DE69836783T2

DE69836783T2 - Methode zur Behandlung des Tourette-Syndroms

Info

Publication number: DE69836783T2
Application number: DE69836783T
Authority: DE
Inventors: Phillip Branch Guilford Chappell
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2018-09-05
Also published as: AU732157B2; ATE350037T1; JP3004969B2; CY1106402T1; EP0901789A1; ES2278405T3; DE69836783D1; CA2246584C; AU8310698A; IL125951A0; KR100621249B1; ZA988102B; IL125951A; CA2246584A1; TW448048B; DK0901789T3; JPH11180874A; PT901789E; NZ331742A; EP0901789B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Piperazinyl-Heterocyclusverbindungen der Formel I gemäß der im folgenden angegebenen Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Tourette-Syndroms.
Das Tourette-Syndrom ist eine chronische neuropsychiatrische Erkrankung mit Ursachen in der Kindheit, die durch mehrere motorische und vokale Tics, somatosensorische Zwänge und Verhaltensprobleme, wie hyperkinetisches Syndrom, Lernschwächen, obsessiv-kompulsive Störungen, Angst und Depression, gekennzeichnet ist.
Der Bereich von Tic-Symptomen ist enorm und er umfasst plötzliche wiederholte Bewegungen, Gesten und Äußerungen. Ein typischer Anfall ist gewöhnlich von kurzer Dauer, der selten mehr als eine Sekunde dauert. Motorische Tics variieren von abrupten Bewegungen (Augenblinzeln, plötzliches Kopfrucken und Schulterrucken) bis zu komplexeren Verhaltensweisen, wie Gesten der Hände oder des Gesichts oder ein langsames anhaltendes Kopfneigen. Vokale Tics reichen von einfachem Schnauben zu Räuspern und zu Fragmenten von Worten oder Sätzen.
Die Piperazinyl-Heterocyclusverbindungen der Formel I dieser Erfindung, die bei der Behandlung von Psychosen verwendbar sind, sind in US 4 831 031 und 4 883 795 , die beide den gleichen Inhaber wie die vorliegende Erfindung aufweisen, angegeben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Tourette-Syndroms bei einem Säuger einschließlich eines Menschen.
Der hierin verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen derartiger Erkrankungen oder eines derartigen Zustands, oder das Verhindern derselben. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im vorhergehenden definiert ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Piperazinyl-Heterocyclusverbindungen der Formel I können durch eines oder mehrere der Syntheseverfahren, die in den US-Patenten 4 831 031 und 4 883 795 beschrieben und angegeben sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung von Piperazinen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wie im folgenden angegeben hergestellt werden:
worin Hal für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, Ar für Benzoisothiazolyl steht, n 1 ist und X und Y zusammen mit dem Phenyl, an das sie gebunden sind, Oxindolyl bilden, das optional mit Chlor substituiert ist. Diese Kopplungsreaktion wird allgemein in einem polaren Lösemittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Ethanol, Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer schwachen Base, beispielsweise einer tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion ferner in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumiodid und eines Neutralisationsmittels für Hydrochlorid, wie Natriumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt. Die Piperazinderivate der Formel II können durch einschlägig bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Herstellung durch Umsetzung eines Arylhalogenids der Formel ArHal, worin Ar wie oben definiert ist und Hal für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, mit Piperazin in einem Kohlenwasserstofflösemittel, wie Toluol, bei etwa Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur während etwa einer halben Stunde bis 24 h durchgeführt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel II durch Erhitzen einer aminosubstituierten Arylverbindung der Formel ArNH₂, worin Ar wie oben definiert ist, mit einem sekundären Amin, um eine Cyclisierung zur Bildung des an die Arylgruppe Ar gebundenen Piperazinrings zu ermöglichen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindun gen (III) durch Umsetzung einer Halogenessigsäure oder Halogenbuttersäure, wobei das substituierte Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, mit einer Verbindung der Formel IV wie im folgenden angegeben hergestellt werden:
worin X und Y wie oben definiert sind und m 1 ist. Die Verbindungen (V) werden dann, beispielsweise mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure, in einer Stickstoffatmosphäre unter Bildung der Verbindungen (III) reduziert.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch akzeptablen Säure hergestellt. Herkömmliche Konzentrierungs- und Umkristallisationstechniken werden beim Isolieren der Salze verwendet. Beispiele für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfamsäuresäure, eine Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und verwandte Säuren.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze (die im folgenden kollektiv als "die aktiven Verbindungen dieser Erfindung" bezeichnet werden) können einem humanen Subjekt entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß pharmazeutischer Praxis verab reicht werden. Derartige Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung umfasst insbesondere eine intravenöse und intramuskuläre Verabreichung. Ferner liegt in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung dieser Erfindung umfasst, das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 und vorzugsweise 1:4 bis 1:1. Jedoch hängt in jedem gegebenen Fall das gewählte Verhältnis von Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der in Betracht gezogenen Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg ab.
Zur oralen Verwendung bei der Behandlung des Tourette-Syndroms können die aktiven Verbindungen dieser Erfindung beispielsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung können Träger, die verwendet werden können, Lactose und Maisstärke umfassen, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, zugesetzt werden. Zur oralen Verwendung in Kapselform sind Lactose und getrocknete Maisstärke verwendbare Verdünnungsmittel. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, kann der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert werden. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugegeben werden. Zur intramuskulären und intravenösen Verwendung können sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt werden und der pH-Wert der Lösungen in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so kontrolliert werden, dass die Zubereitung istonisch ist.
Wenn eine aktive Verbindung dieser Erfindung bei einem humanen Subjekt zur Behandlung des Tourette-Syndroms zu verwenden ist, wird die Tagesdosierung normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Darüber hinaus variiert die Dosierung entsprechend dem Alter, Gewicht und Ansprechen des individuellen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten. Jedoch ist in den meisten Fällen eine wirksame Menge zur Behandlung des Tourette-Syndroms eine Tagesdosierung im Bereich von 5 bis 500 mg und vorzugsweise 10 mg pro Tag bis 80 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder geteilten Dosen, oral oder parenteral. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke einer weiteren Erläuterung angegeben.
BEISPIEL 1
5-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)oxindol

A. In einen mit einem Kühler und Stickstoffeinlass ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 30,7 g (230 mmol) Aluminiumchlorid, 150 ml Schwefelkohlenstoff und 3,8 ml (48 mmol) Chloracetylchlorid gegeben. Zu dem gerührten Gemisch wurden 5,0 g (37 mmol) Oxindol portionsweise über 15 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min gerührt, dann 2 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Eis versetzt, sorgfältig gerührt und der beige Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7,67 g (97 %) 5-Chloracetyl-oxindol erhalten wurden. NMR (d, DMSO-d₆): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8–7,9 (m, 3H).
B. In einen mit einem Kühler und Stickstoffeinlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 5,0 g (23,9 mmol) 5-Chloracetyl-oxindol und 18,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Zu der gerührten Lösung wurden 8,77 ml (54,9 mmol) Tri ethylsilan unter Kühlen, um eine exotherme Reaktion zu verhindern, gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, gerührt und der beige Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 5-(2-Chlorethyl)oxindol erhalten wurde; Fp 168–170 °C; 3,0 g (64 %).
C. In einen mit einem Kühler und Stickstoffeinlass ausgestatteten 50-ml-Rundkolben wurden 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-Chlorethyl)oxindol, 400 mg (1,69 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazinhydrochlorid, 200 mg (1,69 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h refluxiert, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Ethylacetat chromatographiert und die Produktfraktionen wurden gewonnen und eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoffsäuregas behandelt und der Niederschlag wurde gewonnen, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde; Fp 303–305 °C, 603 mg (84 %).

BEISPIEL 2
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)oxindol
In einen mit einem Stickstoffeinlass und einem Kühler ausgestatteten 125-ml-Rundkolben wurden 0,62 g (3,20 mmol) 5-(2-Chlorethyl)-oxindol, 0,70 g (3,20 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h refluxiert, gekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei die Nebenprodukte mit Ethylacetat (1 l) und das Produkt mit 4 % Methanol in Ethylacetat (1,5 l) eluiert wurden. Die Produktfraktionen (R_f = 0,2 in 5 Methanol in Ethylacetat) wurden eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zugabe von mit HCl gesättigtem Ether ausgefällt; der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, getrocknet und mit Aceton gewaschen. Das letztere erfolgte durch Aufschlämmen des Feststoffs mit Aceton und Filtrieren. Die Titelverbindung wurde als hochschmelzendes nichthygroskopisches festes Produkt erhalten; Fp 288–288,5 °C, 0,78 (59 %).
In einer zu der zur Herstellung von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-oxindol analogen Weise wurden die im folgenden angegebenen Verbindungen hergestellt:
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)6-chloroxindolhydrochlorid, 20 %, Fp > 300 °C; MS (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15); Analyse für C₂₁H₂₁ClN₄OS·HCl·1/2 H₂O: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Gefunden: C 52,83, H 4,93, N 11,42.
BEISPIEL A

A. Nach dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 5-(Chloracetyl)oxindol in Beispiel 1 wurden die im folgenden angegebenen Zwischenprodukte aus den entsprechenden Oxindolen hergestellt: 6-Chlor-5-(chloracetyl)oxindol, 99 %, Fp 206–207 °C.

BEISPIEL B
Durch das gleiche Verfahren wie das zur Herstellung von 5-(2-Chlorethyl)oxindol in Beispiel 1 verwendete wurde die folgende Verbindung hergestellt:
5-(2-Chlorethyl)-6-chloroxindol, 94 %, Fp 210–211 °C.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tourette-Syndrom bei einem Säugetier.