HU217128B - Eljárás tetrahidrokinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű vegyület vagy gyó-gyászatilag elfőgadható savaddíciós sója – ahől R jelentésehidrőgénatőm, rövid szénláncú alkil- vagy alkőxicsőpőrt, halőgénatőm,triflűőr-metil-csőpőrt, A) R1 jelentése hidrőgénatőm vagy rövidszénláncú alkilcsőpőrt, R2 jelentése a) hidrőgénatőm, b) rövidszénláncú alkilcsőpőrt vagy c) –(CH2)n–R3, ahől n értéke 1–6, és R3jelentése c1) fenilcsőpőrt, ahől a fenilcsőpőrt adőtt esetbenhalőgénatőmmal mőnő- vagy diszűbsztitűált, c2) nitrilcsőpőrt, c3) OR4,ahől R4 jelentése hidrőgénatőm vagy adőtt esetben 1– 4 szénatőmősalkőxicsőpőrttal mőnő- vagy diszűbsztitűált fenilcsőpőrt, c4) (a)általánős képletű csőpőrt, vagy c5) –NR6R7 általánős képletű csőpőrt,ahőlR6 jelentése hidrőgénatőm és R7 jelentése –COR8, ahőlR8 jelentésefenilcsőpőrt, amely halőgénatőmmal szűbsztitűált, vagyR6 és R7 anitrőgénatőmmal együtt, melyhez kapcsőlódnak, 8-azaspirő[4,5]dekán-7,9-diőn-il-csőpőrtőt képeznek, vagy B) R1 és R2 jelentése anitrőgénatőmmal együtt, melyhez kapcsőlódnak,(l)képletű csőpőrt, ahőlq jelentése 0, 1 vagy 2, vagy(m)képletű csőpőrt, vagy(n)képletűcsőpőrt, ahől R14 jelentése hidrőgénatőm, 1–4 szénatőmős alkőxi-fenil-vagy fenil-(1–4 szénatőmős)alkil-csőpőrt, vagy (p) általánős képletűcsőpőrt, ahől R jelentése a tárgyi kör szerinti – előállítására. Avegyületek 5-HT1A receptőr-agőnista hatásúak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 217 128 B

HU 217 128 Β

A találmány tárgya tetrahidrokinolin-származékok, és eljárás azok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás azok előállítására.

Az új vegyületek az 5-HT receptorokhoz kötődő központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal humán és emlősállatok kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók.

A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. A képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,

A) R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése

a) hidrogénatom,

b) 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy

c) -(CH₂)_n-R³, ahol n értéke 1 -6 és R³jelentése cl) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált, c2) nitrilcsoport, c3) OR⁴, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, c4) (a) általános képletű csoport, vagy c5) -NR⁶R⁷ általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése -COR⁸, ahol

R⁸ jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal szubsztituált, vagy

R⁶ és R⁷ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-ilcsoportot képeznek vagy

B) R* és R² jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, (l) képletű csoport, ahol q jelentése 0, 1 vagy 2, vagy (m) képletű csoport, vagy (n) képletű csoport, ahol R¹⁴ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy fenil(1-4 szénatomosjalkil-csoport, vagy (p) általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport.

Az 1 -4 szénatomos alkoxicsoport jelentése előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxicsoport.

A „fenilcsoport” adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal. A fenil(1-4 szénatomosjalkil-csoport előnyösen benzil-, fenetil-, fenpropilcsoport lehet.

Előnyös vegyületek a következők: ahol R jelentése hidrogénatom és -NR'R² jelentése (1) képletű csoport, különösen, ahol -NR'R² adott esetben szubsztituált azetidinocsoportot jelent.

A találmány szerint a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R¹ jelentése a fenti és R²’Jelentése R²-vel azonos, vagy hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy (CH2)n-R³ - ahol n jelentése 1-6 és R³ jelentése fenilcsoport, OR⁴ vagy COOR⁵, ahol R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, vagy az amin CH2-aril-csoporttal védett formájával reagáltatunk, és kívánt esetben az R²’ csoportot a kívánt R² csoporttá alakítjuk, és/vagy a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakció Michael-típusú reakció, melyet sav jelenlétében hajthatunk végre. A sav előnyösen szerves sav, például ecetsav.

Előnyösen feleslegben használjuk az amint, és a reakciót végrehajthatjuk vízben vagy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, propanolban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban. A (III) képletű aminban R¹ és R²’ együtt heterociklusos csoportot képezhet, melyet a fenti (B) pontban definiáltunk, vagy R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R²’ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy (CH₂)_n-R³, ahol n értéke a fenti és R³ jelentése fenilcsoport, OR⁴ vagy COOR⁵ - ahol R⁴ és R⁵ jelentése a fenti.

Ha a kívánt vegyületben R² nem a kívánt csoport, akkor R²’-t a kívánt R²-vé alakíthatjuk ismert módon, az ilyen módszerekre az alábbiakban közlünk példákat. A (III) általános képletű amin védett formájára példa a (Illa) képletű ciklusos amin. A -CH₂-aril védőcsoportot a Michael-típusú reakció után katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el.

Egy másik módszer az (I) általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy egy fent definiált (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű hidroxil-amin-származékkal reagáltatunk, ahol R¹⁹ hidrogénatom és R¹⁸ 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹⁹ 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport és R¹⁸ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és így (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése a fenti, és ezt az (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű aminná redukáljuk, ahol R jelentése a fenti, R¹⁸ hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben az így kapott (VI) általános képletű amint egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk ismert módon.

Az (V) általános képletű vegyületek új intermedierek.

A (IV) általános képletű hidroxil-amint előnyösen savaddíciós sója formájában (II) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, előnyösen szerves oldószerben.

Az (V) általános képletű intermediert a (VI) általános képletű aminná például katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószerrel, például vizes titán-trikloriddal vagy egy oldó fémredukáló szerrel, például cink/sósav elegyével redukálhatjuk.

Ha a fenti eljárások valamelyikénél az (I) általános képletű vegyületek előállításakor a (II) általános képletű vegyületben lévő R csoportot a reakció befolyásolja, akkor ezt a csoportot egy másik R csoporttal helyettesíthetjük, melyet a kívánt R csoporttá alakíthatunk a szin2

HU 217 128 Β tézis egy későbbi fázisában. Például egy reakciót halogénszubsztituenssel is elvégezhetünk, melyet azután rövid szénláncú alkoxicsoporttá alakíthatunk.

A kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, hogyha az -NR'R² csoportot ismert módon átalakítjuk. Ilyen módszerekre az alábbi példákat adjuk:

1. Egy aminocsoportot amidcsoporttá acilezhetünk acilezőszerrel reagáltatva. Az acilezőszer lehet például karbonsav-halogenid vagy -anhidrid, vagy egy karbonsav-kondenzálószer, például 1,1-karbonil-diimidazol jelenlétében. Az 1. reakcióvázlat az ilyen egymásba átalakításokat ábrázolja. A (Vlla) képletű vegyületek új intermedierek.

2. Egy aminocsoportot alkilezhetünk. Az alkilezés kifejezés egy primer aminocsoport vagy szekunder aminocsoport szubsztitúcióját jelenti a szükségleteknek megfelelően egy vagy két szubszituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoporttal. Az alkilcsoporton levő szubsztituens R³ bármelyik jelentésének megfelelő lehet, amely nem befolyásolja a reakciót.

Az aminocsoportot alkilezhetjük például úgy, hogy a fent leírt módon amidcsoportot képezünk, és az amidot redukáljuk. A redukciót redukálószerrel, például alkálifém-bór-hidriddel vagy diboránnal végezhetjük. Egy másik alkilezési módszer abból áll, hogy az aminocsoportot egy reagenssel, például Z-(CH₂)_nR³ általános képletű reagenssel kondenzáljuk, ahol n értéke a fenti és R³ jelentése a fentiek közül valamelyik, amely nem vesz részt a reakcióban, és Z jelentése kilépő csoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például metilszulfonil-oxi- vagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport. A kondenzálást bázis, például cézium-karbonát, diizopropil-etil-amin, trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében végezhetjük. Egy további alkilezési módszer szerint az amint aldehiddel reagáltatjuk, és a kapott Schiff-bázist in situ redukáljuk, vagy izolálása után redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószerrel, például alkálifém ciano-bórhidriddel vagy diboránnal hajthatjuk végre. Egy vegyületet, amelyben -NR'R² jelentése -NH₂, szintén alkilezhetünk, így olyan vegyületet kapunk, amelyben az -NR'R² jelentése (1) képletű csoport, megfelelő dihalogén-alkánnal reagáltatva.

3. Egy nitrilcsoportot aminná redukálunk, például fém-hidrid redukálószerrel vagy előnyösen katalitikus hidrogénezéssel.

A fenti eljárásokat úgy végezhetjük, hogy a vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában kapjuk. Ha a kapott vegyület savaddíciós só, akkor a szabad bázist úgy kapjuk, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk. Fordítva, ha az eljárás terméke szabad bázis, akkor egy savaddíciós sót, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót úgy kapunk, hogyha a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben feloldjuk, és az oldatot savval kezeljük ismert módon. Savaddíciós sókat képezhetünk például szervetlen vagy szerves savakból, például kénsavból, sósavból, hidrogén-bromidból, foszforsavból, borkősavból, fumársavból, maleinsavból, citromsavból, ecetsavból, hangyasavból, metánszulfonsavból, para-toluolszulfonsavból, oxálsavból és borostyánkősavból.

A vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak úgy, hogy a vegyületek különböző sztereoizomer formában fordulhatnak elő. A vegyületek például racemátok vagy optikailag aktív formákban fordulhatnak elő, az optikailag aktív formát a racemátokból rezolválással vagy aszimmetrikus szintézissel állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomból ismertek, vagy ismert módon előállíthatok. így például egy 5,6,7,8-tetrahidro-kinolint ismert módon 8hidroxi- vagy 8-aril-tio- vagy 8-aril-szeleno-5,6,7,8-tetrahidro-kinolinná alakíthatunk, és ezt a kívánt (II) képletű 5,6-dihidro-kinolinná alakíthatjuk, ahol z jelentése 1. Egy 8-hidroxi-vegyületet például polifoszforsawal dehidrogénezhetünk, míg egy 8-aril-tio- vagy 8-aril-szeleno-vegyületet persavval, például 3-klór-peroxi-benzoesavval oxidálhatunk, és így szulfoxidot vagy szelenoxidot kapunk, melyet termális eliminálás! reakciónak vetünk alá, és így kapjuk a (II) képletű dihidrokinolint. Hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő a z helyén 0 vagy 2 értékű kiindulási anyagokat.

A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiái hatással rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak oly módon, hogy az 5-HT receptorokhoz kötődnek. Farmakológiai tesztelés során azt találtuk, hogy sok vegyület különösen az 5-HT| _A típusú receptorhoz kötődik. 5-HT _1A agonistaként, antagonistaként vagy parciális agonistaként mutatkoznak hatásosnak, és ezáltal központi idegrendszerbeli rendellenességek kezelésére használhatók különösen emlősök, különösen humán szorongásos állapotok kezelésére használhatók. Alkalmasak ezenkívül magas vérnyomás ellen és étvágytalanság kezelésére is. Bizonyos vegyületek Ó₂-agonista hatást is mutatnak, és ezért különösen vérnyomáscsökkentő szerként használhatók. Különösen előnyös vérnyomáscsökkentő hatású vegyület a 7-azetidino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és gyógyászatilag elfogadható sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket megvizsgáltuk patkány hippokampális membrán homogenizátumon 5HT_]a receptorokhoz kötődő hatás szempontjából, a vizsgálathoz B. S. Alexander és M. D. Wood módszerét használtuk: J. Pharm. Pharmacol, 40, 888-891 (1988). A találmány szerint előállított reprezentatív vegyületekkel kapott eredményeket az alábbiakban közöljük.

Példaszám	IC50 (nM)
3	137
12	138
15	42
16	26
19	9
20	68
35	131
37	55
49	136

A vegyületeket kiértékeltük 5-HT! receptor-agonista hatásra in vivő egy olyan módszerrel, amellyel megbecsüljük patkányokon az 5-HT-vel kapcsolatos viselkedést a tesztvegyület intravénás adagolásával [M. D.

HU 217 128 Β

Tricklebank és munkatársai, European Journal of Pharmacol, 106, 271-282 (1985)]. Kimball és munkatársai [Radiation Research, 7, 1-12 (1957)] módszerével kiszámítottuk az ED₅₀-értékeket a 12, 16, 19, 37 és 49. példa szerinti vegyületekre, és ezek az értékek a következők: 0,62, 0,81, 0,52, 0,57 és 1,10 mg/kg. A vegyületek közül néhány 5-HT_1A receptor-antagonizmus hatást mutat, így például a 16. példa szerinti vegyület pA₂-értéke 7,7, egy 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)tetralinnal végzett antagonizmusvizsgálatában tengerimalac-ileumon in vitro [Fozard és munkatársai, Br. J. Pharmac, 86, 601P (1985)].

A találmány szerint gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek a találmány szerint előállított vegyületet tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve. Az irodalomból ismert bármilyen hordozó alkalmazható a gyógyszerkészítmények előállításához. A hordozó általában szilárd vagy folyékony, vagy a szilárd és folyékony hordozók elegye lehet. A szilárd formájú készítmények lehetnek porok, granulátumok, tabletta, kapszula, például kemény vagy lágy zselatinkapszula, kúp vagy pesszárium. A szilárd hordozó például egy vagy több anyag lehet, melyek ízesítőként, csúszást elősegítőként, oldóanyagként, szuszpendálóként, töltőanyagként, kenőanyagként, préselést elősegítő anyagként, kötőanyagként, vagy tablettaszétesést elősegítő anyagként hatnak, lehet kapszulázóanyag is. A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal van összekeverve. A tablettákban a hatóanyagot a szükséges sajtolási tulajdonságokat mutató hordozóval keveijük össze megfelelő arányban és a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen maximum 99%, például 0,03-99, előnyösen

1-80% hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozókhoz tartoznak például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.

A készítmény fogalom magában foglalja a hatóanyagot kapszulázási segédanyaggal együtt mint hordozóval, és így olyan kapszulát kapunk, amely a hatóanyagot tartalmazza hordozóval körülvéve, hasonlóan ide értendők az ostyatokok is.

A folyékony forma lehet például oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, elixír és nyomás alatti készítmények. A hatóanyagot például feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, például vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyében, vagy gyógyászatilag elfogadható olajban vagy zsírban. A folyékony hordozó más gyógyászati adalékot is tartalmazhat, ilyenek például az oldást elősegítő szerek, emulgeálószerek, pufferek, konzerválószerek, édesítők, ízesítők, szuszpendálószerek, sűrítőszerek, színezékek, viszkozitásszabályozó szerek, stabilizálószerek vagy ozmózist szabályzók. A folyékony hordozókhoz orális és parenterális adagolásra tartoznak például a víz (különösen a fenti adalékokat tartalmazó készítmények, ilyen adalékok például a cellulózszármazékok, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), továbbá alkoholok (beleértve az egyértékű alkoholokat és a többértékű alkoholokat, például glicerin és glikolok) és származékaik, és olajok, például frakcionált kókuszdióolaj és arachidolaj. A parenterális adagolás esetében a hordozó lehet egy olajos észter, például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. Steril folyékony hordozók, steril folyadék formájú készítményeknél használhatók parenterális adagolásra.

A folyékony gyógyászati készítmények steril oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, és ezeket például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekcióhoz használjuk. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk, ha az anyag orálisan hat, akkor adagolható orálisan, folyékony vagy szilárd formában.

A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formájú, például tabletta vagy kapszula formájú. Ilyen esetben a készítményt feloszthatjuk a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisra, és ezeket egységdózis formájában csomagolhatjuk, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre töltött fecskendők vagy folyadékokat tartalmazó zacskók. Az egységdózis forma például kapszula vagy tabletta lehet, vagy pedig az ilyen készítmények megfelelő száma csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egységdózisban változó lehet, vagy 0,5 mg-< 750 mg-ig változhat, vagy ennél több is lehet a szükségletek szerint és a hatóanyag hatása szerint.

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N-hidroxi-metil-amino)kinolin előállítása

9,17 g, 0,07 mmol 5,6-dihidro-kinolin 10 ml metanollal készített oldatát 0 °C-on adagonként 11,5 g, 0,138 mmol N-metil-hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük, 2 óra hosszat keveijük, majd 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük és 3 χ 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék barna folyadékot kromatográfiásan tisztítjuk, alumínium-oxid-oszlopon éterrel eluáljuk. 6,45 g színtelen olajat kapunk, melyet a 2. példa szerinti aminná alakítunk.

2. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(metil-amino)-kinolin előállítása ml, 45 mmol 20%-os vizes titán-triklorid kevert oldatot 0 °C-on cseppenként 5,2 g, 29,9 mmol 1. példa szerinti hidroxil-amin 120 ml metanollal készített oldatával kezeljük, és szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 óra hosszat vákuumban bepároljuk. A viszkózus olajat 0 °C-on óvatosan 100 ml 20%-os vizes kálium-hidroxiddal kezeljük keverés közben, majd leszűrjük, és a szilárd anyagot 2 χ 50 ml vízzel, majd 2 χ 100 ml diklórmetánnal mossuk. A szűrlet rétegeit elkülönítjük, és a vizes fázist 2 χ 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A barna olajat rövid oszlopos desztillációval tisztítjuk és 3,90 g, 81% szabad

HU217 128Β bázist kapunk színtelen olaj formájában. Forráspont: 125-130 °C (fiirdőhőmérséklet)/0,15 Hgmm. 0,6 g olaj 5 ml metanollal készített oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű anyagot 5 ml forró propán-2-olban feloldva cseppenként metanollal kezeljük, ameddig az oldat létre nem jön. Az oldatot féltérfogatra koncentráljuk, és szobahőmérsékletre lehűtjük. A csapadékot leszűrjük és propán-2-ollal mossuk, a terméket dihidroklorid-hemihidrát formájában kapjuk 0,80 g mennyiségben. Olvadáspont: 162-163 °C.

Analízis a CioHj^.'óHjO képlet alapján:

számított: C%=49,1, H%=6,7, N%= 11,35; talált: C%=49,2 H%=7,0, N%=11,5.

3. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N,N-dimetil-amino)-kinolin előállítása

1,0 g, 16 mmol nátrium-ciano-bór-hidridet részletekben hozzáadunk 1,61 g, 10 mmol 2. példa szerinti termék és 3,8 ml, 50 mmol 40 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 30 ml acetonitrillel készített kevert oldatához 0 °C-on. 15 perc múlva az oldat pH-ját körülbelül 7-re savanyítjuk oly módon, hogy ecetsavat csepegtetünk hozzá, és ezt a pH-t 45 percig fenntartjuk további ecetsav hozzáadásával. Az oldatot vákuumban lepároljuk, a maradékot 40 ml 2 n kálíum-hidroxiddal kezeljük, és az elegyet 3 χ 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 20 ml 0,5 n kálíum-hidroxiddal mossuk, és 3 χ 20 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és 3 χ 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így a szabad bázist halványsárga olaj formájában kapjuk. Az olajat metanolos sósavval kezeljük, és az oldószert vákuumban lepárolva higroszkopikus szilárd anyagot kapunk, melyet metanol és propán-2-olból átkristályosítunk. 0,81 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 158-160 °C.

Analízis a ChN₁₆N₂.2HC1 képlet alapján:

számított: C%=53,0, H%=6,5, N%=11,2; talált: C%=53,0, H%=6,5, N%=11,2.

4. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N-metil-N-(l-propil)amino)-kinolin előállítása

1,62 g, 10 mmol 2. példa szerinti amin és 5,8 g, 100 mmol propanal és 0,16 g 5%-os palládium csontszén katalizátor 20 ml etanollal készített elegyét intenzíven keverjük hidrogénatmoszférában, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet leszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és olajat kapunk, melyet 25 ml 2 n sósav és 50 ml etil-acetát között megosztunk. A szerves fázist elkülönítjük, és 25 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 2 χ 50 ml etil-acetáttal mossuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A klórozott extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet kromatografálunk alumínium-oxidon éterrel eluálva. 0,8 g szabad bázist kapunk olaj formájában. Az olaj 5 ml metanolos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A narancsszínű gumit 10 ml forró tetrahidrofuránnal és 5 ml propán-2-ollal eldörzsölve kristályosítjuk, és 0,9 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 158-159 °C.

Analízis a C₁₃H_2ON₂.2HC1 képlet alapján:

számított: C%=56,3, H%=8,0, N%=10,l; talált: C%=56,1, H%=8,14, N%=10,0.

5. példa

5,6J,8-Tetrahidro-7-[N-metil-N-(l-butil)-amino]~ kinolin előállítása

1,62 g, 10 mmol 2. példa szerinti amin, 7,21 g, 100 mmol butánál, 0,16 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor 20 ml etanollal készített elegyét hidrogénatmoszférában addig keveijük, amíg a gázfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és viszkózus olajat kapunk, melyet 50 ml etil-acetát és 25 ml 2 n sósav között kirázunk. A szerves fázist elválasztjuk és 25 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 3x50 ml etilacetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2 χ 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így a szabad bázist olaj formájában kapjuk. Az olajat 10 ml metanolban feloldva megsavanyítjuk éteres sósavval és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű anyagot feloldjuk 25 ml forró tetrahidrofurán elegyében, melyhez körülbelül 10 ml propán-2-olt adunk minimális mennyiségben. Lehűtve szobahőmérsékletre a termék dihidroklorid · negyed hidrát formájában kristályosodik 2,31 g mennyiségben.

Olvadáspont: 132,5-133,5 °C.

Analízis a C₁₄H₂2N2.2HC1.¹/4H₂O képlet alapján: számított: C%=57,2, H%=8,4, N%=9,5; talált: C%=57,1, H%=8,15, N%=9,2.

6. példa

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-metil-2,2dimetil-propánamid előállítása

2,41 g, 20 mmol trimetil-acetil-klorid 25 ml kloroformmal készített kevert oldatát 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,62 g, 10 mmol 2. példa szerinti amin,

4,2 ml, 30 mmol trietil-amin 25 ml kloroformmal készített oldatával kezeljük, és 2 óra múlva 2 χ 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd nátrium-karbonát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk, így 2,20 g cím szerinti terméket kapunk, amely 112-114 °C-on olvad.

Analízis a C₁₅H₂₂N₂O képlet alapján:

számított: C%=73,1, H%=9,0, N%=11,4;

talált: C%=73,0, H%=9,1, N%=11,2.

7. példa

5,6,7,8- Tetrahidro- 7-[N-metil-N-(2,2-dimetilpropil)-amino]-kinolin előállítása

1,8 g, 7,5 mmol 6. példa szerinti termék 40 ml tetrahidrofurános oldatát 0 °C-on 75 ml 1 mólos borán5

HU 217 128 Β tetrahidrofurán komplex tetrahidrofurános oldatával kezeljük nitrogénatmoszférában, majd 2 óra múlva óvatosan 50 ml 10 n sósavval kezeljük és 18 óra hosszat keverjük, vákuumban bepároljuk. A szirupot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 3 χ 50 ml etil-acetáttal mossuk, 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és egy olajat kapunk, melyet rövid oszlopon kromatografálva tisztítunk (alumínium-oxid; kloroform). A szabad bázist színtelen folyadék formájában kapjuk, ezt feloldjuk 5 ml metanolban, és az oldatot 5 ml-es sósavval megsavanyítjuk. Vákuumban bepárolva sárga, amorf, szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és propán-2-ol 20:13 arányú elegyéből kristályosítunk. 1,67 g cím szerinti terméket kapunk dihidroklorid-hidrát formájában, amely 210-220 °C-on szublimál.

Analízis a C₁₅H24N2.2HC1.H₂O képlet alapján: számított: C%=55,7, H%=8,7, N%=8,7; talált: C%=56,05, H%=8,5, N%=8,8.

8. példa

N-[7-((5,6,7,8-Tetrahidrokmolinil)]-N-metil-fenilacetamid előállítása

A vegyületet 1,3 g, 8 mmol 2. példa szerinti aminból,

3,4 ml, 24 mmol trietil-aminból és 2,1 ml, 16 mmol fenil-acetil-kloridból állítjuk elő a 6. példa szerinti módszerrel. A nyersgumit kromatografálással tisztítjuk (alumínium-oxid, éter). 1,55 g terméket kapunk olaj formájában, melyet a 9. példa szerinti aminná alakítunk.

9. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-[N-metil-N-(fenil-etil)-amino]-kinolin előállítása

A vegyületet 1,4 g, 5 mmol 8. példa szerinti amidből és 1 mól borán-tetrahidrofurán komplex 50 ml 50 mmol tetrahidrofurános elegyéből állítjuk elő a 7. példa szerinti módszerrel. A nyers szabad bázist sárga folyadékként izoláljuk, melyet tovább nem tisztítunk, hanem közvetlenül átalakítjuk a cím szerinti termék dihidroklorid egy és egynegyed hidrátjává (0,52 g), olvadáspont 146-147 °C.

Analízis a C₁₈H₂₂N₂.2HC1.1 '/₄ H₂O képlet alapján: számított: C%=59,75, H%=7,4, N%=7,7; talált: C%=59,50, H%=7,2, N%=8,1.

10. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-[N-hidroxi-N-l-propil)-amino]-kinolin előállítása

9,5 g, 72,5 mmol 5,6-dihidrokinolin és 7,96 g,

72,5 mmol 1-propil-hidroxil-amin-hidroklorid elegyét 1 óra hosszat hűtjük jégfurdővel keverés közben. A sűrű szirupot 200 ml kloroformban feloldjuk, és 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x100 ml kloroformmal mossuk. A klórozott extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,2 g szabad bázist kapunk sárga kristályok formájában, olvadáspont 82,5-84 °C ciklohexánból kristályosítva. Kapunk még 12 g barna olajat. Az olajat alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluáljuk. 3,7 g össztermeléssel egy második szabad bázis kitermelést kapunk. A kristályokat feloldjuk 5 ml propán-2-olban, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. Kaparásra a termék elkezd kristályosodni dihidroklorid formájában, olvadáspont 120-122,5 °C.

Analízis a C₁₂H₁₈N₂O.2HC1 képlet alapján: számított: C%=51,6, H%=7,2, N%=10,0; talált: C%=51,6, H%=7,3, N%=9,85.

11. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N-l-propil-amino)-kinolin előállítása

Titánium-triklorid 15 tömeg%-os kevert oldatát

31,5 ml, 30 mmol 20-30 tömeg%-os sósavban cseppenként 3,1 g, 15 mmol 10. példa szerinti termék 30 mmol metanolos oldatával kezeljük, majd 15 perc múlva vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot 60 ml 5 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, és 4 χ 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Rövid oszlopos desztillálással tisztítjuk, és így 1,9 g, 67 szabad bázist kapunk halványsárga olaj formájában. Forráspont: 114-120 °C fürdőhőmérséklet/0,03 Hgmm nyomáson. Az olajat 5 ml propán-2-olban feloldjuk, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, 0,5 ml propán-2-ollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket dihidroklorid-hidrát formájában kapjuk, olvadáspont: 156-159 °C.

Analízis a C₁₂H₁₈N₂.2HC1.H₂O képlet alapján: számított: C%=51,25, H%=7,9, N%=10,0; talált: C%=51,30, H%=8,1, N%=9,7.

12. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-[N,N-di(l-propil)-amino]kinolin előállítása

Ezt a vegyületet kétféle módon állítjuk elő:

a) 7,5 ml, 102 mmol propionsavat hozzácsepegtetünk 1,15 g, 30 mmol nátrium-bór-hidrid 125 ml forró benzollal készített kevert szuszpenzióhoz. 6 óra múlva 0,95 g, 5 mmol 11. példa szerinti termék 10 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és az elegyet 250 ml 2 n nátrium-hidroxiddal 2 óra hosszat keveijük. Az elegyet 3x100 ml éterrel extraháljuk, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2 n sósavban, és az oldatot 75 °C-ra melegítjük, lehűtjük, és 50 ml éterrel mossuk, koncentrált vizes ammóniával meglúgosítjuk és 2 χ 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 1 g olajat kapunk, melyet alumínium-oxidon kromatografálunk, diklór-metánnal eluáljuk. 0,44 g szabad bázist kapunk színtelen olaj formájában. Az olajat 5 ml propán-2-olban feloldjuk és éteres sósavval megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml forró tetrahidrofuránban feloldjuk, és hozzácsepegtetünk propán-2-olt, ameddig tiszta oldatot nem kapunk. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és kaparással a termék kristályosodni kezd dihidro6

HU 217 128 Β klorid % hidrát formájában. A termék 200 °C felett bomlás közben olvad.

Analízis a C₁₅H₂₄N₂.2HC1.³/4H₂O képlet alapján: számított: C%=56,5, H%=8,7, N%=8,8; talált: C%=56,4, H%=8,6, N%=9,2.

b) 5,2 g, 27,4 mmol 11. példa szerinti termék, 16,3 g, 280 mmol propanál és 0,53 g 5%-os palládium csontszén katalizátor 50 ml etanollal készített elegyét hidrogénatmoszférában addig keveijük, ameddig a gázfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 50 ml 2 n sósav és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist 30 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes fázisokat összeöntjük, 3x100 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3 χ 100 ml kloroformmal extraháljuk. A klórozott extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így olajat kapunk. Alumíniumoxidon kromatografáljuk, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 4,02 g szabad bázist kapunk olaj formájában, dihidroklorid-sóvá alakítjuk a 12a. példa szerinti módon.

13. példa

2,3-Dihidro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahidrokinolinil)]-N(1-propil)-l,4-benzodioxin-2-karboxamid előállítása

A vegyületet 1,90 g, 10 mmol 11. példa szerinti aminból, 2,77 ml, 20 ml trietil-aminból és 1,88 g, 9,5 mmol

2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-karbonil-kloridból állítjuk elő a 6. példában leírt módszerrel. A nyers gumit szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk és éterrel eluáljuk. 2,30 g, 69% terméket kapunk olaj formájában, melyet a 14. példa szerinti tioamiddá alakítunk.

14. példa

2,3-Dihidro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahidrokinolinil)]-Npropil-1,4-benzodioxin-2-karbotioamid előállítása 2 g, 5,7 mmol 13. példa szerinti amid és 2,41 g,

5,9 mmol Lawesson-féle reagens 20 ml vízmentes dioxánnal készített elegyét 80 °C-on 16 óra hosszat melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és rövid alumíniumoxidon keresztül leszűijük. Vákuumban bepároljuk, sárga habot kapunk. A kristályosítást éterrel eldörzsölve indítjuk be, és így 1,84 g terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, melyet a 15. példa szerinti aminná alakítunk.

75. példa

5,6,7,8-Tetrahidro-7-{N-[2-(2,3-dihidro-l,4benzodioxinil)]-metil-N-(l-propil)-amino-kinolin előállítása

1,84 g, 5 mmol 14. példa szerinti tioamid 30 ml dioxánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában Raney-nikkellel (egy spatulakanálnyi) melegítjük 55 °Con 1 óra hosszat, lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük. Az oldatot háromszor kezeljük még ugyanennyi egy spatulakanálnyi Raney-nikkellel, és mindegyik alkalommal szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keveijük. Vákuumban bepároljuk, sárga gumiszerű terméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A szabad bázist olaj formájában kapjuk. A bázis 5 ml metanolos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A halványsárga habot tetrahidrofürán és propán-2-ol 5:2 arányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket dihidroklorid · negyed hidrát formájában kapjuk 0,25 g mennyiségben, olvadáspont 123-125 °C. Analízis a C₂₁H₂₆N₂O₂.HC1.1/4H₂O képlet alapján: számított: C%=60,65, H%=6,9, N%=6,7; talált: C%=60,6, H%=7,1, N%=7,0.

16. példa

8- {4-[N-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolin-7-il)-N-metil]amino-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion előállítása

1,62 g, 10 mmol 2. példa szerinti termék, 3,17 g, 10 mmol 8-metilszulfonil-oxi-butil-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és 3,26 g, 10 mmol cézium-karbonát 15 ml dimetil-formamidos kevert elegyét nitrogénatmoszférában 100 °C-on 4 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 50 ml vízzel kezeljük és 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk (alumínium-oxid, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye). A szabad bázist propán-2-olban feloldjuk, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. Vákuumban bepároljuk, amorf szilárd anyagot kapunk, melyet tetrahidrofurán és propán-2-ol 5:1 arányú elegyéből kristályosítunk. Propán-2-olból átkristályosítva 1,39 g dihidroklorid-hidrát-terméket kapunk, olvadáspontja 136-138°C.

Analízis a C23H33N2O.2HCl.H2O képlet alapján: számított: C%=58,2, H%=7,9, N%=8,9; talált: C%=58,5, H%=7,9, N%=8,6.

7. példa

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-propilamino-acetonitril előállítása

2,85 g, 15 mmol 11. példa szerinti termék, 1,13 g, mmol klór-acetonitril és 2,6 ml, 15 mmol diizopropil-etil-amin 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 100 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, 200 ml vízbe öntjük, és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és vörös olajat kapunk. Ezt szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva. 1,20 g terméket kapunk narancsszínű olaj formájában, melyet a 18. példa szerinti aminná alakítunk.

18. példa

7- {N-[2-(Amino-etil)]-N-propil}-amino-5,6,7,8tetrahidrokinolin előállítása

1,20 g, 5,25 mmol 17. példa szerinti termék és spatulakanálnyi Raney-nikkel 50%-os telített 100 ml etanolos ammóniával készített elegyét hidrogénatmoszférában 18 óra hosszat rázzuk 3,7 atmoszféra nyomáson. Még egy spatulányi Raney-nikkelt adunk hozzá, és

HU 217 128 Β az elegyet ugyanezen a nyomáson még 21 óra hosszat hidrogénáramban rázzuk. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így nyersterméket kapunk halványbama olaj formájában, 1,18 g mennyiségben, melyet tisztítás nélkül alakítunk a 19. példa szerinti amiddá.

19. példa

4-Fluor-N-{2-[N’-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-7-il)N’-propilj-amino-etilj-benzamid

1,17 g, 4,5 mmol 18. példa szerinti termék, 1,38 ml,

9,9 mmol trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített kevert oldatát 0,75 g, 4,7 mmol 4-fluor-benzoil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük, majd fél óra múlva az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és diklór-metán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva. A szabad bázist gumiszerű termékként kapjuk. A gumiszerű terméket metanolban oldjuk és éteres sósavval megsavanyítjuk. Vákuumban bepároljuk, és a szilárd anyagot 40 °C-on vákuumban szárítva dihidroklorid és

1,5 hidrát terméket kapunk 0,36 g mennyiségben higroszkopikus kristályok formájában.

Olvadáspont: 131-135 °C.

Analízis a C_2IH₂₆FN₃O.2HC1.1,5H₂O képlet alapján: számított: C%=56,0, H%=6,9, N%=9,3; talált: C%=55,9, H%=6,6, N%=9,1.

20. példa

7-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-N-{2-[2-(2,3-dihidro-l,4benzodioxinil)]-etil}-N-metil-kinolin előállítása 0,8 g, 5 mmol 2. példa szerinti termék, 1,2 g, 6 mmol

2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-14-benzodioxin, 0,25 g,

1,5 mmol kálium-jodid és 0,5 g, 5 mmol trietil-amin 10 ml dimetil-formamidos elegyét 75 °C-on 9 óra hosszat melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, telített vizes nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és 3,50 ml éterbe eluáljuk. Az extraktumokat 3 χ 10 ml 1 mólos sósavval mossuk, a savas mosófolyadékot 10 ml diklór-metánnal mossuk és 33%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A klórozott extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a szabad bázist olaj formájában kapjuk. Az olajat feloldjuk 6 ml etanolban, és az oldatot hidrogén-bromid és etanol/etil-acetát 1:1 arányú elegyének oldatával megsavanyítjuk. Állás hatására csapadék keletkezik, melyet leszűrünk és 1 ml etanollal és 3 χ 10 ml éterrel mossuk és 0,55 g 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-N-{2-[2-(2,3-dihidrol,4-benzodioxinil)]-etil}-N-metil-kinolint kapunk dihidrobromid-hidrát formájában.

Olvadáspont: 158-160 °C.

Analízis a C₂₀H₂₄N₂O₂.2HBr.H₂O képlet alapján: számított: C%=47,6, H%=5,6, N%=5,55; talált: C%=47,4, H%=5,5, N%=5,5.

21. példa

5.6.7.8- Tetrah idro-N-metil-N-[3-(2,6-dimetoxifenoxi)-propil]-7-amino-kinolin előállítása

0,81 g, 5 mmol 2. példa szerinti termék 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0,65 g, 5 mmol diizopropil-etil-aminnal kezeljük, majd 1,3 g, 5 mmol 3-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-propil-bromiddal 48 óra hosszat keveijük, és vákuumban bepárolva piros olajat kapunk, melyet 50 ml éter és 50 ml telített vizes nátrium-karbonát között kirázunk. A vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2x50 ml 2n sósavval extraháljuk, és a savas extraktumokat kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 2x30 ml kloroformmal extraháljuk. A klórozott extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva a szabad bázist olaj formájában kapjuk. Az olajat etanolban oldjuk, és az oldatot hidrogén-bromiddal kezeljük etil-acetátban. A cím szerinti terméket dihidrobromid-hidrát formájában kapjuk krémszínű kristályok formájában, melyek 7 nap múlva kristályosodnak.

Kitermelés: 1,10 g.

Olvadáspont: 103-109 °C.

Analízis a C₂₁H₂₈N₂O₃.2HBr.H₂O képlet alapján: számított: C%=47,0, H%=6,0, N%=5,2; talált: C%=46,6, H%=5,9, N%=5,3.

22. példa

2,6-Difluor-N-[7-(5,6,7,8-tetrahidrokinolinil)]-Nmetil-fenil-acetamid előállítása

3,24 g, 20 mmol l,l’-karbonil-diimidazolt hozzáadunk 3,44 g, 20 mmol 2,6-difluor-fenil-ecetsav 45 ml vízmentes acetonitril kevert oldatához. 30 perc múlva 3,24 g, 20 mmol 2. példa szerinti termék 30 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 15 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A halványsárga szilárd anyagot feloldjuk 90 ml etil-acetátban, és az oldatot 2 χ 100 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml etil-acetáttal mossuk, 50 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 3x 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva 4,64 g terméket kapunk.

Olvadáspont: 155-156 °C.

Analízis a C₁₈H₁₈F₂N₂O képlet alapján:

számított: C%=68,35, H%=5,75 N%=8,85. talált: C%=68,4, H%=5,85 N%=8,75.

23. példa

7-{N-[2-(2,6-Difluor-fenil)-etil]-N-metil-amino}5.6.7.8- tetrahidrokinolin előállítása

4,2 ml, körülbelül 42 mmol bór-metil-szulfid komplexet hozzácsepegtetünk 4,43 g, 14 mmol 22. példa szerinti termék 42 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 70 °C-on nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat keverjük, lehűtjük -10 °C-ra, majd a reakciót 10 ml metanol hozzácsepegtetésével befagyasztjuk. Vákuum8

HU 217 128 Β bán bepárolva fehér habot kapunk, melyet 100 ml 5 n sósavval kezelünk. Az elegyet 130 °C-on 30 percig melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű anyagot 50 ml vízzel kezeljük, és az oldatot 10 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3 χ 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A sárga olajat kromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid oszlopon és éterrel eluáljuk. A szabad bázist olaj formájában kapjuk. Az olajat feloldjuk 180 ml etil-acetátban, és éteres sósavval (10 ml) megsavanyítjuk. A csapadékot leszűijük, vákuumban szárítjuk, és a terméket dihidrokloridx 1,5 hidrát formájában kapjuk 4,42 g mennyiségben. Olvadáspont: 172-178 °C.

Analízis a C₁₈H_2OF₂N₂.2HC1.1 '/₂ H₂O képlet alapján: számított: C%=53,75, H%=6,25, N%=6,95; talált: C%=53,75, H%=6,6, N%=6,6.

24. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-7-[N,N-di(l -propil)amino]-kinolin előállítása

1. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-kinolin-N-oxid előállítása g, 197 mmol 3-klór-peroxi-benzoesav 170 ml diklór-metános kevert szuszpenzióját 0 °C-on kezeljük

23,7 g, 161 mmol 5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-kinolin 30 ml diklór-metános oldatával cseppenként, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 3 χ 200 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, 5x150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 21 g terméket kapunk olaj formájában.

2. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-8-hidroxi-4-metil-kinolin előállítása

19,2 g, 115 mmol 1. lépés szerinti nyerstermék 100 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 110 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, és az oldatot 100 ml 4 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. 2 óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk, és a vizes maradékot 100 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A klórozott fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítunk, miközben éterrel eluáljuk. 12 g kristályformájú terméket kapunk.

3. lépés

8-(5,6,7,8-Tetrahidro-4-metil-kinolinil)-metánszulfonát előállítása

7,6 g, 46 mmol 2. lépés szerinti tennék 125 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-on 7 ml, 50 mmol trietil-aminnal kezeljük, majd 4 ml, 52 mmol metánszulfonil-kloriddal kezeljük és 30 percig keverjük, 2x200 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid-oszlopon, éterrel eluáljuk. 9,5 g olaj formájú terméket kapunk.

4. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-8-(fenil-tio)-kinolin előállítása

1,5 g, 50 mmol 80%-os olajos diszperzióból kapott nátrium-hidrid 80 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 0,6 ml, 5,8 mmol tiofenolal kezeljük, 25 percig keveijük, majd 9,5 g, 39,4 mmol 3. lépés szerinti termék 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatával kezeljük, 30 percig keveijük és 500 ml, 0,1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. 3x500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 500 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10 g nyersterméket kapunk olaj formájában.

5. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-8-(fenil-szulfinil)kinolin előállítása g, 39,2 mmol 4. lépés szerinti tennék 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 8 g, 40 mmol 86%-os

3-fluor-peroxi-benzoesavval kezeljük részletekben 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 30 percig keverjük, majd 0,1 n nátrium-hidroxiddal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 10,8 g nyersterméket kapunk szilárd anyag formájában.

6. lépés

5,6-Dihidro-4-metil-kinolin előállítása

10,8 g, 40 mmol 5. lépés szerinti nyersterméket visszafolyató hűtő alatt 100 ml toluolban 30 percig melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 3 χ 50 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az extraktumot 10 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 3 χ 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva olajat kapunk. Ezt a terméket kromatográfiásan alumíniumoxidon tisztítjuk, éténél eluáljuk. 5,5 g, 95% terméket kapunk olaj formájában.

7. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N-hidroxi-l-propil-amino)4-metil-kinolin előállítása

A vegyületet 4,5 g, 30 mmol 6. lépés szerinti termékből, 6 g, 55 mmol 1-propil-hidroxil-amin-hidrokloridból és 20 ml metanolból állítjuk elő a 10. példa szerinti módszerrel. A nyersterméket ciklohexánból átkristályosítva 4,85 g terméket kapunk.

8. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-7-(l-propil-amino)kinolin előállítása

A vegyületet 4,4 g, 20 mmol 7. lépés szerinti termékből, 20 tömeg%-os titán-triklorid 23 ml, 30 mmol sósavval készített 20 - 30 tömeg%-os oldatából és 50 ml metanolból állítjuk elő a 11. példa szerint. 4,2 g, 81% nyersterméket a 9. lépés szerinti termékké alakítunk tisztítás nélkül.

9. lépés

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidro-4-metil-kinolinil)]-Npropil-propionamid előállítása

4,2 g, 20,6 mmol 8. példa szerinti nyerstermék,

3,5 ml, 35,2 mmol trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát 2,7 ml, 21,1 mmol propionsavanhidriddel kezeljük, 30 percig keverjük és 100 ml 0,1 n nát9

HU 217 128 Β rium-hidroxiddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 5 g nyersterméket kapunk olaj formájában.

10. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metil-7-[N,N-di(l-propil)amino]-kinolin-dihidroklorid előállítása g, 19,2 mmol 9. lépés szerinti nyers amid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában bór-tetrahidrofurán komplex 90 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatával kezeljük, 15 óra hosszat keveijük, majd 100 ml 0,1 n sósavval kezeljük és vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid és 100 ml diklór-metán között kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot alumíniumoszlopon kromatografálással tisztítjuk és éterrel eluáljuk. A szabad bázist olaj formájában kapjuk. A bázis 10 ml metanolos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofürán és propán-2-ol 5:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, és 2,4 g cím szerinti terméket kapunk dihidro-klorid formájában higroszkopikus kristályokként. Olvadáspont: 190-192 °C.

Analízis a Ci₆H₂₆N₂.2HCl képlet alapján:

számított: C%=60,2, H%=9,0, N%=8,5; talált: C%=60,0, H%=8,8, N%=8,8.

25. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-3-metil-7-[N,N-di(l-propil)amino]-kinolin előállítása

1. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-3-metil-8-(fenil-szeleno)kinolin előállítása

7,5 g, 51 mmol 5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-kinolin 100 ml tetrahidrofürános oldatát nitrogénatmoszférában 35 ml, 52 mmol 1,5 mól butil-lítium hexános oldatával kezeljük 0 °C-on. A kapott piros oldatot hozzáadjuk 10 g, 52 mmol fenil-szelenil-klorid 50 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához 0 °C-on. 30 perc múlva 100 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot 100 ml telített vizes nátrium-klorid és 100 ml éter között kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 15,2 g nyersterméket kapunk olaj formájában.

2. lépés

5,6-Dihidro-3-metil-kinolin előállítása

4,2 g, 13,9 mmol 1. példa szerinti nyerstermék 100 ml diklór-metánnal készített oldatát -40 °C-on részletekben 3 g, 14,9 mmol 86%-os 3-klór-peroxibenzoesavval kezeljük. 30 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 χ 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml 1 n kénsavban, és az oldatot 3 χ 100 ml éterrel mossuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A klórozott extraktumokat mágnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillálva 1,79 g olajat kapunk.

3. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(N-hidroxi-l-propil-amino)3- metil-kinolin előállítása

A vegyületet 5,7 g, 39 mmol 2. lépés szerinti termékből, 5 g, 45 mmol 1-propil-hidroxil-amin-hidrokloridból és 50 ml metanolból állítjuk elő a 10. példa szerinti módszerrel. A nyersterméket szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként éter és trietil-amin 100:1 arányú elegyét használjuk. 4,45 g terméket kapunk olaj formájában.

4. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-3-metil- 7-[N-(l -propil)amino]-kinolin előállítása

A vegyületet 4,45 g, 20 mmol 3. lépés szerinti termékből, 23 ml, 30 mmol titán-triklorid 20 tömeg%-os sósavval készített 20 tömeg%-os oldatából és 50 ml metanolból állítjuk elő all. példa szerint. 4 g nyers amint közvetlenül az 5. lépés szerinti termékké alakítunk.

5. lépés

N-[7- (5,6,7,8- Tetrahidro-3-metil-kinolinil)J-Npropil-propionamid előállítása A vegyületet 4 g, 19,6 mmol 4. lépés szerinti nyerstermékből, 3,5 ml, 25,2 mmol trietil-aminból, 2,7 ml,

21,1 mmol propionsavanhidridből és 100 ml diklór-metánból állítjuk elő a 24. példa 9. lépése szerint. 5 g nyers amidot 6. példa szerinti aminná alakítunk további tisztítás nélkül.

6. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-3-metil-7-[N,N-di(l-propil)amino]-kinolin dihidrobromid előállítása

Ezt a vegyületet 5 g, 19,2 mmol 5. lépés szerinti nyers amidből, 50 ml tetrahidrofuránban oldott 1 mólos bór-tetrahidrofurán komplex oldatból és 50 ml tetrahidrofuránból állítjuk elő a 24. példa 10. lépése szerint, azzal a különbséggel, hogy a bórkomplex lebontásához 18 óra hosszat keverjük 50 ml 10 n sósavban. A szabad bázist kromatográfiásan izoláljuk (alumínium-oxid, hexán és éter 2:1 arányú elegye), feloldjuk 10 ml forró propán-2-ol-ban, és az oldatot 48%-os hidrogén-bromiddal meglúgosítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a terméket 3,73 g dihidrobromid formájában kapjuk, amely metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 197-200 °C-on olvad higroszkopikus kristály formájában.

Analízis a C₁₆H₂₆N₂.2HBr képlet alapján:

számított: C%=47,1, H%=6,9, N%=6,9; talált: C%=47,0, H%=7,1, N%=6,8.

26. példa

4- Klór-5,6,7,8-tetrahidro-7-[N,N-di(l-propil)amino]-kinolin előállítása

1. lépés

5.6.7.8- Tetrahidro-4-nitro-kinolin-N-oxid előállítása

200 ml kénsav és 200 ml salétromsav kevert elegyét 47 g, 315 mmol 5,6,7,8-tetrahidrokinolin-N-oxiddal kezeljük, 60-80 °C-on 3 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 1 kg jégre öntjük. 1 liter vízzel hígítjuk, 3 χ 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és

HU217 128 Β vákuumban bepároljuk. 48 g terméket kapunk olaj formájában.

2. lépés

4-Klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása

36.5 g, 188 mmol 1. lépés szerinti nyerstermék 500 ml kloroformos oldatát 30 percig kezeljük 80 g, 580 mmol foszfor-trikloriddal 0 °C-on, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre és 2 kg jégre öntjük.

Az elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 500 ml kloroformmal extraháljuk. A klórozott fázisokat egyesítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: hexán és éter 2:1 arányú elegye. Desztillálva 29 g terméket kapunk olaj formájában, amely 1 Hgmm nyomáson 81-85 °C-on forr.

3. lépés

4-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-8-(fenil-szeleno)-kinolin előállítása

18.5 ml, 132 mmol diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofurános oldatát 0 °C-on 88 ml, 132 mmol

1,5 mólos butil-lítium hexános oldatával kezeljük nitrogénatmoszférában, 10 percig keverjük és -78 °C-ra hűtjük. Hozzácsepegtetünk 7,35 g, 44 mmol 2. lépés szerinti terméket 50 ml tetrahidrofuránban -65 °C alatti hőmérsékleten, és -78 °C-on 20 percig keverjük, majd 8,5 g, 44 mmol fenil-szelenil-kloriddal kezeljük 50 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 250 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet a 25. példa 1. lépése szerint dolgozzuk fel és 9 g terméket izolálunk szilícium-dioxidon végzett kromatografálással, eluálószerként hexán és éter 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket olajként kapjuk.

4. lépés

4-Klór-5,6-dihidrokinolin előállítása

A vegyületet 9 g, 28 mmol 3. lépés szerinti termékből, 5,8 g, 29 mmol 86%-os 3-klór-peroxi-benzoesavból és 150 ml diklór-metánból kapjuk a 25. példa 2. lépése szerint. 4,35 g terméket kapunk desztilláció útján olaj formájában.

5. lépés

4-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-7-[N-hidroxi-N-(lpropil)-amino]-kinolin előállítása A vegyületet a 4. lépés szerinti 4,35 g, 26 mmol termékből, 6 g, 54 mmol 1-propil-hidroxil-amin-hidrokloridból, 10 ml metanolból a 10. példa szerinti módon kapjuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítva

5,35 g termék keletkezik.

6. lépés

4-Klór-5,6,7,8-tetrahidro- 7-[N-(l -propil)-amino] kinolin előállítása

A vegyületet 5,8 g, 24 mmol 5. lépés szerinti vegyületből, 28 ml, 36 mmol titán-triklorid 20 tömeg%-os 20%-os oldatából, 50 ml metanolból állítjuk elő a 11. példa szerint. 5,4 g nyers amint a 7. lépés szerinti termékké alakítunk át közvetlenül.

7. lépés

4-Klór-N-[7- (5,6,7,8-tetrah idrokinolinil)]-Npropil-propionamid előállítása A vegyületet 5,4 g, 24 mmol 6. lépés szerinti nyerstermékből, 3,5 ml, 25,2 mmol trietil-aminból, 3,3 ml, 25,7 mmol propionsavanhidridből és 100 ml diklór-metánból állítjuk elő a 24. példa 9. lépése szerint. A maradékot alumínium-oxidon kromatografálással tisztítjuk, éter és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk, és így

4.1 g olajszerű terméket kapunk.

8. lépés

4-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-7-[N,N-di(l-propil)amino]-kinolin-dihidrobromid előállítása A vegyületet 2,9 g, 10,7 mmol 7. lépés szerinti termékből 90 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos bórtetrahidrofurán komplexből és 20 ml tetrahidrofüránból állítjuk elő a 24. példa 10. lépése szerinti módszerrel, azzal a különbséggel, hogy a bórkomplex lebomlásához 50 ml 10 n sósavban keverjük az elegyet 18 óra hosszat. A szabad bázist kromatográfiásan izoláljuk alumíniumoxidon, hexán és éter 2:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. A kapott szabad bázist feloldjuk forró propán-2-olban, és az oldatot 48%-os hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és 2,6 g terméket kapunk dihidrobromid formájában metanol és etil-acetát elegyéböl kristályosítva. Olvadáspont: 163-167 °C.

Analízis a C₁₅H₂₃ClN₂.2HBr képlet alapján: számított: C%=42,0, H%=5,9, N%=6,5; talált: C%=41,8, H%=6,0, N%=6,5.

27. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-4-metoxi- 7-[N,N-di (1 -propil)amino]-kinolin előállítása

0,24 g, 10 mmol nátrium-metoxid és 0,84 g, 3,1 mmol 26. példa szerinti szabad bázis 30 ml metanollal készített oldatát 150 °C-on, 16 óra hosszat lezárt edényben melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 50 ml, 0,2 mólos pH 8,5 értékű kálium-dihidrogén-foszfát-pufferral hígítjuk, vákuumban bepároljuk a metanol eltávolítására, 3 χ 50 ml éterrel mossuk, hogy az 5,6-dihidro-4metoxi-kinolin mellékterméket eltávolítsuk, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 3 χ 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A szabad bázist feloldjuk 10 ml propán-2-olban, és az oldatot 48%-os hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk. Bepároljuk és metanol/etil-acetát elegyéböl átkristályosítva a terméket 0,7 g dihidrobromid-hidrát formájában kapjuk.

Olvadáspont. 175-177 °C.

Analízis a C₁₆H₂₆N₂O.2HBr.H₂O képlet alapján: számított: C%=43,5, H%=6,6, N%=6,3; talált: C%=43,4, H%=6,5, N%=6,5.

28. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-{N-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)]-metil-N-metil}-amino-kinolin előállítása 0,30 g, 1,85 mmol 2. példa szerinti termék, 0,71,

2.2 mmol 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)-metil-4toluolszulfonát és 0,30 g, 2,1 mmol kálium-karbonát

HU 217 128 Β ml dimetil-formamiddal készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük 120 °C-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 20 ml vízbe öntjük, majd 3 χ 20 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat 2 χ 50 ml 2 n sósavval extraháljuk, és a savas extraktumokat nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd 3x50 ml toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografálva tisztítjuk és metil-acetátot használunk eluálószerként. A termék két diasztereoizomeijét kapjuk, mégpedig 0,092 g kevésbé poláros A izomert és 0,102 g polárosabb B izomert.

Az A izomert feloldjuk 2 ml propán-2-ol-ban, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepárolva 0,092 g A izomer dihidrokloridot kapunk, amely 175-176 °C-on olvad.

Analízis a C|₉H₂₂N₂O₂.2HC1 képlet alapján: számított: C%=59,5, H%=5,8, N%=7,3; talált: C%=59,3, H%=6,4, N%=7,1.

A B izomert hasonló módon kezelve 0,110 g B izomer dihidroklorid.'Á hidrátot kapunk.

Olvadáspont: 173-174 °C.

Analízis a C₁₉H₂₂N₂O₂.HC1.ÁH₂O képlet alapján: számított: C%=58,8, H%=5,8, N%=7,2; talált: C%=58,7, H%=6,4, N%=7,0.

29. példa

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-(l-feniletil)-hidroxil-amin előállítása

A vegyületet 20 g, 154 mmol 5,6-dihidrokinolinból, 26,7 g, 154 mmol N-(l-fenil-etil)-hidroxil-amino-hidrokloridból és 400 ml metanolból állítjuk elő az 1. példa szerinti módszerrel. A nyers anyagot éterrel eldörzsölve tisztítjuk, így 22,1 g fehéres színű port kapunk, amely 139 - 143 °C-on olvad.

30. példa

5,6,7,8-Tetrahidro-7-(l-fenil-etil)-amino-kinolin előállítása

4,1 g, 17,4 mmol 29. példa szerinti hidroxil-amin 3,42 g, 34,2 mmol 98%-os kénsavval és 65 ml ecetsavval készített oldatát 50 °C-on 0,3 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátoron redukáljuk hidrogénnel 2,7 atmoszféra nyomáson. 4 óra múlva az elegyet leszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 50 ml vízben feloldjuk, majd 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 4x30 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 2,64 g szabad bázist kapunk barna olaj formájában. A nyers hidrokloridsót ismert módon állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 159-160,5 °C.

Analízis a C₁₇H₂oN₂.HC1 képlet alapján:

számított: C%=70,7, H%=7,3, N%=9,7; talált: C%=70,3, H%=7,2, N%=9,8.

31. példa

7-Amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása

5,69 g, 22,6 mól 30. példa szerinti termék, 5,69 g palládium-hidroxid 150 ml metanollal készített elegyét óra hosszat rázzuk hidrogénáramban 3,4 atmoszféra nyomáson, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers szabad bázist N-terc-butoxi-karbonil-származékon keresztül tisztítjuk, a maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban és 7,0 g, 32 mmol di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, vákuumban bepároljuk és szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva 7-(tercbutoxi-karbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidrokinolint kapunk, a származékot megszabadítjuk a védőcsoporttól oly módon, hogy trifluor-ecetsawal 1 óra hosszat keverjük. Éter hozzáadásával a terméket di-trifluor-acetát formájában kapjuk 3,16 g mennyiségben.

Olvadáspont. 141,5-143,5 °C.

Analízis a C₉H₁₂N₂.(CF₃CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C%=41,5, H%=3,7, N%=7,4; talált: C%=41,3, H%=3,7, N%=7,0.

32. példa

N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-metil-aminoacetonitril előállítása g, 67,9 mmol 2. példa szerinti termék, 5,13 g,

67,9 mmol klór-acetonitril és 8,78 g, 67,9 mmol diizopropil-etil-amin 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 3 χ 40 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x50 ml 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázisokat egyesítjük, 5 m kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3x50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:2-0:1 arányú elegyét használjuk. A szabad bázist sárga olaj formájában kapjuk. Az olajat 20 ml propán-2-olban feloldjuk, és az oldatot 48%-os vizes hidrogén-bromiddal megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. Éterrel eldörzsölve

13,8 g terméket kapunk dihidrobromid formájában fehéres színű kristályokként.

Olvadáspont: 188,5-191 °C.

Analízis a C₁₂H_l5N₃.2HBr képlet alapján:

számított: C%=39,7, H%=4,7, N%=11,6; talált: C%=39,7, H%=44,6 N%=11,5.

33. példa

7-[N-(2-Amino-etil)-N-metil]-amino-5,6,7,8tetrahidrokinolin előállítása

5,06 g, 25,2 mmol 32. példa szerinti termék 200 ml telített etanolos ammóniával készített oldatát egy spatulakanálnyi Raney-nikkel felett redukáljuk 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénnel. 18 óra múlva az elegyet leszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 5,18 g barna olajat használunk tisztítás nélkül a 34. és 35. példa szerinti vegyületek szintéziséhez.

34. példa

4-Fluor-N- {2-[N’-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-7-il)N’-metil]-amino-etil}-benzamid előállítása

HU 217 128 Β

Ezt a vegyületet 1,30 g, 6,3 mmol 33. példa szerinti termékről, 1,11 g, 7 mmol 4-fluor-benzoil-kloridból, 0,70 g, 6,9 mmol trietil-aminból és 20 ml diklór-metánból állítjuk elő a 19. példa szerint. A nyersanyagot szílícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metanol-etil-acetát 1:4-1:0 arányú elegyét használjuk. A szabad bázist feloldjuk éterben, és az oldatot sósavval kezeljük, és a csapadékot leszűrve 0,25 g terméket kapunk dihidrobromid.1,5 hidrát formájában sárga higroszkopikus porként.

Olvadáspont: 139-142 °C.

Analízis a C₁₉H₂2FN₃O.2HBr.l 'Λ H₂O képlet alapján: számított: C%=44,2, H%=5,2, N%=8,1; talált: C%=44,6, H%=5,4, N%=7,7.

35. példa

N- {2-[N ’-(5,6,7,8- Tetrah idrokinolin-7-il)-N ’-metil]-amino-metil}-2,6-difluor-fenil-acetamid előállítása

1,15 g, 6,7 mmol 2,6-difluor-fenil-ecetsav 10 ml dioxános oldatát 1,09 g, 6,7 mmol 1,1-karbonil-diimidazollal kezeljük, és 1 óra hosszat keveijük, majd 1,30 g,

6,3 mmol 33. példa szerinti termék és 2,22 g, 21,9 mmol trietil-amin 20 ml dioxánnal készített oldatával kezeljük és 18 óra hosszat keveijük, vákuumban bepároljuk. Az olajat feloldjuk 30 ml etil-acetátban és az oldatot 3 χ 30 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, 5 a kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk szilícium-dioxidon, eluálószerként etil-acetát-metanol 2:1-1:1 arányú elegyét használjuk. 0,97 g terméket kapunk félhidrátként barna olaj formájában. Analízis a C₂₍,H₂₃F₂N₃O.!/2H₂O képlet alapján: számított: C%=65,3, H%=6,6, N%=11,4; talált: C%=65,0, H%=6,4, N%=11,9.

36. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-piperidino-kinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, mmol 5,6-dihidrokinolinból és 1,71 g, 20 mmol piperidinből állítjuk elő reflux alatti melegítéssel 67 óra alatt. Meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kapott nyers olajat kromatográfiásan aluminium-oxidon tisztítjuk, eluálószer: etil-acetát/toluol 1:4 arányú elegye. A szabad bázis etil-acetátos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A halvány narancsszínű gumiszerű terméket izopropanol és tetrahidrofurán 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk és a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsölve 0,66 g dihidroklorid formájú terméket kapunk. Olvadáspont: 169-170 °C.

Analízis a C₁₄H_2ON₂.2HC1 képlet alapján:

számított: C%=58,15, H%=7,65, N%=9,7; talált: C%=58,2, H%=7,8, N%=10,0.

37. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-pirrolidino-kinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból és 1,42 g, 20 mmol pirrolidinből állítjuk elő reflux alatti melegítéssel, az elegyet meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kapott nyers olajat kromatográfiásan aluminium-oxidon tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és toluol 1:19— 1:4 arányú elegyét használjuk. A szabad bázis etil-acetátos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. Kristályosítás indul be izopropanol segítségével. A szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsölve a terméket dihidrokloridként kapjuk 1,42 g mennyiségben.

Olvadáspont. 165-167 °C.

Analízis a C₁₃Hi₈N₂.2HCl képlet alapján:

számított: C%=56,75, H%=7,3, N%=10,2; talált: C%=56,4, H%=7,6, N%=9,95.

38. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-morfolino-kinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, mmol 5,6-dihidro-kinolinból és 1,74 g, 20 mmol morfolinból állítjuk elő reflux alatti melegítéssel, lúgos kezeléssel, és extraháló oldószerként éter helyett kloroformot használunk. A kapott nyers olajat aluminiumoxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: etil-acetát és toluol 1:19-2:3 arányú elegye. A szabad bázis etil-acetátos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk és etanollal kristályosítjuk. A szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsölve a terméket dihidrokloridként kapjuk '/₄ hidrát formájában.

Kitermelés: 1,83 g.

Olvadáspont: 166-168 °C.

Analízis a C_]3H₁₈N₂O.2HC1.0,25H₂O képlet alapján: számított: C% = 52,9, H%=7,0, N%=9,5; talált: C%=53,15, H%=6,9, N%=9,4.

39. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-{l-[4-(2-metoxi-fenil)piperazinil]}-kinolin előállítása

A vegyületet 0,6 ml, 10 mmol ecetsavból, 1,92 g, 10 mmol 1-(2-metoxi-fenil)-piperazinból és 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból állítjuk elő visszafolyató hűtő alatt, 44 óra alatt. Lúggal kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott nyers olajat aluminium-oxidon kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: etil-acetát toluol 1:19-2:3. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsölve, a terméket trihidroklorid félhidrát formájában 1,82 g mennyiségben kapjuk.

Olvadáspont: 180-186 °C.

Analízis a C_2QH₂₅N₃O.3HC1.0,5H₂O képlet alapján: számított: C%=54,35, H%=6,6, N%=9,5; talált: C%=54,6, H%=6,45, N%=9,5.

40. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(fenil-metil-amino)-kinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidro-kinolinból és 2,14 g, 20 mmol benzil-aminból állítjuk elő reflux alatti melegítéssel és lúgos kezeléssel, majd éteres extrakcióval. A kapott nyers ola13

HU 217 128 Β jat alumínium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer: etil-acetát-toluol 1:19-2:3. A szabad bázist etilacetátban oldjuk, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsölve, a terméket dihidrokloridként 1,60 g mennyiségben kapjuk.

Olvadáspont: 181-185 °C.

Analízis a C₁₆H₁₈N₂.2HC1 képlet alapján:

számított: C%=61,75, H%=6,5, N%=9,0; talált: C%=61,45, H%=6,8, N%=9,0.

41. példa

2.3- Dihidro-N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]1.4- benzodioxin-2-karboxamid előállítása

1,20 g, 6,65 mmol 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2karbonsav és 1,08 g, 6,65 mmol 1,1-karbonil-diimidazol 20 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 40 percig kezeljük, majd 2,50 g, 6,65 mmol 31. példa szerinti amin di(trifluor-acetát)-sója és 0,67 g, 6,65 mmol trietil-amin 70 ml acetonitrillel készített oldatával kezeljük, és 18 órával később vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 2 χ 25 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas fázisokat 5 n kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3 χ 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített sóoldattal és 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott gumiszerű terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk. 1,94 g terméket kapunk színtelen hab formájában, melyet a 44. példa szerinti aminná alakítunk.

42. példa

1.4- bisz[7,7 '-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]piperazin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,72 g, 20 mmol piperazinból és 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból állítjuk elő reflux alatt melegítve, az elegyet meglúgosítjuk. A reakcióidő 40 óra, és az extraháló oldószer kloroform. A kapott nyers olajat alumíniumoxidon kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: etilacetát. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, és 0,18 g terméket kapunk hidrát formájában.

Olvadáspont: 163 -167 °C.

Analízis a C₂₂H₂₈N₄.H₂O képlet alapján:

számított: C%=72,1, H%=8,25, N%=15,3; talált: C%=72,35, H%=8,2, N%= 15,35.

43. példa

5,6,7,8- Tetrah idro- 7-[l-(4-fenil-metil)piperazin.il]-kinolin előállítása A vegyületet 0,6 ml, 10 mmol ecetsavból, 1,31 g, mmol 5,6-dihidro-kinolinból és 1,72 g, 10 mmol 1(fenil-metil)-piperazinból állítjuk elő a 42. példa szerinti módszerrel. A nyers olajat alumínium-oxidon kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: etil-acetát-toluol 1:9-2:3. A szabad bázist etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, metanolban feloldjuk, vákuumban koncentráljuk és acetonitrillel eldörzsöljük. A terméket trihidroklorid hidrát formájában kapjuk 1,70 g mennyiségben.

Olvadáspont: 155 °C (bomlik).

Analízis a C₂₀H₂₅N₃.3HCl.H₂O képlet alapján: számított: C%=55,2, H%=6,95, N%=9,7; talált: C%=54,9, H%=7,05, N%=9,45.

44. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)-metil-amino]-kinolin előállítása ml, 20 mmol borán-metil-szulfid komplexet hozzácsepegtetünk 2,07 g, 6,68 mmol 42. példa szerinti termék 20 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük, majd -10 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 5 ml metanolt, vákuumban bepároljuk, 20 ml metanollal kezeljük és vákuumban bepároljuk, majd 10 ml vízzel és 10 ml 10 n sósavval kezeljük. A vizes szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítjük, vákuumban bepároljuk és a habot 20 ml vízben feloldjuk. Az oldatot 5 n kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 30 ml telített sóoldattal és 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Etil-acetát és etil-acetát-metanol 3:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, a kapott olajat etanolban feloldjuk. Az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot leszűrve 1,15 g cím szerinti termék dihidrokloridsót kapunk.

Olvadáspont: 171-174 °C.

Analízis a C₁₈H₂₀N₂O₂.2HCl képlet alapján: számított: C%=58,5, H%=6,0, N%=7,6; talált: C%=58,1, H%=6,2, N%=7,4.

45. példa

7-Amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása

A vegyületet 1,54 g, 20 mmol ammónium-acetátból, 2,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból állítjuk elő visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet meglúgosítjuk és extraháló oldószerként éter helyett etil-acetátot használunk. A nyers olajat alumínium-oxidon kromatografáljuk. Eluálószer: etil-acetát-toluol 1:4etil-acetát. 0,179 g terméket kapunk olaj formájában, amely a 31. példa szerint di(trifluor-acetát)-ként izolálható.

46. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(l-propil-amino)-kinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból és 1,199 g, 20 mmol propionamidból állítjuk elő reflux alatti melegítéssel és az elegy meglúgosításával. A reakcióidő 64 óra, és az extraháló oldószer etil-acetát. A kapott nyers olajat alumínium-oxidon kromatografáljuk, etil-acetát és toluol 1:19-2:3 arányú elegyét használjuk. 0,905 g terméket kapunk olaj formájában, amely all. példa szerint izolált vegyülettel azonos.

HU217 128 Β

47. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-(metil-amino)-kinolin előállítása

1,35 g, 20 mmol metil-ammónium-klorid 2 ml metanolos oldatát hozzáadjuk 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinhoz 2 ml metanolban és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 21 óra hosszat melegítjük, majd 25 ml víz és 25 ml telített só elegyére öntjük. 25 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk az elegyet, 3x25 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és narancsszínű olajat kapunk. Alumínium-oxidon kromatografáljuk, etil-acetát és toluol 1:4 arányú elegyét és etil-acetátot használunk eluálószerként, a termék

1,35 g olaj, amely a 2. példa szerint izolált vegyülettel azonos.

48. példa

5.6.7.8- Tetrahidro-7-dimetil-aminokinolin előállítása

A vegyületet 1,63 g, 20 mmol dimetil-ammóniumkloridból és 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidro-kinolinból állítjuk elő, és a 47. példa szerinti kísérleti módszerrel és tisztítási módszerrel járunk el. 0,72 g olajat kapunk, amely a 3. példában izolált vegyülettel azonos.

49. példa

7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása

A vegyületet 1,2 ml, 20 mmol ecetsavból, 1,31 g, 10 mmol 5,6-dihidrokinolinból és 1,25 g, 21,9 mmol azetidinből állítjuk elő a 38. példa alapján. A nyers olajat alumínium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és toluol 1:9-2:3 arányú elegyét használva. A szabad bázis etil-acetátos oldatát éteres sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk, a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsöljük, és a terméket dihidroklorid hemihidrát formájában 0,95 g mennyiségben kapjuk.

Olvadáspont: 120-122 °C.

Analízis a C^H^Nj^HCl.lóf^O képlet alapján: számított: C%=53,3, H%=7,1, N%=10,4; talált: C%=53,3, H%=7,3, N%= 10,35.

50. példa

7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin rezolválása

6,60 g, 49. példa szerinti szabad bázis (35,1 mmol) 50 ml forró acetonnal készített oldatát 13,17 g, 35 mmol (-)-dibenzoil-L-borkősav-monohidrát 530 ml acetonnal készített forró oldatával kezeljük, majd az oldatot 21 óra hosszat hagyjuk hűlni. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, 200 ml víz és 200 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, és az elegyet 20 ml 5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, 100 ml acetonitrilt adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A terméket még egyszer rezolváljuk a fenti módon, és így az első enantiomer szabad bázist kapjuk 1,50 g mennyiségben, [tt]_D 24 °C-on=-55,5° (c= 1,1 CHCl₃-ban). A terméket feloldjuk 75 ml metanolban, és az oldatot 5 ml éteres sósavval meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk.

A maradékot 10 ml acetonitrillel eldörzsölve kristályosítjuk, és így az első enantiomert 1,66 g dihidroklorid egynegyed hidrátként kapjuk.

Olvadáspont: 126-128 °C.

Analízis a C₁₂H₁₆N₂.2HC1.0,25H₂O képlet alapján: számított: C%=54,25, H%=7,0, N%=10,5; talált: C%=54,3, H%=7,1, N%=10,5.

[a]_D 24 °C-on=-74,7° (c= 1,15 H₂O-ban).

Az anyalúgot a fenti rezolválásból 4,98 g, 26,5 mmol szabad bázissá alakítjuk, majd ezt rezolváljuk, de aszimmetrikus savként (+)-dibenzil-D-borkősav-monohidrátot használunk. A második enantiomer szabad bázist, [a]_D 24 °C = + 59,4° (c= 1,1, kloroformban), 1,56 g dihidroklorid egynegyed hidráttá alakítjuk.

Olvadáspont: 120-131 °C.

Analízis a C_l2H₁₆N₂.2HC1.0,25H₂O képlet alapján: számított: C%=54,25, H%=7,0, N%=10,5; talált: C%=54,1, H%=7,0, N%=10,6.

[a]_D 24 °C = + 71,2°, (C = 1,05 H₂O-ban).

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,

   A) R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése

   a) hidrogénatom,

   b) 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy

   c) -(CH₂)_n-R³, ahol n értéke 1 - 6, és R³ jelentése cl) fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált, c2) nitrilcsoport, c3) OR⁴, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, c4) (a) általános képletű csoport, vagy c5) -NR⁶R⁷ általános képletű csoport, ahol

   R⁶ jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése -COR», ahol

   R⁸ jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal szubsztituált, vagy R⁶ és R⁷ a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 8-azaspiro[4,5]dekán-7,9dion-il-csoportot képeznek, vagy (B) R¹ és R² jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (l) képletű csoport, ahol q jelentése 0, 1 vagy 2, vagy (m) képletű csoport, vagy (n) képletű csoport, ahol R¹⁴ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy fenil15

   HU 217 128 Β (1-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (p) általános képletű csoport, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, (III) általános képletű aminnal - ahol R¹ jelentése a fenti és R²’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)nR³, ahol n értéke 1-6, R³ jelentése fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amely adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal van helyettesítve, vagy OR⁴, ahol R⁴ hidrogénatom vagy adott esetben 1 vagy 2 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport - vagy az amin (Illa) képletű, ciklusos amin formájában védett származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az R²’ csoportot ismert módon az R² jelenlétében megadott valamely más csoporttá alakítjuk, és/vagy a -CH2-aril védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy

   b) egy (V) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel vagy vizes titán-kloriddal vagy oldódó fém redukálószerrel, előnyösen cink és sósav elegyével redukálunk, ahol R jelentése a fenti, R¹⁸ 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁹ hidrogén vagy R¹⁸ hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁹ 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomosj-alkil-csoport, és egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és R¹⁸ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, vagy

   c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely a gyűrű 7. szénatomján aminocsoportot tartalmaz, acilezőszerrel acilezett aminocsoportot vagy alkilezőszerrel alkilezett aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy

   d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely nitrilcsoportot tartalmaz redukálószerrel, előnyösen fém-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, vagy

   e) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület racém elegyét enantiomerekké rezolváljuk, vagy

   f) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5,6-dihidrokinolint azetidinnel reagáltatunk 7azetidino-5,6,7,8-tetrahidrokinolinná.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R² helyén hidrogénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás -NR'R² helyén (1) általános képletű csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol q jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol q jelentése 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-azetidino5.6.7.8- tetrahidrokinolin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+) vagy (-) -Ίazetidino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(metil-amino)-kinolin;

   5,6;7,8-tetrahidro-7-(dimetil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(N-metil-N-propil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(N-metil-N-butil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-[N-metil-N-(2,2-dimetil-propil)aminoj-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-[N-metil-N-(fenil-etil)-amino]-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(1 -propil-aminoj-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(1,1 -dipropil-aminoj-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-[N-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)-metil-N-propil]-amino-kinolin; 8-{4-[N-(5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-7-il)-N-metil]-amino-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; 7-{N-[2-(amino-etil)]-N-propil}-amino-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin;

   4-fluor-N-{2-[N’-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-7-il)-N’propil]-amino-etil} -benzamid;

   7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-N- {2-[2-( 1,4-benzodioxinil)]etil} -N-metil-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-N-metil-N-[3-(2,6-dimetoxi-fenoxi)propil]-7-amino-kinolin;

   2,6-difluor-N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-metil-fenil-acetamid;

   7- {N-[2-(2,6-difluor-fenil)-etil]-N-metil-amino} -5,6,7,8tetrahidrokinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-7-(N,N-dipropil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-3-metil-7-(N,N-dipropil-amino)-kinolin;

   4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-7-(N,N-dipropil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-7-(N,N-dipropil-amino)kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-{N-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)]-metil-N-metil}-amino-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(l-fenil-etil)-amino-kinolin; 7-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin; N-[7-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-N-metil-amino-acetonitril;

   7-[N-(2-amino-etil)-N-metil]-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;

   4-fluor-N-{2-[N’-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-7-il)-N’metil]-amino-etil} -benzamid;

   N-{2-[N’-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-7-il)-N’-metil]amino-etil}-2,6-difluor-fenil-acetamid;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(fenil-amino)-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-piperidino-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-pirrolidino-kinolin;

   HU 217 128 Β

   5.6.7.8- tetrahidro-7-morfolino-kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7- {1 - [4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]} kinolin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-(fenil-metil-amino)-kinolin;

   l,4-bisz[7,7’-(5,6,7,8-Tetrahidrokinolinil)]-piperazin;

   5.6.7.8- tetrahidro-7-[l-(4-fenil-metil)-piperazinil]-kinolin vagy

   5.6.7.8- tetrahidro-7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil)metil-aminoj-kinolin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, ahol R, R¹, R² jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészít10 ménnyé alakítunk.

   HU 217 128 Β

   Int. Cl.⁶: C 07 D 215/38 (I)

   NHR¹ R² (III)

   NHOR (V)

   HN N-CH₇aril v_y ² (Hl)

   HU 217 128 Β

   Int. Cl.⁶: C 07 D 215/38 (a)

   HU 217 128 Β

   Int. Cl.⁶: C 07 D 215/38 (CH₂)_q (t) (m) /—\ — N N-R \_/ (n)

   HU 217 128 Β

   Int. Cl.⁶: C 07 D 215/38

   1. reakcióvázlat

   (Vlla