DE69013601T2 - Heteroaryl Piperazine als antipsychotische Mittel. - Google Patents
Heteroaryl Piperazine als antipsychotische Mittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroarylpiperazinverbindungen der Formel I, nachstehend bildlich dargestellt, welche neuroleptische Wirkung zeigen und zur Behandlung von Psychose und Angstzuständen verwendbar sind.
- Andere Verbindungen zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen sind bekannt. Beispielsweise führt die Europäische Patentanmeldung 0281309 an, daß Verbindungen der Formel
- worin Ar, n, X und Y so wie in der Anmeldung definiert sind, zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen verwendbar sind. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen jedoch substantiell größere neuroleptische Wirkung als jene bekannten Verbindungen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- worin W¹ CR²R³ bedeutet, W² CR&sup4;R&sup5; bedeutet, W³ CR&sup6;R&sup7; bedeutet und einer von W¹, W² und W³ nicht vorliegen kann und worin die Strichlinie von W¹ bis W³ eine gegebenenfalls vorliegende Bindung zwischen entweder W¹ und W² oder W² und W³ darstellt, wobei in dem Fall zwei von R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; nicht vorliegen und worin X¹ Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl darstellt oder X¹ einen heterocyclischen Ring mit Y¹ bildet; Y¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl, oder Y¹ einen heterocyclischen Ring mit X¹ bildet;
- ist, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S, O und NY²; X² Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl bedeutet oder X² einen heterocyclischen Ring mit Y² bildet; Y² ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl, oder Y² einen heterocyclischen Ring mit X² bildet; R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl oder zwei beliebige von R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom oder Kohlenstoffatomen, an das/die sie gebunden sind, einen (C&sub3;-C&sub7;) gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden; und Z (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen, verzweigtes (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylen oder verzweigtes (C&sub3;-C&sub6;)-Alkenylen bildet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Solche pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze schließen ein, sind jedoch nicht auf die entsprechenden Salze der Essig-, Äpfel-, Zitronen-, Fumar-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfonsäure, wie Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure, und die verwandten Säuren begrenzt.
- Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
- 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhemihydrat,
- 4(R,S)-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
- 4S-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
- 4R-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
- 7-Chlor-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonquarterhydrat,
- 6-(3-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)propyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)-chinolinon,
- 7-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on,
- 1-Ethyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)chinolinon, und
- 4,4-Dimethyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolin.
- Spezielle Verbindungen der Erfindung sind:
- 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon,
- 7-Chlor-4-methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2( 1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
- 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-trifluormethyl-2(1H)-chinolinon,
- 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-3,4-dimethyl-2(1H)-chinolinon,
- 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,7-dimethyl-2(1H)-chinolinon,
- 6'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl- 1',2',3',4'-tetrahydrospiro[cyclopentan-1,4'-chinolin]-2'-on,
- 6'-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1',2',3',4'-tetrahydrospiro[cyclopropan-1,4'-chinolin]-2'-on,
- 6-(2-(4-(6-Chlor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)-chinolinon,
- 6-(2-(4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl )piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)-chinolinon,
- 6-(2-(4-(5-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)-chinolinon,
- 7-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-8-chlor-2H-1-benzazepin-2-on, und
- 7-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)- 1,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimethyl-2H-1-benzazepin-2-on.
- Die Verbindungen der Formel I haben optische Zentren und deshalb können sie in unterschiedlichen stereochemischen Konfigurationen vorliegen. Die Erfindung schließt alle Stereoisomere von den Verbindungen der Formel I, einschließlich racemischer Gemische davon, ein.
- Die Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung an den Menschen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze schließen, jedoch nicht darauf beschränkt, jene vorstehend angeführten ein.
- Das nachstehende Reaktionsschema 1 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Nachstehendes Reaktionsschema 2 zeigt zwei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, wobei das Ausgangsmaterial in Schema 1 dargestellt ist. Schema 1 Schema 2
- Die Verbindungen der Formel I, worin R¹, W¹, W², W³, X¹, Y¹ und Z wie vorstehend definiert sind, können durch Reaktion der Piperazine der Formel V, worin R¹ wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel IV, worin W¹, W², W³, X¹, Y¹ und Z wie vorstehend definiert sind, und Q¹ ein Halogenatom bedeutet (beispielsweise F, Br, Cl, I) oder eine andere geeignete Schutzgruppe (beispielsweise CH&sub3;SO&sub3;, p-Toluolsulfonyloxy) hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer schwachen tertiären Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Eine katalytische Menge von Natrium- oder Kaliumjodid kann verwendet werden, um einen höheren Grad der Vollständigkeit zu erhalten. Die Reaktion kann bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa 250ºC ausgeführt werden und vorzugsweise wird sie bei der Rückflußtemperatur (Siedetemperatur) des ausgewählten Lösungsmittels durchgeführt.
- Die Piperazinderivate der Formel V können nach Methoden des Standes der Technik hergestellt werden und insbesondere, wie beschrieben bei Lowe et al. in der Europäischen Patentanmeldung 0281309, worin ein Aryl- oder Heteroarylhalogenid der Formel R-Hal (worin Hal F, Cl, Br, I bedeutet) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Diglym) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels für etwa eine halbe Stunde bis etwa 48 Stunden und vorzugsweise für etwa 16-24 Stunden, umgesetzt wird.
- Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel III hergestellt werden, worin Q¹, W¹, W², W³, X¹, Y¹ und Z wie vorstehend definiert sind, durch Verfahren, die dem Fachmann zur Verfügung stehen und die analog zu jenen, in der Europäischen Patentanmeldung 0281309 beschriebenen sind.
- Somit können die Verbindungen der Formel IV durch Reduzieren einer Verbindung der Formel III mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylsilan in Trifluoressigsäure, erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel III können durch Reagieren einer Verbindung der Formel II, worin W¹, W², W³, X¹ und Y¹ wie vorstehend definiert sind, mit einer Halogenalkansäure oder einem Halogenalkanoylhalogenid, worin das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, unter Anwendung von beispielsweise Friedel-Crafts-Bedingungen (beispielsweise Aluminiumtrichlorid in Schwefelkohlenstoff oder Methylendichlorid unter einer Inertgasatmosphäre) oder über Acylierung in einem Medium, wie Polyphosphorsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC erhalten werden.
- Die Herstellung von Verbindungen der Formel II unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens kann durch verschiedene Verfahren, wie in der Literatur beschrieben und aufgeführt in Schema 2, ausgeführt werden. Bezugnehmend auf Schema 2, kann ein Arylamin der Formel VI, worin X¹ und Y¹ wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden zu einem Arylamid der Formel VII umgewandelt werden, worin W¹, W², W³, X¹ und Y¹ wie vorstehend definiert sind und Q² wie vorstehend für Q¹ definiert ist, das dann unter Herstellung einer Verbindung der Formel II cyclisiert werden kann.
- Die Verbindungen der Formel II, worin eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen entweder W¹ und W² oder W² und W³ existiert, kann unter Verwendung bekannter Verfahren, wie katalytischer Hydrierung oder Reduktion mit Magnesiummetall in Methanol, unter Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin die entsprechende Bindung zwischen entweder W¹ und W² od er W² und W³ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel II, worin W¹, W², W³ und X¹ wie vorstehend definiert sind und Y¹ Wasserstoff ist, können alternativ durch andere bekannte Verfahren, dargestellt in Schema 2, hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch gleichzeitiges Reduzieren und Cyclisieren einer Verbindung der Formel VIII, worin W¹, W², W³ und X¹ wie vorstehend definiert sind und R&sup8; ein Nitril, eine Carbonsäure oder ein Carboxylat, wie ein Methyl- oder Ethylester, darstellt, hergestellt werden. Sie können ebenfalls aus Verbindungen der Formel IX, worin W¹, W², W³ und X¹ wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung bekannter Verfahren, wie Schmidt- oder Beckmann-Umlagerung, hergestellt werden.
- Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base, d.h. einer Verbindung von Formel I, mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure, hergestellt werden. Übliche Einengungs- und Umkristallisationsverfahren werden zur Isolierung der Salze verwendet.
- Die neuroleptische Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann durch Methoden, basierend auf Standardverfahren, gezeigt werden. In einem Verfahren werden erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit geeigneten Dosen der Testverbindung durch subkutane Injektion vorbehandelt. Eine halbe Stunde später werden alle Ratten intraperitoneal mit 1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid, in 0,1 %-iger Ascorbatlösung gelöst, gespritzt. Die Ratten werden verhaltensmäßig nach der folgenden Skale 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphininjektion bewertet: 0 = wach, aber nicht beweglich, 1 = beweglich um den Käfig, 2 = diskontinuierliches schnüffelndes Verhalten, 3 = kontinuierliches Schnüffeln mit diskontinuierlichen oralen Bewegungen, und 4 = kontinuierliche Leck- und Kaubewegungen.
- Die neurologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie zur Behandlung psychotischer Erkrankungen am Menschen verwendbar. Beispielsweise sind diese Verbindungen verwendbar zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen der Schizophrenieformen und insbesondere sind die Verbindungen zur Beseitigung oder Linderung solcher Symptome, wie Angstzuständen, Erregung, exzessive Aggression, Spannung und sozialem und emotionalem Entzug bei psychotischen Patienten verwendbar.
- Eine neuroleptische Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann an den Menschen entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung schließt insbesondere intravenöse und intramuskuläre Verabreichung ein. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend zusätzlich eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wird das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem Träger normalerweise in einem Bereich von etwa 1:6 bis etwa 2:1 und vorzugsweise von etwa 1:4 bis etwa 1:1, liegen. In dem angegebenen Fall jedoch wird das Verhältnis in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit des Wirkstoffs, der erwogenen Dosierung und dem genauen Weg der Verabreichung, ausgewählt werden.
- Für die orale Verwendung eines neuroleptischen Mittels dieser Erfindung kann die Verbindung oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wässerige Lösung oder Suspension. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die verwendet werden können, Lactose und Maisstärke ein und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, können zugegeben werden. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind verwendbare Verdünnungsmittel Lactose oder getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, kann der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln vereinigt werden. Falls erwünscht, können verschiedene Süßungs- und/oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre und intravenöse Verwendung, können sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt werden und der pH-Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der aufgelösten Stoffe kontrolliert werden, um die Zubereitung isotonisch zu machen.
- Wenn ein neuroleptisches Mittel dieser Erfindung an einen Menschen zur Behandlung einer psychotischen Erkrankung verabreicht wird, wird die tägliche Dosierung normalerweise durch den behandelnden Arzt bestimmt. Darüberhinaus wird die Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Verhalten des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten abhängen. In den meisten Beispielen jedoch wird eine wirksame Menge zur Behandlung von psychotischer Erkrankung eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 3 mg bis etwa 600 mg und vorzugsweise etwa 30 mg bis etwa 60 mg, in einzelnen oder verteilten Dosen, oral oder parenteral, sein. In einigen Fällen kann die Dosierung außerhalb dieser Grenzen notwendig sein.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, jedoch ist sie nicht auf die Einzelheiten darin beschränkt.
- Die Titelverbindungen der Beispiele 37 bis 55 sind Verbindungen dieser Erfindung. Die Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 18 sind Verbindungen der vorstehenden Formel III. Die Titelverbindungen der Beispiele 19 bis 36 sind Verbindungen der vorstehenden Formel IV. Die Titelverbindungen der Beispiele 56 bis 69 sind Verbindungen der vorstehenden Formel II.
- Unter Stickstoff wurde ein Gemisch von 5,2 ml (0,065 Mol) Chloracetylchlorid und 41,4 g (0,31 Mol) Aluminiumtrichlorid in 200 ml Schwefelkohlenstoff gerührt, während 7,36 g (0,05 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)-chinolinon innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben wurde. Nach einem weiteren Zeitraums von 15 Minuten wurde das Gemisch für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit weiteren 20 ml (0,25 Mol) Chloracetylchlorid behandelt und für weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC gekühlt, der Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und das viskose braune Öl wurde vorsichtig über 500 g Eis/Wasser gegossen. Nach Rühren für 30 Minuten wurden die ausgefallenen Feststoffe filtriert, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet unter Erhalt von 10,75 g eines weißlichen Feststoffs, (96%), Fp. 215-218ºC (Zers.); MS (%) 223(9), 174(100), NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 2,0-2,35 (m, 2H), 2,45-2,8 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 10,0 (brs, 1H).
- Die 5-Chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinone der Beispiele 2-16 wurden durch ein Verfahren ähnlich zu dein von Beispiel 1 hergestellt.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 98%, Fp. 158-161ºC.
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;, 48%, Fp. 183-184ºC.
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;, 87%, Fp. 187-190ºC, [α]25D + 2,1º (C=1, Aceton).
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;, 92%, Fp. 187-190ºC, [α]25D 5 90 (C=1 , Aceton).
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;, 96%, Fp. 216-221ºC.
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClNO&sub2;, 91%, Fp. 196-199ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 97%, Fp. 204-206ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 98%, Fp. 175-177ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 92%, Fp. 184-186ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 88%, Fp. 122-124ºC. Beispiel 12 1,3,3-Trimethyl-6-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinon
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;ClNO&sub2;, 94%, Öl.
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;ClNO&sub2;, 95%, Fp. 176-179ºC.
- C&sub1;&sub1;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub2;, 58%, Fp. 208-211ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;NO&sub2;, 57%, Fp. 153-156ºC.
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;NO&sub2;, 60%, Fp. 109-111ºC.
- Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren hergestellt ähnlich zu jenem von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von Chloracetylchlorid mit 3-Chlorpronionylchlorid. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;, 96%, Fp. 134-136ºC.
- Die Titelverbindung wurde aus 1,3,4,5-Tetrahydro-2H- 1-benzazepin-2-on durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Beispiel 1 hergestellt.
- Unter Stickstoff wurde ein Gemisch von 6,71 g der Titelverbindung von Beispiel 1 und 23 ml (0,30 Mol) Trifluoressigsäure tropfenweise mit 11,0 ml (0,069 Mol) Triethylsilan behandelt. Nach 72 Stunden bei 25ºC wurde die dunkelbraune Lösung langsam über 200 ml Eis gegossen, für 30 Minuten gerührt und filtriert. Die Feststoffe wurden gut mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erhalt eines gelbbraun gefärbten Produkts, 5,42 g (86%), Fp. 148-153ºC (Zers.); MS (%) 211(10), 209(34), 160(100), 132(45); NMR(δ, DMSO-d&sub6;) 2,0-2,3 (m,2H), 2,4-2,75 (m,4H), 3,4 (t,2H), 6,40 (d, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 9,7 (brs, 1H).
- Durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Beispiel 19, wurden die nachfolgenden "R"-substituierten 6-(2-Chlorethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinone der Beispiele 20 bis 34 hergestellt. Beispiel Molekülformel Ausbeute % 1-Ethyl Methyl Dimethyl Trimethyl 7-Chlor 7-Chlor-4,4-dimethyl 7-Chlor-1-ethyl Aceton
- Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu jenem von Beispiel 19 wurde die Titelverbindung durch Reduzieren von 6-(3-Chlorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)- chinolinon hergestellt, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;ClNO, 70%, Fp.92-94ºC.
- Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu jenem von Beispiel 19 wurde die Titelverbindung durch Reduzieren von 7-Chloracetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on hergestellt, C&sub1;&sub2;N&sub1;&sub4;ClNO, Öl, 83%.
- Unter Stickstoff wurde ein Gemisch von 1,097 g (5,0 mMol) 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 1,05 g (5,0 mMol) 6-(2-Chlorethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinon, 1,06 g (10,0 mMol) Natriumcarbonat, 0,083 g (0,5 mMol) Kaliumjodid und 35 ml Methylisobutylketon (MIBK) auf 90ºC für 18 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf 25ºC wurde das Gemisch filtriert, die Feststoffe wurden mit weiteren 100 ml MIBK gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum zu einem orangen Feststoff eingeengt. Nach der Chromatographie an Kieselgel (230-400 mesh, 45x160 mm), Eluieren mit Essigsäureethylester, wurden die Produktfraktionen vereinigt und im Vakuum eingeengt, mit 15 ml Methylendichlorid verdünnt und mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylether behandelt, unter Erhalt eines schwach gelbes Feststoffes, 0,280 g (13%), Fp. 285- 288ºC; MS(%) 392(1), 232(100), 177, 160; Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;OS HCl 1/2H&sub2;O: C 60,33 H 5,98 N 12,79.
- Gefunden: C 59,98 H 5,84 N 12,66.
- Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu jenem von Beispiel 37 wurden die 6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3- yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinone von den Beispielen 38-52 hergestellt.
- 70%, Fp. 94ºC, MS(%): 420(1), 232(100).
- 37%, Fp. 241-243ºC, Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS HCl H&sub2;O: C 59,92 H 6,34 N 12,15. Gefunden: C 59,87 H 6,39 N 11,88.
- 77%, Fp. 246ºC; Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS HCl H&sub2;O: C 59,92 H 6,34 N 12,15. Gefunden: C 60,24 H 6,27 N 11,88.
- 78%, Fp. 246-248ºC; Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS HCl H&sub2;O: C 59,92 H 6,34 N 12,15. Gefunden: C 59,66 H 6,45, N 11,78.
- 59%, Fp. 190-192ºC; Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS: C 67,95 H 6,45 N 13,78. Gefunden: C 67,73 H 6,47 N 13,33.
- 24%, Fp. 200ºC (Zers.); Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS 1/2 H&sub2;O: C 66,48 H 6,55 N 13,48. Gefunden: C 66,88 H 6,33 N 13,45.
- 59%, Fp. 195-198ºC; Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS 1/2 H&sub2;O: C 67,10 H 6,80 N 13,04. Gefunden: C 66,92 H 6,75 N 12,81.
- 78%, Fp. 264ºC (Zers.); Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS HCl H&sub2;O: C 60,68 H 6,58 N 11,79. Gefunden: C 60,33, H 6,35 N 11,47;
- 38%, Fp. 189-191ºC; Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS 1/4H&sub2;O: C 67,81 H 6,76 N 13,18. Gefunden: C 67,98 H 6,78 N 13,01;
- 47%, Fp. 251-252ºC (Zers.); Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS HCl: C 63,01 H 6,40 N 12,26. Gefunden: C 62,65 H 6,24 N 11,87.
- 44%, Fp. 259-263ºC; Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS HCl 1/3 H&sub2;O: C 62,94 H 6,69 N 11,74. Gefunden: C 62,95 H 6,51 N 11,60.
- 56%, Fp. 257ºC (Zers.); Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS HCl: C 61,39 H 6,80 N 11,46. Gefunden: C 61,59 H 6,61 N 11,10.
- 52%, Fp. 212-215ºC; Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;OS 1/4H&sub2;: C 61,24 H 5,49 N 12,99. Gefunden: C 61,30 H 5,43 N 12,72.
- 56%, Fp. 290-292ºC; Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;OS HCl: C 58,65 H 5,74 N 11,40. Gefunden: C 58,29, H 5,69 N 11,25.
- 61%, Fp. 281ºC (Zers.); Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;OS HCl 1/4H&sub2;O: C 58,12 H 5,79 N 11,30. Gefunden: C 58,06 H 5,63 N 10,97.
- Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 hergestellt. 79%, Fp. 156-157ºC, Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS: C 68,54 H 6,71 N 13,32. Gefunden: C 68,36 H 6,64 N 13,30.
- Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren hergestellt ähnlich zu jenem von Beispiel 37. 23%, Fp. 173-174,5ºC.
- Unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (20 mg, 0,5 mMol, 60% Öl dispergiert) mit Pentan frei von Öl gewaschen und mit 6 ml Dimethylformamid überschichtet. In einer Portion wurden 155 mg (0,38 mMol) 7-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3- yl)piperazinyl)ethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (die Titelverbindung von Beispiel 54) zugegeben und das Rühren wurde für 0,5 Stunden bei 25ºC fortgesetzt. Anschließend wurde Methyljodid (162 mg, 1,14 mMol) zu der Lösung gegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nachdem über 60 ml Eis/Wasser gegossen wurde, wurde das Produkt mit 40 ml Essigsäureethylester extrahiert, welches mit Wasser (2x50 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert wurde, 54 mg. Chromatographie (32-63 um Kieselgel), eluiert mit 2% Methanol in Methylendichlorid, liefert die reine freie Base, 46 mg (29%).
- Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren von R. Brettle und S.M. Shibib, J. Chem. Soc., Teil I, 2912-2919, (1981), hergestellt. Demnach wurde 2-Hydroxy-4-methylchinolin (Aldrich) in Methanol mit Magnesiummetall reduziert - weißer Feststoff, 47%, Fp: 98-101ºC (Literatur Fp. 97-98ºC).
- Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich zu jener von Beispiel 56 hergestellt, Fp. 117-118,5ºC, 42%, MS(%): 175 (60, M&spplus;), 160 (100).
- Gemäß dem Verfahren von A. Kraska et al., Europäische Patentanmeldung 0130795, wurden die "R"-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)-chinolinone von Beispielen 58-60 hergestellt: Beispiel Ausbeute (%) Dimethyl Trimethyl 7-Chlor-4,4-dimethyl
- Nach dem Verfahren von D.W. Robertson, et al. (J. Med. Chem., 29(10) 1832-1840 (1986), wurde 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)-chinolinon(dihydrocarbostyril) in das R-substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)-chinolinon von Beispielen 61- 62 umgewandelt. Beispiel Ausbeute (%) Dimethyl Trimethyl Öl
- Zu einer Lösung von 6,58 g (28,9 mMol) 4-Chlor-2-nitrozimtsäure (hergestellt nach dem Verfahren von G. R. Pettit und A. B. Neill, Can. J. Chem., 42, 1764-1768 (1964)), in 150 ml Ethanol und 4 ml Essigsäure wurde 1 Teelöffel voll Raney- Nickel gegeben und das Gemisch bei 40-50 psi/25ºC für 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Lage Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde zu einem rohen Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde mit Essigsäureethylester verrieben und filtriert unter Erhalt des Produkts als einen weißen Feststoff, 4,06 g (77%, Fp. 184-186ºC, MS(%): 183(33, M&spplus;²), 181(100, M&spplus;).
- Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von T. Kametani, H. Nemoto und S. Takano, Chem. Pharm. Bull., 16(2), 367-370 (1968), hergestellt, Fp. 158-160ºC (Literatur Fp. 160-161ºC).
- Die Titelverbindung wurde durch Rühren von 11,3 mMol 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)-chinolinon in 85 ml trockenem Dimethylformamid mit 12,1 mMol Kalium-tert-butoxid für zwei Stunden bei 25ºC, anschließende Zugabe von 12,1 mMol Ethyljodid und Rückflußerhitzen für 20 Stunden hergestellt. Das Produkt wurde durch Gießen des Reaktionsgemisches über Eis/Wasser (etwa 200 ml), Rühren bis das Eis geschmolzen ist, Extrahieren mit Diethylether und Trocknen der organischen Extrakte über Magnesiumsulfat isoliert. Der durch Konzentrierung der organischen Stoffe erhaltene Rückstand wurde chromatographiert (230-400 mesh Kieselgel, 75% Hexan:25% Essigsäureethylester). Das erhaltene Produkt war ein Öl, 56%.
- Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt ähnlich zu jener in Beispiel 65, jedoch unter Verwendung von 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinon (der Titelverbindung von Beispiel 63) anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydro-2(1H)- chinolinon. Das erhaltene Produkt war ein Öl, 28%.
- Die Titelverbindung wurde aus 1,2,3,4-Tetrahydro- 4(R,S)-methyl-2(1H)-chinolinon in einer Weise ähnlich zu jener von Beispiel 65 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Methyljodid anstelle von Ethyljodid und unter Verwendung von Kalium-tert-butoxid als Base. Das so erhaltene Produkt war ein Öl (52%, MS(%): 175(100, M&spplus;), 160(95), 132(87)).
- 3-Phenylbuttersäure (Aldrich Chem Co.) wurde gemäß dem Verfahren von A. Weidler und G. Bergson (Acta Chem. Scand., 1964, 18(6), 1484-1486) zu den entsprechenden Enantiomeren aufgelöst: 3S-(+)-Phenylbuttersäure (Öl, [α]25D +50,7º (c=1, Benzol)) und 3R-(-)-Phenylbuttersäure (Öl, [α]25D -49,4º (c=1, Benzol)).
- Polyphosphorsäure (132 g, Aldrich) wurde auf 100ºC in einem offenen Becherglas vorerhitzt und 3(S)-(+ )-Phenylbuttersäure (13,2 g, 80,4 mMol) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden mechanischen Rührens bei 100ºC wurde das Gemisch auf etwa 50ºC abgekühlt und über 600 ml Eis/Wasser gegossen. Das erhaltene Öl wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunkelorangen Öl eingeengt, 11,2 g. Destillation bei 94ºC/1,3 mm Quecksilber ergab reines 3(S)-Methyl-1-indanon (6,77 g, 58%, [α]²&sup5;D +15,9º (c=1, Aceton)), wie berichtet von H.J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 1979, 62(4), 1120-1128.
- In der gleichen Weise ergab Cyclisierung von 3R-(-)- Phenylbuttersäure (14,9 g) in 149 g Polyphosphorsäure nach der Destillation reines 3R-Methyl-1-indanon (9,52 g, 72%, [α]25D -16,7º (c=1, Aceton)).
- Gemäß einem Verfahren in J. Org. Chem., 1958, 23, 1330, wurde 3-(S)-(+)-Methyl-1-indanon (6,7 g, 45,8 mMol) in 100 g Polyphosphorsäure mit Natriumazid (3,12 g, 48,1 mMol) in kleinen Portionen innerhalb eines 30 Minuten-Zeitraums behandelt, anschließend auf 50ºC unter fortgesetztem mechanischem Rühren über Nacht erhitzt. Das gelbe viskose Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC abgekühlt, über 600 ml Eis/Wasser gegossen und mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (auf pH 8-9). Dieses wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigten wässerigen Lösungen von Natriumbicarbonat und Natriumchlorid gewaschen und schließlich mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, 6,7 g. Chromatographie (230-400 Kieselgel, 60% Hexan: 40% Essigsäureethylester) lieferte reines 4(S)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2(1H)-chinolinon als ein weißer Feststoff, 3,2 g (43%, Fp. 92-94ºC, [α]25D -38,80 (c=1 , Aceton).
- Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt ähnlich zu jener von Beispiel 68, Fp. 93-96ºC, [α]25D +36,9º, (c=1, Aceton).
Claims (7)
1. Verbindung der Formel
worin W¹ CR²R³ bedeutet, W² CR&sup4;R&sup5; bedeutet, W³ CR&sup6;R&sup7;
bedeutet und einer von W¹, W² und W³ nicht vorliegen kann und
worin die Strichlinie von W¹ bis W³ eine gegebenenfalls
vorliegende Bindung zwischen entweder W¹ und W² oder W² und W³
darstellt, wobei in dem Fall zwei von R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und
R&sup7; nicht vorliegen und worin X¹ Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-
C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder
Pentafluorethyl darstellt oder X¹ einen heterocyclischen Ring
mit Y¹ bildet; Y¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Phenyl oder
eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die
substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl oder Pentafluorethyl, oder Y¹ einen
heterocyclischen Ring mit X¹ bildet;
ist, worin B ausgewählt ist aus S, O und NY²; X²
Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl bedeutet oder X²
einen heterocyclischen Ring mit Y² bildet; Y² ein
Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Phenyl oder eine substituierte
Phenylgruppe bedeutet, worin die substituierte Phenylgruppe mit
einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen,
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder
Trifluorethyl, oder Y² einen heterocyclischen Ring mit X²
bildet; R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl oder zwei
beliebige von R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem
Kohlenstoffatom oder Kohlenstoffatomen, an das/die sie
gebunden sind, einen (C&sub3;-C&sub7;) gesättigten oder ungesättigten
carbocyclischen Ring bilden; und Z (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen, verzweigtes
(C&sub2;-C&sub6;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylen oder verzweigtes (C&sub3;-C&sub6;)-
Alkenylen bildet,
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß
wenn Y¹ Wasserstoff bedeutet und W³ nicht vorliegt, dann die
heterocyclischen Ringkohlenstoffatome von W¹ und W² durch
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung verbunden sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y¹ Wasserstoff
bedeutet, W nicht vorliegt und die heterocyclischen
Ringkohlenstoffatome von W¹ und W² durch eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verbunden sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
ausgewählt ist aus:
6-(2-(4-(1,2-Benzisothiazo1-3-yl)piperazinyl)-ethyl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)chinolinonhydrochloridhemihydrat,
4(R,S)-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
4S-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
4R-Methyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonhydrochloridhydrat,
7-Chlor-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinonquarterhydrat,
6-(3-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)propyl)-
1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2(1H)-chinolinon,
7-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-
1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on,
1-Ethyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)-chinolinon, und
4,4-Dimethyl-6-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2(1H)chinolin.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine
pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung in der
Medizin.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Verhinderung von Psychose oder Angstzustand.
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