리몰), 5-피페라지닐테트랄린 0.85g(3.9 밀리몰), 탄산나트륨 0.4g(3.9 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 이소프로판올 20ml를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켜 증발, 건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/물중에 용해시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조절하고, 생성된 침전물을 여과시켜 모았다. 침전물을 에틸아세테이트/물 중에 현탁시킨 다음,1N NaOH를 사용하여 pH 8.5로 조절하고, 에틸아세테이트 층을 분리시켰다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 고상물 0.7g을 얻었다.이 고상물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 농축, 건조시킨 결과, 융점이 200℃ 이상인 황색 염 0.70g(40%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 1.9(m,4H), 2.95(m,16H), 6.8-7.2(m,6H).
[실시예 8]
6-(2-(4-(6-히드록시-8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤족사졸론 0.84g(3.5 밀리몰), 6-히드록시-8-피페라지닐 퀴놀린 0.80g(3.5 밀리몰), 탄산나트륨 0.37g(3.5 밀리몰). 요오드화나트륨 2mg 및 이소프로판올 30ml를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시킨 다음 냉각시켜 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트/물 중에 용해시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조절하고, 상을 분리시켰다. 수용액 상을 pH 8.5로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 황색 고상물 0.33g을 얻었다. 이 고상물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 혼합물을 농축, 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 융점이 200℃ 이상인 황색염 0.32g(20%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.8(m,8H), 3.4(m,4H), 6.7-7.3(m,7H), 7.7-7.9(m,1H).
[실시예 9]
6-(2-(4-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
A. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 1
Figure kpo00004
용 둥근 바닥 플라스크에 플루오로벤젠 345ml(3.68몰) 및 푸로산 48g(0.428몰)을 첨가하였다. 교반 현탁액에 염화 알루미늄 120g(0.899몰)을 소량씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 얼음/물/1N HCl에 첨가함으로써 급냉시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 수용액 층을 가만히 기울여 따르고, 벤젠 및 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 층을 분리시키고, 수용액 층을 벤젠으로 세척하고 산성화한 다음, 에틸아세테이트 중으로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 고상물을 얻었다. 이 고상물을 이소프로필에테르로 처리하여 백색 고상물로서 6-플루오로-1-나프토산 5.0g(6.1%)을 얻었다. NMR(d, DMSO-d6) : 7.0-8.0(m,5H), 8.6(m,1H).
B. 콘덴서, 첨가 깔대기 및 N2주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-플루오로-1-나프토산5.0g(26.3 밀리몰) 및 아세톤 50ml를 첨가하였다. 교반 현탁액에 디페닐포스포릴아지드 6.25ml(28.9 밀리몰)및 트리에틸아민 4ml(28.9 밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 물/에틸아세테이트 중에 붓고 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 계속해서 HCl로 처리하여 염산염을 형성하고, 이어서 수산화나트륨을 사용하여 유리시킨 결과 유상물로서 유리 염기 6-플루오로-1-아미노-나프탈렌 1.0g(24%)을 얻었다.
C. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-플루오로-1-아미노나프탈렌 1.0g(6.21 밀리몰), N-벤질 비스(2-클로로에틸) 아민 염산염 1.8g (7.76 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 3.3ml(19.2 밀리몰) 및 이소프로판을 50m1를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에틸아세테이트 중에 용해시켜 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 결과, 유상물로서 l-벤질-4-(6-플루오로나프틸) 피페라진 1.5g(75.5%)을 얻었다.
D. N2주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸) 피페라진 1.5g(4.69 밀리몰), 포름산 1.2ml(31.3 밀리몰), 5% 탄소 기재 팔라듐 3.0g 및 에탄올 50ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, N2 분위기하에 촉매를 여과시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 유상물, N-(1-(6-플루오로)나프릴)피페라진 0.420g(39%)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
E. 자기식 교반기, 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-(6-플루오로나프틸)피페라진 0.420g(1.83 밀리몰),6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.440g(1.83 밀리몰), 탄산나트륨 194mg(1.83 밀리몰), 메틸이소부틸케톤 50ml 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 증발시켜서 갈색 검상물을 얻었다. 이 검상물을 물 50ml 및 에틸아세테이트 75ml중에 분배시키고,1N NaOH 수용액을 사용하여 pH를 조절하고, 층을 분리시킨 다음 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하였다. 에틸아세테이트 층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 증발시킨 다음 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시킨 다음, 잔류물을 에테르/염화메틸렌중에 용해시켜 HCl 가스로 처리하고, 생성된 생성물의 염산염을 여과시킨 결과, 융점이 295-300℃인 백색 고상물 214mg(수율 22%)을 얻었다.
[실시예 10]
6-(4-(4-(1-나프틸)피페라지닐)부틸)벤족사졸론.
A. 기계식 교반기 및 N2주입구가 장치된 500m1용 둥근 바닥 플라스크에 폴리인산 200g, 4-브로모부티르산 16.7g(0.1몰) 및 벤족사졸론 13.51g(0.1몰)을 첨가하였다. 반응물을 115℃로 1시간 및 60℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 얼음 중에 붓고, 45분 동안 교반시킨 다음, 고상물을 여과하고 물로 세척하였다. 고상물을 아세톤 중에 현탁시켜 20분 동안 교반시키고, 여과한 다음 석유 에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 백색 고상물로서 6-(4-브로모부티릴)벤족사졸론 12.3%(43%)을 얻었다. NMR(d, DMSO-d6) : 1.77(quin, 2H), 3.00(t, 2H), 3.45(t, 2H), 7.0-7.8(m, 3H).
B. 적하 깔대기, 온도계 및 N2주입구가 장치된 100ml용 삼구 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-브로모부티릴)벤족사졸론 10g(0.035몰) 및 트리플루오로아세트산 26.08ml (0.35몰)을 첨가하였다. 교반 현탁액에 트리에틸실란 12.93ml(0.080몰)을 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물 중에 붓고 생성된 백색 고상물을 여과하고 물로 세척하였다. 이어서 이소프로필 에테르 중에 현탁시켜 교반시킨 다음, 여과한 결과 융점이 100-103℃인 백색 고상물로서 6-(4-트리플루오로아세톡시부틸)벤족사졸론 10.47g(98.7%)을 얻었다.
C. N2주입구가 장치된 250ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-트리플루오로아세톡시부틸)벤족사졸론 5.0g(0.0164몰), 메탄올 100ml 및 탄산나트륨 1g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 증발시칸 다음 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시켜 HCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 증발시킨 결과 융점이 130-133℃인 백색 고상물로서 6-(4-히드록시부틸)벤족사졸론 2.57g(75.7%)을 얻었다.
D. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-히드록시부틸)벤족사졸론 2.2g(0.0106몰), 트리페닐포스핀 2.12g(0.00808몰) 및 사염화탄소 200m1를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시키고, 증발시킨 다음 용출제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피한 결과 융점이 125-127℃인 백색 고상물로서 6-(4-클로로부틸)벤족사졸론 1.8%(75.3%)을 얻었다.
E. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-클로로부틸)벤족사졸론 0.658g(3.10 밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 0.7g(3.10 밀리몰), 탄산나트륨 0.328%, 요오드화나트륨 2mg 및 이소프로판올 50ml를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 환류시키고, 증발시킨 다음, 염화메틸렌 중에 용해시켜 물로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성물을 아세톤 중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 침전시킨 다음, 백색 고상물을 여과하여 아세톤으로 세척한 후, 건조시킨 결과 융점이 231-233℃인 백색 고상물 0.676g(46.0%)을 얻었다.
[실시예 11]
6-(2-(4-(3-(N-(3-트리플루오로메틸)페닐)인다졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
콘덴서가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)인다졸릴)피페라진 1.0g(2.89 밀리몰), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.70g(2.89 밀리몰), 탄산나트륨 0.31g(2.89 밀리몰) 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 에틸아세테이트와 물 중에 분배시켰다. 에틸아세테이트 층을 단리시키고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 용출제로서 에틸아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성물을 함유하는 분획물을 모아 에테르 중에 용해시키고 염화수소 가스를 사용하여 침전시켜 고상물을 모은 결과 융점이 280-282℃인 표제 화합물의 염산염0.75g(47%)을 얻었다.
[실시예 12]
5-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)옥신돌.
A. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 250ml용 둥근 바닥 플라스크에 염화알루미늄 30.7g(230밀리몰), 이황화탄소 150ml 및 염화클로로아세틸 3.8ml(48 필리몰)을 첨가하였다. 교반 혼합물에 옥신돌 5.0g(37 밀리몰)을 15분에 걸쳐서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 더 교반시키고, 이어서 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시켜 얼음에 첨가하고 충분히 교반시킨 다음 베이지색 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 건조시킨 결과 5-클로로아세틸옥신돌 7.67g(97%)을 얻었다. NMR(d, DMSO-d6) : 3.4(s,2H), 5.05(s,2H), 6.8-7.9(m,3H).
B. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로아세틸옥신돌 5.0g(23.9 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 18.5m1를 첨가하였다. 교반 용액에 발열을 방지하기 위해 냉각시키면서 트리에틸실란 8.77ml(54.9 밀리몰)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 빙수중에 붓고, 교반시킨 다음, 베이지색 고상물을 여과하여 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시킨 결과 융점이 168-170℃인 5-(2-클로로에틸)옥신돌 3.0g(64%)을 얻었다.
C. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 50ml용 둥근 바닥 플라스크에 5-2(-클로로에틸) 옥신돌 370mg(1.69밀리몰), N-(1-나프틸) 피페라진 염산염 400mg(l.69 밀리몰), 탄산나트륨 200mg(1.69 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 메틸 이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시켜 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시켜서 포말상 물질(foam)을 얻었다. 이 포말상 물질을 에테르 중에 용해시켜 HCl 가스로 처리한 다음, 침전물을 모아 에테르로 세척하고 건조시킨 결과 융점이 303-305℃인 백색 고상물603mg(84%)을 얻었다.
[실시예13]
6-(2-(4-(4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론.
A. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 125m1용 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸 2.0g(13.2 밀리몰), 염화메틸클로르에타민 2.54g(13.2 밀리몰), 탄산나트륨 4.19g(39.6 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 에탄올 50ml를 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시켜 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트/메탄올을 사용하여 크로마토그라피한 후, 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시킨 결과, 유상물로서 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진 628mg (20%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 2.5(s,3H), 2.8(m,4H), 6.8(m,1H), 7.5(m,2H).
B. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 25ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진 620mg(2.64 밀리몰), 클로로포름산비닐 0.224ml(2.64 밀리몰) 및 디클로로에탄 15ml를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌/에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피한 다음, 생성물을 함유하는 분획물을 모은 결과, 황색 고상물로서 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카르보닐피페라진 530mg(69%)을 얻었다. NMR(d, CDCl3) : 3.6(m,4H), 3.8(m,4H), 4.4-5.0(m,2H), 6.6-7.6(m,4H).
C. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 50ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카르보닐피페라진 530mg(1.83 밀리몰) 및 에탄올 25ml를 첨가한 다음, 현탁액을 HCl 가스로 포화시켰다. 반응물을 2.75시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 처리하여 융점이 240-244℃인 황색 고상물로서 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴) 피페라진 365mg(62%)을 얻었다.
D. 콘덴서 및 N2주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라진365mg(1.13밀리몰), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론275mg(1.13밀리몰), 탄산나트륨 359mg(3.39밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 에탄올 40m1를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 2일동안 가열하고 냉각시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시켜 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마로그라피하고, 생성물을 함유하는 분획물을 모아 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시킨 다음, HCl의 에테르 용액을 첨가하여 침전시키고, 고상물을 여과하여 에테르로 세척한 후, 건조시킨 결과 융점이 166-170℃인 표제 화합물 228mg(45%)을 얻었다.
[실시예 14]
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)벤조티아졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 100m1용 둥근 바닥 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸론 1.0g(3.88밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 822mg(3.88 밀리몰), 탄산나트륨 410mg(3.88 밀리몰) 및 메틸이소부틸케톤 50m1를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시켜 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켰다. 생성된 고상물을 뜨거운 에틸아세테이트로 처리하여 융짐이 198-220℃인 백색 고상물 540m(36%)을 얻었다.
[실시예 15]
6-(2-(4-(3-벤조이소티아졸릴) 피페라지닐) 에틸) 벤족사졸론.
콘덴서가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(3-벤조이소티아졸릴)피페라진(미합중국 특허 제4,411,901호에 기재된 방법에 따라 제조함) 4.82g(0.022몰), 6-(2-브로모)에틸렌족사졸론 5.32g(0.011몰),탄산나트륨 2.33g(0.022몰) 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음 에틸아세테이트와 물 중에 분배시켰다. 에틸아세테이트층을 단리시켜 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜서 유상물을 얻었다. 유상물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피한 다음 생성물을 함유하는 분획물을 모아 염화메틸렌/이소프로필에테르로 처리한 결과, 융점이 185-187℃인 백색 고상물을 얻었다. NMR(d, CDCL3) : 1.7(bs,1H), 2.8(m,8H), 3.6(m, 4H), 6.9-8.0(m, 7H).
[실시예 16]
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥신돌.
N2주입구 및 콘덴서가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 5-(2-클로로에틸)옥신돌 0.62g(3.20 밀리몰), N-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진 0.7g(3.20 밀리몰), 탄산나트륨 0.68g(6.40 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg 및 메틸이소부틸케톤 30ml를 첨가하였다. 반응물을 40시간 동안 환류시켜 냉각시킨 다음 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 에틸아세테이트(1ℓ)로 부산물을 용출시키고, 에틸아세테이트 중의 4% 메탄올(1.5ℓ)로 생성물을 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획물(에틸아세테이트 중의 5% 메탄올에서 Rf=0.2)을 증발시킨 후, 염화메틸렌 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고상물을 여과하여 에테르로 세척하고, 건조시킨 후, 아세톤으로 세척하였다. 아세톤을사용하는 세척조작은 고상물을 아세톤으로 슬러리화하고, 여과함으로써 행하였다. 융점이 288-288.5℃인 고융점의 비흡습성 고상물로서 표제 화합물 0.78g(59%)을 얻었다.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥신돌의 제조방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다. '
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌 염산염, 25%, 융점 278-279℃ : 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일) 피페라지닐)에틸)-1-메틸옥신돌 염산염, 1/2 수화물, 42%,융점283-285℃ : MS(%) : 392(1), 232(100), 177(31) ;
C22H24N4OS.HCl.1/2H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 60.33, H 5.98, N 12.79.
실측치 : C 60.37, H 5.98, N 12.77.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌 염산염 1수화물, 8%, 융점 221-223℃ ; MS(%) : 488(1), 256(4), 232(100), 177(15) ;
C27H25ClN4OS·HC1·H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 59.67, H 5.19, N 10.31.
실측치 : C 59.95, H 5.01, N 10.14.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-3,3-디메틸옥신돌 염산염 1/2수화물, 40%, 융점 289-291℃ : MS(%) 406(1), 232(100), 177(42) ;
C23H26N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.11, H 6.24, N 12.39.
실측치 : C 61.44, H 6.22, N 12.01.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3-디메틸옥신돌,76%, 융점 256℃ ; 5'-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린-2'-온 염산염1/2수화물, 50%, 융점 291-293℃(분해) : MS(%) ; 432(1), 232(100), 200(11), 177(36) :
C25H28N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 62.81, H 6.33, N 11.72.
실측치 : C 63.01, H 6.32, N 11.34.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3,3-트리메틸옥신돌 염산염 1/2수화물, 63%, 융점 225-257℃ ; MS(%) : 420(1), 232(100), 177(37) ;
C24H28N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.85, H 6.49, N 12.02.
실측치 : C 61.97, H 6.34, N 11.93.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로옥신돌 염산염 1수화물, 18%, 융점 291-293℃ : MS(%) : 396(1), 232(100), 177(53) ;
C21H21N4FOS·HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 55.93, H 5.36, N 12.42.
실측치 : C 56.39, H 5.30, N 12.19.
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 염산염, 9%, 융점 253℃ : 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로옥신돌 염산염, 20% 융점〉300℃ ; MS(%) ; 488(1), 256(4), 232(100), 177(15) :
C21H21ClN4OS·HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 52.50, H 4.71, N 11.39.
실측치 : C 52.83, H 4.93, N 11.42.
5-(2-(4-(1,2-렌즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로-3,3-디메틸옥신돌 염산염, 35%, 융점 284-286℃.
C23H15FN4OS·HCl·H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 57.67, H 5.89, N 11.70.
실측치 : C 58.03, H 5.79, N 11.77.
5-(4-(4-(1,2-렌즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)옥신돌 1/2수화합물,26%, 융점 131-135℃ ; MS(%) : 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100) ;
C23H25N4OS·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.48, H 6.55, N 13.48.
실측치 : C 66.83, H 6.30, N 13.08.
5-(4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-7-플루오로옥신돌 1수화물, 7%, 융점 126-129℃ ; MS(%) ; 424(3) ;
C23H25FN4OS·H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 57.67, H 5.89, N l1.70.
실측치 : C 57.96, H 5.62, N l1.47.
5-(4-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-1-에틸옥신돌 1/2수화물, 25%, 융점 126-128℃ ; MS(%)434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100) ;
C25H30N4OS·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C.67.69, H 7.04, N 12.63.
실측치 : C 67.94, H 6.73, N 12.21.
5-2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌 염산염 1수화물, 21%, 융점〉300℃, MS(%) : 399(1), 255(96), 182(30), 70(100) ;
C26H29N3O·HCl·H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.78, H 7.10, N 9.26.
실측치 : C 69.09, H 6.72, N 9.20.
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로옥신돌 염산염, 23%, 융점 289-291℃ ; MS(96) : 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84) ;
C24H24FN3O·HCl 1/2CH2Cl2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.82, H 5.60, N 8.97.
실측치 : C 62.42, H5.82, N8.77 : 및
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 염산염, 22%, 융점 308℃(분해)MS(%) : 389(1), 225(100) ;
C24H24FN3O·HC1·CH2Cl2에 대한 원소분석 ;
이론치 : C 58.78, H 5.93, N 8.23.
실측치 : C 58.82, H 5.80, N 8.27.
[실시예 17]
6-(4-(2-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐)벤조티아졸론.
콘덴서 및 N2주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-(2-브로모에틸) 벤조티아졸론 1.03%(4밀리몰), N-벤즈이소티아졸릴피페라진 0.8g(4밀리몰), 탄산나트륨 0.84g(8밀리몰), 요오드화나트륨2mg및 메틸 이소부틸케톤 40ml를 첨가하였다. 반응물을 36시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켜 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물을 얻고, 이 유상물을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고상물을 여과하여 에테르로 세척하고, 간단히 건조시킨 후, 최소량의 아세톤으로 세척하고, 건조시킨 결과, 융점이 288-290℃인 백색 고상물 1.44g 얻었다.
[실시예 A ]
실시예 12A의 5-(클로로아세틸) 옥신들의 일반적인 제조 방법에 따라 다음의 중간체들을 적당한 옥신돌로부터 제조하였다.
5-(클로로아세틸)-1-에틸옥신돌, 81%, 융점 159℃, NMR(CDCl3) : 1.30(t,3H), 3.60(s,2H), 3.85(q,2H), 4.70(s,2H), 6.85-8.15(m,2H) ; 5-(3-클로로아세틸)-l-메틸옥신돌(C11H10ClNO2), 92%, 융점 201∼202℃ : 1-(3-클로로페닐)-5-(클로로아세틸)옥신돌, 98%융점 143-145℃, NMR(DMSO-d6) : 3.85(br s,2H), 5.10(s,2H), 6.8(d,1H), 7.4-7.6(m,4H), 7.9(s+d,2H) : MS(%) ; 319(17), 270(100), 179(46), 178(38) ; 1,3-디메틸-5-(클로로아세틸)옥신돌, 97%, 융점 206-207℃ : 5'-(클로로아세틸)-스피로시클로펜탄[1,3']-인돌-2'-온, 99%, 융점 203-204℃(분해). ; NMR(DMSO-d6) : 2.0(br s,8H), 4.95(s,2H), 6.9(d,1H), 7.8(d+s,2H), 10.6(br s,1H) ; 5-(클로로아세틸)-1,3,3-트리메틸옥신돌 82%, 융점 182-185℃, NMR(CDCl3) : 1.45(s,6H), 3.25(s.3H), 4.65(s,2H), 6.9(d,1H), 7.9(s,1H), 8.0(d,1H) : 6-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 96%, 융점 178-180℃ : NMR(DMSO-d6) : 3.5(s,2H), 4.8(d,2H), 6.7-7.2(m,2H), 7.8(d,1H) : 7-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 91%, 융점 194-196℃, NMR(DMSO-d6) : 3.68 (s,2H), 5.13(s,2H), 7.65-7.9(dd,2H) ; 6-클로로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 99%, 융점 206-207℃ : 5-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥신돌, 89%, 융점 185-188℃ : 5-(r-클로로부티릴)옥신돌, 84%, 유상물, MS(%) : 239,237(55) ; 1-에틸-5-(r-클로로부티릴)옥신돌, 99%, 유상물, NMR(CDCl3) : 1.2(t,3H), 1.5-2.7(m,5.H), 3.0-3.2(m,2H), 3.5-4.0(m,3H), 6.8-7.0(d,1H), 7.0(s,1H), 7.95(d,1H) 및 5-(r-클로로부티릴)-7-플루오로옥신돌, 53%, 융점 156-160℃.
[실시예 B]
실시예 12B의 5-(2-클로로에틸)옥신돌 제조에 사용된 방법과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물들을 제조하였다.
5-(2-클로로에틸)-1-에틸옥신돌, 93%, 융점 120-122℃, NMR(CDCl3) : 1.30(t,3H), 3.1(t,2H), 3.55(s,2H), 3.65-4.0(m,4H), 6.8-7.3(m,3H) : 5-(2-클로로에틸)-1-메틸옥신돌, 99%, 융점 127-130℃, NMR(CDCl3) : 3.1(t,2H), 3.2(s,2H), 3.5(s,2H), 3.75(t,2H), 6.8(d,1H), 7.15(s,1H), 7.2(d,1H) : 5-(2-클로로에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌, 83%, 융점 75-76℃ : 5-(2-클로로에틸)-1,3-디메틸옥신돌, 58%, 융점 73-75℃, NMR(CDCl3) : 1.45-1.55(d,3H), 3.0-3.2(t,2H), 3.25 (s,3H), 3.30-3.60 (q,1H), 3.65-3.90(t,2H), 6.85-6.90(d,1H), 7.15(s,1H), 7.15-7.30(d,1H) ; 5'-(2-클로로에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온, 92%, 융점 140-142℃ ; NMR(DMSO-d6) : 2.8(br s,8H), 2.90(t,2H), 3.7(t,2H), 6.6-7.1(m,3H), 10.2(brs,1H) ; 5-(2-클로로에틸)-1,3,3-트리메틸옥신돌, 83%, 유상물 ; 5-(2-클로로에틸)-6-플루오로옥신돌, 62%, 융점188-190℃, NMR(DMSO-d6) 3.05(t,2H), 3.5(2,2H), 3.85(t,2H), 6.6-7.3(m,2H) : 5-(2-클로로에틸)-7-플루오로옥신돌, 79%, 융점 176-179℃, MS(%), 213(50), 182(20), 164(100), 136(76) ; 5-(2-클로로에틸)-6-클로로옥신돌, 94%, 융점 210-211℃ ; 5-(2-클로로에틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥신돌(C12H13CIFNO), 84%, 융점195-198℃, NMR (DMSO-d6) 1.3(s,6H), 3.05(t,2H), 3.7(t,2H), 6.65(d,1H), 7.1(d,1H), 10.1(br s,1H) ; 5(4-클로로부틸)옥신돌, 40%, 유상물, NMR(CDCl3) : 1.6-2.0(m,4H), 2.6(m,2H), 3.6(m,4H), 6.8-7.15(m,3H), 9.05(br s : 1H) ; 5-(4-클로로부틸)-1-에틸옥신돌, 48%, 유상물, NMR(CDCl3) : 1.25(t,3H), 1.5-1.95(m,4H), 2.6(m,2H), 3.5(s,2H), 3.55(t,2H), 3.75(q,2H), 6.7-7.2(m,3H) 및 5-(4-클로로부틸)-7-플루오로옥신돌, 71%, 융점 168-173℃.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00005
    상기 식중, Ar은 플루오로 또는 메톡시에 의해 치환된 나프틸, 퀴놀릴,6-히드록시-8-퀴놀릴, 퀴나졸릴,벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴,1-트리플루오로메틸페 닐에 의해 치환된 3-인다졸릴 또는 프탈라지닐기이고, n은 1또는 2이고, X및 Y는 이들이 결합된 페닐기와 함께 스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌리닐],1 내지 3개의 (C1-C3) 알킬에 의해 치환되거나 또는 1개의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환된 옥신돌릴, 벤록사졸로닐, 벤조티아졸로닐 또는 벤조이미다졸로닐을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 및 Y가 이들이 결합된 페닐기와 함께 벤족사졸로닐 또는 옥신돌을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar이 나프틸기이고, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar이 벤조이소티아졸릴이고, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 일반지식(I )의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염 및 제약상 허용되는 담체로 되는 정신 질환 치료용 제약 조성물.
    Figure kpo00006
    상기 식중, Ar은 플루오로 또는 메톡시에 의해 치환된 나프틸, 퀴놀릴, 6-히드록시-8-퀴놀릴, 퀴나졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸릴 또는 프탈라지닐기이고, n은 1또는 2이고, X 및 Y는 이들이 결합된 페닐기와 함께 스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌리닐], 1 내지 3개의(C1-C3) 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 1개의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환된 옥신돌릴, 벤족사졸로닐, 벤조티아졸로닐 또는 벤조이미다졸로닐을 형성한다.
  6. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 정신질환 치료제.
    Figure kpo00007
    상기 식중, Ar은 플루오로 또는 메톡시에 의해 치환된 나프틸, 퀴놀릴, 6-히드록시-8-퀴놀릴, 퀴나졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 1-트리플루오로메틸페닐에 의해 치환된 3-인다졸틸 또는 프탈라지닐기이고, n은 1 또는 2이고, X 및 Y는 이들이 결합된 페닐기와 함께 스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌리닐], 1 내지 3개의(C1-C3) 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 1개의 클로로 또는 플루오로에 의해 치환된 옥신돌릴, 벤족사졸로닐, 벤조티아졸로닐 또는 벤조이미다졸로닐을 형성한다.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 X 및 Y가 이들이 결합된 페닐기와 함께 벤족사졸로닐 또는 옥신돌을 형성하는 일반식(I)의 화합물인 것을 특징으로 정신질환 치료용 제약 조성물.
  8. 제 5 항 또는 7항에 있어서, 상기 화합물이 Ar이 나프틸기이고, n이 1인 일반식( I )의 화합물인 것을 특징으로 하는 정신질환 치료용 제약 조성물.
  9. 제 5 항 또는 7항에 있어서, 상기 화합물이 Ar이 벤조이소티아졸릴기이고 n이 1인 일반식(I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 정신질환 치료용 제약 조성물.
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