DE69029954T2

DE69029954T2 - Pyridinderivate

Info

Publication number: DE69029954T2
Application number: DE69029954T
Authority: DE
Inventors: Ian Anthony Cliffe; Howard Langham Mansell; Richard Simon Todd; Alan Chapman White
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1989-04-07
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1997-05-28
Anticipated expiration: 2010-04-07
Also published as: US5075303A; GB2230007B; GR3023396T3; DE69029954D1; JPH02290852A; HK121994A; NZ233222A; KR0156569B1; ZA902662B; KR900016138A; JP2945064B2; HUT54658A; ATE149031T1; IE63627B1; AU5297190A; GB8907865D0; EP0395244A1; FI95373C; DD298391A5; IL94011A

Description

Diese Erfindung betrifft Pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die neuen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren (wie nachstehend detaillierter erläutert) und können daher als Medikamente zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel
oder die heteroaromatischen N-Oxide hievon und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder die N-Oxide. In der Formel:
ist z Null, 1 oder 2;
bedeutet R Wasserstoff, Hydroxy, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino;
(A) stellt R Wasserstoff oder nied.Alkyl dar, und bedeutet R²
(a) Wasserstoff,
(b) nied.Alkyl oder
(c) -(CH&sub2;)n-R³ oder -CH&sub2;-CH=CH-(CH&sub2;)m-R³ oder -CH&sub2; C C (CH&sub2;)m-R³, wobei n 1 bis 6 ist, m Null bis 3 ist, und R³ darstellt:
(i) Aryl;
(ii) CN;
(iii) OR&sup4;, wobei R&sup4; Wasserstoff, (nied.)Alkoxycarbonyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet;
(iv) COOR&sup5;, wobei R&sup5; Wasserstoff, nied.Alkyl oder Phenyl(nied.)alkyl ist;
(v) CONR¹&sup5;R¹&sup6;, wobei R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig Wasser stoff, nied.Alkyl oder Phenyl(nied.)alkyl bedeuten;
(vi) einen Ring der Formel
oder
(vii) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;R&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl sind, oder eine Gruppe der Formel -COR&sup8; oder SO&sub2;R&sup9;, wobei R&sup8; nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Aryl(nied.)alkyl, Aryl, Adamantyl, Heteroaryl bedeutet, oder -NHR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen(nied.)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl oder Heteroaryl ist, und R&sup9; nied.Alkyl, Halogen(nied.)alkyl, (nied.)Alkoxycarbonyl(nied.)alkyl, Aryl bedeutet, oder NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel darstellen:
worin p 1 oder 2 ist, und R¹&sup7; Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet, oder
(B) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, ausgewählt aus
worin q Null, 1, 2 oder 3 ist, und R¹³ Wasserstoff, nied.Alkyl, Hydroxy, nied.Alkoxy, Amino, nied.Alkanoylamino oder COR&sup8; bedeutet, wobei R&sup8; die oben angegebene Bedeutung hat;
worin R¹³ die oben angegebene Bedeutung hat;
worin R¹&sup4; Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, -COR&sup8; (wobei R&sup8; die oben angegebene Bedeutung hat) ist, oder
(wobei R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben), und R²&sup0; Wasserstoff, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy darstellt; und
worin R²&sup0; die oben angegebene Bedeutung hat.
Der hier verwendete Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthalten derartige Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele von "nied.Alkyl" sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Isopentyl.
Beispiele von "nied.Alkoxy" sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
Beispiele von "nied.Alkanoyl" schließen Acetyl, Propionyl und Butyryl ein.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl), der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (nied.)Alkylamino und Di(nied.)alkylamino. Beispiele von Aryl(nied.)alkylresten schließen Benzyl, Phenethyl und Phenpropyl und Triphenylmethyl ein.
Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff als Heteroatom enthält; der 5- oder 6-gliedrige aromatische Ring kann an einen weiteren aromatischen Ring kondensiert sein. Der aromatische Ring oder die Ringe können gegebenenfalls substituiert sein durch einen oder mehrere nied.Alkyl-, nied.Alkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino-Substituenten. Beispiele von Heteroaryl schließen gegebenenfalls substituiertes Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Benzimidazolyl und Indolyl ein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
jene, worin z 1 ist;
jene, worin R Wasserstoff bedeutet; und
jene, worin -NR¹R² darstellt:
insbesondere jene, worin -NR¹R² eine gegebenenfalls substituierte Azetidino-Gruppe ist.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, beispielsweise (+)- oder (-)-7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
(worin R und z die oben angegebenen Bedeutungen haben) mit einem Amin der Formel
NHR¹R2' (III)
(worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und R2' die oben angegebene Bedeutung von R² hat oder ein Vorläufer der Gruppe R² ist) oder einer geschützten Form des Amins, und, wenn notwendig, Überführen irgendeiner Vorläufer-Gruppe R² in eine gewünschte Gruppe R², und/oder Entfernen irgendeiner Schutzgruppe. Die Reaktion ist eine Reaktion vom Michael-Typ, die in Anwesenheit einer Säure durchgeführt werden kann. Vorzugsweise ist die Säure eine organische Säure, z.B. Essigsäure. Vorzugsweise wird ein Überschuß des Amins verwendet. Die Reaktion kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid. Im Amin (II) bedeuten R¹ und R² vorzugsweise zusammen eine heterocyclische Gruppe, wie unter (B) oben definiert, oder R¹ ist Wasserstoff oder nied.Alkyl, und R2' stellt Wasserstoff, nied.Alkyl oder -(CH&sub2;)n-R³ dar, wobei n wie oben definiert ist, und R³ Aryl, -OR&sup4; oder -COOR&sup5; ist (wobei R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind). Wenn in der erhaltenen Verbindung die Gruppe R² nicht die erforderliche ist, kann die Vorläufer- Gruppe R² durch für die gegenseitige Überführung derartiger funktioneller Gruppen bekannte Verfahren in die erforderliche Gruppe R² übergeführt werden. Beispiele derartiger Verfahren werden nachstehend angegeben. Ein Beispiel einer geschützten Form des Amins (III) ist ein cyclisches Amin, wie jenes der Formel Aryl
Die Schutzgruppe, -CH&sub2;Aryl, kann nach der Reaktion vom Michael-Typ durch katalytische Hydrierung entfernt werden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie oben angegeben, mit einem Hydroxylamin-Derivat der Formel
R¹&sup8;NHOR¹&sup9; (IV),
worin R¹&sup9; Wasserstoff bedeutet, und R¹&sup8; nied.Alkyl darstellt, oder R¹&sup9; nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl ist, und R¹&sup8; Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (V)
(worin z, R, R¹&sup8; und R¹&sup9; wie oben angegeben sind) erhalten wird; Reduzieren der Verbindung der Formel (V), um ein Amin der Formel
(worin z und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R¹&sup8; Wasserstoff oder nied.Alkyl ist) zu ergeben, und, wenn erforderlich, Überführen eines Amins der Formel (VI) in eine weitere Verbindung der Formel (I) durch bekannte Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind neue Zwischenverbindungen, die auch von dieser Erfindung vorgesehen werden.
Das Hydroxylamin der Formel (IV), vorzugsweise als Säureadditionssalz, kann mit der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
Die Zwischenverbindung der Formel (V) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Verwendung von einem Reduktionsmittel, wie wässerigem Titantrichlorid, oder eines Metall lösenden Reduktionsmittels, wie Zink/Salzsäure, zum Amin der Formel (VI) reduziert werden.
Wenn in einem der obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung die Gruppe R an der Verbindung (II) von der Reaktion beeinflußt wird oder diese beeinflußt, kann die Gruppe durch eine weitere Gruppe R ersetzt werden, die in einer späteren Stufe der Synthese zur gewünschten Gruppe R übergeführt werden kann. Beispielsweise kann eine Amino-Gruppe geschützt und die Schutzgruppe anschließend entfernt werden, oder die Reaktion kann an einem Nitro-substituierten Ausgangsmaterial durchgeführt und die Nitro-Gruppe anschließend zu einer Amino-Gruppe reduziert werden. Ähnlich kann eine Hydroxy-Gruppe als Aryl(nied.)alkyloxy-Gruppe geschützt werden. Auch andere gegenseitige Überführungen sind möglich, beispielsweise kann ein Umsetzen mit einem Halogen-Substituenten durchgeführt werden, der anschließend in eine nied.Alkyloxy-Gruppe übergeführt werden kann.
Sobald eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, kann sie durch gegenseitige Überführungen der Gruppe -NR¹R² mittels wohlbekannten Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel (I) übergeführt werden. Beispiele derartiger Verfahren werden nachstehend angegeben:
1. Eine Amino-Gruppe kann durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel zu einer Amid-Gruppe acyliert werden. Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid oder eine Carbonsäure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie 1,1-Carbonyldiimidazol, sein.
Beispiele derartiger gegenseitiger Überführungen werden nachstehend veranschaulicht.
Die Verbindungen (VIIa), (VIIb) und (VIIc) sind neue Zwischenverbindungen, die auch von der vorliegenden Erfindung vorgesehen werden.
2. Eine Amino-Gruppe kann alkyliert werden. Bei der Verwendung in diesem Zusammenhang schließt "alkyliert" die Substitution einer primären Amino-Gruppe oder einer sekundären Amino- Gruppe (a), wie geeignet, mit einer oder zwei substituierten oder unsubstituierten Alkyl-Gruppen ein. Die Substituenten an der Alkyl-Gruppe können eine der oben angegebenen Bedeutungen von R³ haben, welche die Reaktion nicht beeinflussen.
Die Amino-Gruppe kann beispielsweise durch die Bildung einer Amid-Gruppe, wie oben angegeben, und die Reduzierung des Amids alkyliert werden. Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid oder Diboran, durchgeführt werden. Ein weiteres Alkylierungsverfahren umfaßt die Kondensation der Amino-Gruppe mit einem Reagens, wie Z-(CH&sub2;)n-R³, worin n wie oben definiert ist, R³ irgendeine der oben angegebenen Bedeutungen hat, welche die Reaktion nicht beeinflussen, und Z eine Abgangsgruppe ist, z.B. eine Halogen- oder eine Sulfonyloxy-Gruppe, wie Methylsulfonyloxy oder 4-Toluolsulfonyloxy. Die Kondensation kann in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, z.B. Cäsiumcarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat. Ein weiteres Alkylierungsverfahren umfaßt das Umsetzen des Amins mit einem Aldehyd und die Reduktion der erhaltenen Schiffschen Base entweder in situ oder nach ihrer Isolierung. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallcyanoborhydrid oder Diboran, durchgeführt werden. Eine Verbindung, worin -NR¹R² die Bedeutung -NH&sub2; hat, kann durch das Umsetzen mit einem geeigneten Dihalogenalkan alkyliert werden, um eine Verbindung zu ergeben, worin -NR¹R²
bedeutet.
3. Eine Nitril-Gruppe kann zu einem Amin reduziert werden, z.B. mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel oder vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.
4. Eine Nitril-Gruppe kann hydrolysiert werden, um ein Amid, eine Säure oder einen Ester zu ergeben. Eine Säure kann verestert werden, wobei ein Ester erhalten wird.
5. Eine Alkoxycarbonyl-Gruppe kann, z.B. mit einem Hydrid- Reduktionsmittel, zu einem Alkohol reduziert werden.
6. Ein Amin kann durch Umsetzen mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Amidosulfonylhalogenid in ein Sulfonamid oder ein Aminosulfamoyl-Derivat übergeführt werden. Ein cyclisches Sulfonamid kann durch intramolekulare Cyclisierung beispielsweise eines Aminosulfonylalkylhalogenids hergestellt werden.
7. Amine können durch Umsetzen mit Isocyanaten in Harnstoff-Derivate oder mit Carbonsäure-Derivaten (z.B. einem Carbonat oder Carbonylhalogenid) in Carbamate übergeführt werden.
8. Alkohole können durch die üblichen Veresterungsverfahren in Ester übergeführt werden.
9. Die Verbindungen der Formel (I) können durch zur Herstellung analoger Verbindungen bekannte Verfahren in ihre heteroaromatischen N-Oxide übergeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Persäure, Wasserstoffperoxid, einem Alkalimetallperoxid oder einem Alkylperoxid oxidiert werden. Wenn die Oxidation das Dioxid ergibt, kann dieses anschließend reduziert werden, wobei das gewünschte Mono-N-oxid des Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Rings erhalten wird.
Die oben beschriebenen Verfahren können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz zu ergeben. Wenn die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Säureadditionssalzes basisch gemacht wird. Wenn das Produkt des Verfahrens hingegen eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst wird, und die Lösung mit einer Säure behandelt wird, gemäß herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basen-Verbindungen.
Beispiele von Säureadditionssalzen sind jene, die aus anorganischen oder organischen säure gebildet werden, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäuren.
Die Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren können. Die Verbindungen können beispielsweise als Racemate oder optisch aktive Formen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können durch Trennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder in der Literatur beschrieben oder können durch für analoge Verbindungen bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin durch bekannte Verfahren in ein 8-Hydroxy- oder 8-Arylthio- oder 8-Arylseleno-5,6,7,8-tetrahydrochinolin übergeführt werden, und dieses kann in das gewünschte 5,6-Dihydrochinolin der Formel (II), worin z 1 ist, übergeführt werden. Eine 8-Hydroxy-Verbindung kann beispielsweise mit Polyphosphorsäure dehydratisiert werden, während eine 8-Arylthio- oder 8-Arylseleno-Verbindung durch Behandlung mit einer Persäure, wie 3-Chlorperoxybenzoesäure, oxidiert werden kann, wobei das Sulfoxid oder Selenoxid gebildet wird, das dann einer Wärmeeliminierungsreaktion unterworfen werden kann, um das Dihydrochinolin der Formel (II) zu ergeben. Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, worin z Null oder 2 ist, können ähnliche Verfahren verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Insbesondere wirken sie auf das Zentralnervensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren. In pharmakologischen Tests wurde gezeigt, daß viele der Verbindungen insbesondere an Rezeptoren vom 5-HT1A-Typ binden. Sie zeigen Wirksamkeit als 5-HT1A-Agonisten, Antagonisten oder teilweise Agonisten und können daher zur Behandlung von ZNS-Störungen, wie Anxietas bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendet werden. Sie können auch als Antihypertensiva und bei der Behandlung on Anorexie nützlich sein. Einige Verbindungen weisen auch α&sub2;-Agonisten-Wirksamkeit auf, wodurch sie als Antihypertensiva besonders nützlich werden. Ein besonders bevorzugtes Antihypertensivum ist 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem Verfahren von B.S. Alexander und M.D. Wood, J. Pharm. Pharamcol., 1988, 40, 888-891, auf 5-HT1A-Rezeptor-Bindungswirksamkeit in Ratten- Hippocampus-Membranhomogenat getestet. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen der Erfindung werden nachstehend angegeben.
Die Verbindungen werden gemäß einem Verfahren, das die Feststellung des 5-HT-verwandten Verhaltens bei Ratten nach i.v. Verabreichung der Testverbindung involviert (M.D. Tricklebank et al., European Journal of Pharmacol., 1985, 106, 271-282), auf 5-HT&sub1;-Rezeptor-Agonistenwirksamkeit untersucht. Die ED&sub5;&sub0;-Werte (wie gemäß dem Verfahren von Kimball et al., Radiation Research, 1957, 7, 1-12, berechnet) für die Verbindungen von Beispiel 12, 16, 19, 37 und 49 betrugen 0,62, 0,81, 0,52, 0,57 bzw. 1,10 mg/kg. Einige der Verbindungen weisen 5-HT1A-Rezeptor- Antagonismuswirksamkeit auf; beispielsweise zeigt die Verbindung von Beispiel 16 einen pA&sub2;-Wert von 7,7 in einem Test, der den Antagonismus von 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin im Ileum bei Meerschweinchen in vitro involviert (Fozard et al., Br. J. Pharmac. 1985, 86, 601P).
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Erfindung in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Ein beliebiger geeigneter bekannter Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung ist der Träger allgemein ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffs und einer Flüssigkeit.
Zusammensetzungen in fester Form schließen ein: Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln (z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zur gewünschten Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 %, z.B. 0,03 bis 99 %, vorzugsweise 1 bis 80 %, des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Der Ausdruck "Zusammensetzung" schließt die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit Einkapselungsmaterial als Träger ein, wobei eine Kapsel erhalten wird, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der so damit vereinigt ist. Ähnlich sind Cachets eingeschlossen.
Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und Druckzusammensetzungen ein. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (teilweise enthaltend Additive, wie oben, z.B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten; die Einheitsdosierungsformen können paketierte Zusammensetzungen sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise ein Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl einer beliebigen derartigen Zusammensetzung in Packungsform sein. Die Menge des aktiven Bestandteils in der Einheitsdosis der Zusammensetzung kann gemäß dem besonderen Bedarf des Patienten und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder variiert oder eingestellt werden
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxymethylamino)-chinolin

Eine Lösung von 9,17 mg (0,07 mmol) 5,6-Dihydrochinolin in 10 ml Methanol bei 0ºC wurde portionsweise mit 11,5 g (0,138 mmol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid behandelt, 2 h lang gerührt, in 250 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und 3 x mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und. im Vakuum eingedampft. Die verbleibende braune Flüssigkeit wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; Ether), wobei 6,45 g des Produkts als farbloses Öl erhalten wurden, das in das Amin von Beispiel 2 übergeführt wurde.

Beispiel 2: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylamino)-chinolin

Eine gerührte Lösung von 35 ml (45 mmol) 20 % wässerigem Titandichlorid bei 0ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 5,2 g (29,9 mmol) des Hydroxylamins von Beispiel 1 in 120 ml Methanol behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und nach 2 h im Vakuum eingedampft. Das viskose Öl bei 0ºC wurde vorsichtig mit 100 ml 20 % wässerigem Kaliumhydroxid unter Rühren behandelt, futriert und der Feststoff 2 x mit je 50 ml Wasser und 2 x mit je 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die Schichten des Filtrats wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 2 x je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das braune Öl wurde durch Kurzwegdestillation erhalten, wobei 3,90 g (81 %) der freien Base als farbloses 1 erhalten wurden, Kp. 125-130 ºC (Badtemp.)/0,15 mm Hg. Eine Lösung von 0,6 g des Öls in 5 ml Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Gummi in 5 ml heißem Propan-2-ol wurde tropfenweise mit Methanol behandelt, bis eine Losung auftrat. Die Lösung wurde auf das halbe Volumen konzentriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Propan-2-ol gewaschen, wobei 0,80 g des Produkts als Dihydrochloridhemihydrat erhalten wurden, Fp. 162-163ºC.
(Gefunden: C 49,1; H 6,7; N 11,35 Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;.HCl.½ H&sub2;O: C 49,2; H 7,0; N 11,50 %.)

Beispiel 3: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-dimethylaminochinolin

1,0 g (16 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 1,61 g (10 mmol) des Produkts von Beispiel 2 und 3,8 ml (50 mmol) 40 % M/V wasserigem Formaldehyd in 30 ml Acetonitril bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wurde die Acidität der Lösung durch den tropfenweisen Zusatz von Essigsäure auf ca. pH 7 eingestellt, und dieser pH wurde durch weitere vorsichtige Zusätze von Essigsäure 45 min lang aufrechterhalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 40 ml 2n KOH behandelt und die Mischung 3 x mit je 50 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit 20 ml 0,5n KOH gewaschen und 3 x mit je 20 ml in HCl extrahiert. Die sauren Extrakte wurden kombiniert, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die freie Base als blaßgelbes Öl zurückblieb. Durch Behandlung des Öls mit methanolischem Chlorwasserstoff und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein hygroskopischer Feststoff erhalten, der aus Methanol/Propan-2-ol kristallisiert wurde, um 0,81 g des Produkts als Dihydrochlorid zu ergeben, Fp. 158-160ºC.
(Gefunden: C 53,0; H 6,5; N 11,6 Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;.2HCl: C 53,0; H 6,5; N 11,2 %.)

Beispiel 4: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-propylamino)chinolin

Eine Mischung von 1,62 g (10 mmol) des Amins von Beispiel 2, 5,8 g (100 mmol) Propanal und 0,16 g 5 % Palladium-Holzkohle in 20 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei STP heftig gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das zwischen 25 ml 2n HCl und 50 ml Ethylacetat verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 25 ml Wasser extrahiert. Die kombinierten wssengen Extrakte wurden 2 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen, mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die chlorierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das chromatographiert wurde (Tonerde; Ether), um 0,8 g der freien Base als Öl zu ergeben. Eine Lösung des Öls in 5 ml Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der orange Gummi wurde durch Zerreiben mit 10 ml heißem Tetrahydrofuran und 5 ml Propan-2-ol kristallisiert, wobei 0,9 g des Produkts als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 158-159ºC.
(Gefunden: C 56,1; H 8,14; N 10, Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;.2HCl: C 56,3; H 8,00; N 10,1 %.)

Beispiel 5: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-butylamino)chinolin

Eine Mischung von 1,62 g (10 mmol) des Amins von Beispiel 2, 7,21 g (100 mmol) Butanal und 0,16 g 5 % Palladium-Holzkohle in 20 ml Ethanol wurde unter H&sub2; bei STP gerührt, bis die Gasaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde, das zwischen 50 ml Ethylacetat verteilt und 25 ml 2n HCl verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 25 ml 2n HCl extrahiert. Die kombinierten wässerigen Phasen wurden 3 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen, mit 2n NaOH basisch gemacht und 2 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die freie Base als Öl erhalten wurde. Eine Lösung des Öls in 10 ml Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Gummi wurde in einer Mischung von 25 ml heißem Tetrahydrofuran gelöst, der die Mindestmenge (ca. 10 ml) an Propan-2-ol zugesetzt worden war. Das Abkühlen auf Raumtemperatur induzierte die Kristallisation von 2,31 g des Produkts als Dihydrochloridviertelhydrat, Fp. 132,5-133,5ºC.
(Gefunden: C 57,1; H 8,15; N 9,2 Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;.2HCl.¼ H&sub2;O: C 57,2; H 8,40; N 9,5 %.)

Beispiel 6: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-methyl-2,2- dimethylpropanamid

Eine gerührte Lösung von 2,41 g (20 mmol) Trimethylacetylchlorid in 25 ml Chloroform bei 0ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung behandelt, die 1,62 g (10 mmol) des Amins von Beispiel 2 und 4,2 ml (30 mmol) Triethylamin in 25 ml Chloroform enthielt, nach 2 h 2 x mit je 50 ml Wasser und 50 ml Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation aus Hexan ergab 2,20 g des Produkts, Fp. 112-114ºC.
(Gefunden: C 73,0; H 9,1; N 11,2 Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;.O: C 73,1; H 9,0; N 11,4 %.)

Beispiel 7: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)-amino]-chinolin

Eine Lösung von 1,8 g (7,5 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 40 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurde mit 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in 75 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt, nach 2 h vorsichtig mit 50 ml 10n HCl behandelt, 18 h lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Sirup wurde in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung 3 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen, mit 10 n NaOH basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde (Tonerde; Chloroform), um die freie Base als farblose Flüssigkeit zu ergeben. Die Base wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein gelber amorpher Feststoff erhalten, der aus 20:13 Ethylacetat/Propan-2-al kristallisiert wurde, um 1,67 g des Produkts als Dihydrochloridhydrat zu ergeben, Subl. 210-220ºC.
(Gefunden: C 56,05; H 8,5; N 8,8 Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;.2HCl.H&sub2;O: C 55,70; H 8,7; N 8,7 %.)

Beispiel 8: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-methylphenylacetamid

Diese Verbindung wurde aus 1,3 g (8,0 mmol) des Amins von Beispiel 2, 3,4 ml (24,0 mmol) Triethylamin und 2,1 ml (16,0 mmol) Phenylacetylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der rohe Gummi wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; Ether), wobei 1,55 g des Produkts als 1 erhalten wurden, das in das Amin von Beispiel 9 übergeführt wurde.

Beispiel 9: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(phenylethyl)amino]-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,4 g (5,0 mmol) des Amids von Beispiel 8 und 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in 50 ml (50 mmol) Tetrahydrofuran unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die rohe freie Base wurde als gelbe Flüssigkeit isoliert, die nicht weiter gereinigt wurde, sondern direkt in 0,52 g des Produkts als Dihydrochlorideineinviertelhydrat übergeführt wurde, Fp. 146-147ºC.
(Gefunden: C 59,5; H 7,2; N 8,1 Berechnet für Cl&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;.2HCl.1¼H&sub2;O: C 59,75 H 7,4; N 7,7 %.)

Beispiel 10: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxy-1-propylamino)chinolin

Eine Mischung von 9,5 g (72,5 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 7,96 g (72,5 mmol) 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid wurde unter Kühlen im Eisbad 1 h lang gerührt. Der dicke Sirup wurde in 200 ml Chloroform gelöst und 2 x mit je 100 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und 2 x mit je 100 ml Chloroform gewaschen. Die chlorierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 5,2 g gelbe Kristalle der freien Basen erhalten wurden, Fp. 82,5-84,0ºC, (aus Cyclohexan), zusammen mit 12,0 g eines braunen Öls. Das Öl wurde chromatographiert (Tonerde; Chloroform), wobei eine zweite Ernte der freien Base erhalten wurde (3,7 g Gesamtausbeute). Die Kristalle wurden in 5 ml Propan-2-ol gelöst, und die Lösung wird mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Kratzen wurde die Kristallisation des Produkts als Dihydrochlorid induziert, Fp. 120-122,5ºC.
(Gefunden: C 51,6; H 7,3; N 9,85 Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O.2HCl: C 51,6; H 7,2; N 10,00 %.)

Beispiel 11: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-propylamino)-chinolin

Eine gerührte Lösung von Titantrichlorid, 15 Masse-% Lösung in 20 bis 30 Masse-% Salzsäure (31,5 ml, 30 mmol), wurde tropfenweise mit 3,1 g (15 mmol) des Produkts von Beispiel 10 in 30 mmol MeOH behandelt, nach 15 min im Vakuum getrocknet, und der verbleibende Feststoff mit 60 ml 5n NaOH behandelt und 4 x mit 100 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Kurzwegdestillation ergab 1,9 g (67 %) der freien Base als gelbes 1, Kp. 114-120ºC (Badtemp.)/0,03 mm Hg. Eine Lösung des Öls in 5 ml Propan-2-ol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, mit einer kleinen 0,5 ml Menge an Propan-2-ol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt als Dihydrochloridhydrat erhalten wurde, Fp. 156-159ºC.
(Gefunden: C 51,30; H 8,1; N 9,7 Berechnet für Cl&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;.2HCl.H&sub2;O: C 51,25; H 7,9; N 10,0 %.)

Beispiel 12: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1,1-dipropylamino)-chinolin

Diese Verbindung wurde durch zwei Verfahren hergestellt.
(a) 7,5 ml (102 mmol) Propionsäure wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von 1,15 g (30 mmol) Natriumborhydrid in 125 ml trockenem Benzol zugesetzt. Nach 6 h wurde eine Lösung von 0,95 g (5,0 mmol) des Produkts von Beispiel 11 in 10 ml trockenem Benzol tropfenweise zugesetzt und die Lösung 4 h lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und Mischung mit 250 ml 2n NaOH 2 h lang gerührt. Die Mischung wurde 3 x mit je 100 ml Ether extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 2n HCl gelöst und die Lösung auf 75ºC erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ether gewaschen, mit konzentriertem wässerigen Ammoniak basisch gemacht und 2 x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Öls zurückblieben, das chromatographiert wurde (Tonerde; Dichlormethan), um 0,44 g der freien Base als farbloses Öl zu ergeben. Eine Lösung des Öls in 5 ml Propan-2-ol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Eine Mischung des Rückstands in 10 ml heißem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit Propan-2-ol behandelt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Abkühlen auf Raumtemperatur und Kratzen induzierte die Kristallisation des Produkts als Dihydrochloriddreiviertelhydrat, Fp. > 200ºC (Zers.).
(Gefunden: C 56,4; H 8,6; N 9,2 Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;.2HCl.3/4 H&sub2;O: C 56,5; H 8,7; N 8,8 %.)
(b) Eine Mischung von 5,2 g (27,4 mmol) des Produkts von Beispiel 11, 16,3 g (280 mmol) Propanal und 0,53 g 5 % Palladium-Holzkohle in 50 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei STP gerührt, bis die Gasaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfutriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde zwischen 50 ml 2n HCl und 100 ml Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Phasen mit 30 ml 2n HCl extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden kombiniert, 3 x mit je 100 ml Ethylacetat gewaschen, mit 2n NaOH basisch gemacht und 3 x mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die chlorierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatographie (Tonerde; 1:1 Hexan-Ether) ergab 4,02 g der freien Base als Öl. Die Überführung in das Dihydrochloridsalz wurde wie in Beispiel 12(a) beschrieben durchgeführt.

Beispiel 13: 2,3-Dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N- propyl-1,4-benzodioxin-2-carboxamid

Dieße Verbindung wurde aus 1,90 g (10,0 mmol) des Amins von Beispiel 11, 2,77 ml (20,0 mmol) Triethylamin und 1,88 g (9,5 mmol) 2,3-Dihydro-benzodioxin-2-carbonylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der rohe Gummi wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; Ether), wobei 2,30 g (60 %) des Produkts als Öl erhalten wurden, das in das Thioamid von Beispiel 14 übergeführt wurde.

Beispiel 14: 2,3-Dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N- propyl-1,4-benzodioxin-2-carbothioamid

Eine Mischung von 2,0 g (5,7 mmol) des Amids von Beispiel 13 und 2,41 g (5,9 mmol) Lawesson-Reagens in 20 ml trockenem Dioxan wurde 16 h lang auf 80ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine kurze Tonerde-Säule filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde. Die Kristallisation wurde durch Zerreiben mit Ether induziert, um 1,84 g des Produkts als blaßgelben Feststoff zu ergeben, der in das Amin von Beispiel 15 übergeführt wurde.

Beispiel 15: 5,6,7,8-Tetrahydro-{N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl]-methyl-N-propyl}-aminochinolin

Eine Lösung von 1,84 g (5,0 mmol) des Thioamids von Beispiel 14 in 30 ml Dioxan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 Spachtellöffel Raney-Nickel behandelt, 1 h lang auf 55ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wurde noch weitere 3 x mit je 1 Spachtellöffel Raney-Nickel behandelt und jedesmal 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein gelber Gummi erhalten, der chromatographiert wurde (Kieselerde; 1:1 Hexan-Ethylacetat), um die freie Base als Öl. zu ergeben. Eine Lösung der Base in 5 ml Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der blaßgelbe Schaum wurde aus 5:2 Tetrahydrofuran/Propan-2-ol kristallisiert, wobei 0,25 g des Produkts als Dihydrochloridviertelhydrat erhalten wurden, Fp. 123-125ºC.
(Gefunden: C 60,60; H 7,1; N 7,0 Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.HCl.¼ H&sub2;O: C 60,65; H 6,9; N 6,7 %.)

Beispiel 16: 8-{4-[N-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl)-N- methyl]-aminobutyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion

Eine gerührte Mischung von 1,62 g (10,0 mmol) des Produkts von Beispiel 2, 3,17 (10,0 mmol) 8-Methylsulfonyloxybutyl-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion und 3,26 g (10,0 mmol) Cäsiumcarbonat in 15 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 h lang auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser behandelt und 3 x mit je 50 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie gereinigt wurde (Tonerde; 1:1 Hexan-Ethylacetat). Die freie Base wurde in Propan-2-ol gelöst und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein amorpher Feststoff erhalten, der aus 5:1 Tetrahydrofuran/Propan-2-ol kristallisiert wurde. Umkristallisation aus Propan-2-ol ergab 1,39 g des Produkts als Dihydrochloridhydrat, Fp. 136-138ºC.
(Gefunden: C 58,5; H 7,9; N 8,6 Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub2;O.2HCl.H&sub2;O: C 58,2; H 7,9; N 8,9 %.)

Beispiel 17: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-propylaminoacetonitril

Eine Lösung von 2,85 g (15 mmol) des Produkts von Beispiel 11, 1,13 g (15 mmol) Chloracetonitril und 2,6 ml (15 mmol) Diisopropylethylamin in 30 ml Dimethylformamid wurde 1 h lang auf 100ºC erhitzt, in 200 ml Wasser gegossen und 3 x mit je 100 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Chromatographie (Kleselerde; 1:1 Hexan-Ethylacetat) ergab 1,20 g des Produkts als oranges Öl, das in das Amin von Beispiel 18 übergeführt wurde.

Beispiel 18: 7-{N-(2-(Aminoethyl)-N-propyl}-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Eine Mischung von 1,20 g (5,25 mmol) des Produkts von Beispiel 17 und 1 Spachtellöffel Raney-Nickel in 100 ml 50 % gesättigtem ethanolischen Ammoniak wurde 18 h lang unter Wasserstoff bei 385 kPa (55 psi) geschüttelt. Ein weiterer Spachtellöffel Raney-Nickel wurde zugesetzt und die Mischung weitere 21 h lang unter Wasserstoff bei 385 kPa (55 psi) geschüttelt. Die Mischung wurde futriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 1,18 g des Rohprodukts als blaßbraunes Öl erhalten wurden, das ohne Reinigung in das Amid von Beispiel 19 übergeführt wurde.

Beispiel 19: 4-Fluor-N-{2-(N'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-7-yl)- N'-propyl]-aminoethyl}-benzamid

Eine gerührte Lösung von 1,17 g (4,5 mmol) des Produkts von Beispiel 18 und 1,38 ml (9,9 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 0,75 g (4,7 mol) 4-Fluorbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan behandelt. Nach 0,5 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:1 Hexan-Ethylacetat), wobei die freie Base als Gummi erhalten wurde. Eine Lösung des Gummis in Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, im Vakuum eingedampft und der Feststoff im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um 0,36 g des Produkts als Dihydrochlorideineinhalbhydrat als hygroskopische Kristalle zu ergeben, Fp. 131-135ºC.
(Gefunden: C 55,9; H 6,6; N 9,1 Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;.2HCl.1,5 H&sub2;O: C 56,0; H 6,9; N 9,3 %.)

Beispiel 20: 7-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-N-{2-[2,3-dihydro-1,4- benzodioxinyl)]-ethyl}-N-methylchinolin

Eine Mischung von 0,8 g (5,0 mmol) des Produkts von Beispiel 2, 1,2 g (6,0 mmol) 2-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin, 0,25 g (1,5 mmol) Kaliumiodid und 0,5 g (5,0 mmol) Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid wurde 9 h lang auf 75ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt, mit gesättigtem wässerigen Natriumcarbonat basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden 3 x mit je 10 ml 1 M HCl gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, mit 33 % Ammoniak basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die chlorierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die freie Base als Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 6 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in 1:1 Ethanol-Ethylacetat angesäuert. Beim Stehenlassen bildete sich ein Niederschlag, der filtriert und mit 1 ml Ethanol und 3 x mit je 10 ml Ether gewaschen wurde, wobei 0,55 g des Produkts als Dihydrobromidhydrat erhalten wurden, Fp. 158-160ºC.
(Gefunden: C 47,4; H 5,5; N 5,50 Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;.2HBR.H&sub2;O: C 47,6; H 5,6; N 5,55 %.)

Beispiel 21: 5,6,7,8-Tetrahydro-N-methyl-N-(3-(2,6-dimethoxyphenoxy)-propyl]-7-aminochinolin

Eine Lösung von 0,81 g (5,0 mmol) des Produkts von Beispiel 2 in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,65 g (5,0 mmol) Diisopropylethylamin behandelt, mit 1,3 g (5,0 mmol) 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-propylbromid behandelt, 48 h lang gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei ein rotes Öl erhalten wurde, das zwischen 50 ml Ether und 50 ml gesättigtem wässerigen Natriumcarbonat verteilt wurde. Die wässerige Phase wurde mit 50 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Ether-Schichten wurden 2 x mit je 50 ml 2n HCl extrahiert und die sauren Extrakte mit Kaliumhydroxid basisch gemacht und 2 x mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die chlorierten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei die freie Base als Öl erhalten wurde. Eine Lösung des Öls in Ethanol wurde mit Bromwasserstoffsure in Ethylacetat behandelt. 1,10 g des Produkts kristallisierten als Dihydrobromidhydrat nach 7 Tagen als cremefarbene Kristalle, Fp. 103-109ºC.
(Gefunden: C 46,6; H 5,9; N 5,3 Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;.2HBr.H&sub2;O: C 47,0; H 6,0; N 5,2 %.)

Beispiel 22: 2,6-Difluor-N-(7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N- methylphenylacetamid

3,24 g (20,0 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden zu einer gerührten Lösung von 3,44 g (20,0 mmol) 2,6-Difluorphenylessigsäure in 45 ml trockenem Acetonitril zugesetzt. Nach 30 min wurde eine Lösung von 3,24 g (20,0 mmol) des Produkts von Beispiel 2 in 30 ml trockenem Acetonitril tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 15 h lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der blaßgelbe Feststoff wurde in 90 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung 2 x mit je 100 ml in HCl extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, mit 50 ml 10n NaOH basisch gemacht und 3 x mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen extrakte wurden 3 x mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 4,64 g des Produkts, Fp. 155-156ºC.
(Gefunden: C 68,40; H 5,85; N 8,75 Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub2;O: C 68,35; H 5,75; N 8,85 %.)

Beispiel 23: 7-{N-[2-(2,6-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methylamino}- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin

4,2 ml (ca. 42 mmol) Boran-Methylsulfid-Komplex wurden zu einer gerührten Lösung von 4,43 g (14,0 mmol) des Produkts von Beispiel 22 in 42 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang unter Rückfluß erhitzt, auf -10ºC gekühlt und durch den tropfenweisen Zusatz von 10 ml Methanol abgeschreckt. Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein weißer Schaum erhalten, der mit 100 ml 5n HCl behandelt wurde. Die Mischung wurde 30 min lang auf 130ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Gummi wurde mit 50 ml Wasser behandelt und die Lösung mit 10 ml 10n NaOH basisch gemacht, 3 x mit je 50 ml Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das gelbe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; Ether), wobei die freie Base als Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 180 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 10 ml etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 4,42 g des Produkts als Dihydrochlorideineinhalbhydrat erhalten wurden, Fp. 172-178ºC.
(Gefunden: C 53,75; H 6,60; N 6,60 Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;.2HCl.1½ H&sub2;O: C 53,75; H 6,25; N 6,95 %.)

Beispiel 24: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-7-(N,N-dipropylamino)chinolin

Schritt 1: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolin-N-oxid

Eine gerührte Suspension von 34 g (197 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 170 ml Dichlormethan bei 0ºC wurde tropfenweise mit 23,7 g (161 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolin in 30 ml Dichlormethan behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, 3 x mit je 200 ml in NaOH gewaschen und 5 x mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 21 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 2: 5,6,7,8-Tetrahydro-8-hydroxy-4-methylchinolin

Eine Lösung von 19,2 g (115 mmol) des Rohprodukts von Schritt 1 in 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 h lang auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 100 ml 4n NaOH behandelt. Nach 2 h wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und der wässerige Rückstand zwischen 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser verteilt. Die chlorierte Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie gereinigt wurde (Kieselerde; Ether), um 12,0 g des Produkts als Kristalle zu ergeben.

Schritt 3: 8-(5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolinyl)methansulfonat

Eine Lösung von 7,6 g (46 mmol) des Produkts von Schritt 2 in 125 ml Dichlormethan bei 0ºC wurde mit 7,0 ml (50 mmol) Triethylamin behandelt, mit 4,0 ml (52 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt, 30 min lang gerührt, 2 x mit je 200 ml in NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; Ether), wobei 9,5 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 4: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-8-(phenylthio)chinolin

Eine Suspension von Natriumhydrid [erhalten aus einer 80 % Dispersion in Öl (1,5 g, 50 mmol)] in 80 ml Dimethylformamid wurde mit 0,6 ml (5,8 mmol) Thiophenol behandelt, 25 min lang gerührt, mit einer Lösung von 9,5 g (39,4 mmol) des Produkts von Schritt 3 in 100 mi Dimethylformamid behandelt, 30 min lang gerührt, mit 500 ml 0,1n NaOH behandelt und 3 x mit je 500 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit 500 ml gesättigtem wässerigen Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 10,0 g des Rohprodukts als Öl erhalten wurden.

Schritt 5: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-8-(phenylsulfinyl)chinolin

Eine Lösung von 10,0 g (39,2 mmol) des Produkts von Schritt 4 in 200 ml Dichlormethan wurde portionsweise mit 8,0 g (40 mmol) 86 % 3-Chlorperoxybenzoesäure bei < 10ºC behandelt, 30 min lang gerührt, mit 0,1n NaOH gewachsen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 10,8 g des Rohprodukts als Feststoff erhalten wurden.

Schritt 6: 5,6-Dihydro-4-methylchinolin

10,8 g (40,0 mmol) des Rohprodukts von Schritt 5 wurden unter Rückfluß in 100 ml Toluol 30 min lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 x mit je 50 ml in HCl extrahiert. Die Extrakte wurden mit ion NaOH basisch gemacht und 3 x mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie gereinigt wurde (Kieselerde; Ether), um 5,5 g (95 %) des Produkts als Öl zu ergeben.

Schritt 7: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxy-1-propylamino)- 4-methylchinolin

Diese Verbindung wurde aus 4,5 g (30 mmol) des Produkts von Schritt 6, 6 g (55 mmol) 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid und 20 ml Methanol durch das in Beispiel 10 angegebene Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 4,85 g des Produkts erhalten wurden.

Schritt 8: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-7-(1-propylamino)chinolin

Diese Verbindung wurde aus 4,4 g (20 mmol) des Produkts von Schritt 7, Titantrichlorid, 20 Masse-% Lösung in 20 bis 30 Masse-% Salzsäure (23 ml, 30 mmol), und 50 ml Methanol unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt. 4,2 g (81 %) des Rohprodukts wurden ohne Reinigung in das Produkt von Schritt 9 übergeführt.

Schritt 9: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolinyl)]-N- propylpropionamid

Eine Lösung von 4,2 g (20,6 mmol) des Rohprodukts von Schritt 8 und 3,5 ml (35,2 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde mit 2,7 ml (21,1 mmol) Propionsäureanhydrid behandelt, 30 min lang gerührt, mit 100 ml 0,1n NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 5,0 g des Rohprodukts als Öl erhalten wurden.

Schritt 10: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-7-(N,N-dipropylamino)-chinolindihydrochlorid

Eine Lösung von 50 g (19,2 mmol) des rohen Amids von Schritt 9 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmgsphäre mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran (90 ml), behandelt, 16 h lang gerührt, mit 100 ml 0,in HCl behandelt und im Vakuum konzentriert. Der wässerige Rückstand wurde zwischen 100 ml 0,1n NaOH und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; Ether), wobei die freie Base als Öl erhalten wurde. Eine Lösung der Base in 10 ml Methanol wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus 5:1 Tetrahydrofuran/Propan- 2-ol kristallisiert, um 2,4 g des Produkts als Dihydrochlorid als hygroskopische Kristalle zu ergeben, Fp. 190-192ºC.
(Gefunden: C 60,0; H 9,0; N 8,5 Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;.2HCl: C 60,2; H 8,8; N 8,8 %.)

Beispiel 25: 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dipropylamino)chinolin

Schritt 1: 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-8-(phenylseleno)chinolin

Eine Lösung von 7,5 g (51 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-3- methylchinolin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,5 M Butyllithium in Hexan (35 ml, 52 mmol) bei 0ºC behandelt. Die erhaltene rote Lösung wurde zu einer Lösung von 10 g (52 mmol) Phenylselenylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Nach 30 min wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde im Vakuum konzentriert. Der wässerige Rückstand wurde zwischen 100 ml gesättigtem wässerigen Natriumchlorid und 100 ml Ether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 15,2 g des Rohprodukts als Öl erhalten wurden.

Schritt 2: 5,6-Dihydro-3-methylchinolin

Eine Lösung von 4,2 g (13,9 mmol) des Rohprodukts von Schritt 1 in 100 ml Dichlormethan bei -40ºC wurde portionsweise mit 3,0 g (14,9 mmol) 86 % 3-Chlorperoxybenzoesäure behandelt. Nach 30 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, 2 x mit je 100 ml 2n NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml in H&sub2;SO&sub4; gelöst und die Lösung 3 x mit je 100 ml Ether gewaschen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und 3 x mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die chlorierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 1,79 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 3: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxy-1-propylamino)- 3-methylchinolin

Diese Verbindung wurde aus 5,7 g (39 mmol) des Produkts von Schritt 2, 5 g (45 mmol) 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid und 50 ml Methanol durch das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; 100:1 Ether-Triethylamin), wobei 4,45 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 4: 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(1-propylamino)chinolin

Diese Verbindung wurde aus 4,45 g (20 mmol) des Produkts von Schritt 3, Titantrichlorid, 20 Masse-% Lösung in 20 Masse-% Salzsäure (23 ml, 30 mmol), und 50 ml Methanol unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt. 4,0 g des rohen Amins wurden direkt in das Produkt von Schritt 5 übergeführt.

Schritt 5: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylchinolinyl)]-N- propylpropionamid

Diese Verbindung wurde aus 4,0 g (19,6 mmol) des Rohprodukts von Schritt 4, 3,5 ml (25,2 mmol) Triethylamin, 2,7 ml (21,1 mmol) Propionsäureanhydrid und 100 ml Dichlormethan unter Verwendung der in Beispiel 24, Schritt 9, angegebenen Vorgangsweise hergestellt. 5,0 g des rohen Amids wurden direkt ohne Reinigung in das Amin von Schritt 6 übergeführt.

Schritt 6: 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dipropylamino)-chinolindihydrobromid

Diese Verbindung wurde aus 5,0 g (19,2 mmol) des rohen Amids von Schritt 5, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml), und 50 ml Tetrahydrofuran unter Verwendung des in Beispiel 24, Schritt 10, angegebenen Verfahrens hergestellt, ausgenommen daß die Zersetzung des Bor-Produkt- Komplexes 18 h Rühren in 50 ml 10n HCl erforderte. Die freie Base wurde durch Chromatographie isoliert (Kieselerde; 2:1 Hexan-Ether), in 10 ml heißem Propan-2-ol gelöst und die Lösung mit 48 % Bromwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 3,73 g des Produkts als Dihydrobromid erhalten wurden, Fp. 197-200ºC (aus Methanol-Ethylacetat), als hygroskopische Kristalle.
(Gefunden: C 47,0; H 7,1; N 6,8 Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;.2HBr: C 47,1; H 6,9; N 6,9 %.)

Beispiel 26: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dipropylamino)chinolin

Schritt 1: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-nitrochinolin-N-oxid

Eine gerührte Mischung von 200 ml Schwefelsäure und 200 ml Salpetersäure wurde mit 47 g (315 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-N-oxid behandelt, 3 h lang auf 60 bis 80ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 1 kg Eis gegossen, mit 1 l Wasser verdünnt und 3 x mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 48 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 2: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 36,5 g (188 mmol) des Rohprodukts von Schritt 1 in 500 ml Chloroform wurde 30 min lang mit 80 g (580 mmol) Phosphortrichlorid bei 0ºC behandelt, unter Rückfluß 1 h lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 2 kg Eis gegossen. Die Mischung wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die chiorierten Phasen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie (Kieselerde; 2:1 Hexan-Ether) und Destillation gereinigt wurde, um 19 g des Produkts als Öl zu ergeben, Kp. 81-85ºC/1 mm Hg.

Schritt 3: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-8-(phenylseleno)chinolin

Eine Lösung von 18,5 ml (132 mmol) Dusopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurde mit 1,5 M Butyllithium-Lösung in Hexan (88 ml, 132 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt, 10 min lang gerührt, auf -78ºC gekühlt, tropfenweise mit 7,35 g (44 mmol) des Produkts von Schritt 2 in 50 ml Tetrahydrofuran bei (-65ºC behandelt, 20 min lang bei -78ºC gerührt, mit 8,5 g (44 mmol) Phenylselenylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 ml gesättigtem wässerigen Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 25, Schritt 1, beschriebenen aufgearbeitet, und 9 g des Produkts wurden durch Chromatographie (Kieselerde; 2:1 Hexan-Ether) als Öl isoliert.

Schritt 4: 4-Chlor-5,6-dihydrochinolin

Diese Verbindung wurde aus 9 g (28 mmol) des Produkts von Schritt 3, 5,8 g (29 mmol) 86 % 3-Chlorperoxybenzoesäure und 150 ml Dichlormethan unter Verwendung der in Beispiel 25, Schritt 2, angegebenen Vorgangsweise hergestellt. Durch Destillation wurden 4,35 g des Produkts als Öl erhalten.

Schritt 5: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroxy-1- propylamino)-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 4,35 g (26 mmol) des Produkts von Schritt 4, 6 g (54 mmol) 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid und 10 ml Methanol gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 5,35 g des Produkts erhalten wurden.

Schritt 6: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(1-propylamino)chinolin

Diese Verbindung wurde aus 5,8 g (24 mmol) des Produkts von Schritt 5, Titantrichlorid, 20 Masse-% Lösung in 20 Masse-% Salzsäure (28 ml, 36 mmol), und 50 ml Methanol unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt. 5,4 g des rohen Amins wurden direkt in das Produkt von Schritt 7 übergeführt.

Schritt 7: 4-Chlor-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N- propylpropionamid

Diese Verbindung wurde aus 5,4 g des Rohprodukts von Schritt 6, 3,5 ml (25,2 mmol) Triethylamin, 3,3 ml (25,7 mmol) Propionsäureanhydrid und 100 ml Dichlormethan unter Verwendung der in Beispiel 24, Schritt 9, angegebenen Vorgangsweise hergestellt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 2:1 Ether-Ethylacetat), wobei 4,1 g des Produkts als Öl erhalten wurden.

Schritt 8: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dipropylamino)-chinolindihydrobromid

Diese Verbindung wurde aus 2,9 g (10,7 mmol) des Produkts von Schritt 7, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, 1 M Lösung in 90 ml Tetrahydrofuran, und 20 ml Tetrahydrofuran unter Verwendung des in Beispiel 24, Schritt 10, angegebenen Verfahrens hergestellt, ausgenommen daß die Zersetzung des Bor-Produkt-Komplexes 18 h Rühren in 50 ml 10n HCl erforderte. Die durch Chromatographie (Tonerde; 2:1 Hexan-Ether) erhaltene freie Base wurde in heißem Propan-2-ol gelöst und die Lösung mit 48 % Bromwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 2,6 g des Produktsals Dihydrobromid erhalten wurden, Fp. 163-167ºC (aus Methanol-Ethylacetat).
(Gefunden: C 41,8; H 6,0; N 6,5 Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;.2HBr: C 42,0; H 5,9; N 6,5 %.)

Beispiel 27: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methoxy-7-(N,N-dipropylamino)chinolin

Eine Lösung von 0,24 g (10 mmol) Natriummethoxid und 0,84 g (3,1 mmol) des Produkts der freien Base von Beispiel 26 in 30 ml Methanol wurde in einem versiegelten Gefäß 16 h lang auf 150ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphat-Puffer (pH 5) verdünnt, im Vakuum konzentriert, wobei das Methanol entfernt wurde, 3 x mit je 50 ml Ether gewaschen, wobei das 5,6-Dihydro-4-methoxychinolin-Nebenprodukt entfernt wurde, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die freie Base wurde in 10 ml Propan-2-ol gelöst und die Lösung mit 48 % Bromwasserstoffsäure angesäuert. Durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat wurden 0,7 g des Produkts als Dihydrobromidhydrat erhalten, Fp. 175-177ºC.
(Gefunden: C 43,4; H 6,5; N 6,5 Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O.H&sub2;O: C 43,5; H 6,6; N 6,3 %.)

Beispiel 28: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-{N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-methyl-N-methyl}-aminochinolin

Eine Mischung von 0,30 g (1,85 mmol) des Produkts von Beispiel 2, 0,71 g (2,2 mmol) 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)methyl-4-toluolsulfonat und 0,30 g (2,1 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml Dimethylformamid wurde 6 h lang auf 120ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 20 ml Wasser gegossen und 3 x mit je 20 ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden 2 x mit je 50 ml 2n HCl extrahiert, und die säuren Extrakte mit Natriumhydroxid basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; Methylacetat), wobei zwei Diastereoisomere des Produkts erhalten wurden: 0,092 g des weniger polaren Isomers A und 0,102 g des polareren Isomers B.
Isomer A wurde in 2 ml Propan-2-ol gelöst, die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft, wobei 0,090 g des Isomer A-Dihydrochlorids erhalten wurden, Fp. 175-176ºC.
(Gefunden: C 59,3; H 6,4; N 7,1 Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;.2HCl: C 59,5; H 5,8; N 7,3 %.)
Isomer B wurde auf ähnliche Weise behandelt, wobei 0,110 g Isomer B-Dihydrochloridviertelhydrat erhalten wurden, Fp. 173- 174 ºC.
(Gefunden: C 58,7; H 6,4; N 7,0 Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;&sub9;2HCl.¼ H&sub2;O: C 58,8; H 5,8; N 7,2 %.)

Beispiel 29: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl)]-N-(1-phenylethyl)-hydroxylamin

Diese Verbindung wurde aus 20,0 g (154 mmol) 5,6-Dihydrochinolin, 26,7 g (154 mmoi) N-(1-Phenylethyl)-hydroxylaminohydrochlorid und 400 ml Methanol unter Verwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Zerreiben mit Ether gereinigt, wobei 22,1 g des Produkts als grauweißes Pulver erhalten wurden, Fp. 139-143ºC.

Beispiel 30: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-phenylethyl)-aminochinolin

Eine Lösung von 4,1 g (17,4 mmol) des Hydroxylamins von Beispiel 29 in 3,42 g (34,2 mmol) 98 % Schwefelsäure und 65 ml Essigsäure bei 50ºC wurde über 0,3 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle mit Wasserstoff bei 280 kPa (40 psi) reduziert. Nach 4 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, in 50 ml Wasser gelöst und mit ion NaOH basisch gemacht. Die wässerige Mischung wurde 4 x mit je 30 ml Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 2,64 g der freien Base als braunes Öl erhalten wurden. Das Hydrochloridsalz-Produkt wurde durch herkömmliche Mittel als weißer Feststoff hergestellt, Fp. 159-160,5ºC.
(Gefunden: C 70,3; H 7,2; N 9,8 Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;.HCl: C 70,7; H 7,3; N 9,7 %.)

Beispiel 31: 7-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Eine Mischung von 5,69 g (22,6 mmol) des Produkts von Beispiel 30 und 5,69 g Palladiumhydroxid in 150 ml Methanol wurde unter Wasserstoff 72h lang bei 350 kPa (50 psi) geschüttelt, futriert und im Vakuum eingedampft. Die rohe freie Base wurde durch Derivatisierung über das N-tert.Butyloxycarbonyl-Derivat gereinigt: so wurde der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 7,0 g (32,0 mmol) Di-tert.butyldicarbonat wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Kieselerde; 1:1 Ethylacetat- Hexan), wobei 7-(tert.Butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin erhalten wurde. Das Derivat wurde durch 1 h Rühren mit Trifluoressigsäure entschützt. Der Zusatz von Ether erzeugte 3,16 g des Produkts als Di-(trifluoracetat), Fp. 141,5-143,5ºC.
(Gefunden: C 41,3; H 3,7; N 7,0 Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;.(CF&sub3;CO&sub2;H)&sub2;: C 41,5; H 3,7; N 7,4 %.)

Beispiel 32: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-methylaminoacetonitril

Eine Lösung von 11,00 g (67,9 mmol) des Produkts von Beispiel 2, 5,13 g (67,9 mmol) Chloracetonitril und 8,78 g (67,9 mmol) Diisopropylethylamin in 100 ml Dimethylformamid wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 3 x je 40 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden 3 x mit je 50 ml in HCl extrahiert. Die sauren Phasen wurden kombiniert, mit 5 M KOH basisch gemacht und 3 x mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Kieselerde; 1:2 bis 0:1 Hexan- Ethylacetat), wobei die freie Base als gelbes Öl erhalten wurde. Eine Lösung des Öls in 20 ml Propan-2-ol wurde mit 48 % wässeriger Bromwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft, um nach Zerreiben mit Ether 13,8 g des Produkts als Dihydrobromid, grauweiße Kristalle, zu ergeben, Fp. 188,5-191ºC.
(Gefunden: C 39,7; H 4,6; N 11,5 Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub3;.2HBr: C 39,7; H 4,7; N 11,6 %.)

Beispiel 33: 7-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl]-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 5,06 g (25,2 mmol) des Produkts von Beispiel 32 in 200 ml gesättigtem ethanolischem Ammoniak wurde über 1 Spachtellöffel-Raney-Nickel mit Wasserstoff bei 350 kPa (50 psi) reduziert. Nach 18 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. 5,18 g des braunen Öls wurden ohne Reinigung in der Synthese der Verbindungen der Beispiele 34 und 35 verwendet.

Beispiel 34: 4-Fluor-N-{2-[N'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-7-yl)- N'-methyl]-aminoethyl}-benzamid

Diese Verbindung wurde aus 1,30 g (6,3 mmol) des Produkts von Beispiel 33, 1,11 g (7,0 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid, 0,70 g (6,9 mmol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; 1:4 bis 1:0 Methanol-Ethylacetat), wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Lösung der freien Base in Ether wurde mit Chlorwasserstoff behandelt und der Niederschlag filtriert, wobei 0,25 g des Produkts als Dihydrobromideineinhalbhydrat erhalten wurden, gelbes hygroskopisches Pulver, Fp. 139-142ºC.
(Gefunden: C 44,6; H 5,4; N 7,7 Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O.2HBr.1½ H&sub2;O: C 44,2; H 5,2; N 8,1 %.)

Beispiel 35: N-{2-[N'-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl)-N'- methyl]-aminoethyl}-2,6-difluorphenylacetamid

Eine Lösung von 1,15 g (6,7 mmol) 2,6-Difluorphenylessigsäure in 10 ml Dioxan wurde mit 1,09 g (6,7 mmol) 1,1-Carbonyldumidazol behandelt, 1 h lang gerührt, mit einer Lösung von 1,30 g (6,3 mmol) des Produkts von Beispiel 33 und 2,22 g (21,9 mmol) Triethylamin in 20 ml Dioxan behandelt, 18 h lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung 3 x mit je 30 ml 1n HCl extrahiert. Die sauren Schichten wurden kombiniert, mit 5n KOH basisch gemacht und 3 x mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; 2:1 bis 1:1 Ethylacetat- Methanol), wobei 0,97 des Produkt-Halbhydrats als braunes Öl erhalten wurden.
(Gefunden: C 65,0; H 6,4; N 11,9 Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;F&sub2;N&sub3;O.½ H&sub2;O: C 65,3; H 6,6; N 11,4 %.)

Beispiel 36: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-piperidinochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,71 g (20 mmol) Piperidin hergestellt, indem sie 67 h lang unter Rückfluß erhitzt, basisch gemacht und mit Ether extrahiert wurde. Das erhaltene Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:4 Ethylacetat-Toluol). Eine Lösung der freien Base in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der blaßorange Gummi wurde aus 1:2 Isopropanol- Tetrahydrofuran kristallisiert und der Feststoff mit Acetonitril zerrieben, wobei 0,66 g des Produkts als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 169-170ºC.
(Gefunden: C 58,20; H 7,80; N 10,0 Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;.2HCl: C 58,15; H 7,65; N 9,7 %.)

Beispiel 37: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-pyrrolidinochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,42 g (20 mmol) Pyrrolidin hergestellt, indem die Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur erhitzt, basisch gemacht und mit Ether extrahiert wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselerde; 1:19 bis 1:4 Ethylacetat-Toluol). Eine Lösung der freien Base in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, im Vakuum konzentriert und die Kristallisation mit Isopropanol induziert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 1,42 g des Produkts als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 165-167ºC.
(Gefunden: C 56,40; H 7,6; N 9,95 Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;.2HCl: C 56,75; H 7,3; N 10,20 %.)

Beispiel 38: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-morpholinochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,74 g (20 mmol) Morpholin hergestellt, indem die Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur erhitzt, basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:19 bis 2:3 Ethylacetat-Toluol). Eine Lösung der freien Base in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, im Vakuum konzentriert und die Kristallisation mit Ethanol induziert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 1,83 g des Produkts als Dihydrochloridviertelhydrat erhalten wurden, Fp. 166-168 ºC.
(Gefunden: C 53,15; H 6,9; N 9,4 Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O.2HCl.0,25 H&sub2;O: C 52,90; H 7,0; N 9,5 %.)

Beispiel 39: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 0,6 ml (10 mmol) Essigsäure, 1,92 g (10 mmol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin hergestellt, indem die Reaktionsmischung 44 h lang unter Rückfluß erhitzt, basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:19 bis 2:3 Ethylacetat-Toluol). Die freie Base wurde in Ethylacetat geist, und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff basisch gemacht und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 1,82 g des Produkts als Trihydrochloridhaibhydrat erhalten wurden, Fp. 180-186 ºC.
(Gefunden: C 54,65; H 6,45; N 9,5 Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub3;O.3HCl.0,5 H&sub2;O: C 54,35; H 6,60; N 9,5 %.)

Beispiel 40: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylmethylamino)-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 2,14 g (20 mmol) Benzylamin hergestellt, indem die Reaktionsmischung unter Rückfluß erhitzt, basisch gemacht und mit Ether extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:19 bis 2:3 Ethylacetat-Toluol). Die freie Base wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 1,60 g des Produkts als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 181-185ºC.
(Gefunden: C 61,45; H 6,8; N 9, Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;.2HCl: C 61,75; H 6,5; N 9,0 %.)

Beispiel 41: 2,3-Dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]- 1,4-benzodioxin-2-carboxamid

Eine Lösung von 1,20 g (6,65 mmol) 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure und 1,08 g (6,65 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol in 20 ml Acetonitril wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung des Di-(trifluoracetat)-salzes von 2,50 g (6,65 mmol) des Amins von Beispiel 31 und 0,67 g (6,65 mmol) Triethylamin in 70 ml Acetonitril behandelt und nach 18 h im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung 2 x mit je 25 ml 1n HCl extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 5n KOH basisch gemacht und 3 x mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 30 ml Kochsalzlösung und 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein Gummi erhalten wurde, der chromatographiert wurde (Kieselerde; Ethylacetat), um 1,94 g des Produkts als farblosen Schaum zu ergeben, der in das Amin von Beispiel 44 übergeführt wurde.

Beispiel 42: Piperazin-1,4-bis-[7,7'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin)]

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,72 g (20 mmol) Piperazin und 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin hergestellt, indem die Reaktionsmischung 40 h lang unter Rückfluß erhitzt, basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; Ethylacetat), wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 0,18 g des Produkts als Hydrat zu ergeben, Fp. 163-167ºC.
(Gefunden: C 72,35; H 8,20; N 15,35 Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;.H&sub2;O: C 72,10; H 8,25; N 15,30 %.)

Beispiel 43: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[1-(4-phenylmethyl)piperazinyl]-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 0,6 ml (10 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,72 g (10 mmol) 1-(Phenylmethyl)-piperazin unter Verwendung des in Beispiel 42 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:9 bis 2:3 Ethylacetat- Toluol). Die freie Base wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, in Methanol gelöst, im Vakuum konzentriert und mit Acetonitril zerrieben, wobei 1,70 g des Produkts als Trihydrochloridhydrat erhalten wurden, Fp. 155ºC (Zers.).
(Gefunden: C 54,9; H 7,05; N 9,45 Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub3;.3HCl.H&sub2;O: C 55,2; H 6,95; N 9,70 %.)

Beispiel 44: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methylamino]-chinolin

2 ml (20 mmol) Boan-Methylsulfid-Komplex wurden tropfenweise zu einer Lösung von 2,07 g (6,68 mmol) des Produkts von Beispiel 42 in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Lösung wurde 18 h lang unter Rückfluß erhitzt, auf -10ºC gekühlt, tropfenweise mit 5 ml Methanol behandelt, im Vakuum eingedampft, mit 20 ml Methanol behandelt, im Vakuum eingedampft, und mit 10 ml Wasser und 10 ml 10n HCl behandelt. Die wässerige Suspension wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert und der Schaum in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 5n KOH basisch gemacht und 3 x mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 30 ml Kochsalzlösung und 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselerde; Ethylacetat T 3:1 Ethylacetat-Methanol), wobei ein Öl erhalten wurde, das in Ethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und der Niederschlag filtriert, um 1,15 g des Dihydrochloridsalzes des Produkts zu ergeben, Fp. 171-174ºC.
(Gefunden: C 58,1; H 6,2; N 7,4 Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;.2HCl: C 58,5; H 6,0; N 7,6 %.)

Beispiel 45: 7-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,54 g (20 mmol) Ammoniumacetat und 2,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin hergestellt, indem die Reaktionsmischung erhitzt, basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde chromatographiert (Tonerde; 1:4 Ethylacetat-Toluol T Ethylacetat), wobei 0,179 g des Produkts als Öl erhalten wurden, das identisch war mit der als Di-(trifluoracetat) in Beispiel 31 isolierten Verbindung.

Beispiel 46: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-propylamino)-chinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,19 g (20 mmol) Propylamin hergestellt, indem die Reaktionsmischung 64 h lang unter Rückfluß erhitzt, basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das erhaltene rohe Öl wurde chromatographiert (Tonerde; 1:19 bis 2:3 Ethylacetat-Toluol), wobei 0,905 g des Produkts als Öl erhalten wurden, das mit der in Beispiel 11 isolierten Verbindung identisch war.

Beispiel 47: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylamino)-chinolin

Eine Lösung von 1,35 g (20 mmol) Methylammoniumchlorid in 2 ml Methanol wurde zu 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin in 2 ml Methanol zugesetzt und die Lösung 21 h lang unter Rückfluß erhitzt, auf eine Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 25 ml 10n NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde 3 x mit je 25 ml Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Chromatographie (Tonerde; 1:4 Ethylacetat-Toluol T Ethylacetat) ergab 1,35 g des Produkts als Öl, das mit der in Beispiel 2 isolierten Verbindung identisch war.

Beispiel 48: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-dimethylaminochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,63 g (20 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen Versuchs- und Reinigungsverfahrens hergestellt. Das Produkt (0,72 g) war ein Öl, das mit der in Beispiel 3 isolierten Verbindung identisch war.

Beispiel 49: 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Diese Verbindung wurde aus 1,2 ml (20 mmol) Essigsäure, 1,31 g (10 mmol) 5,6-Dihydrochinolin und 1,25 g (21,9 mmol) Azetidin unter Verwendung des in Beispiel 38 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das rohe Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Tonerde; 1:9 bis 2:3 Ethylacetat-Toluol). Eine Lösung der freien Base in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 0,95 g des Produkts als Dihydrochloridhemihydrat erhalten wurden, Fp. 120-122ºC.
(Gefunden: C 53,3; H 7,3; N 10,35 Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N2.2HCl.½ H&sub2;O: C 53,3; H 7,1; N 10,40 %.)

Beispiel 50: Trennung von 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

6,60 g (35,1 mmol) der freien Base der Verbindung von Beispiel 49 in 50 ml heißem Aceton wuren mit einer heißen Lösung von 13,17 g (35,0 mmol) (-)-Dibenzoyl-L-weinsäuremonohydrat in 530 ml Aceton behandelt, und die Lösung wurde 21 h lang abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in einer Mischung von 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform suspendiert und die Mischung mit 20 ml 5n NaOH basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert, 100 ml Acetonitril wurden zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde nochmals dem eben beschriebenen Trennverfahren unterworfen, wobei 1,50 g der freien Base des ersten Enantiomers erhalten wurden, [α]D bei 24ºC = -55,5º (c 1,1 in CHCl&sub3;). Das Produkt wurde in 75 ml Methanol gelost, die Lösung mit 5 ml etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zerreiben mit 10 ml Acetonitril kristallisiert, wobei 1,66 g des ersten Enantiomers als Dihydrochloridviertelhydrat erhalten wurden, Fp. 126-128ºC.
(Gefunden: C 54,30; H 7,1; N 10,5 Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;.2HCl.0,25 H&sub2;O: C 54,25; H 7,0; N 10,5 %.) [α]D bei 24ºC = -74,7º (c 1,15 in H&sub2;O).
Die Mutterlaugen der obigen Trennung wurden in 4,98 g (26,5 mmol) der freien Base übergeführt. Diese wurde dem eben beschriebenen Trennverfahren unterworfen, wobei jedoch (+ )-Dibenzoyl-D-weinsäuremonohydrat als chirale Säure verwendet wurde. Die freie Base des zweiten Enantiomers, [α]D bei 24ºC = -59,4. (c 1,1 in CHCl&sub3;), wurde in 1,56 g des Dihydrochloridviertelhydrats übergeführt, Fp. 120-131ºC.
(Gefunden: C 54,10; H 7,1; N 10,6 Berechnet für Cl&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;.2HCl.0,25 H&sub2;O: C 54,25; H 7,0; N 10,5 %.) [α]D bei 24ºC = +71,2º (c 1,05 in H&sub2;O).

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel

oder das heteroaromatische N-Oxid hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, worin

z Null, 1 oder 2 ist;

R Wasserstoff, Hydroxy, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino bedeutet;

(A) R¹ Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt, und

R² (a) Wasserstoff,

(b) nied.Alkyl oder

(c) -(CH&sub2;)n-R³ oder -CH&sub2;-CH=CH-(CH&sub2;)m-R³ oder -CH&sub2;.C C.(CH&sub2;)m-R³ bedeutet, wobei n 1 bis 6 ist, m Null bis 3 ist, und R darstellt:

(i) Aryl;

(ii) CN;

(iii) OR&sup4;, wobei R&sup4; Wasserstoff, (nied.)Alkoxycarbonyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet;

(iv) COOR&sup5;, wobei R&sup5; Wasserstoff, nied.Alkyl oder Phenyl(nied.)alkyl ist;

(v) CONR¹&sup5;R¹&sup6;, wobei R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl oder Phenyl(nied.)alkyl bedeuten;

(vi) einen Ring der Formel

oder

(vii) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;N&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl sind, oder eine Gruppe der Formel -COR&sup8; oder SO&sub2;R&sup9;, wobei R&sup8; nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Aryl(nied.)alkyl, Aryl, Adamantyl, Heteroaryl bedeutet, oder -NHR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen(nied.)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl oder Heteroaryl ist, und R&sup9; nied.Alkyl, Halogen(nied.)alkyl, (nied.)Alkoxycarbonyl(nied.)alkyl, Aryl bedeutet, oder NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl sind, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel darstellen:

worin p 1 oder 2 ist, und R Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet, oder

(B) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring darstellen, ausgewählt aus

worin q Null, 1, 2 oder 3 ist, und R¹³ Wasserstoff, nied.Alkyl, Hydroxy, nied.Alkoxy, Amino, nied.Alkanoylamino oder bedeutet, wobei R&sup8; die oben angegebene Bedeutung hat;

worin R¹³ die oben angegebene Bedeutung hat;

worin R¹&sup4; Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, -COR&sup8; (wobei R&sup8; die oben angegebene Bedeutung hat) ist, oder

(wobei R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben), und R² Wasserstoff, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy darstellt; und

worin R²&sup0; die oben angegebenen Bedeutungen hat, und wobei der Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, der Ausdruck "Aryl" einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (nied.)Alkylamino und Di(nied.)alkylamino, und der Ausdruck "Heteroaryl" einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bedeutet, der Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff als Heteroatom enthält, welcher 5- oder 6-gliedrige aromatische Ring gegebenenfalls an einen weiteren aromatischen Ring kondensiert ist, und wobei der aromatische Ring oder die Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere nied.Alkyl-, nied.Alkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino-Substituenten

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin z 1 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 und 2, worin R Wasserstoff bedeutet

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin -NR¹R² darstellt

wobei q und R¹³ wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin q Null ist.

6. 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

7. (+)- oder (-)-7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, welche

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-dimethylaminochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-propylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-butylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(2,2-dimethylpropyl)amino]-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(phenylethyl)-amino]-

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-propylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1,1-dipropylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl]methyl-N-propyl]-aminochinolin;

8-[4-[N-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl)-N-methyl]-aminobutyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion;

7-[N-[2-(Aminoethyl)]-N-propyl]-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;

4-Fluor-N-[2-7-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-N-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-ethyl)-N-methylchinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-N-methyl-N-[3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propyl]-7-aminochinolin;

2,6-Difluor-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N-methylphenylacetamid;

7-[N-[2-(2,6-Difluorphenyl)-ethyl]-N-methylamino]-5,6,7,8- tetrahydrochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-7-(N,N-dipropylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dipropylamino)-chinolin;

4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dipropylamino)-chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-4-methoxy-7-(N,N-dipropylamino)chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-methyl-N-methyl]-aminochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-phenylethyl)-aminochinolin;

7-Amino-5,6,7, 8-tetrahydrochinolin;

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-methylaminoacetonitril;

7-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl]-amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;

4-Fluor-N-[2-[N'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin-7-yl)-N'- methyl]-aminoethyl]-benzamid;

N-[2-(N'-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl)-N'-methyl)aminoethyl]-2,6-difluorphenylacetamid;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-piperidinochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-pyrrolidinochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-morpholinochinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[1-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]chinolin;

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylmethylamino)-chinolin;

Piperazin-1,4-bis-[7,7'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin)];

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-(4-phenylmethyl)-piperazinyl]chinolin oder

5,6,7,8-Tetrahydro-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)methylamino)-chinolin

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel

(worin R und z wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Amin der Formel

NHR¹R2' (III)

(worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und R2' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung von R² hat oder ein Vorläufer der Gruppe R² ist) oder einer geschützten Form des Amins, und, wenn notwendig, Überführen irgendeiner Vorläufer-Gruppe R² in eine gewünschte Gruppe R², und/oder Entfernen irgendeiner Schutzgruppe.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt: Reduzieren einer Verbindung der Formel (V)

worin z und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R¹&sup8; nied.Alkyl bedeutet, und R¹&sup9; Wasserstoff ist, oder R¹&sup8; Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt, und R¹&sup9; nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkylbedeutet, um ein Amin der Formel

(worin z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R¹&sup8; Wasserstoff oder nied.Alkyl ist) zu ergeben, und, wenn erforderlich, Überführen eines Amins der Formel (VI) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch bekannte Verfahren.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 7 zur Verwendung als Antihypertensivum.

14. Verbindung der Formel

worin z und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R¹&sup8; nied.Alkyl bedeutet, und R¹&sup9; Wasserstoff darstellt, oder R¹&sup8; Wasserstoff oder nied.Alkyl ist, und R¹&sup9; nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl darstellt, und wobei der Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und der Ausdruck "Aryl" einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (nied.)- Alkylamino und Di(nied.)alkylamino.

15. Verbindung der Formel

worin z, m, n, R, R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.