KR100621249B1 - 투렛증후군을치료하기위한약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 강박 관념 장애, 만성 운동성 경련(tic) 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
n, X, Y 및 Ar은 명세서에서 정의되는 바와 같다.

Description

투렛 증후군을 치료하기 위한 약학 조성물{METHOD OF TREATING TOURETTE'S SYNDROME}
본 발명은 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 강박 장애, 만성 운동성 경련(tic) 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한, 하기에 기재한 바와 같은 화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다.
투렛 증후군은 다발성 운동성 및 성대 경련, 신체감각 압박 및 행동의 문제점(예컨대, 주의력결핍 과다행동 장애, 학습 무능력, 강박 장애, 불안증 및 우울증)을 특징으로 하는, 소아기에 발병하는 만성 신경정신 장애이다.
경련 증후군의 범위는 매우 다양하며, 갑작스런 반복 움직임, 동작 및 발음을 포함한다. 전형적인 발병기간은 일반적으로 1초 이상 지속되지 않는 짧은 기간이다. 운동성 경련은 예상치않은 움직임(눈을 깜짝이고, 갑작스럽게 머리 경련을 일으키고, 어깨를 으쓱함)에서부터 보다 복잡한 행동(예컨대, 손 또는 안면의 동작 또는 천천히 지속되는 머리 기울임)까지 다양하다. 성대 경련은 단순한 코 킁킁거림 내지 헛기침에서부터 단어 또는 문장이 끊어지는 정도까지 이른다.
정신 장애의 치료에 유용한 본 발명의 화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물은 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 4,883,795 호에 언급되어 있으며, 이는 둘다 본 출원과 함께 공동으로 양도되었다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 유효량으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 투렛 증후군, 강박 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 투렛 증후군, 강박 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
Ar은 하나의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 니트로 또는 나프틸(이는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환됨)로 각각 임의로 치환된 벤조이소티아졸릴, 그의 옥사이드 또는 그의 디옥사이드; 퀴놀릴; 6-히드록시-8-퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조티아디아졸릴; 벤조트리아졸릴; 벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 인돌릴; 하나 또는 두 개의 플루오로로 임의로 치환된 인다닐; 1-트리플루오로메틸페닐로 임의로 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-히드록시퀴놀릴; 벤조티아졸릴; 2-아미노벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 인다졸릴; 2-히드록시인다졸릴; 인돌릴; 스피로; 1 내지 3개의 (C1-C3)알킬, 또는 하나의 클로로, 플루오로 또는 페닐(이는 하나의 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 옥소인돌릴; 벤족사졸릴; 2-아미노벤족사졸릴; 벤족사졸로닐; 2-아미노벤족사졸리닐; 벤조티아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 또는 벤조트리아졸릴을 형성한다.
본원에서 사용되는 "치료"란 용어는 이 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 상태 또는 장애의 하나 이상의 증후군의 진행을 역행시키거나, 경감시키거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "치료"란 용어는 바로 위에서 정의된 "치료"하는 행동을 의미한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화합물이 투렛 증후군을 치료하는데 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이 강박 관념 장애를 치료하는데 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이 만성 운동성 경련 장애를 치료하는데 사용되는 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이 성대 경련 장애를 치료하는데 사용되는 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이, X와 Y가 이들이 부착된 페닐과 함께 벤족사졸로닐을 형성하는 화합물인 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이, Ar이 벤조이소티아졸릴이고 n이 1인 화합물인 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이, X와 Y가 이들이 부착된 페닐과 함께 클로로, 플루오로 또는 페닐로 임의로 치환된 옥소인돌을 형성하는 화합물인 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화합물이, Ar이 나프틸이고 n이 1인 화합물인 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물은 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 4,883,795 호에 기재되어 언급된 합성 방법중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다. 미국 특허 제 4,831,031 호와 제 4,883,795 호는 본원에서 그 전체가 참고로 인용된다.
화학식 1의 화합물은 하기와 같은 화학식 2의 피페라진을 화학식 3의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:
상기 식에서, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
상기 커플링 반응은 일반적으로 저급 알코올(예: 에탄올), 디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 극성 용매중에서 3급 아민 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)와 같은 약염기의 존재하에 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 추가로 촉매량의 요오드화 나트륨, 및 염화수소에 대한 중화제(예: 탄산 나트륨)의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도에서 실시한다. 화학식 2의 피페라진 유도체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 ArHal(Ar은 상기에서 정의된 바와 같고, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다)의 아릴할라이드와 피페라진을 톨루엔과 같은 탄화수소 용매중에서 대략 실온 내지 환류 온도로 약 30분 내지 24시간동안 반응시켜서 제조할 수 있다. 또는, 화학식 2의 화합물은 화학식 ArNH2(Ar은 상기에서 정의된 바와 같다)의 아미노-치환된 아릴 화합물을 2급 아민과 함께 가열시켜서 환형화하여 아릴기(Ar)에 부착된 피페라진 고리를 형성함으로써 제조할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 3의 화합물은 치환된 할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드인 할로-아세트산 또는 할로-부티르산을 하기와 같이 화학식 4의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:
상기 식에서,
X와 Y는 상기에서 정의된 바와 같고,
m은 1 또는 3이다.
이어서, 화학식 5의 화합물을 예컨대 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 질소 분위기중에서 환원시켜서 화학식 3의 화합물을 형성한다.
Ar이 벤조이소티아졸릴의 옥사이드 또는 디옥사이드인 경우에, 상응하는 벤조이소티아졸릴은 저온에서 산 조건하에 산화된다. 사용되는 산은 유리하게는 황산과 질산의 혼합물이다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 유리 염기(1)의 용액 또는 현탁액을 약 1 화학 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여서 통상적인 방법으로 제조한다. 통상적인 농축 및 재결정 기법이 염을 단리시킬 때에 사용된다. 적합한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 설팜산, 설폰산(예: 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 관련된 산)이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후 "본 발명의 활성 화합물"이라 총칭함)은 약학적 관습에 따라 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 인간에게 투여할 수 있다. 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여는 특히 정맥내 및 근육내 투여를 포함한다. 추가로, 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물에서 활성 성분 대 담체의 중량비는 보통 1:6 내지 2:1, 바람직하게는 1:4 내지 1:1 범위이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에, 선택되는 비는 활성 성분의 용해도, 예상되는 복용량 및 정확한 투여 경로에 따라 좌우된다.
투렛 증후군, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한 경구 사용을 위해서는 본 발명의 활성 화합물을 예컨대 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 사용가능한 담체는 락토즈와 옥수수 전분을 포함하며, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐제 형태로의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 조합될 수 있다. 필요시에, 일정한 감미제 및/또는 착향제를 첨가할 수 있다. 근육내 및 정맥내 사용을 위하여, 활성 성분의 무균 용액을 제조할 수 있으며, 이 용액의 pH는 적합하게 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 사용을 위해, 용질의 전체 농도는 제제가 등장성이 되도록 조절해야 한다.
본 발명의 활성 화합물이 투렛 증후군, 강박 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위해 인간에게 사용될 경우, 일일 복용량은 일반적으로 처방하는 의사에 의해 결정된다. 더욱이, 복용량은 각 환자의 나이, 체중 및 반응도와 환자 증후군의 경중도에 따라 다를 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 투렛 증후군, 강박 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한 유효량은, 1회에 또는 수회로 나누어서 경구 또는 비경구로 복용할 때 1일에 5 내지 500㎎, 바람직하게는 10 내지 80㎎이다. 일부 경우에, 상기 범위 이외의 복용량을 사용해야 할 필요가 있을 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물은 5-HT1A 수용체에서 강한 작용 물질이고 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT1D 수용체에서 효능있는 길항 물질이어서 광범위한 세로토닌 작용 효과를 갖는다. 또한 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수도 적절히 억제한다.
본 발명에 따른 화합물의 생체외 수용체-결합 친화도(Ki, 단위 nM)는 하기 표 1에 기재한 바와 같다.
하기의 실시예는 단지 추가의 설명을 위한 목적으로 제공된다.
실시예 1
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
A. 기계적 교반기와 질소 유입구를 갖춘 500㎖들이 3목 환저 플라스크에 폴리인산 200g, 벤족사졸론 13.51g(0.1mol) 및 브로모아세트산 13.89g(0.1mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 2.5시간동안 교반하에 가열하고, 얼음 1㎏에 부었다. 혼합물을 1시간동안 기계적으로 교반하여 자주색 고형물을 형성한 후, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 고형물을 아세톤으로 30분동안 슬러리화시키고, 소량의 자주색 고형물을 여과하고, 갈색 여액을 증발시켰다. 생성된 어두운 갈색 검을 에탄올 150㎖로 30분동안 슬러리화시키고, 갈색 고형물을 여과시킨 다음 에탄올로 세척하였다. 이 고형물은 192 내지 194℃의 융점을 가졌다.
마그네틱 교반기, 적가 깔때기, 온도계 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 3목 환저 플라스크에 상기 고형물(6.6g. 0.0257mol)을 넣고, 트리플루오로아세트산 19.15㎖(0.257mol)를 첨가하였다. 트리에틸실란(9.44㎖, 0.0591mol)을 교반중인 슬러리에 30분동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음 150g에 부었다. 혼합물을 15분동안 교반하고, 갈색 검을 여과하였다. 검을 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 시클로헥산 125㎖를 첨가하여 갈색 침전물을 생성하고, 이를 여과시키고 시클로헥산으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 생성된 황색 고형물을 이소프로필 에테르 50㎖로 슬러리화시키고, 옅은 황색 고형물을 여과한 후 건조시켜서 6-(2-브로모에틸)-벤족사졸론 2.7g(2단계에 걸쳐 11% 수율)을 제공하였다. 융점 148 내지 151℃.
B. 마그네틱 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 0.618g(2.10mmol), 6-(2-브로모에틸)-벤족사졸론 0.472g(1.95mmol), 트리에틸아민 0.411㎖(2.92mmol), 에탄올 50㎖ 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켜 갈색 검을 생성하였다. 이 검을 물 50㎖와 메틸렌 클로라이드 75㎖ 사이에서 분배시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 조정하고, 소량의 메탄올을 첨가하여 상 분리를 용이하게 하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시킨 후 에틸 아세테이트에 넣은 잔류물을 하이드로클로라이드 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드 염을 여과하여서 백색의 고형 표제 화합물을 제공하였다. 융점: 282 내지 285℃, 213㎎(수율 23%)
실시예 2
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)-벤즈이미다졸론
A. 기계적 교반기와 질소 유입구를 갖춘 500㎖들이 3목 환저 플라스크에 폴리인산 100g, 벤족사졸론 6.7g(0.05mol) 및 브로모아세트산 6.95g(0.05mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 1.5시간동안 교반하에 가열하고, 얼음 1㎏에 부었다. 혼합물을 1시간동안 기계적으로 교반하여 회색 고형물을 형성한 후, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 고형물을 아세톤으로 30분동안 슬러리화시키고, 소량의 자주색 고형물을 여과하고, 갈색 여액을 증발시켰다. 생성된 어두운 갈색 검을 에틸 아세테이트/물에 넣고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜서 고형물 6.5g(51%)을 생성시켰다. NMR(d, DMSO-d6): 5.05(s, 2H), 7.4(m, 1H), 7.7-8.05(m, 2H).
마그네틱 교반기, 적가 깔때기, 온도계 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 3목 환저 플라스크에 상기 고형물(6.0g, 0.0235mol)을 넣고, 트리플루오로아세트산 18.2㎖(0.235mol)를 첨가하였다. 트리에틸실란(8.64㎖, 0.0541mol)을 교반중인 슬러리에 30분동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음 150g에 부었다. 혼합물을 14분동안 교반하고, 분홍색 고형물인 6-(2-브로모에틸)-벤즈이미다졸론을 여과하여 5.0g(2단계에 걸쳐 42% 수율)의 생성물을 제공하였다. 융점: 226 내지 220℃.
B. 마그네틱 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 2.64g(12.4mmol), 6-(2-브로모에틸)벤즈이미다졸론 3.0g(12.4mmol), 탄산 나트륨 1.31g(12.4mmol), 메틸이소부틸케톤 50㎖ 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켜서 갈색 검을 생성하였다. 이 검을 물 50㎖와 에틸 아세테이트 75㎖ 사이에서 분배시키고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨 다음 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시킨 후, 테트라히드로푸란에 넣은 잔류물을 염산 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드 염을 여과하여서 백색 고형물을 제공하였다. 융점: 260 내지 262℃, 716㎎(수율 14%)
실시예 3
6-(2-(4-(8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 0.36g(1.5mmol), 8-피페라지닐 퀴놀린 0.32g(1.5mmol), 탄산 나트륨 0.2g(1.9mmol), 요오드화 나트륨 50㎎ 및 에탄올 5㎖를 첨가하였다. 반응물을 20시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 1N 수산화 나트륨으로 pH 4로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜서 황색 오일 0.3g을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가한 후 혼합물을 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켜서 황색 염 0.18g(32%)을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 2.74(m, 2H), 2.89(m, 6H), 3.44(m, 4H), 6.76-7.42(m, 7H), 8.07(m, 1H), 8.83(m, 1H).
실시예 4
6-(2-(4-(6-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 0.36g(1.5mmol), 8-피페라지닐퀴나졸린 0.32g(1.5mmol), 탄산 나트륨 0.85g(8.0mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 에탄올 35㎖를 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 1N 염산으로 pH 4로 조정하였다. 수층을 분리시키고 1N 수산화 나트륨으로 pH 7로 조정한 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜서 황색 오일 1.3g을 제공하였다. 오일을 클로로포름(1.1g)으로부터 결정화시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가한 후 혼합물을 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물은 황색 염 0.9g(수율 58%)을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 2.72(m, 6H), 2.86(m, 2H), 3.83(m, 4H), 6.9-7.9(m, 7H), 8.72(s, 1H).
실시예 5
6-(2-(4-(4-프탈라지닐)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 1.13g(4.7mmol), 4-피페라지닐 프탈라진 1.0g(4.7mmol), 탄산 나트륨 0.64g(6.0mmol) 및 에탄올 30㎖를 첨가하였다. 반응물을 20시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 1N 염산으로 pH 4로 조정하였다. 수층을 분리하고, 1N 수산화 나트륨으로 pH 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜서 적색 오일 0.5g을 제공하였다. 클로로포름/메탄올을 용출액으로서 사용하여 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 분홍색 오일 0.2g을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜서 황색 염 0.37g(11%)을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 2.78(m, 2H), 2.88(m, 6H), 3.65(m, 4H), 7.0-8.1(m, 7H), 9.18(s, 1H).
실시예 6
6-(2-(4-(4-메톡시-1-나프틸)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 0.24g(1.0mmol), 4-메톡시-1-피페라지닐 나프탈렌 0.24g(1.0mmol), 탄산 나트륨 0.13g(1.2mmol) 및 에탄올 25㎖를 첨가하였다. 반응물을 36시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜서 황색 오일 0.49g을 제공하였다. 클로로포름을 용출액으로서 사용하여 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 황색 결정 0.36g을 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 농축시켜서 백색의 염 결정 0.26g(55%)을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 2.8-3.2(m, 12H), 4.01(s, 3H), 6.7-7.6(m, 7H), 8.26(m, 2H).
실시예 7
6-(2-(4-(5-테트랄리닐)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 1.0g(3.9mmol), 5-피페라지닐테트랄린 0.85g(3.9mmol), 탄산 나트륨 0.4g(3.9mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 이소프로판올 30㎖를 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 무수 상태로 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조정하고, 형성된 침전물을 여과로 모았다. 침전물을 에틸아세테이트/물에 현탁시키고, 1N 수산화 나트륨으로 pH 8.5로 조정하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜서 고형물 0.7g을 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 농축시켜서 0.70g(40%)의 황색 염을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 1.9(m, 4H), 2.95(m, 16H), 6.8-7.2(m, 6H).
실시예 8
6-(2-(4-(6-히드록시-8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 35㎖들이 환저 플라스크에 6-브로모에틸 벤족사졸론 0.84g(3.5mmol), 6-히드록시-8-피페라지닐 퀴놀린 0.80g(3.5mmol), 탄산 나트륨 0.37g(3.5mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 이소프로판올 30㎖를 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발시켜서 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조정하고, 상을 분리하였다. 수상을 pH 8.5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜서 황색 고형물 0.33g을 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 기체로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화시켜서 0.32g(20%)의 황색 염을 제공하였다. 융점: 200℃, NMR(d, CDCl3): 2.8(m, 8H), 3.4(m, 4H), 6.7-7.3(m, 7H), 7.7-7.9(m, 1H).
실시예 9
6-(2-(4-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
A. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 환저 플라스크에 플루오로벤젠 345㎖(3.68mol)와 푸란카복실산 48g(0.428mol)을 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 염화 알루미늄 120g(0.899mol)을 나누어서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95℃에서 16시간동안 교반한 다음, 얼음/물/1N 염산을 첨가하여서 급냉시켰다. 1시간동안 교반한 후, 수층의 윗물을 따라내고, 벤젠과 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 1시간동안 교반하고 층을 분리한 후, 수층을 벤젠으로 세척하고 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜서 고형물을 제공하였다. 고형물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인 6-플루오로-1-나프토산 5.0g(6.1%)을 제공하였다. NMR(d, DMSO-d6): 7.0-8.0(m, 5H), 8.6(m, 1H).
B. 응축기, 적가 깔때기 및 질소 유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 6-플루오로-1-나프토산 5.0g(26.3mmol)과 아세톤 50㎖를 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 디페닐 포스포릴 아지드 6.25㎖(28.9mmol)와 트리에틸아민 4㎖(28.9mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간동안 환류시키고, 물/에틸 아세테이트에 붓고 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 염산으로 추가 처리하여 하이드로클로라이드 염을 형성한 다음, 수산화 나트륨으로 유리시켜서 유리 염기인 6-플루오로-1-아미노-나프탈렌을 오일로서 제공하였다. 1.0g(24%).
C. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 6-플루오로-1-아미노 나프탈렌 1.0g(6.21mmol), N-벤질 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 1.8g(7.76mmol), 디이소프로필에틸아민 3.3㎖(19.2mmol) 및 이소프로판올 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 환류시키고 냉각시키고 증발시켜서 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 넣고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 오일을 제공하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진 오일 1.5g(75.5%)을 제공하였다.
D. 질소 유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진 1.5g(4.69mmol), 포름산 1.2㎖(31.3mmol), 탄소상 5% 팔라듐 3.0g 및 에탄올 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 촉매를 N2하에 여과시키고, 용매를 증발시켰다. N-(1-(6-플루오로)나프틸)-피페라진 오일(0.420g, 39%)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
E. 마그네틱 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 0.420g(1.83mmol), 6-(2-브로모에틸)-벤족사졸론 0.440g(1.83mmol), 탄산 나트륨 194㎎(1.83mmol), 메틸이소부틸케톤 50㎖ 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류시키고, 냉각시키고 증발시켜서 갈색 검을 제공하였다. 상기 검을 물 50㎖와 에틸 아세테이트 75㎖ 사이에서 분배시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH를 조정하고, 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 다음 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 증발시키고, 에테르/메틸렌 클로라이드에 넣은 잔류물을 염산 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드 염을 여과시켜서 백색 고형물을 제공하였다. 융점: 295 내지 300℃, 214㎎(수율 22%).
실시예 10
6-(4-(4-(1-나프틸)피페라지닐)부틸)-벤족사졸론
A. 기계적 교반기와 질소 유입구를 갖춘 500㎖들이 환저 플라스크에 폴리인산 200g, 4-브로모부티르산 16.7g(0.1mol) 및 벤족사졸론 13.51g(0.1mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 1시간동안 가열하고 60℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 이어서, 얼음에 붓고, 45분동안 교반시킨 다음 고형물을 여과시키고 물로 세척하였다. 고형물을 아세톤에 현탁시키고, 20분동안 교반시킨 다음 여과시키고 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜서 백색 고형물인 6-(4-브로모부티릴)-벤족사졸론 12.3g(43%)을 제공하였다. NMR(d, DMSO-d6) 1.77(quin, 2H), 3.00(t, 2H), 3.45(t, 2H), 7.0-7.8(m, 3H).
B. 적가 깔때기, 온도계 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 3목 환저 플라스크에 6-(4-브로모부티릴)-벤족사졸론 10g(0.035mol)과 트리플루오로아세트산 26.08㎖(0.35mol)를 첨가하였다. 교반중인 현탁액에 트리에틸실란 12.93㎖(0.080mol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 생성된 백색 고형물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 이어서, 교반중인 이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과시켜서 백색 고형물인 6-(4-트리플루오로아세톡시부틸)-벤족사졸론을 제공하였다. 융점: 100 내지 103℃, 10.47g(98.7%).
C. 질소 유입구를 갖춘 250㎖들이 환저 플라스크에 6-(트리플루오로아세톡시부틸)-벤족사졸론 5.0g(0.0164mol), 메탄올 100㎖ 및 탄산 나트륨 1g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고 증발시키고 메틸렌 클로라이드/메탄올에 넣은 잔류물을 수성 HCl로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 백색 고형물인 6-(4-클로로부틸)-벤족사졸론을 제공하였다. 융점: 130 내지 133℃, 2.57g(75.7%).
E. 응축기 및 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 6-(4-클로로부틸)-벤족사졸론 0.658g(3.10mmol), N-(1-나프틸)피페라진 0.7g(3.10mmol), 탄산 나트륨 0.328g, 요오드화 나트륨 2㎎ 및 이소프로판올 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류시키고, 메틸렌 클로라이드에 넣어서 증발시키고, 물로 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고, 생성물을 아세톤에 용해시키고, 에테르성 HCl로 침전시키고, 백색 고형물을 여과시키고 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜서 백색 고형물 6.76g(46.0%)을 제공하였다. 융점: 231 내지 233℃.
실시예 11
6-(2-(4-(3-(N-(3-트리플루오로메틸)페닐)인다졸릴)-피페라지닐)에틸)벤족사졸론
응축기를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)인다졸릴)피페라진 1.0g(2.89mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 0.70g(2.89mol), 탄산 나트륨 0.31g(2.89mmol) 및 메틸이소부틸케톤 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 단리시키고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 오일을 제공하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 오일을 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 모아서 에테르에 용해시키고 하이드로클로라이드 기체로 침전시킨 후 고형물을 모아서 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공하였다. 융점: 280 내지 282℃, 0.75g(47%).
실시예 12
5-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)옥소인돌
A. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 250㎖들이 환저 플라스크에 염화 알루미늄 30.7g(230mmol), 이황화 탄소 150㎖ 및 클로로아세틸 클로라이드 3.8㎖(48mmol)를 첨가하였다. 교반중인 혼합물에 옥소인돌 5.0g(37mmol)을 나누어서 15분동안 첨가하였다. 반응물을 추가로 10분동안 교반한 다음 2시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 얼음에 첨가한 후 완전히 교반한 다음, 베이지색 침전물을 여과시키고 물로 세척한 다음 건조시켜서 5-클로로아세틸-옥소인돌 7.67g(97%)을 제공하였다. NMR(d, DMSO-d6): 3.40(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.8-7.9(m, 3H).
B. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 5-클로로아세틸 옥소인돌 5.0g(23.9mmol)과 트리플루오로아세트산 18.5㎖를 첨가하였다. 발열이 일어나지 않도록 냉각시키면서 교반중인 용액에 트리에틸실란 8.77㎖(54.9mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수에 붓고 교반시키고, 베이지색 고형물을 여과시키고 물 및 헥산으로 세척하고 건조시켜서 5-(2-클로로에틸)옥소인돌을 제공하였다. 융점: 168 내지 170℃, 3.0g(64%).
C. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 5-(2-클로로에틸)옥소인돌 370㎎(1.69mmol), N-(1-나프틸)피페라진 하이드로클로라이드 400㎎(1.69mmol), 탄산 나트륨 200㎎(1.69mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 메틸이소부틸케톤 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 모아 증발시켜서 발포체를 제공하였다. 발포체를 에테르에 용해시키고, 염산 기체로 처리한 다음 침전물을 모으고 에테르로 세척한 후 건조시켜서 백색 고형물을 수득하였다. 융점: 303 내지 305℃, 603㎎(84%).
실시예 13
6-(2-(4-(4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)피페라지닐)에틸)-벤족사졸론
A. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸 2.0g(13.2mmol), 메클로르에타민 하이드로클로라이드 2.54g(13.2mmol), 탄산 나트륨 4.19g(39.6mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 에탄올 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 2일동안 환류시키고 냉각시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 넣고, 물에서 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올을 용출액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 모으고 증발시켜서 오일인 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진 628㎎(20%)을 제공하였다. NMR(d, CDCl3): 2.5(s, 3H), 2.8(m, 4H), 3.6(m, 4H), 6.8(m, 1H), 7.5(m, 2H).
B. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 25㎖들이 환저 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-메틸피페라진 620㎎(2.64mmol), 비닐 클로로포르메이트 0.224㎖(2.64mmol) 및 디클로로에탄 15㎖를 첨가하였다. 반응물을 16시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 증발시켰다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고 생성물 분획을 모아서 황색 고형물인 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카보닐피페라진 530㎎(69%)을 제공하였다. NMR(d, CDCl3): 3.6(m, 4H), 3.8(m, 4H), 4.4-5.0(m, 2H), 6.6-7.6(m, 4H).
C. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 50㎖들이 환저 플라스크에 4-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-N-비닐옥시카보닐피페라진 530㎎(1.83mmol)과 에탄올 25㎖를 첨가하고, 현탁액을 염산 기체로 포화시켰다. 반응물을 2.75시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하여 황색 고형물인 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-피페라진을 제공하였다. 융점: 240 내지 244℃, 365㎎(62%).
D. 응축기와 질소 유입구를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 N-(2,1,3-벤조티아디아졸릴)-피페라진 365㎎(1.13mmol), 6-(2-브로모에틸)벤족사졸론 275㎎(1.13mmol), 탄산 나트륨 359㎎(3.39mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 에탄올 40㎖를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2일동안 가열하고, 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 넣고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 모으고 메틸렌 클로라이드/메탄올에 용해시키고 HCl의 에테르성 용액을 첨가하여 침전시키고, 고형물을 여과시키고 에테르로 세척하여 건조시켜서 228㎎(45%)을 수득하였다. 융점: 166 내지 170℃.
실시예 14
6-(2-(4-(1-나프틸)-피페라지닐)에틸)벤조티아졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸론 1.0g(3.88mmol), N-(1-나프틸)피페라진 822㎎(3.88mmol), 탄산 나트륨 410㎎(3.88mmol) 및 메틸이소부틸케톤 50㎖를 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 환류시키고, 냉각시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 고온의 에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고형물을 제공하였다. 융점: 198 내지 220℃, 540㎎(36%).
실시예 15
6-(2-(4-(3-벤조이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)벤족사졸론
응축기를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 N-(3-벤조이소티아졸릴)피페라진(미국 특허 제 4,411,901 호에 제공된 방법으로 제조) 4.82g(0.022mol), 6-(2-브로모)에틸벤족사졸론 5.32g(0.022mmol), 탄산 나트륨 2.33g(0.022mol) 및 메틸이소부틸케톤 50㎖를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 단리시키고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜서 오일을 제공하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 오일을 크로마토그래피시키고, 생성물 분획을 모으고 메틸렌 클로라이드/이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고형물을 제공하였다. 융점: 185 내지 187℃, NMR(CDCl3), 1.7(bs, 1H), 2.8(m, 8H), 3.6(m, 4H), 6.9-8.0(m, 7H).
실시예 16
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥소인돌
질소 유입구와 응축기를 갖춘 125㎖들이 환저 플라스크에 5-(2-클로로에틸)-옥소인돌 0.62g(3.20mmol), 탄산 나트륨 0.70g(3.20mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 메틸이소부틸케톤 30㎖를 첨가하였다. 반응물을 40시간동안 환류시키고 냉각시키고 여과시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시키고, 부산물을 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키고, 생성물을 에틸 아세테이트중 4% 메탄올(1.5:1)로 용출시켰다. 생성물 분획(Rf=0.2, 에틸 아세테이트중 5% 메탄올)을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드에 넣은 후 HCl로 포화된 에테르를 첨가하여 침전시킨 다음, 고형물을 여과시키고 에테르로 세척하고 건조시킨 후 아세톤으로 세척하였다. 이를 고형 아세톤을 슬러리화시키고 여과하여서 완료하였다. 표제 화합물을 고융점의 비흡습성 고형 생성물로서 수득하였다. 융점: 288 내지 288.5℃, 0.78g(59%).
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)옥소인돌을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다:
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥소인돌 하이드로클로라이드, 25%, 융점: 278 내지 279℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-메틸옥소인돌 하이드로클로라이드 반수화물(hemihydrate), 42%, 융점: 283 내지 285℃; MS(%): 392(1), 232(100), 177(31); C22H24N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 60.33, H 5.98, N 12.79, 실측치 C 60.37, H 5.84, N 12.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-(3-클로로페닐)옥소인돌 하이드로클로라이드 수화물, 8%, 융점: 221 내지 223℃; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); C27H25ClN4OS·HCl·H2O에 대한 분석치: C 59.67, H 5.19, N 10.31, 실측치: C 59.95, H 5.01, N 10.14;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-3,3-디메틸옥소인돌 하이드로클로라이드 반수화물, 40%, 융점: 289 내지 291℃; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42); C23H26N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 61.11, H 6.24, N 12.39, 실측치: C 61.44, H 6.22, N 12.01;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3-디메틸옥소인돌, 76%, 융점 256℃;
5'-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 하이드로클로라이드 반수화물, 50%, 융점: 291 내지 293℃(분해); MS(%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36); C25H28N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 62.81, H 6.33, N 11.72, 실측치: C 63.01, H 6.32, N 11.34;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3,3-트리메틸옥소인돌 하이드로클로라이드 반수화물, 63%, 융점: 225 내지 257℃; MS(%): 420(1), 232(100), 177(37); C24H28N4OS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 61.85, H 6.49, N 12.02, 실측치: C 61.97, H 6.34, N 11.93;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에테르)-6-플루오로옥소인돌 하이드로클로라이드 수화물, 18%, 융점: 291 내지 293℃; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); C21H21N4FOS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 55.93, H 5.36, N 12.42, 실측치: C 56.39, H 5.30, N 12.19;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥소인돌 하이드로클로라이드, 9%, 융점: 253℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로옥소인돌 하이드로클로라이드, 20%, 융점: 300℃ 이상; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15) C21H21ClN4OS·HCl·1/2H2O에 대한 분석치: C 52.50, H 4.71, N 11.39, 실측치: C 52.83, H 4.93, N 11.42;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로-3,3-디메틸옥소인돌 하이드로클로라이드, 35%, 융점: 284 내지 286℃; C23H25FN4OS·HCl·H2O에 대한 분석치: C 57.67, H 5.89, N 11.70, 실측치: C 58.03, H 5.79, N 11.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)옥소인돌 반수화물, 26%, 융점: 131 내지 135℃; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); C23H26N4OS·1/2H2O에 대한 분석치: C 66.48, H 6.55, N 13.48, 실측치: C 66.83, H 6.30, N 13.08;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-7-플루오로옥소인돌 수화물, 7%, 융점: 126 내지 129℃; MS(%): 424(3); C23H25FN4OS·H2O에 대한 분석치: C 57.67, H 5.89, N 11.70, 실측치: C 57.96, H 5.62, N 11.47;
5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-1-에틸옥소인돌 반수화물, 25%, 융점: 126 내지 128℃; MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); C25H30N4OS·1/2H2O에 대한 분석치: C 67.69, H 7.04, N 12.63, 실측치: C 67.94, H 6.73, N 12.21;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥소인돌 하이드로클로라이드 수화물, 21%, 융점: 300℃ 이상; MS(%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); C26H29N3O·HCl·H2O에 대한 분석치: C 68.78, H 7.10, N 9.26, 실측치: C 69.09, H 6.72, N 9.20;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로옥소인돌 하이드로클로라이드, 23%, 융점: 289 내지 291℃; MS(%) 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); C24H24FN3O·HCl·1/2CH2Cl2에 대한 분석치: C 62.82, H 5.60, N 8.97, 실측치: C 62.42, H 5.82, N 8.77; 및
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥소인돌 하이드로클로라이드, 22%, 융점: 308℃(분해); MS(%) 389(1), 225(100); C24H24FN3O·HCl·CH2Cl2에 대한 분석치: C 58.78, H 5.93, N 8.23, 실측치: C 58.82, H 5.80, N C.8.27.
실시예 17
6-(4-(2-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐-에틸)페닐)벤조티아졸론
응축기와 질소 유입구를 갖춘 100㎖들이 환저 플라스크에 6-(2-브로모에틸)-벤조티아졸론 1.03g(4mmol), N-벤즈이소티아졸릴피페라진 0.88g(4mmol), 탄산 나트륨 0.84g(8mmol), 요오드화 나트륨 2㎎ 및 메틸이소부틸케톤 40㎖를 첨가하였다. 반응물을 36시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 여과시키고 여액을 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜서 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드에 넣고 HCl로 포화시킨 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 잠시 건조시킨 후 최소량의 아세톤으로 세척하고 건조시켜서 백색 고형물을 제공하였다. 융점: 288 내지 290℃, 1.44g(76.7%).
실시예 A
A. 실시예 12A의 5-(클로로아세틸)옥소인돌을 제조하는 일반적인 절차에 따라, 적절한 옥소인돌로부터 하기의 중간물질을 제조하였다:
5-(클로로아세틸)-1-에틸-옥소인돌(81%, 융점: 157 내지 159℃, NMR(CDCl3): 1.30(t, 3H), 3.60(s, 2H), 3.85(q, 2H), 4.70(s, 2H), 6.85-8.15(m, 2H);
5-(클로로아세틸)-1-메틸옥소인돌(C11H10ClNO2, 92%, 융점 201 내지 202℃);
1-(3-클로로페닐)-5-(클로로아세틸)옥소인돌, 98%, 융점: 143 내지 145℃, NMR(DMSO-d6): 3.85(br s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.8(d, 1H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.9(s+d, 2H); MS(%): 319(17), 270(100), 179(46), 178(38);
1,3-디메틸-5-(클로로아세틸)옥소인돌, 97%, 융점: 206 내지 207℃;
5-(클로로아세틸)-스피로시클로펜탄[1,3']-인돌-2'-온, 99%, 융점: 203 내지 204℃(분해), NMR(DMSO-d6): 2.0(br s, 8H), 4.95(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.8(d+s, 2H), 10.6(br s, 1H);
5-(클로로아세틸)-1,3,3-트리메틸옥소인돌, 82%, 융점: 182 내지 185℃, NMR(CDCl3): 1.45(s, 6H), 3.25(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.9(d, 1H), 7.9(s, 1H), 8.0(d, 1H);
6-플루오로-5-(클로로아세틸)옥소인돌, 96%, 융점: 178 내지 180℃, NMR(DMSO-d6): 3.5(s, 2H), 4.8(d, 2H), 6.7-7.2(m, 2H), 7.8(d, 1H);
7-플루오로-5-(클로로아세틸)옥소인돌, 91%, 융점: 194 내지 196℃, NMR(DMSO-d6): 3.68(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.65-7.9(dd, 2H);
6-클로로-5-(클로로아세틸)옥소인돌, 99%, 융점: 206 내지 207℃;
5-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥소인돌, 89%, 융점: 185 내지 188℃;
5-(y-클로로부티릴)옥소인돌, 84%, 오일, MS(%): 239, 237(55);
1-에틸-5-(y-클로로부티릴)옥소인돌, 99%, 오일, NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5-2.7(m, 5H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.5-4.0(m, 3H), 6.8-7.0(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.95(d, 1H); 및
5-(y-클로로부티릴)-7-플루오로옥소인돌, 53%, 융점: 156 내지 160℃.
실시예 B
실시예 12B의 5-(2-클로로에틸)옥소인돌을 제조하는데 사용된 절차와 동일하게 하기의 물질을 제조하였다:
5-(2-클로로에틸)-1-에틸옥소인돌, 93%, 융점: 120 내지 122℃, NMR(CDCl3): 1.30(t, 2H), 3.55(s, 2H), 3.65-4.0(m, 4H), 6.8-7.3(m, 3H);
5-(2-클로로에틸)-1-메틸옥소인돌, 99%, 융점: 127 내지 130℃, NMR(CDCl3): 3.1(t, 2H), 3.2(s, 2H), 3.5(s, 2H), 3.75(t, 2H), 6.8(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.3(d, 1H);
5-(2-클로로에틸)-1-(3-클로로페닐)옥소인돌, 83%, 융점: 75 내지 76℃;
5-(2-클로로에틸)-1,3-디메틸옥소인돌, 58%, 융점: 73 내지 75℃, NMR(CDCl3): 1.45-1.55(d, 3H), 3.03-3.2(t, 2H), 3.25(s, 3H), 3.30-3.60(q, 1H), 3.65-3.90(t, 2H), 6.85-6.90(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.15-7.30(d, 1H);
5'-(2-클로로에틸)-스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온, 92%, 융점: 140 내지 142℃, NMR(DMSO-d6): 2.8(br s, 8H), 2.90(t, 2H), 3.7(t, 2H), 6.6-7.1(m, 3H), 10.2(br s, 1H);
5-(2-클로로에틸)-3,3-트리메틸옥소인돌, 83%, 오일;
5-(2-클로로에틸)-6-플루오로옥소인돌, 62%, 융점: 188 내지 190℃, NMR(DMSO-d6): 3.05(t, 2H), 3.5(2, 2H), 3.85(t, 2H), 6.6-7.3(m, 2H);
5-(2-클로로에틸)-7-플루오로옥소인돌, 79%, 융점: 176 내지 179℃, MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);
5-(2-클로로에틸)-6-클로로옥소인돌, 94%, 융점: 210 내지 211℃;
5-(2-클로로에틸)-3,3-디메틸-6-플루오로옥소인돌 (C12H13ClFNO, 84%, 융점: 195 내지 196℃, NMR(DMSO-d6): 1.3(s, 6H), 3.05(t, 2H), 3.7(t, 2H), 6.65(d, 1H), 7.1(d, 1H), 10.1(br s, 1H);
5-(4-클로로부틸)옥소인돌, 40%, 오일, NMR(CDCl3): 1.6-2.0(m, 4H), 2.6(m, 2H), 3.6(m, 4H), 6.8-7.15(m, 3H), 9.05(br s, 1H);
5-(4-클로로부틸)-에틸옥소인돌, 48%, 오일, NMR(CDCl3): 1.25(t, 3H), 1.5-1.95(m, 4H), 2.6(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.75(q, 2H), 6.7-7.2(m, 3H); 및
5-(4-클로로부틸)-7-플루오로옥소인돌, 71%, 융점: 168 내지 173℃.
유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하면 포유동물의 투렛 증후군, 강박 관념 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 강박 장애, 만성 운동성 경련 장애 또는 성대 경련 장애를 치료하기 위한 약학 조성물:
  2. 제 1항에 있어서,
    투렛 증후군을 치료하기 위한 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    강박 장애를 치료하기 위한 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    만성 운동성 경련 장애를 치료하기 위한 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    성대 경련 장애를 치료하기 위한 조성물.
KR1019980036654A 1997-09-05 1998-09-05 투렛증후군을치료하기위한약학조성물 KR100621249B1 (ko)

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