DE69810889T2

DE69810889T2 - Heterozyklische Piperazinyl Verbindungen zur Behandlung von Demenz

Info

Publication number: DE69810889T2
Application number: DE69810889T
Authority: DE
Inventors: Eric Jacob Watsky
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2018-12-16
Also published as: ZA9811573B; CA2256227A1; JPH11246409A; IL127497A0; EP0931547A1; MY121036A; CA2256227C; EP0931547B1; TW520989B; DK0931547T3; DE69810889D1; ATE231394T1; ES2190570T3; NZ333436A; HU9802958D0; AU739472B2; IL127497A; HUP9802958A1; AU9717098A; US6245766B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I, wie unten definiert, zur Behandlung von Demenzen, wie z. B. Demenzen, die mit der Alzheimer-Krankheit verbunden sind und arzneimittelinduzierte und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien.
Die heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I der Erfindung, die für die Behandlung von psychotischen Störungen nützlich sind, werden in den U.S.-Patenten 4 831 031 und 4 883 795 angegeben, die beide-zusammen mit der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin
Ar eine Benzoisothiazolylgruppe oder ein Oxid oder Dioxid davon, die gegebenenfalls jeweils mit einem Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano-, Nitro- oder Naphthylrest substituiert sind, der gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano- oder Nitroresten substituiert ist; Chinolyl-, 6-Hydroxy-8-chinolyl-; Isochinolyl-; Chinazolyl-; Benzothiazolyl-; Benzothiadiazolyl-; Benzotriazolyl-; Benzoxazolyl-; Benzoxazolonyl-; Indolyl-; Indanylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Fluorresten substituiert ist; 3-Indazolylgruppe, die gegebenenfalls mit 1-Trifluormethylphenylresten substituiert ist, oder eine Phthalazinylgruppe ist;
n 1 oder 2 ist und
X und Y zusammen mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, eine Chinolyl-, 2-Hydroxychinolyl-, Benzothiazolyl-, 2- Aminobenzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Indazolyl-, 2- Hydroxyindazolyl-, Indolyl-, Spiro-, Oxindolylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten oder einem Chlor-, Fluor- oder Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Fluorrest substituiert ist; Benzoxazolyl-, 2-Aminobenzoxazolyl-, Benzoxazolonyl-, 2-Aminobenzoxazolonyl-, Benzothiazolonyl-, Benzoimidazolonyl- oder Benzotriazolylgruppe, bevorzugt Benzoxazolonylgruppe bilden, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz, z. B. Demenz vom Alzheimer-Typ, bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen.
Die vorhergehende Verwendung wird im Folgenden als "erfinderische Verwendung" bezeichnet.
Der. Ausdruck "behandeln", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Umkehren, Lindern, Hemmen des Fortschreitens von oder Verhüten der Störung oder des Zustandes, auf den dieser Ausdruck angewendet wird, oder eines oder mehrerer Symptome solcher Störungen oder Zustände. Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Akt des Behandelns, wie "behandeln" direkt vorher definiert wurde.
Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge der Verbindung der Formel I, die ausreicht, um Demenzen, wie Demenzen vom Alzheimer-Typ, bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen zu behandeln.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die obige erfinderische Verwendung, wobei die verabreichte Verbindung zur Behandlung von Demenz verwendet wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die oben angegebene erfinderische Verwendung, wobei Demenz, die behandelt wird, ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus vaskulärer Demenz, Demenz aufgrund einer HIV- Erkrankung, Demenz aufgrund eines Kopftraumas, Demenz aufgrund von Parkinson-Krankheit, Demenz aufgrund von Chorea Huntington, Demenz aufgrund von Pick-Krankheit, Demenz aufgrund von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, durch Substanz induzierte persistierende Demenz, Demenz aufgrund multipler Ätiologien und nicht anders spezifizierte (NOS) Demenz.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die obige erfinderische Verwendung, wobei die Verbindung, die verabreicht wird, verwendet wird, um Demenz vom Alzheimer-Typ zu behandeln.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die obige erfinderische Verwendung, wobei die Demenz, die behandelt wird, Demenz vom Alzheimer-Typ ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus früh einsetzender unkomplizierter Demenz vom Alzheimer-Typ, früh einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit Sinnestäuschungen, früh einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit depressiver Stimmung, spät einsetzender unkomplizierter Demenz vom Alzheimer-Typ, spät einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit Sinnestäuschungen und spät einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit depressiver Stimmung.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die obige erfinderische Verwendung oder irgendeine der oben angegebenen Variationen einer solchen Verwendung, wobei die verabreichte Verbindung eine solche ist, worin Ar ein Benzoisothiazolylrest ist und n 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die obige erfinderische Verwendung oder irgendeine der oben angegebenen spezifischen Variationen einer solchen Verwendung, wobei die verabreichte Verbindung eine solche ist, worin X und Y zusammen mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, einen Oxindolrest bilden, der gegebenenfalls mit Chlor, Fluor oder Phenylresten substituiert ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die obige erfinderische Verwendung oder irgendeine der oben angegebenen Variationen einer solchen Verwendung, wobei die verabreichte Verbindung eine ist, worin Ar ein Naphthylrest ist und n 1 ist.
Alle psychiatrischen Störungen und Zustände, auf die oben Bezug genommen wird, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und werden in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe, American Psychiatric Association, 1994 (DMS IV) definiert.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die heterocyclischen Piperazinylverbindungen der Formel I können hergestellt werden mit einer oder mehreren der synthetischen Methoden, die in den U.S.-Patenten 4 831 031 und 4 883 795 beschrieben werden und auf die Bezug genommen wird. Die U.S.-Patente 4 831 031 und 4 883 795 werden hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme miteingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem Piperazine der Formel II mit Verbindungen der Formel III wie folgt umgesetzt werden:
worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist. Diese Kupplungsreaktion wird im Allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkohol, z. B. Ethanol, Dimethylformamid oder Methylisobutylketon und in Gegenwart einer schwachen Base, wie einer tertiären Aminbase, z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Bevorzugt erfolgt die Reaktion weiterhin in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natriumiodid und eines neutralisierenden Mittels für Hydrochlorid, wie Natriumcarbonat. Die Reaktion wird bevorzugt bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Piperazinderivate der Formel 11 können mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Z. B. kann die Herstellung erfolgen, indem ein Arylhalogenid der Formel ArHal, worin Ar wie oben definiert ist und Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, mit Piperazin in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, etwa bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur etwa eine halbe Stunde bis 24 Stunden lang umgesetzt wird. Alternativ können die Verbindungen der Formel 11 hergestellt werden, indem eine aminosubstituierte Arylverbindung der Formel ArNH&sub2;, worin Ar wie oben definiert ist, mit einem sekundären Amin erhitzt wird, um eine Cyclisierung zuzulassen unter Bildung des Piperazinrings, der an die Arylgruppe Ar gebunden ist.
Die Verbindungen der Formel III können mit bekannten Methoden hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen (III) hergestellt werden, indem eine Halogenessigsäure oder Halogenbuttersäure, worin Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV wie folgt umgesetzt wird
worin X und Y wie oben definiert sind und m 1 oder 3 ist. Die Verbindungen (V) werden dann reduziert, z. B. mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure in Stickstoffatmosphäre, um Verbindungen (III) zu bilden.
Wenn Ar das Oxid oder Dioxid von Benzoisothiazolyl ist, wird die entsprechende Benzoisothiazolylgruppe unter sauren Bedingungen bei niedrigen Temperaturen oxidiert. Die verwendete Säure ist vorteilhaft eine Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise hergestellt, indem eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt wird. Übliche Konzentrations- und Umkristallisationstechniken werden angewendet, um die Salze zu isolieren. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Citronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Sulfam-, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfonsäure und verwandte Säuren.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze (insgesamt als "die aktiven Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) können an einen Menschen entweder allein oder, bevorzugt, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in pharmazeutischer Praxis verabreicht werden. Solche Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung schließt insbesondere die intravenöse und intramuskuläre Verabreichung ein. Zusätzlich ist in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, das Gewichtsverhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Träger normalerweise in einem Bereich von 1 : 6 bis 2 : 1 und bevorzugt 1 : 4 bis 1 : 1. In jedem gegebenen Fall hängt jedoch das ausgewählte Verhältnis von solchen Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der in Betracht gezogenen Dosierung und des genauen Verabreichungsweges ab.
Für die orale Verwendung zur Behandlung psychiatrischer Bedingungen, deren Manifestationen psychiatrische Symptome oder Verhaltensstörungen einschließen, können die aktiven Verbindungen der Erfindung z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden oder als wässrige Lösung oder Suspension. Im Fall von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, die verwendet werden können, Lactose und Maisstärke ein, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können zugegeben werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln vereinigt werden. Falls erwünscht, können bestimmte Süß- und/oder Aromamittel zugegeben werden. Für die intramuskuläre, parenterale und intravenöse Verwendung können sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt werden und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der löslichen Bestandteile kontrolliert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.
Wenn eine aktive Verbindung der Erfindung verwendet werden soll für einen Menschen, um psychiatrische Bedingungen zu behandeln, deren Manifestationen psychiatrische Symptome oder Verhaltensstörungen einschließen, wird die tägliche Dosierung normalerweise von dem verschreibenden Arzt bestimmt. Außerdem wird die Dosierung je nach Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des einzelnen Patienten ebenso wie je nach der Schwere der Symptome des Patienten variieren. In den meisten Fällen ist jedoch eine wirksame Menge zur Behandlung von psychiatrischen Bedingungen, deren Manifestationen psychiatrische Symptome oder Verhaltensstörungen einschließen, eine tägliche Dosierung im Bereich von 0,5 bis 500 mg und bevorzugt 10 mg/Tag bis 80 mg/Tag, in einzelnen oder verteilten Dosen, oral oder parenteral. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Die Rezeptorbindung und das Neurotransmitter-Uptake-Hemmungsprofil für Ziprasidone, 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)- piperazinyl)ethyl)-6-chloroxindolhydrochlorid wurde in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101-113 (1995), beschrieben. Eine Zusammenfassung der Affinität für verschiedene Rezeptoren im zentralen Nervensystemgewebe wird in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Es wurde gefunden, dass Ziprasidone wirksam ist für die folgenden Indikationen: psychotische Störungen, akute Manie, Angstzustände, Schizophrenie, bipolare Störungen, Alzheimer- Krankheit (Sinnestäuschungen, Delirium), Depression und psychotische Störungen.
Die folgenden Beispiele erläutern Methoden zur Herstellung verschiedener Verbindungen der Formel I.

Beispiel 1

6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

A. In einen 500-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 13,51 g (0,1 Mol) Benzoxazolon und 13,89 g (0,1 Mol) Bromessigsäure gegeben. Der Ansatz wurde 2,5 Stunden lang unter Rühren auf 115ºC erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stunde lang gerührt, um einen purpurfarbigen Feststoff zu bilden, der dann abfiltriert wurde und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton 30 Minuten lang aufgeschlämmt, eine geringe Menge des purpurfarbenen Feststoffs abfiltriert und das braune Filtrat eingedampft. Der entstehende dunkelbraune Gummi wurde mit 150 ml Ethanol 30 Minuten lang aufgeschlämmt und der braune Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dieser Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 192 bis 194ºC.
Der Feststoff (6,6 g, 0,0257 Mol) wurde in einen 100-ml- Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer, einem Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet war, und 19,15 ml (0,257 Mol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Triethylsilan (9,44 ml, 0,0591 Mol) wurden tropfenweise zu der rührenden Aufschlämmung 30 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 150 g Eis gegossen. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und der braune Gummi abfiltriert. Der Gummi wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und 125 ml Cyclohexan zugegeben, was einen braunen Niederschlag ergab, der filtriert und mit Cyclohexan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der entstehende gelbe Feststoff mit 50 ml Isopropylether aufgeschlämmt, der fahlgelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet, was 2,7 g 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon ergab (11% Ausbeute für zwei Stufen), Schmelzpunkt 148 bis 151ºC.
B. In einen 100-ml-Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,618 g (2,10 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,411 ml (2,92 mmol) Triethylamin, 50 ml Ethanol und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zu einem braunen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid aufgetrennt, der pH mit wässriger 1 n Natriumhydroxidlösung eingestellt und etwas Methanol zugegeben, um die Phasentrennung zu erleichtern. Die Methylenchloridphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, dann auf Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Hydrochloridgas versetzt und das entstehende Hydrochloridsalz des Produktes abfiltriert, was die im Titel genannte Verbindung als weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 282 bis 285ºC, 213 mg (23% Ausbeute).

Beispiel 2

6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzimidazolon

A. In einen 500-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 100 g Polyphosphorsäure, 6,7 g (0,05 Mol) Benzoxazolon und 6,95 g (0,05 Mol) Bromessigsäure gegeben. Der Ansatz wurde unter Rühren 1,5 Stunden lang auf 115ºC erhitzt und in 1 kg Eis gegossen. Die Mischung wurde mechanisch 1 Stunde lang gerührt, um einen grauen Feststoff zu bilden, der dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton 30 Minuten lang aufgeschlämmt, eine geringe Menge eines purpurfarbenen Feststoffs abfiltriert und das braune Filtrat eingeengt. Der entstehende dunkelbraune Gummi wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, 6,5 g (51%).
NMR (d. DMSO-d&sub5;): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, IH), 7,7-8,05 (m, 2H).
Der Feststoff (6,0 g, 0,0235 Mol) wurde in einen 100-ml- Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet war, und 18,2 ml (0,235 Mol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Triethylsilan (8,64 ml, 0,0541 Mol) wurden tropfenweise zu der rührenden Aufschlämmung 30 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 150 g Eis gegossen. Die Mischung wurde 14 Minuten lang gerührt und der rosafarbene Feststoff, 6-(2-Bromethyl)- benzimidazolon, abfiltriert, was 5,0 g ergab (42% Ausbeute für zwei Stufen), Schmelzpunkt 226 bis 220ºC).
8. In einen 100-ml-Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 2,64 g (12,4 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzimidazolon, 1,31 g (12,4 mmol) Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben. Der Ansatz wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem braunen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Ethylacetat aufgetrennt und die Ethylacetatphase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und dann auf Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen, mit Chlorwasserstoffgas versetzt und das entstehende Hydrochloridsalz des Produktes abfiltriert, was einen weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 260 bis 262ºC, 716 mg (14% Ausbeute).

Beispiel 3

6-(2-(4-(8-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,36 g (1,5 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,32 g (1,5 mmol) 8-Piperazinylchinolin, 0,2 g (1,9 mmol) Natriumcarbonat, 50 mg Natriumiodid und 5 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH mit 1 n Natriumhydroxid auf 4 eingestellt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 0,3 g eines gelben Öls ergab. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisert, was 0,18 g (32%) eines gelben Salzes ergab, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H), 8,83 (m, 1H).

Beispiel 4

6-(2-(4-(6-Chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundhalskolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,36 g (1,5 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,32 g (1,5 mmol) β-Piperazinylchinazolin, 0,85 g (8,0 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 35 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH mit 1 n HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, der pH mit 1 n Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 1,3 g eines gelben Öls ergab. Das Öl wurde aus Chloroform (1,1 g) kristallisiert, in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergab 0,9 g (58%) eines gelben Salzes, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).

Beispiel 5

6-(2-(4-(4-Phthalazinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,13 g (4,7 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 1,0 g (4,7 mmol) 4-Piperazinylphthalazin, 0,64 g (6,0 mmol) Natriumcarbonat und 30 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH mit 1 n HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, der pH mit 1 n Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was 0,5 g eines roten Öls ergab. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Chloroform/Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde, was 0,2 g eines rosafarbenen Öls ergab. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung eingeengt, was 0,37 g (11%) eines gelben Salzes ergab, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3, 65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).

Beispiel 6

6-(2-(4-(4-Methoxy-1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,24 g (1,0 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,24 g (1,0 mmol) 4-Methoxy-1- piperazinylnaphthalin, 0,13 g (1,2 mmol) Natriumcarbonat und 25 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 36 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 0,49 g gelbes Öl ergab. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, was 0,36 g gelbe Kristalle ergab. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung zur Trockene eingeengt, was 0,26 g (55%) weiße Salzkristalle ergab, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).

Beispiel 7

6-(2-(4-(5-Tetralinyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,0 g (3,9 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,85 g (3,9 mmol) 5-Piperazinyltetralin, 0,4 g (3,9 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Isopropanol gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, zur Trockene eingeengt und»" der Rückstand in Ethylacetat/Wasser gelöst. Der pH wurde mit 1 n HCl auf 2,0 eingestellt und der Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat/Wasser suspendiert, der pH mit 1 n Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt und die Ethylacetatphase abgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was 0,7 g eines Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung zur Trockene eingeengt, was 0,70 g (40%) eines gelben Salzes ergab, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).

Beispiel 8

6-(2-(4-(6-Hydroxy-8-chinolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 35-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,84 g (3,5 mmol) 6-Bromethylbenzoxazolon, 0,80 g (3,5 mmol) 6-Hydroxy-8-piperazinylchinolin, 0,37 g (3,5 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Isopropanol gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat/Wasser gelöst. Der pH wurde mit 1 n HCl auf 2,0 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 0,33 g eines gelben Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat zugegeben und die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert, was 0,32 g (20%) eines gelben Salzes ergab, Schmelzpunkt 200ºC.
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H), 7,7-7,9 (m, 1H).

Beispiel 9

6-(2-(4-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

A. In einen Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 345 ml (3,68 Mol) Fluorbenzol und 48 g (0,428 Mol) Furancarbonsäure gegeben. In die rührende Suspension wurden in Anteilen 120 g (0,899 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktion wurde dann 16 Stunden lang bei 95ºC gerührt und dann durch Zugabe von Eis/Wasser/l n HCl abgeschreckt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die wässrige Phase abdekantiert und Benzol und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden die Phasen von Natriumbicarbonat zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Benzol gewaschen, angesäuert und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit Isopropylether verrieben, was 5,0 g (6,1%) des weißen Feststoffs 6-Fluor-1-naphthoesäure ergab.
NMR (d, DMSO-d&sub6;): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
8. In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler, Zugabetrichter und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 5,0 g (26,3 mmol) 6-Fluor-1-naphthoesäure und 50 ml Aceton gegeben. In die rührende Suspension wurden tropfenweise 6,25 ml (28,9 mmol) Diphenylphosphorylazid und 4 ml (28,9 mmol) Triethylamin gegeben. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt, in Wasser/Ethylacetat gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde weiter mit Salzsäure versetzt, um das Hydrochloridsalz zu bilden, und dann mit Natriumhydroxid freigesetzt, was die freie Base, 6-Fluor-1-aminonaphthalin, als Öl lieferte, 1,0 g (24%).
C. In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,0 g (6,21 mmol) 6-Fluor-1- aminonaphthalin, 1,8 g (7,76 mmol) N-Benzylbis(2-chlorethyl)- aminhydrochlorid, 3,3 ml (19,2 mmol) Diisopropylethylamin und 50 ml Isopropanol gegeben. Der Ansatz wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel, was 1,5 g (75,5%) eines Öls lieferte, 1-Benzyl-4-(6-fluornaphthyl)piperazin.
D. In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,5 g (4,69 mmol) 1-Benzyl-4-(6- fluornaphthyl)piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) Ameisensäure, 3,0 g 5% Palladium auf Kohlenstoff, 50 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, der Katalysator unter N&sub2; filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Öl, N-(1-(6-Fluor)naphthyl)piperazin (0,420 g, 39%) wurde direkt in der folgenden Stufe verwendet.
E. In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazin, 0,440 g (1,83 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 194 mg (1,83 mmol) Natriumcarbonat, 50 ml Methylisobutylketon und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben. Der Ansatz wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und zu einem braunen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde zwischen 50 ml Wasser und 75 ml Ethylacetat aufgetrennt, der pH mit wässriger 1 n Natriumhydroxidlösung eingestellt, die Phasen getrennt und die Ethylacetatphase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und dann auf Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, der Rückstand in Ether/Methylenchlorid aufgenommen, mit Chlorwasserstoffgas versetzt und das entstehende Hydrochloridsalz des Produktes abfiltriert, was einen weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 295 bis 300ºC, 214 mg (22% Ausbeute)

Beispiel 10

6-(4-(4-(1-(Naphthyl) piperazinyl) butyl) benzoxazolon

A. In einen 500-ml-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 200 g Polyphosphorsäure, 16,7 g (0,1 Mol) 4-Brombuttersäure und 13,51 g (0,1 Mol) Benzoxazolon gegeben. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang auf 115ºC erhitzt und 1,5 Stunden lang auf 60ºC. Er wurde dann auf Eis gegossen, 45 Minuten gerührt und der Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Aceton suspendiert, 20 Minuten lang gerührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, was 12,3 g (43%) des weißen Feststoffs 6-(4-Brombutyryl)benzoxazolon ergab. NMR (d, DMSO-d&sub6;): 1,77 (chin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. In einen 100-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 10 g (0,035 Mol) 6-(4-Brombutyryl)benzoxazolon und 26,08 ml (0,35 Mol) Trifluoressigsäure gegeben. Zu der rührenden Suspension wurden tropfenweise 12,93 ml (0,080 Mol) Triethylsilan zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde dann in Wasser gegossen und der entstehende weiße Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann in Isopropylether suspendiert, gerührt und filtriert, was den weißen Feststoff 6-(4- Trifluoracetoxybutyl)benzoxazolon lieferte, Schmelzpunkt 100 bis 103ºC, 10,47 g (98,7%).
C. In einen 250-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 5,0 g (0,0164 Mol) 6-(Trifluoracetoxybutyl)benzoxazolon, 100 ml Methanol und 1 g Natriumcarbonat gegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen, mit wässriger HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu dem weißen Feststoff 6-(4- Chlorbutyl)benzoxazolon eingeengt, Schmelzpunkt 130 bis 133ºC, 2,57 g (75,7%).
E. In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,658 g (3,10 mmol) 6-(4- Chlorbutyl)benzoxazolon, 0,7 g (3,10 mmol) N-(1-Naphthyl)- piperazin, 0,328 g Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Isopropanol gegeben. Der Ansatz wurde 3 Tage lang am Rückfluss erhitzt, eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel und das Produkt in Aceton gelöst, mit etherischer HCl ausgefällt und der weiße Feststoff filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, was 6,76 g (46,0%) eines weißen Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 231 bis 233ºC.

Beispiel 11

6-(2-(4-(3-(N-(3-Trifluormethyl)phenyl) indazolyl)- piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler ausgestattet war, wurden 1,0 g (2,89 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)indazolyl)piperazin, 0,70 g (2,89 Mol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 0,31 g (2,89 mmol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben und die Mischung 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionsmittel und die Produktfraktionen gesammelt und in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoffgas ausgefällt und der Feststoff gesammelt, was das Hydrochloridsalz der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 280 bis 282ºC, 0,75 g (47%).

Beispiel 12

5-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)oxindol

A. In einen 250-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 30,7 g (230 mmol) Aluminiumchlorid, 150 ml Schwefelkohlenstoff und 3,8 ml (48 mmol) Chloracetylchlorid gegeben. Zu der rührenden Mischung wurden 5,0 g (37 mmol) Oxindol portionsweise 15 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde weitere 10 Minuten lang gerührt, dann 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt, zu Eis zugegeben, sorgfältig gerührt und der beige Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7,67 g (97%) 5-Chloracetyloxindol lieferte.
NMR (d, DMSO-d&sub6;): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
B. In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 5,0 g (23,9 mmol) 5-Chloracetyloxindol und 18,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Zu der rührenden Lösung wurden 8,77 ml (54,9 mmol) Triethylsilan zugegeben, wobei gekühlt wurde, um eine Exotherme zu verhindern, und der Ansatz wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde dann in Eiswasser gegossen, gerührt und der beige Feststoff filtriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet, was 5-(2-Chlorethyl)oxindol ergab, Schmelzpunkt 168 bis 170ºC, 3,0 g (64%).
C. In einen 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 370 mg (1,69 mmol) 5-(2- Chlorethyl)oxindol, 400 mg (1, 69 mmol) N-(1-Naphthyl)piperazinhydrochlorid, 200 mg (1,69 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Der Ansatz wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert mit Ethylacetat und die Produktfraktionen gesammelt und eingeengt, was einen Schaum ergab. Der Schaum wurde in Ether gelöst, mit Chlorwasserstoffgas versetzt und der Niederschlag gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 303 bis 305ºC, 603 mg (84%).

Beispiel 13

6-(2-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)- piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

A. In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 2,0 g (13,2 mmol) 4-Amino- 2,1,3-benzothiadiazol, 2,54 g (13,2 mmol) Mechlorethaminhydrochlorid, 4,19 g (39,6 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 50 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol als Elutionsmittel und die Produktfraktionen gesammelt und zu einem Öl, 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, eingeengt, 628 mg (20%).
NMR (d, CDCl&sub3;): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. In einen 25-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 620 mg (2,64 mmol) 4- (2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-methylpiperazin, 0,224 ml (2,64 mmol) Vinylchlorformiat und 15 ml Dichlorethan gegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Elutionsmittel und die Produktfraktionen gesammelt, was einen gelben Feststoff, 4-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin, ergab, 530 mg (69%).
NMR (d, CDCl&sub3;): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6, 6-7,6 (m, 4H).
C. In einen 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3- Benzothiadiazolyl)-N-vinyloxycarbonylpiperazin und 25 ml Ethanol gegeben und die Suspension mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der Ansatz wurde 2,75 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, was einen gelben Feststoff, N-(2,1,3-Benzothiadiazolyl)piperazin, ergab, Schmelzpunkt 240 bis 244ºC, 365 mg (62%).
D. In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3- Benzothiadiazolyl)piperazin, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzoxazolon, 359 mg (3,39 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Ethanol gegeben. Der Ansatz wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol als Elutionsmittel und die Produktfraktionen gesammelt, in Methylenchlorid/Methanol gelöst, durch Zugabe von einer etherischen Lösung von HCl ausgefällt und der Feststoff filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 228 mg (45%) ergab, Schmelzpunkt 166 bis 170ºC.

Beispiel 14

6-(2-(4-(1-Naphthyl)piperazinyl)ethyl)benzothiazolon

In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2- Bromethyl)benzothiazolon, 822 mg (3,88 mmol) N-(1-Naphthyl)- piperazin, 410 mg (3,88 mmol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Der Ansatz wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der entstehende Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat versetzt, was einen weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 198 bis 220ºC, 540 mg (36%).

Beispiel 15

6-(2-(4-(3-Benzoisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)benzoxazolon

In einen 125-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, wurden 4,82 g (0,022 Mol) N-(3-Benzoisothiazolyl)piperazin (hergestellt mit dem Verfahren, das in U.S.-Patent Nr. 4 411 901 angegeben ist), 5,32 g (0,022 Mol), 6-(2-Brom)- ethylbenzoxazolon, 2,33 g (0,022 Mol) Natriumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde isoliert, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel und die Produktfraktionen gesammelt und mit Methylenchlorid/Isopropylether verrieben, was einen weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 185 bis 187ºC.
NMR (CDCl&sub3;): 1,7 (bs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).

Beispiel 16

5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)oxindol

In einen 125-ml-Rundkolben, der mit Stickstoffeinlass und Kühler ausgestattet war, wurden 0,62 g (3,20 mmol) 5-(2- Chlorethyl)oxindol, 0,70 g (3,20 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 30 ml Methylisobutylketon gegeben. Der Ansatz wurde 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Nebenprodukte mit Ethylacetat (1 l) und das Produkt mit 4% Methanol in Ethylacetat (1,5 l) eluiert wurden. Die Produktfraktionen (Rf = 0,2 in 5% Methanol in Ethylacetat) wurden eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und durch Zugabe von Ether, der mit HCl gesättigt war, ausgefällt; der Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen, getrocknet und mit Aceton gewaschen. Letzteres erfolgte, indem der Feststoff in Aceton aufgeschlämmt wurde und filtriert wurde. Die Titelverbindung wurde als hochschmelzendes, nicht hygroskopisches festes Produkt erhalten, Schmelzpunkt 288 bis 288,5ºC, 0,78 (59%).
In analoger Weise zur Herstellung von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)oxindol wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindolhydrochlorid, 25%, Schmelzpunkt 278-279ºC;
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-methyloxindolhydrochloridhemihydrat, 42%, Schmelzpunkt 283-285ºC;
MS(%): 392(1), 232(100), 177(31); Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;OS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 60,33, H 5,98, N 12,79. Gefunden: C 60,37, H 5,84, N 12,77.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1-(3- chlorphenyl)oxindolhydrochloridhydrat, 8%, Schmelzpunkt 221- 223ºC.; MS(%) 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub4;OS·HCl·H&sub2;O: C 59,67, H 5,19, N 10,31. Gefunden: C 59,95, H 5,01, N 10,14.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-3,3-dimethyloxindolhydrochloridhemihydrat, 40%, Schmelzpunkt 289- 291ºC; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42); Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 61,11, H 6,24, N 12,39. Gefunden: C 61,44, H 6,22, N 12,01.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,3-dimethyloxindol, 76%, Schmelzpunkt 256ºC.
5'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperaziny1)ethyl)spiro- [cyclopentan-1,3'-indolin]-2'-onhydrochloridhemihydrat, 50%, Schmelzpunkt 291-293ºC (Zers.); MS(%) 432(1), 232(100), 200 (11), 177 (36); Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 62,81, H 6,33, N 11,72. Gefunden: C 63,01, H 6,32, N 11,34.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl) piperazinyl)ethyl)-1,3,3- trimethyloxindolhydrochloridhemihydrat, 63%, Schmelzpunkt 225-257ºC; MS(%) 420(1), 232(100), 177(37); Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;SN&sub4;OS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 61,85, H 6,49, N 12,02. Gefunden: C 61,97, H 6,34, N 11,93.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ether)-6-fluoroxindolhydrochloridhemihydrat, 18%, Schmelzpunkt 291-293ºC;
MS(%) 396(1), 232(100), 177(53); Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub4;FOS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 55,93, H 5,36, N 12,42. Gefunden: C 56,39, H 5,30, N 12,19.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindolhydrochlorid, 9%, Schmelzpunkt 253ºC.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chloroxindolhydrochlorid, 20%, Schmelzpunkt > 300ºC; MS(%) 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;OS·HCl·1/2 H&sub2;O: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Gefunden: C 52,83, H 4,93, N 11,42.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluor- 3,3-dimethyloxindolhydrochlorid, 35%, Schmelzpunkt 284-286ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;FN&sub4;OS·HCl·H&sub2;O: C 57,67, H 5,89, N 11,70. Gefunden: C 58,03, H 5,79, N 11,77.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)oxindolhemihydrat, 26%, Schmelzpunkt 131-135ºC; MS(%) 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS·1/2 H&sub2;O: C 66,48, H 6,55, N 13,48. Gefunden: C 66,83, H 6,30, N 13,08.
5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-7-fluoroxindolhydrat, 7%, Schmelzpunkt 126-129ºC; MS(%) 424(3); Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;FN&sub4;OS·H&sub2;O: C 57,67, H 5,89, N 11,70. Gefunden: C 57,96, H 5,62, N 11,47.
5-(2-(4-(1, 2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-1-ethyloxindolhemihydrat, 25%, Schmelzpunkt 126-128ºC; MS(%) 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100) Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS·1/2 H&sub2;O: C 67,69, H 7,04, N 12,63. Gefunden: C 67,94, H 6,73, N 12,21.
5-(2-(4-(Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-1-ethyloxindolhydrochloridhydrat, 21%, Schmelzpunkt > 300ºC; MS(%) 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O·HCl·H&sub2;O: 68,78, H 7,10, N 9,26. Gefunden: C 69,09, H 6,72, N 9,20.
5-(2-(4-(Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-6-fluoroxindolhydrochlorid, 23%, Schmelzpunkt 289-291ºC; MS(%) 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O·HCl·1/2 CH&sub2;Cl&sub2;: C 62,82, H 5,60, N 8,97. Gefunden: C 62,42, H 5,82, N 8,77.
5-(2-(4-Naphthalin-1-yl)piperazinyl)ethyl)-7-fluoroxindolhydrochlorid, 22%, Schmelzpunkt 308ºC (Zers.); MS(%) 389(1), 225 (100); Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O·HCl·CH&sub2;Cl&sub2;: C 58,78, H 5,93, N 8,23. Gefunden: C 58,82, H 5,80, N 8,27.

Beispiel 17

6-(4-(2-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)- ethyl)phenyl)benzothiazolon

In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 1,03 g (4 mmol) 6-(2-Bromethyl)benzothiazolon, 0,88 g (4 mmol) N-Benzisothiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) Natriumcarbonat, 2 mg Natriumiodid und 40 ml Methylisobutylketon gegeben. Der Ansatz wurde 36 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, was ein Öl lieferte, das in Methylenchlorid aufgenommen wurde und durch Zugabe von mit HCl gesättigtem Ether ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen, kurz getrocknet, mit einer minimalen Menge an Aceton gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 288 bis 290ºC, 1,44 g (76,7%).

Beispiel A

A. Gemäß dem allgemeinen Vorgehen zur Herstellung von 5- (Chloracetyl)oxindol in Beispiel 12A wurden die folgenden Zwischenprodukte aus den geeigneten Oxindolen hergestellt:
5-(Chloracetyl)-1-ethyloxindol (81%, Schmelzpunkt 157-159ºC); NMR (CDCl&sub3;): 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,85-8,15 (m, 2H).
5-(Chloracetyl)-1-methyloxindol (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;ClNO&sub2;, 92%, Schmelzpunkt 201-202ºC).
1-(3-Chlorphenyl)-5-(chloracetyl)oxindol, 98%, Schmelzpunkt 143-145ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 3,85 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6, (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9 (s+d, 2H); MS(%) 319(17), 270 (100), 179 (46), 178 (38).
1,3-Dimethyl-5-(chloracetyl)oxindol, 97%, Schmelzpunkt 206- 207ºC.
5-(Chloracetyl)spirocyclopentan[1,3']indol-2'-on, 99%, Schmelzpunkt 203-204ºC (Zers.); NMR (DMSO-d&sub6;): 2,0 (br s, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9(d, 1H), 7,8(d+s, 2H), 10,6 (br s, 1H).
5-(Chloracetyl)-1,3,3-trimethyloxindol, 82%, Schmelzpunkt 182-185ºC; NMR (CDCl&sub3;): 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H).
6-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 96%, Schmelzpunkt 178-180ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 3,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
7-Fluor-5-(chloracetyl)oxindol, 91%, Schmelzpunkt 194-196ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9 (dd, 2H).
6-Chlor-5-(chloracetyl)oxindol, 99%, Schmelzpunkt 206-207ºC.
5-(Chloracetyl)-3,3-dimethyl-6-fluoroxindol, 89%, Schmelzpunkt 185º-188ºC.
5-(y-Chlorbutyryl)oxindol, 84%, Öl, MS(%) 239, 237(55).
1-Ethyl-5-(y-chlorbutyryl)oxindol, 99%, Öl, NMR (CDCl&sub3;): 1, 2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 3H), 6,8-7,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) und
5-(y-Chlorbutyryl)-7-fluoroxindol, 53%, Schmelzpunkt 156- 160ºC.

Beispiel 8

Mit dem gleichen Verfahren, wie dem zur Herstellung von 5-(2- Chlorethyl)oxindol in Beispiel 12B verwendeten, wurden die folgenden Produkte hergestellt:
5-(2-Chlorethyl)-1-ethyloxindol, 93%, Schmelzpunkt 120-122ºC; NMR (CDCl&sub3;): 1,30 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0 (m, 4H), 6,8-7,3 (m, 3H).
5-(2-Chlorethyl)-1-methyloxindol, 99%, Schmelzpunkt 127- 130.ºC; NMR (CDCl&sub3;): 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H).
5-(2-Chlorethyl)-1-(3-chlorphenyl)oxindol, 83%, Schmelzpunkt 75-76ºC.
5-(2-Chlorethyl)-1,3-dimethyloxindol, 58%, Schmelzpunkt 73- 75ºC; NMR (CDCl&sub3;): 1,45-1,55 (d, 3H), 3,03-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60 (q, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (d, 1H).
5'-(2-Chlorethyl)spiro[cyclopentan-1,3'-indolin]-2'-on, 92%, Schmelzpunkt 140-142ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 2,8 (br s, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6-7,1 (m, 3H), 10,2 (br s, 1H).
5-(2-Chlorethyl)-3,3-trimethyloxindol, 83%, Öl.
5-(2-Chlorethyl)-6-fluoroxindol, 62%, Schmelzpunkt 188-190ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 3,05 (t, 2H), 3,5 (2, 2H), 3, 85 (t, 2H), 6,6- 7,3 (m, 2H).
5-(2-Chlorethyl)-7-fluoroxindol, 79%, Schmelzpunkt 176-179ºC; MS(%) 213 (50), 180 (20), 164 (100), 136 (76).
5-(2-Chlorethyl)-6-chloroxindol, 94%, Schmelzpunkt 210-211ºC.
5-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-fluoroxindol (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;ClFNO), 84%, Schmelzpunkt 195-196ºC; NMR (DMSO-d&sub6;): 1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H).
5-(4-Chlorbutyl)oxindol, 40%, Öl, NMR (CDC13): 1,6-2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H); 9,05 (br s, 1H).
5-(4-Chlorbutyl)ethyloxindol, 48%, Öl, NMR (CDCl&sub3;): 1,25 (t, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,7-7,2 (m, 3H) und
5-(4-Chlorbutyl)-7-fluoroxindol, 71%, Schmelzpunkt 168-173ºC.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon

worin

Ar ein Benzoisothiazolylrest oder ein Oxid oder Dioxid davon, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano-, Nitrorest, oder ein Naphthylrest, gegebenenfalls substituiert mit Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Cyano- oder Nitroresten; Chinolyl-, 6-Hydroxy-8- chinolyl-; Isochinolyl-; Chinazolyl-; Benzothiazolyl-; Benzothiadiazolyl-; Benzotriazolyl-; Benzoxazolyl-; Benzoxazolonyl-; Indolyl-; Indanylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Fluorresten; 3-Indazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1-Trifluormethylphenylresten, oder ein Phthalazinylrest ist;

n 1 oder 2 ist und

X und Y zusammen mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, einen Chinolyl-, 2-Hydroxychinolyl-, Benzothiazolyl-, 2-Aminobenzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Indazolyl-, 2-Hydroxyindazolyl-, Indolyl-, Spiro-, Oxindolylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub3;) -Alkylresten oder einem Chlor-, Fluor- oder Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Fluorrest substituiert ist; Benzoxazolyl-, 2-Aminobenzoxazolyl-, Benzothiazolonyl-, Benzoimidazolonyl- oder Benzotriazolylrest bilden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenz.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Demenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus vaskulärer Demenz, Demenz aufgrund einer HIV-Erkrankung, Demenz aufgrund eines Kopftraumas, Demenz aufgrund von Parkinson- Krankheit, Demenz aufgrund von Chorea Huntington, Demenz aufgrund von Pick-Krankheit, Demenz aufgrund von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, durch eine Substanz induzierte persistierende Demenz, Demenz aufgrund multipler Ätiologien und nicht anders spezifizierte (NOS) Demenz.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verwendung zur Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ erfolgt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Demenz vom Alzheimer-Typ ausgewählt ist aus der Gruppe von früh einsetzender unkomplizierter Demenz des Alzheimer-Typs, früh einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit Sinnestäuschungen, früh einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit depressiver Stimmung, spät einsetzender unkomplizierter Demenz vom Alzheimer-Typ, spät einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit Sinnestäuschungen und spät einsetzender Demenz vom Alzheimer-Typ mit depressiver Stimmung.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X und Y zusammen mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, einen Benzoxazolonylrest bilden.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Ar ein Benzoisothiazolylrest ist und n 1 ist.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X und Y zusammen mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, einen Oxindolrest bilden, der gegebenenfalls mit Chlor, Fluor oder Phenylresten substituiert ist.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar ein Naphthylrest ist und n 1 ist.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel in Einheitsdosierungsform vorliegt und die Dosierung 0,5 mg bis 500 mg einer Verbindung der Formel I ist.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel in Einheitsdosierungsform vorliegt und die Dosierung 10 mg bis 80 mg der Verbindung mit der Formel (I) ist.