FI95373C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

95373

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää pyridiinijohdan-5 naisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet toimivat keskushermostossa sitoutumalla 5-HT -reseptoreihin, ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä hoidettaessa ihmisiä ja muita nisäkkäitä.

Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) 10 mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, 15 R''\f^V^'V(CH2) (I) N /<\/lv-NR1R2 jossa kaavassa 20 R on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkok- si, halogeeni tai trifluorimetyyli; A) R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2 on a) vety; b) alempi alkyyli; tai c) -(CH2)n-R3, jossa n on 1 - 6, ja R3 on .25 i) fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fe- nyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla; ii) CN; iii) OR4, jossa R4 on vety tai fenyyli, joka voi 30 olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkoksilla; iv) rengas, jolla on kaava TX> 95373 tai v) ryhmä, jonka kaava on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä tai R6 on vety ja R7 on -COR®, jossa R® on fenyyli-(alempi)alkyyli tai fenyyli, joissa fenyylirengas voi olla 5 mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylil-lä tai alemmalla alkoksilla, tai R6 ja R1 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionirenkaan, tai (B) R1 ja R2 yhdessä sen typpiatomin 10 kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat hetero-syklisen ryhmän, jolla on kaava:

-O

15 Nci^q jossa q on 0, 1, 2 tai 3, 20 ^^ ^.r20 -N O -N N-R14 . , 25 jossa R14 on vety tai alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- (alempi)alkyyli, joissa fenyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai ^D>· jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R20 on vety, alempi 35 alkyyli tai alempi alkoksi.

lii t lii li In iM i 3 95373 Tässä käytettävä termi "alempi" tarkoittaa sitä, että kyseisessä radikaalissa on 1 - 6 hiiliatomia. Edullisesti tällaisissa radikaaleissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkeinä "alemmista alkyyleistä" ovat metyyli, etyyli, 5 propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja isopentyyli.

Esimerkkejä "alemmista alkokseista" ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pen-toksi, isopentoksi, heksoksi ja isoheksoksi.

10 Esimerkkejä "alemmista alkanoyyleistä" ovat asetyy- li, propionyyli ja butyryyli.

Tässä käytettävällä termillä "aryyli" tarkoitetaan aromaattista radikaalia, jossa on 6-12 hiiliatomia (esim. fenyyli, naftyyli), joka voidaan valinnaisesti 15 substituoida yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, syano, amino, (alempi)alkyy-liamino ja di(alempi)alkyyliamino. Esimerkkeinä aryyli-(alempi)alkyyliradikaaleista ovat bentsyyli, fenetyyli ja 20 fenpropyyli ja trifenyylimetyyli.

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: sellaiset, joissa R on vety; ja sellaiset, joissa -NR1R2 on

O

2 q erityisesti sellaiset, joissa -NR1R2 on valinnaisesti subs-30 tituoitu atsetidinoryhmä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa * reaktiolla, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste _ (ii)

Tr (CH_) 35 Ί 2 4 95373 (jossa R:llä on edellä annetut merkitykset) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa NHR^2' (III) 5 (jossa R1:llä on edellä annettu merkitys ja R2 :11a on sama merkitys kuin R2:lla, joka annettiin edellä, tai se on ryhmän R2 prekursori) tai amiinin suojatun muodon kanssa, ja tarvittaessa muutetaan kaikki R2:n prekursorit halutuksi 10 R2-ryhmäksi, ja/tai poistetaan kaikki suojaryhmät. Reaktio on Michael-tyyppinen reaktio, joka voidaan suorittaa hapon läsnäollessa. Happo on edullisesti orgaaninen happo, esim. etikkahappo. Käytetään edullisesti ylimäärin amiinia. Reaktio voidaan suorittaa vedessä tai orgaanisessa liuot-15 timessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropano-lissa, propanolissa, asetonitriilissä tai dimetyylisulfok-sidissa. Amiinissa (II) R1 ja R2 ovat yhdessä edullisesti heterosyklinen rengas, kuten määriteltiin (B):n yhteydessä edellä tai R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2' on vety, 20 alempi alkyyli tai -(CH2)n-R3, jossa n on edellä määritelty, ja R3 on kohdassa i) määritelty fenyyli tai -OR4 (jossa R4 on edellä määritelty). Kun syntyneessä yhdisteessä R2-ryhmä ei ole haluttu ryhmä, prekursoriryhmä R2 voidaan muuttaa halutuksi R2-ryhmäksi menetelmillä, jotka ovat tun-. 25 nettuja kemiassa muutettaessa tällaisia funktionaalisia ryhmiä. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä annetaan edempänä. Esimerkki amiinin (III) suojatusta muodosta on syklinen amiini, kuten sellainen, jonka kaava on 30 / \ HN N-CH -aryyli

Suojaryhmä, -CH2-aryyli, voidaan poistaa Michael-"tyyppisen reaktion jälkeen katalyyttisesti hydraamalla.

!l iUf il lii I I i ttl = 95373

Vaihtoehtoinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää seuraavaa: saatetaan edellä annetun kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan hyd-roksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R18NHOR19 (IV), jossa R19 on vety ja R18 on alempi alkyyli, tai R19 on alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R18 on vety tai alempi 10 alkyyli, ja näin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste

-£YV

^ /k^^NR18OR19 15 (jossa R, R18 ja R19 ovat edellä määriteltyjä), pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen amiini 20 II (CH2) (VI) ^ NHR18 (jossa R:llä on edellä annetut merkitykset ja R18 on vety . 25 tai alempi alkyyli) ja, haluttaessa, muutetaan kaavan (VI) 1 · mukainen amiini toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi kemiassa tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita, joita saadaan myös tämän keksinnön avulla.

30 Kaavan (IV) mukainen hydroksyyliamiini, edullisesti happoadditiosuolamuotona, voidaan saattaa reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa.

Kaavan (V) mukainen välituote voidaan pelkistää 35 kaavan (VI) mukaiseksi amiiniksi esimerkiksi katalyytti- 6 95373 sestl hydraamalla tai käyttämällä pelkistysainetta, kuten vesipitoista titaanitrikloridia tai liuottavaa metallia pelkistävää ainetta, kuten sinkki/suolahappoa.

Mikäli jossakin edellä olevista menetelmistä, joil-5 la valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, yhdisteen (II) R-ryhmälle tapahtuu tai sille suoritetaan reaktio, ryhmä voidaan korvata toisella R-ryhmällä, joka voidaan muuttaa halutuksi R-ryhmäksi synteesin myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi aminoryhmä voidaan suojata ja suoja-10 ryhmä poistaa jälkeenpäin, tai reaktio voidaan suorittaa nitro-substituoidulla lähtöaineella ja nitroryhmä voidaan pelkistää jälkeenpäin aminoryhmäksi. Vastaavasti hydroksi-ryhmä voidaan suojata aryyli(alempi)alkyylioksiryhmänä. Muut muutokset ovat myös mahdollisia, esimerkiksi reaktio 15 voidaan suorittaa halogeenisubstituentilla, jotka voidaan myöhemmin muuttaa alemmaksi alkyylioksiryhmäksi.

Kun yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste on saatu, se voidaan muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi muuttamalla -NR1R2-ryhmä kemiassa tunnetuilla mene-20 telmillä. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä annetaan alla: 1. Aminoryhmä voidaan asyloida amidiryhmäksi saattamalla se reagoimaan asyloivan aineen kanssa. Asyloiva aine voi olla esimerkiksi karboksyylihappohalogenidi tai . 25 anhydridi, tai karboksyylihappo kondensoivan aineen, kuten 1,1-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisista muutosreaktioista valaistaan alla.

il m i nm i un > ·.

η λ '•-’Π·; 7 yao/c R-^Y|Y<'jIv _).

^ HHR1 ηΟΟ”2’ ^ ^Vv^^NR1CO.(CH2>n_1-R3 (Vila) -OCX;’, NR1COCH=CH-(CH2)m-R (Vllb) tai '~€Xjz N ^NR1C0.C5C.(CH2)m-R (Vile) tai

R-jfY^W

20 ^/N/N'NR1(CH2)n-NHR7--^ ja 7 8

^N//\/YR1(CH2)nNR COR

.·. 25

Yhdisteet (Vila), (Vllb) ja (Vile) ovat uusia välituotteita, joita myös saadaan esillä olevan keksinnön avulla.

2. Aminoryhmä voidaan alkyloida. Tässä yhteydessä 30 käytettäessä, termi "alkyloitu" käsittää primäärisen ami-noryhmän tai sekondäärisen aminoryhmän a) substituution siten, että yksi tai kaksi ryhmää on substituoitu, tai substituoimattomat alkyyliryhmät. Alkyyliryhmässä olevalla substituentilla voi olla mikä tahansa R3:lle edellä anne- • ·« 8 95373 tuista merkityksistä, jotka eivät ole ristiriidassa reaktion kanssa.

Aminoryhmä voidaan alkyloida esimerkiksi muodostamalla amidiryhmä edellä osoitetulla tavalla ja pelkistä-5 mällä amidi. Pelkistys voidaan suorittaa pelkistävän aineella, kuten alkalimetalliboorihydridillä tai diboraanil-la. Toinen alkylointimenetelmä käsittää aminoryhmän kon-densoimisen reagenssilla, kuten Z-(CH2)n-R3:lla, jossa n on kuten edellä määritettiin, R3:lla on mikä tahansa edellä 10 annetuista merkityksistä, jotka eivät ole ristiriidassa reaktion kanssa, ja Z on lähtevä ryhmä, esim. halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi tai 4-tolueenisulfonyylioksi. Kondensointi voidaan suorittaa emäksen, kuten cesiumkarbonaatin, di-isopropyylietyyli-15 amiinin, trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Lisäalkylointimenetelmä käsittää reaktion, jossa amiini saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa ja syntynyt Schiffin emäs pelkistetään joko in situ tai sen eristämisen jälkeen. Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisesti 20 hydraamalla tai pelkistysaineella, kuten aikaiimetailisya-noboorihydridillä tai diboraanilla. Yhdiste, jossa -NR1!*2 on -NH2, voidaan alkyloida yhdisteeksi, jossa -NR3R2 on ___ »13 25 V,c/2, reaktiolla sopivan dihalogeenialkaanin kanssa.

3. Nitriiliryhmä voidaan pelkistää amiiniksi, 30 esim. metallihydridipelkistimellä tai edullisesti katalyyttisesti hydraamalla.

4

Edellä kuvatut menetelmät voidaan suorittaa siten, että saadaan keksinnön mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. Jos keksinnön mukainen yhdis-35 te saadaan happoadditiosuolana, vapaa emäs voidaan saada 9 95373 siten, että tehdään happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastoin, jos menetelmän tuote on vapaa emäs, happoad-ditiosuola, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditiosuola voidaan saada siten, että liuotetaan vapaa 5 emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsitellään liuosta hapolla tunnettujen menetelmien, joita käytetään happoadditiosuolojen valmistamiseen emäsyhdisteistä, mukaisesti .

Esimerkkeinä happoadditiosuoloista ovat sellaiset, 10 jotka on muodostettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten rikki-, suola-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muura-hais-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja meripihkahapoista.

15 Keksinnön yhdisteissä on yksi tai useampia asymmet risiä hiiliatomeja ja siten yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa. Yhdisteet voivat esimerkiksi esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisissa muodoissa. Optisesti aktiiviset muodot voidaan saada rase-20 maatit hajottamalla tai asymmetrisellä synteesillä.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet on joko kuvattu kirjallisuudessa tai niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja vastaavien yhdisteiden valmistamisesta. Esimerkiksi 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini voidaan 25 muuttaa tunnetuilla menetelmillä 8-hydroksi- tai 8-aryyli-

• I

tio- tai 8-aryyliseleno-5,6,7,8-tetrahydrokinoliiniksi ja tämä voidaan muuttaa halutuksi 5,6-dihydrokinoliiniksi, jonka kaava on (II). 8-hydroksiyhdiste voidaan dehydrata esimerkiksi polyfosforihapolla, kun taas 8-aryylitio- tai 30 8-aryyliselenoyhdiste voidaan hapettaa käsittelemällä sitä perhapolla, kuten 3-klooriperoksibentsoehapolla, jolloin muodostuu sulfoksidi tai selenoksidi, jolle voidaan sitten suorittaa lämpöeliminointireaktio, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen dihydrokinoliini. Samanlaisia menetelmiä 10 95373 voidaan käyttää valmistettaessa lähtöaineita, joissa z on 0 tai 2.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologista vaikutusta. Erityisesti ne toimivat keskus-5 hermostossa sitoutumalla 5-HT -reseptoreihin. Farmakologisissa kokeissa on esitetty, että monet yhdisteistä sitoutuvat erityisesti 5-HT1A -tyyppisiin reseptoreihin. Niillä on vaikutusta 5-HT1A -agonisteina, -antagonisteina tai osittaisina agonisteina, ja siten niitä voidaan käyt-10 tää hoidettaessa keskushermoston häiriöitä, kuten tuskaa nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä. Ne voivat olla käyttökelpoisia myös verenpainelääkkeinä sekä hoidettaessa anoreksiaa. Joillakin yhdisteillä on myös a2-agonistivaikutus-ta, mikä tekee niistä erityisesti käyttökelpoisia veren-15 painetta alentavina aineina. Erityisesti edullinen veren painetta alentava aine on 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 5-HT1a -reseptoriin sitoutumisvaikutusta testattiin rotan 20 aivotursosolukalvohomogenaatissa seuraavalla menetelmällä: B. S. Alexander ja M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888 - 891. Tulokset keksintöä edustaville yhdisteille annetaan alla.

25 Yhdisteet esimerkistä IC«n(nM) ! 3 137 12 138 15 42 16 26 30 19 9 20 68 35 131 37 55 49 136 35 11 95373

Yhdisteiden 5-HTx -reseptoriagonistivaikutusta arvioitiin in vivo menetelmällä, joka käsittää 5-HT -liittyvän käyttäytymisen arvioimisen rotissa sen jälkeen, kun niille on annettu suonensisäisesti koeyhdistettä (M. D.

5 Tricklebank et. ai, European Journal of Pharmacol, 1985, 106, 271 - 282). Esimerkkien 12, 16, 19, 37 ja 49 yhdisteiden ED50-arvot (laskettuna menetelmällä Kimball et ai, Radiation Research, 1957, 7, 1 - 12) olivat vastaavassa järjestyksessä: 0,62, 0,81, 0,52, 0,57 ja 1,10 mg/kg.

10 Joillakin yhdisteillä oli 5HT1A -reseptoriantagonismivaiku-tusta; esimerkiksi esimerkin 16 yhdisteen pA2-arvo oli 7,7 kokeessa, jossa testattiin 8-hydroksi-2-(di-n-propyyliami-no)tetraliinin antagonismia marsun pohjukkaissuolessa in vitro (Fozard et ai, Br. J. Pharmac., 1985, 86, 601P).

15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far maseuttisiin koostumuksiin yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Mitä tahansa farmasian teknologiassa tunnettua sopivaa kantaja-ainetta voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttista koostumusta. Täl-20 laisessa kosotumuksessa kantaja-aine on yleensä kiinteä aine tai neste tai kiinteän aineen ja nesteen seos.

Kiinteämuotoisiin koostumuksiin kuuluvat jauheet, rakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gela-tiinikapselit), peräpuikot ja pessaarit. Kiinteä kantaja-25 aine voi olla esimerkiksi yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia makua antavana aineena, muotin liukuaineena, solubilisointiaineena, suspensoivana aineena, täyteaineena, liukuaineena, puristuksen apuaineena, sideaineena tai tablettia hajottavana aineena? se voi olla myös kapseloin-30 tiaine. Jauheissa kantaja-aine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineosan kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa sekoitetaan kantaja-aineen kanssa, ja mainitulla kantaja-aineella on välttämättömät puristusominaisuudet, sopivina osuuksina ja 35 puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja table- ·« 12 95373 tit sisältävät edullisesti korkeintaan 99 %, esim. 0,03 -99 %, edullisesti 1 - 80 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaat-ti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekst-5 riini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloo-sa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrroli-doni, alhaalla sulavat vahat ja ioninvaihtohartsit.

Termin "koostumus" on tarkoitus käsittää for-mulaatio, jossa on aktiivinen aineosa ja kapselointiaine 10 kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantaja-aineiden kanssa tai ilman niitä) on kantaja-aineen ympäröimä, jolloin kantaja-aine on yhteydessä aktiiviseen aineosaan. Vastaavasti termi käsittää tärkkelyskapselit.

15 Nestemäisiin koostumuksiin kuuluvat esimerkiksi liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja paineistetut koostumukset. Aktiivinen aineosa voidaan esimerkiksi suspensoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantaja-aineeseen, kuten veteen, orgaaniseen 20 liuottimeen, näiden seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin ja rasvoihin. Nestemäinen kantaja-aine voi sisältää muita sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten solubilisoivia aineita, emulgaatto-reita, puskureita, säilöntäaineita, makeuttajia, makua 25 antavia aineita, suspensoivia aineita, täyteaineita, värejä, viskositeetin säätöaineita, stabilisaattoreita tai osmoosia sääteleviä aineita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista, kun lääke annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ovat vesi (erityisesti 30 vesi, joka sisältää edellä esitettyjä lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, esim. natriumkarboksimetyylisellu-loosaliuosta), alkoholit (käsittäen yhdenarvoiset alkoholit ja moniarvoiset alkoholit, esim. glyseroli ja glykolit) sekä näiden johdannaiset, sekä öljyt (esim. jakotis-35 lattu kookosöljy ja maapähkinäöljy). Annettaessa ruoansu- 13 95373 latuskanavan ulkopuolelle kantaja-aine voi olla myös öljyinen esteri, kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyris-taatti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavissa steriileissä nestemäisessä muodossa olevissa koostumuksissa 5 käytetään steriilejä nestemäisiä kantaja-aineita.

Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää esimerkiksi lihakseen, vatsakalvon sisäpuolelle tai ihon alle annettavina ruiskeina. Steriilit liuokset voidaan myös 10 antaa suonensisäisesti. Kun yhdiste on aktiivinen suun kautta annettaessa, se voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän koostumuksen muodossa.

Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkölää-kemuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Kun koostu-15 mus on tällaisessa muodossa, se jaetaan alayksikköannok-siin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista aineosaa; yksikkölääkemuodot voivat olla pakattu koostumus, esimerkiksi ne voivat olla pakattuja jauheita, lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskuja tai nesteitä sisältäviä 20 pusseja. Yksikkölääkemuoto voi olla esimerkiksi kapseli tai tabletti itsessään, tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa tällaisia koostumuksia pakkausmuodossa. Aktiivisen aineosan määrää koostumuksen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää siten, että se on 0,5 mg tai vähem-. 25 män - 750 mg tai enemmän tietyn tarpeen ja aktiivisen ai neosan vaikutuksen mukaan.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 (välituote) 5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroksimetyyliamino)kino- 30 liini

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydrokinoliinia (9,17 g, 0,07 mmol) metanolissa (10 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin vähitellen N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridilla (11,5 g, 0,138 mmol), tätä sekoitettiin kaksi tuntia, se kaadet-35 tiin kylläiseen natriumbikarbonaattiliuokseen (250 ml) ja « “ 95373 uutettiin kloroformilla (3 x 150 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt ruskea neste puhdistettiin kromato-grafioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin 5 tuote (6,45 g) värittömänä öljynä, joka muutettiin esimerkin 2 amiiniksi.

Esimerkki 2 5,6,7,8-tetrahydro-7-(metyyliamino)kinoliini

Sekoitettua 20 % titaanitrikloridin vesiliuosta 10 (35 ml, 45 mmol), joka oli 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoit- tain liuoksella, jossa oli esimerkin 1 hydroksyyliamiinia (5,2 g, 29,9 mmol) metanolissa (120 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kahden tunnin kuluttua haihdutettiin tyhjössä. Viskoosista öljyä, joka oli 0 °C:ssa, käsitel-15 tiin varovasti 20 % kaliumhydroksidin vesiliuoksella (100 ml), samanaikaisesti sekoittaen, tämä suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja dikloorimetaa-nilla (2 x 100 ml). Suodoksen kerrokset erotettiin ja ve-sifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 200 ml) ja haih-20 dutettiin tyhjössä. Ruskea öljy puhdistettiin tislaamalla lyhyellä tislauskolonnilla, ja näin saatiin vapaa emäs (3,90 g, 81 %) värittömänä öljynä, k.p. 125 - 130° (hauteen lämpötila)/0,15 mmHg. öljyliuos (0,6 g), joka oli metanolissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella 25 vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kuumassa propan- 2-olissa (5 ml) olevaa kumia käsiteltiin tipoittain meta-nolilla, kunnes saatiin liuos. Liuos väkevöitiin puoleen tilavuuteensa ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Saostuma suodatettiin ja pestiin propan-2-olilla, jolloin 30 saatiin tuote dihydrokloridihemihydraattina (0,80 g), : sp. 162 - 163 eC.

• «

Saadut arvot: C 49,1; H 6,7; N 11,35

Yhdisteelle C10H14N2.HC1.%H20 vaadittavat arvot: C 49,2; H 7,0; N 11,5 %.

35 • is 95373

Esimerkki 3 5.6.7.8- tetrahydro-7-dimetyyliaminokinoliini

Natriumsyanoboorihydridiä (1,0 g, 16 mmol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimer- 5 kin 2 tuotetta (1,61 g, 10 mmol) ja 40 % w/v formaldehydin vesiliuosta (3,8 ml, 50 mmol) asetonitriilissä (30 ml) 0 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuoksen happamuus säädettiin pH-arvoon noin 7 lisäämällä tipoittain etikkahappoa, ja tämä pH-arvo pidettiin 45 minuutin ajan lisäämällä har-10 kiten etikkahappoa. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin 2N KOHrlla (40 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin 0,5 N KOHilla (20 ml) ja uutettiin IN HCl:lla (3 x 20 ml). Happamat uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja 15 uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle vapaa emäs haalean keltaisena öljynä. Käsittelemällä öljyä metanolipitoisella vetykloridilla ja haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin hygroskooppista kiinteää ainetta, 20 joka kiteytettiin metanoli-propan-2-olista, ja näin saatiin tuote dihydrokloridina (0,81 g), s.p. 158 - 160 *C. Saadut arvot: C 53,0; H 6,5; N 11,6

Yhdisteelle CnN16N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 53,0; H 6,5; N 11,2 %.

25 Esimerkki 4 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-metyyli-N-propyyliamino)ki- noliini

Seosta, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 10 mmol), propanaalia (5,8 g, 100 mmol) ja 5 % palladioi-30 tua hiiltä (0,16 g) etanolissa (20 ml), sekoitettiin voi-• makkaasti vetyatmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -pai neessa, kunnes vedyn otto oli lakannut. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka jaettiin 2N HCl:n (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) 35 kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin vedellä 16 95373 (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haih-5 dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kromato-grafioitiin (aluminiumoksidi; eetteri), ja näin saatiin vapaa emäs (0,8 g) öljynä. Liuos, jossa oli öljy metano-lissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vety-kloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Oranssi kumi kitey-10 tettiin jauhamalla kuivaksi kuuman tetrahydrofuraanin (10 ml) ja propan-2-olin (5 ml) kanssa, ja näin saatiin tuote dihydrokloridina (0,9 g), sp. 158 - 159 °C.

Saadut arvot: C 56,1; H 8,14; N 10,0

Yhdisteelle C13H20N2.2HC1 vaadittavat arvot: 15 C 56,3; H 8,00; N 10,1 %

Esimerkki 5 5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-metyyli-N-butyyliamino)ki- noliini

Seosta, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 20 10 mmol), butanaalia (7,24 g, 100 mmol) ja 5 % palladioi- tua hiiltä (0,16 g) etanolissa (20 ml), sekoitettiin H2-atmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -paineessa, kunnes kaasun otto oli lakannut. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosia öljyä, . 25 joka jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja 2N HCl:n (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros uutettiin 2N HCl:lla (25 ml). Yhdistetyt vesifaasit pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:lla ja uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdu-30 tettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä.

; Liuos, jossa oli öljy metanolissa (10 ml), tehtiin happa maksi eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kumi liuotettiin seokseen, jossa oli kuumaa tet-rahydrofuraania (25 ml), johon oli lisätty mahdollisimman 35 pieni määrä propan-2-olia (noin 10 ml). Jäähdytettäessä • 17 95373 huoneenlämpötilaan tuote kiteytyi dihydrokloridi-l/4-hyd-raattina (2,31 g), s.p. 132,5 - 133,5 eC.

Saadut arvot: C 57,1; H 8,15; N 9,2

Yhdisteelle C14H22N2.2HC1.1/4H20 vaadittavat arvot: 5 C 57,2; H 8,4; N 9,5 %

Esimerkki 6 (välituote) N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyyli- 2,2-dimetyylipropanamidi

Sekoitettua liuosta, jossa oli trimetyyliasetyyli-10 kloridia (2,41 g, 20 mmol) kloroformissa (25 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 10 mmol) ja trietyyliamiinia (4,2 ml, 30 mmol) kloroformissa (25 ml), kahden tunnin kuluttua se pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kylläisellä natriumbikarbo-15 naatin vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2C03) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleen kiteyttämällä heksaanista saatiin tuote (2,20 g), s.p. 112 - 114 °C.

Saadut arvot: C 73,0; H 9,1; N 11,2 20 Yhdisteelle C15H22N20 vaadittavat arvot: C 73,1; H 9,0; N 11,4 %

Esimerkki 7 5,6,7,8-tetrahydro-7- [N-metyyli-N-( 2,2-dimetyyli-propyyli)amino]kinoliini 25 Liuosta, jossa oli esimerkin 6 tuotetta (1,8 g, 7,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (40 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 1,0M boraani-tetrahydrofuraanikompleksilla, joka oli tetrahydrofuraanissa (75 ml), typpiatmosfäärissä, kahden tunnin kuluttua sitä käsiteltiin varovasti 10 N HCl:lla 30 (50 ml), sitä sekoitettiin 18 tuntia ja se haihdutettiin • tyhjössä. Siirappi liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos > · · * pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Uut-35 teet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 18 95373 saatiin öljyä, joka puhdistettiin lyhytpylväskromatogra-fiällä (aluminiumoksidi; kloroformi), ja näin saatiin vapaa emäs värittömänä nesteenä. Emäs liuotettiin metanoliin (5 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vety-5 kloridilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista amorfista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etyyliase-taatti-propan-2-olista (20:13), ja näin saatiin tuote di-hydrokloridihydraattina (1,67 g), sublimoituu 210 220 eC:ssa.

10 Saadut arvot: C 56,05; H 8,5; N 8,8

Yhdisteelle C15H2,N2.2HC1. H20 vaadittavat arvot: C 55,7; H 8,7; N 8,7 %

Esimerkki 8 (välituote) N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyylife-15 nyyliasetamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 2 amiinista (1,3 g, 8,0 mmol), trietyyliamiinista (3,4 ml, 24,0 mmol) ja fenyyliasetyylikloridista (2,1 ml, 16,0 mmol), käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön kumi 20 puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eet teri), ja näin saatiin tuote (1,55 g) öljynä, joka muutettiin esimerkin 9 amiiniksi.

Esimerkki 9 5,6,7,8-tetrahydro-7-[N-metyyli-N-(fenyylietyyli)-25 amino]kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 8 amiinista (1,4 g, 5,0 mmol) ja 1,0 M boraani-tetrahydrofuraanikomp- leksista, joka oli tetrahydrofuraanissa (50 ml, 50 mmol), käyttäen esimerkissä 7 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön 30 emäs eristettiin keltaisena nesteenä, jota ei puhdistettu : tämän jälkeen, mutta se muutettiin suoraan tuotteeksi di- • · hydrokloridina ja 1/4-hydraattina (0,52 g), sp. 146 - 147 °C.

Saadut arvot: C 59,5; H 7,2; N 8,1 35 Yhdisteelle C18H22N2.2HC1.1 1/4 H20 vaadittavat arvot: C 59,75; H 7,4; N 7,7 % • 95373

Esimerkki 10 (välituote) 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)-kinoliini

Seosta, jossa oli 5,6-dihydrokinoliinia (9,5 g, 5 72,5 mmol) ja 1-propyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (7,96 g, 72,5 mmol), sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen yksi tunti. Paksu siirappi liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella (2 x 100 ml). Vesikerros erotettiin ja pestiin 10 kloroformilla (2 x 100 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaan emäksen keltaisia kiteitä (5,2 g), s.p. 82,5 - 84,0 °C (sykloheksaanista), yhdessä ruskean öljyn kanssa (12,0 g). Öljy kromatografioitiin (aluminiumoksidi; kloroformi), ja 15 näin saatiin toinen erä vapaata emästä (3,7 g kokonaissaanto). Kiteet liuotettiin propan-2-oliin (5 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Han-kaaminen sai aikaan tuotteen kiteytymisen dihydrokloridi-na, s.p. 120 - 122,5 °C.

20 Saadut arvot: C 51,6; H 7,3; N 9,85

Yhdisteelle C12H18N20.2HC1 vaadittavat arvot: C 51,6; H 7,2; N 10,0 %

Esimerkki 11 5.6.7.8- tetrahydro-7-(l-propyyliamino)kinoliini 25 Sekoitettua liuosta, jossa oli titaanitrikloridia 15 paino-%:na liuoksena 20 - 30 paino-% kloorivetyhapossa (31,5 ml, 30 mmol), käsiteltiin tipoittain esimerkin 10 tuotteella (3,1 g, 15 mmol), joka oli MeOH:ssa, 30 mmol), 15 minuutin kuluttua tämä haihdutettiin tyhjössä ja jäl-30 jelle jäänyttä kiinteää ainetta käsiteltiin 5 N Na0H:lla : (60 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 100 ml). Uutteet kui- vattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Puhdistamalla tislaamalla lyhyellä tislauskolonnilla, saatiin vapaa emäs (1,9 g, 67 %) haalean kel-35 täisenä öljynä, k.p. 114 - 120 °C (hauteen lämpötila)/0,03 • 20 95373 ininHg. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Saostuma suodatettiin, pestiin pienellä määrällä (0,5 ml) propan- 2-olia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote di-5 hydrokloridihydraattina, s.p. 156 - 159 °C.

Saadut arvot: C 51,3; H 8,1; N 9,7

Yhdisteelle C12H18N2.2HC1.H20 vaadittavat arvot: C 51,25; H 7,9; N 10,0 %

Esimerkki 12 10 5,6,7,8-tetrahydro-7-( 1, l-dipropyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin kahdella menetelmällä, a) Propionihappoa (7,5 ml, 102 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumboo-rihydridiä (1,15 g, 30 mmol) kuivassa bentseenissä (125 15 ml). Kuuden tunnin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (0,95 g, 5,0 mmol) kuivassa bentseenissä (10 ml), ja liuosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa neljä tuntia, se jäähdytettiin ja seosta sekoitettiin 2 N Na0H:n (250 ml) kanssa kaksi tun-20 tia. Seos uutettiin (3 x 100 ml) ja uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 2 N HCl:ään ja liuos kuumennettiin 75 eC:seen, se jäähdytettiin, pestiin eetterillä (50 ml), tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutettiin dikloorimetaanilla 25 (2 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle öljyä (1,0 g), joka kroma-tografioitiin (aluminiumoksidi; dikloorimetaani), ja näin saatiin vapaa emäs (0,44 g) värittömänä öljynä. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (5 ml), tehtiin happamaksi 30 eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjös-sä. Seosta, jossa oli jäännös kuumassa tetrahydrofuraanis-sa (10 ml), käsiteltiin tipoittain propan-2-olissa, kunnes oli muodostunut kirkas liuos. Jäähdyttämällä huoneenlämpö-tilaan ja hankaamalla saatiin aikaan tuotteen kiteytyminen 35 dihydrokloridi-3/4-hydraattina, sp. > 200 eC (hajoaa).

2i 95373

Saadut arvot: C 56,4; H 8,6; N 9,2

Yhdisteelle C15H24N2.2HC1.3/4 H20 vaadittavat arvot: C 56,5; H 8,7; N 8,8 % b) Seosta, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (5,2 g, 5 27,4 nunol), propanaalia (16,3 g, 280 mmol) ja 5 % palla- dioitua hiiltä (0,53 g) etanolissa (50 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -paineessa, kunnes kaasun otto oli lakannut. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jää-10 nyt öljy jaettiin 2 N HCl:n (50 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin 2 N HCl:lla (30 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N Na0H:lla ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). 15 Klooratut uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla [alumi-niumoksidi; heksaani-eetteri (1:1)] saatiin vapaa emäs (4,02 g) öljynä. Dihydrokloridisuolaksi muuttaminen suoritettiin esimerkissä 12 a) kuvatulla tavalla.

20 Esimerkki 13 (välituote) 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-propyyli-1,4-bentsodioksiini-2-karboksamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 11 amiinista (1,90 g, 10,0 mmol), trietyyliamiinista (2,77 ml, 20,0 .. 25 mmol) ja 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini-2-karbonyyliklo- ridista (1,88 g, 9,5 mmol), käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön kumi puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), jolloin saatiin tuote (2,30 g, 69 %) öljynä, joka muutettiin esimerkin 14 tio-30 amidiksi.

Esimerkki 14 (välituote)

i · I ^ I

: 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]- N-propyyli-1,4-bentsodioksiini-2-karbotioamidi

Seosta, jossa oli esimerkin 13 amidia (2,0 g, 5,7 35 mmol) ja Lawessonin reagenssia (2,41 g, 5,9 mmol) kuivas- 22 9 5 3 7 3 sa dioksaanissa (20 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin lyhyen aluminiumoksidikolonnin läpi ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Kiteytyminen 5 saatiin aikaan jauhamalla kuivaksi eetterin kanssa, ja näin saatiin tuote (1,84 g) haalean keltaisena kiinteänä aineena, joka muutettiin esimerkin 15 amiiniksi.

Esimerkki 15 5,6,7,8-tetrahydro-{-N-[2-(2,3-dihydro-l,4-bentso-10 dioksinyyli]metyyli-N-propyyli}aminokinoliini

Liuosta, jossa oli esimerkin 14 tioamidia (1,84 g, 5,0 mmol) dioksaanissa (30 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä Raney-nikkelin (1 spaattelilusikallinen), liuosta kuumennettiin 55 eC:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin huo-15 neenlämpötilaan ja suodatettiin. Liuosta käsiteltiin vielä kolme kertaa Raney-nikkelillä (1 spaattelilusikallinen) ja kullakin kerralla sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista kumia, joka kromatografioitiin [piidioksidi; heksaanietyyliase-20 taatti (1:1)], ja näin saatiin vapaa emäs öljynä. Liuos, jossa oli emäs metanolissa (5 ml), tehtiin happamaksi eet-teripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Haalean keltainen vaahto kiteytettiin tetrahydrofuraani-propan-2-olista (5:2), jolloin saatiin tuote dihydroklori-. 25 di-l/4-hydraattina (0,25 g) s.p. 123 - 125 eC.

Saadut arvot: C 60,6; H 7,1; N 7,0

Yhdisteelle C21H26N202.HC1.1/4 H20 vaadittavat arvot: C 60,65; H 6,9; N 6,7 %

Esimerkki 16 30 8-{4-[N-( 5, 6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N-metyy- j li]aminobutyyli}-8-atsaspiro-[4,5]-dekan-7,9-dioni ' : ‘ Sekoitettua seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (1,62 g, 10,0 mmol), 8-metyylisulfonyylioksibutyyli-8-at-saspiro-[4,5]-dekan-7,9-dionia (3,17 g, 10,0 mmol) ja kee-35 siumkarbonaattia (3,26 g, 10,0 mmol) dimetyyliformamidissa « 23 95373 (15 ml), kuumennettiin typpiatmosfäärissä 100 eC:ssa neljä tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sitä käsiteltiin vedellä (50 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja 5 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; heksaani-etyyliasetaatti (1:1)]. Vapaa emäs liuotettiin propan-2-oliin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridillä. Haihduttamalla tyhjössä, saatiin 10 amorfista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin tetrahydro-furaani-propan-2-olista (5:1). Uudelleenkiteyttämällä propan-2-olista, saatiin tuote dihydrokloridihydraattina (1,39 g), s.p. 136 - 138 °C.

Saadut arvot: C 58,5; H 7,9; N 8,6 15 Yhdisteelle C23H33N20.2HC1.H20 vaadittavat arvot: C 58,2; H 7,9; N 8,9 %

Esimerkki 17 N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli ) ] -N-propyyli-aminoasetonitriili 20 Liuosta, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (2,85 g, 15 mmol), klooriasetonitriiliä (1,13 g, 15 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (2,6 ml, 15 mmol) dimetyyliform-amidissa (30 ml), kuumennettiin 100 eC:ssa yksi tunti, se kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin eetterillä 25 (3 x 100 ml). Uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista öljyä. Puhdistamalla kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-etyyliasetaatti (1:1)], saatiin tuote (1,20 g) oranssina öljynä, joka muutettiin esimerkin 18 amiiniksi. 30 Esimerkki 18 7-{N-[2-(aminoetyyli)]-N-propyyli}amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini

Seosta, jossa oli esimerkin 17 tuotetta (1,20 g, 5,25 mmol) ja Raney-nikkeliä (1 spaattelilusikallinen) 35 50 % kylläisessä etanolipitoisessa ammoniakissa (100 ml), • 24 95373 ravisteltiin vetyatmosfäärissä 55 psi paineessa 18 tuntia. Lisättiin vielä Raney-nikkeliä (1 spaattelilusikallinen) ja seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä 55 psi paineessa vielä 21 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin 5 tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta haalean ruskeana öljynä (1,18 g), joka muutettiin puhdistamatta esimerkin 19 amidiksi.

Esimerkki 19 4-fluori-N-{2-[Ν' -(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-10 yyli)-N'-propyyli]aminoetyyli}bentsamidi

Sekoitettua liuosta, jossa oli esimerkin 18 tuotetta (1,17 g, 4,5 mmol) ja trietyyliamiinia (1,38 ml, 9,9 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli 4-fluoribentsoyylikloridia (0,75 g, 4,7 mmol) 15 dikloorimetaanissa (10 ml). 0,5 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorime-taanilla (10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin 20 (Na2S04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; heksaani-etyyliase-taatti (1:1)], ja näin saatiin vapaa emäs kumina. Liuos, jossa oli kumi metanolissa, tehtiin happamaksi eetteripi-toisella vetykloridillä, haihdutettiin tyhjössä ja kiinteä .. 25 aine kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina ja 1/2-hydraattina (0,36 g) hygroskooppisina kiteinä, s.p. 131 - 135 °C.

Saadut arvot: C 55,9; H 6,6; N 9,1

Yhdisteelle C21H26FN30.2HC1.1,5H20 vaadittavat arvot: 30 C 56,0; H 6,9; N 9,3 % • Esimerkki 20 • · I .1.1.. Il I i^—^ 7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-N-{2-[2-(2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksinyyli)]etyyli}-N-metyylikinoliini

Seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,8 g, 5,0 35 mmol),2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiinia 25 95373 (1,2 g, 6,0 mmol), kaliumjodidia (0,25 g, 1,5 mmol) ja trietyyliamiinia (0,5 g, 5,0 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennettiin 72 eC:ssa 9 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä (50 ml), 5 tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja uutettiin eetteriin (3 x 50 ml). Uutteet pestiin 1 M HCl:llal (3 x 10 ml). Happopesuvedet pestiin dikloorimetaanilla (10 ml), tehtiin emäksiseksi 33 % ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla 10 (3 X 50 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin (6 ml) ja liuos tehtiin happamaksi liuoksella, jossa oli bromivetyhappoa etanoli-etyyliasetaatissa (1:1). Seisotettaessa muodostui saostuma, 15 joka suodatettiin ja pestiin etanolilla (1 ml) ja eetterillä (3 x 10 ml), ja näin saatiin tuote dihydrobromidi-hydraattina (0,55 g), s.p. 158 - 160 eC.

Saadut arvot: C 47,4; H 5,5; N 5,5

Yhdisteelle C20H24N2O2.2HBr. H20 vaadittavat arvot: 20 C 47,6; H 5,6; N 5,55 %

Esimerkki 21 5,6,7,8-tetrahydro-N-metyyli-N-[3-( 2,6-dimetoksife-noksi)propyyli]-7-aminokinoliini

Liuosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,81 g, 25 5,0 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), käsitel tiin di-isopropyylietyyliamiinilla (0,65 g, 5,0 mmol), jota oli käsitelty 3-(2,6-dimetoksifenoksi)propyylibromi-dilla (1,3 g, 5,0 mmol), liuosta sekoitettiin 48 tuntia ja se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista öljyä, 30 joka jaettiin eetterin (50 ml) ja kylläisen natriumkarbo- ί naatin vesiliuoksen (50 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin • * ? eetterillä (50 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset uutettiin 2 N HCl:lla (2 x 50 ml) ja happamat uutteet tehtiin emäksiseksi kaliumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla 35 (2 x 30 ml). Klooratut uutteet pestiin vedellä (50 ml), 4 26 95373 kuivattiin (MgSo4) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä. Liuosta, jossa oli öljy etanolissa, käsiteltiin bromivetyhapolla, joka oli etyyliasetaatissa. Tuote kiteytyi dihydrobromidihydraattina 7 päivän 5 kuluttua kermanvärisinä kiteinä (1,10 g), s.p. 103 - 109 °C.

Saadut arvot: C 46,6; H 5,9; N 5,3

Yhdisteelle C21H28N203.2HBr.H20 vaadittavat arvot: C 47,0; H 6,0; N 5,2 % 10 Esimerkki 22 2,6-difluori-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyylifenyyliasetamidi 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (3,24 g, 20,0 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6-difluori-15 fenyylietikkahappoa (3,44 g, 20,0 mmol) kuivassa asetoni triilissä (45 ml). 30 min. kuluttua liuos, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (3,24 g, 20,0 mmol) kuivassa asetoni triilissä (30 ml), lisättiin tipoittain. Liuosta sekoitettiin 15 tuntia ja se haihdutettiin tyhjössä. Haalean 20 keltainen kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (90 ml) ja liuos uutettiin 1 N HCl:lla (2 x 100 ml). Uutteet pestiin etyyliasetaatilla (50 ml), tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 100 25 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleen kiteyttämällä aseto-nitriilistä, saatiin tuote (4,64 g), s.p. 155 - 156 eC. Saadut arvot: C 68,4; H 5,85; N 8,75

Yhdisteelle C18H1BF2N20 vaadittavat arvot: 30 C 68,35; H 5,75; N 8,85 %

Esimerkki 23 3 9 " ? 7-{N-[2-(2,6-difluorifenyyli)etyyli]-N-metyyliami- no}-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini

Boraani-metyylisulfidikompleksia (4,2 ml, n. 42 35 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa 27 95373 oli esimerkin 22 tuotetta (4,43 g, 14,0 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (42 ml) 70 °C:ssa, typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 24 tuntia, se jäähdytettiin -10 *C:seen ja tukahdu-5 tettiin lisäämällä tipoittain metanolia (10 ml). Haihduttamalla tyhjössä saatiin valkoista vaahtoa, jota käsiteltiin 5 N HClrlla (100 ml). Seosta kuumennettiin 130 eC:ssa 30 minuuttia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä. Kumia käsiteltiin vedellä (50 ml) 10 ja liuos tehtiin emäksiseksi 10 N Na0H:la (10 ml), se uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Keltainen öljy puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin vapaa emäs öljynä, öljy liuotettiin etyy-15 liasetaattiin (180 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eette-ripitoisella vetykloridilla (10 ml). Saostuma suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydroklo-ridina ja %-hydraattina (4,42 g), s.p. 172 - 178 eC.

Saadut arvot: C 53,75; H 6,6; N 6,6 20 Yhdisteelle C18H20F2N2.2HCl.l%H2O vaadittavat arvot: C 53,75; H 6,25; N 6,95 %

Esimerkki 24

Vaihe 1: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyylikinoliini-N-oksidi 25 Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3-klooriperoksi- bentsoehappoa (34 g, 197 mmol) dikloorimetaanissa (170 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoittain 5,6,7,8-tetrahydro-4-me-tyylikinoliinilla (23,7 g, 161 mmol), joka oli dikloorimetaanissa (30 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan, pes-30 tiin 1 N Na0H:lla (3 x 200 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-ϊ· nilla (5 x 150 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdu- • a tettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (21 g) öljynä.

Vaihe 2: 5.6.7.8- tetrahydro-8-hydroksi-4-metyylikinoliini 35 Liuosta, jossa oli käsittelemätöntä vaiheen 1 tuo tetta (19,2 g, 115 mmol) etikka-anhydridissä (100 ml), 4 28 95373 kuumennettiin 110 °C:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml) ja liuosta käsiteltiin 4 N NaOH:lla (100 ml). Kahden tunnin kuluttua liuos väkevöi-5 tiin tyhjössä ja vesipitoinen jäännös jaettiin dikloorime-taanin (100 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kloorattu faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), ja näin saatiin tuote kiteinä (12,0 g). 10 Vaihe 3: 8-( 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyylikinolinyyli )metaani-sulfonaatti

Liuosta, jossa oli vaiheen 2 tuotetta (7,6 g, 46 mmol) dikloorimetaanissa (125 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 15 trietyyliamiinilla (7,0 ml), sitä käsiteltiin metaanisul-fonyylikloridilla (4,0 ml, 52 mmol), sekoitettiin 30 minuuttia, se pestiin 0,1 N NaOHtlla (2 x 200 ml), se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), ja 20 näin saatiin tuote (9,5 g) öljynä.

Vaihe 4: 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyyli-8-(fenyylitio)kino- liini

Suspensiota, jossa oli natriumhydridiä [joka oli : : 25 saatu 80 % öljydispersiosta (1,5 g, 50 mmol)] dimetyyli- ' · · formamidissa (80 ml), käsiteltiin tiofenolilla (0,6 ml, 5,8 mmol), sitä sekoitettiin 25 min., käsiteltiin liuoksella, jossa oli vaiheen 3 tuotetta (9,5 g, 39,4 mmol) dimetyyliformamidissa (100 ml), sitä sekoitettiin 30 min., 30 käsiteltiin 0,1 N Na0H:la (500 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 500 ml). Uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella (500 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta (10,0 g) öljynä.

29 95373

Vaihe 5: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyyli-8-( fenyylisulfinyyli )-kinoliini

Liuosta, jossa oli vaiheen 4 tuotetta (10,0 g, 5 39,2 mmol) dikloorimetaanissa (200 ml), käsiteltiin vähi

tellen 86 % 3-klooriperoksibentsoehapolla (8,0 g, 40 mmol) < 10 °C:ssa, sitä sekoitettiin 30 min., pestiin 0,1 N

NaOH:11a, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta (10,8 g) kiin-10 teänä aineena.

Vaihe 6: 5,6-dihydro-4-metyylikinoliini

Vaiheen 5 käsittelemätöntä tuotetta (10,8 g, 40,0 mmol) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa toluee-15 nissa (100 ml) 30 minuuttia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja uutettiin 1 N HCl:lla (3 x 50 ml). Uutteet tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:11a ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 200 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, 20 joka puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), ja näin saatiin tuote (5,5 g, 95 %) öljynä.

Vaihe 7: 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)- 4-metyylikinoliniini ; : 25 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 6 tuotteesta (4,5 g, 30 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori-dista (6 g, 55 mmol) ja metanolista (20 ml) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä. Käsittelemätön aine uudelleen-kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin tuote 30 (4,85 g).

Vaihe 8: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyyli-7-(1-propyyliamino)-kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 7 tuotteesta 35 (4,4 g, 20 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 30 95373 20 - 30 paino-% suolahapossa (23 ml, 30 mmol), ja metano-lista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön tuote (4,2 g, 81 %) muutettiin vaiheen 9 tuotteeksi ilman puhdistusta.

5 Vaihe 9: N-7-( 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyylikinolinyyli)-N-propyylipropionamidi

Liuosta, jossa oli vaiheen 8 käsittelemätöntä tuotetta (4,2 g, 20,6 mmol) ja trietyyliamiinia (3,5 ml, 35,2 10 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml), käsiteltiin propionian-hydridillä (2,7 ml, 21,1 mmol), liuosta sekoitettiin 30 min., se pestiin 0,1 N NaOHrlla (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätön tuote (5,0 g) öljynä.

15 Vaihe 10: 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyyli-7-(N,N-dipropyyliami-no)kinoliinihydrokloridi

Liuosta, jossa oli vaiheen 9 käsittelemätöntä tuotetta (50 g, 19,2 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa 20 (50 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä boraani-tetrahyd- rofuraanikompleksilla, 1,0 M liuoksella, joka oli tetrahydrofuraanissa (90 ml), tätä sekoitettiin 16 tuntia, sitä käsiteltiin 0,1 N HCltlla (100 ml) ja se väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaettiin 0,1 N HCl:lla (100 . . 25 ml) ja se väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaet tiin 0,1 N NaOH:n (100 ml) ja dikloorimetaanin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin vapaa emäs 30 öljynä. Liuos, jossa oli emäs metanolissa (10 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla, se haihdutet-tiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin tetrahydrofuraani-propan-2-olista (5:1), Jolloin saatiin tuote dihydroklori-dina (2,4 g), hygroskooppisina kiteinä, s.p. 190 - 192 eC. 35 Saadut arvot: C 60,0; H 9,0; N 8,5 31 95373

Yhdisteelle C16H26N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 60,2; H 8,8; N 8,8 %

Esimerkki 25 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyy1i-7-(N,N-dipropyy1iami-5 no)kinoliini

Vaihe 1: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-8-(fenyyliseleno )kino- liini

Liuosta, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-3-metyyliki-10 noliinia (7,5 g, 51 mmol) tetrahydrofuraanissa (100 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä 1,5 M butyylilitiumilla, joka oli heksaanissa (35 ml, 52 mmol) 0 °C:ssa. Syntynyt punainen liuos lisättiin liuokseen, jossa oli fenyylisele-nyylikloridia (10 g, 52 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) 15 0 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua lisättiin vettä (100 ml) ja seos väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaettiin kylläisen natriumkloridin vesiliuoksen (100 ml) ja eetterin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätön 20 tuote (15,2 g) öljynä.

Vaihe 2: 5,6-dihydro-3-metyylikinoliini

Liuosta, jossa oli vaiheen 1 käsittelemätöntä tuotetta (4,2 g, 13,9 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml) ; , 25 -40 eC:ssa, käsiteltiin vähitellen 86 % 3-klooriperoksi- • « bentsoehapol1a (3,0 g, 14,9 mmol). 30 minuutin kuluttua seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, se pestiin 2 N NaOHilla (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 1 N H2S04:ään (100 ml) ja 30 liuos pestiin eetterillä (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla ! (3 x 100 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin tuote (1,79 g) öljynä.

32 95373

Vaihe 3: 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)- 3-metyylikinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 2 tuotteesta 5 (5,7 g, 39 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori- dista (5 g, 45 mmol) ja metanolista (50 ml) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä. Käsittelemätön aine puhhdistettiin kromatografioimalla [piidioksidi; eetteri-trietyyliamiini (100:1)], jolloin saatiin tuote (4,45 g) öljynä.

10 Vaihe 4: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-7-( l-propyyliamino)ki- noliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 3 tuotteesta (4,45 g, 20 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 15 20 paino-% suolahapossa (23 ml, 30 mmol) ja metanolista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön amiini (4,0 g) muutettiin suoraan vaiheen 5 tuotteeksi.

Vaihe 5: 20 N-[7—(5,6,7,8-tetrahydro-3-metyylikinolinyyli)]-N- propyylipropionamidi Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 4 käsittelemättömästä tuotteesta (4,0 g, 19,6 mmol), trietyyliamiinistä (3,5 ml, 25,2 mmol), propionanhydridistä (2,7 ml, 21,1 . 25 mmol) ja dikloorimetäänistä (100 ml), käyttäen esimerkissä . · · 24, vaiheessa 9 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön amidi (5,0 g) muutettiin puhdistamatta vaiheen 6 amiiniksi.

Vaihe 6: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-7-(N,N-dipropyyliami- 30 no)kinoliinidihydrobromidi Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 5 käsittelemät- « tömästä tuotteesta (5,0 g, 19,2 mmol), boraani-tetrahydro-furaanikompleksista, 1 M liuoksesta, joka oli tetrahydro-furaanissa (50 ml), ja tetrahydrofuraanista (50 ml), käyt-35 täen esimerkissä 24, vaiheessa 10 esitettyä menetelmää, SI (II i (ilII l i t Kl 33 95373 paitsi, että boori-tuotekompleksin hajottamiseksi täytyi sekoittaa 10 N HCl:ssa (50 ml) 18 tuntia. Vapaa emäs eristettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi? heksaani-eetteri (2:1)], liuotettiin kuumaan propan-2-oliin (10 ml) 5 ja liuos tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydrobro-midina (3,73 g), s.p. 197 - 200 eC (metanoli-etyyliasetaa-tista) hygroskooppisina kiteinä.

Saadut arvot: C 47,0; H 7,1; N 6,8 10 Yhdisteelle C16H26N2.2HBr vaadittavat arvot: C 47,1; H 6,9; N 6,9 %

Esimerkki 26 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7- (N, N-dipropyyliami-no)kinoliini 15 Vaihe 1: 5,6,7,8-tetrahydro-4-nitrokinoliini-N-oksidi Sekoitettua seosta, jossa oli rikkihappoa (200 ml) ja typpihappoa (200 ml), käsiteltiin 5,6,7,8-tetrahydroki-noliini-N-oksidilla (47 g, 315 mmol), tätä kuumennettiin 20 60 - 80 eC:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpö- tilaan, kaadettiin jäihin (1 kg), laimennettiin vedellä (1 1) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 500 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (48 g) öljynä.

;, 25 Vaihe 2: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini Liuosta, jossa oli vaiheen 1 käsittelemätöntä tuotetta (36,5 g, 188 mmol) kloroformissa (500 ml), käsiteltiin 30 minuutin ajan fosfotrikloridilla (80 g, 580 mmol) 30 0 eC:ssa, tätä kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa yksi tunti, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin jäihin (2 kg). Seos tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidilla ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin kloroformilla (500 ml). Klooratut faasit yhdistettiin, 35 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa- 34 95373 tiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-eetteri (2:1)] ja tislattiin, jolloin saatiin tuote (19 g) öljynä, k.p. 81 - 85 eC/l mmHg.

Vaihe 3: 5 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro8-( fenyyliseleno)kino- liini

Liuosta, jossa oli di-isopropyyliamiinia (18,5 ml, 132 mmol) tetrahydrofuraanissa (100 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 1,5 M butyylilitiumliuoksella, joka oli heksaanissa 10 (88 ml, 132 mmol), typpiatmosfäärissä, tätä sekoitettiin 10 min., se jäähdytettiin -78 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain vaiheen 2 tuotteella (7,35 g, 44 mmol), joka 011 tetrahydrofuraanissa (50 ml) < -65 °C:ssa, tätä sekoitettiin -78 eC:ssa 20 minuuttia, sitä käsiteltiin fenyyli- 15 selenyylikloridilla (8,5 g, 44 mmol), joka oli tetrahydrofuraanissa (50 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja tukahdutettiin kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella (250 ml). Reaktiolle suoritettiin samat toimenpiteet kuin esimerkissä 25, vaiheessa 1, ja tuote (9 g) eristet-20 tiin kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-eetteri (2:1)] öljynä.

Vaihe 4: 4-kloori-5,6-dihydrokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 3 tuotteesta ; : 25 (9 g, 28 mmol), 86 % 3-klooriperoksibentsoehaposta (5,8 g, • · 29 mmol) ja dikloorimetaanista (150 ml), käyttäen esimerkissä 25, vaiheessa 2 esitettyä menetelmää. Tislaamalla saatiin tuote (4,35 g) öljynä.

Vaihe 5: 30 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyy- liamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 4 tuotteesta (4,35 g, 26 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori-dista (6 g, 54 mmol) ja metanolista (10 ml) esimerkissä 10 il 3» r Silli !.£ 1 SI . i 35 95373 kuvatulla menetelmällä. Jäännös uudelleenkiteytettiin syk-loheksaanista, jolloin saatiin tuote (5,35 g).

Vaihe 6: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(l-propyyliamino)ki- 5 noliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 5 tuotteesta (5,8 g, 24 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 20 paino-% suolahapossa (28 ml, 36 mmol), ja metanolista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Kä-10 sittelemätön amiini (5,4 g) muutettiin suoraan vaiheen 7 käsittelemättömäksi tuotteeksi.

Vaihe 7: 4-kloori-N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli ) ] -N-propyy1ipropionamidi 15 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 6 käsittelemät tömästä tuotteesta (5,4 g, 24 mmol), trietyyliamiinista 83,5 ml, 25,2 mmol), propionianhydridistä (3,3 ml, 25,7 mmol) ja dikloorimetaanista (100 ml), käyttäen esimerkissä 24, vaiheessa 9 kuvattua menetelmää. Jäänös puhdistettiin 20 kromatografioimalla [aluminiumoksidi; eetterietyyliase- taatti (2:1)], jolloin saatiin tuote (4,1 g) öljynä.

Vaihe 8: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N, N-dipropyyliami-no)kinoliinidihydrobromidi ; ; 25 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 7 tuotteesta • · (2,9 g, 10,7 mmol), boraani-tetrahydrofuraanikompleksista, 1 M liuoksesta, joka oli tetrahydrofuraanissa (90 ml) ja tetrahydrofuraanista (20 ml), käyttäen esimerkissä 24, vaiheessa 10 esitettyä menetelmää, paitsi, että boori-tuo-30 tekompleksin hajottamiseksi täytyi sekoittaa 10 N HCl:ssa (50 ml) 18 tuntia. Vapaa emäs saatiin kromatografioimalla « [aluminiumoksidi; heksaani-eetteri (2:1)] ja se liuotettiin kuumaan propan-2-oliin, ja liuos tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla. Liuos haihdutettiin tyhjössä, joi- 36 95373 loin saatiin tuote dihydrobromidina (2,6 g), s.p. 163 -167 °C (metanoli-etyyliasetaatista).

Saadut arvot: C 41,8; H 6,0; N 6,5

Yhdisteelle C15H23C1N2.2HBr vaadittavat arvot: 5 C 42,0; H 5,9; N 6,5 %

Esimerkki 27 5.6.7.8- tetrahydro-4-metoksi-7-(N,N-dipropyyliami-nokinoliini

Liuosta, jossa oli natriummetoksidia (0,24 g, 10 10 nunoi) ja esimerkin 26 vapaa emäs -tuotetta (0,84 g, 3,1 mmol) metanolissa (30 ml), kuumennettiin suljetussa astiassa 150 °C:ssa 16 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 0,2 M kaliumdivetyfosfaattipusku-rilla (pH 5) (50 ml), väkevöitiin tyhjössä metanolin pois-15 tamiseksi, pestiin eetterillä (3 x 50 ml) 5,6-dihydro-4-metoksikinoliini -sivutuotteen poistamiseksi, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Vapaa emäs liuotettiin propan-2-oliin 20 (10 ml) ja liuos tehtiin emäksiseksi 48 % bromivetyhapol- la. Haihduttamalla ja uudelleenkiteyttämällä metanolietyy-liasetaatista, saatiin tuote dihydrobromidihydraattina 0,7 g), s.p. 175 - 177 °C.

Saadut arvot: C 43,4; H 6,5; N 6,5 ; 25 Yhdisteelle C16H26N20.2HBr.H20 vaadittavat arvot: C 43,5; H 6,6; N 6,3 %

Esimerkki 28 5.6.7.8- tetrahydro-7- {N- [ 2— (2,3-dihydro-l, 4-bentso-dioksinyyli)]metyyli-N-metyyli}aminokinoliini 30 Seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,30 g, 1,85 mmol), 2-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli)metyyli- 4-tolueenisulfonaattia (0,71 g, 2,2 mmol) ja kaliumkarbonaattia (0,30 g, 2,1 mmol) dimetyyliformamidissa (6 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa kuusi tuntia, se jäähdytettiin 35 huoneenlämpötilaan, kaadettiin veteen (20 ml) ja uutet- • il MM I M#» ; 5 37 95373 tiin tolueenilla (3 x 20 ml). Orgaaniset faasit uutettiin 2 N HCl:lla (2 x 50 ml) ja happopitoiset uutteet tehtiin emäksiseksi natirumhydroksidilla ja uutettiin toluleenilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih-5 dutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografioi-malla (piidioksidi; metyyliasetaatti), jolloin saatii tuotteen kaksi diastereoisomeeriä: vähemmän polaarinen isomeeri A (0,092 g) ja polaarisempi isomeeri B (0,102 g).

Isomeeri A liuotettiin propan-2-oliin (2 ml) ja 10 liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridil-la ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin isomeeri A -dihydrokloridia (0,090 g), sp. 175 - 176 °C.

Saadut arvot: C 59,3; H 6,4; N 7,1

Yhdisteelle C19H22N202.2HC1 vaadittavat arvot: 15 C 59,5; H 5,8; N 7,3 %

Isomeeri B:tä käsiteltiin samalla tavalla, ja näin saatiin isomeeri B -hydrokloridi-l/4-hydraattia (0,110 g), s.p. 173 - 174 eC.

Saadut arvot: C 58,7; H 6,4; N 7,0 20 Yhdisteelle C19H22N202.2HC1.1/4H20 vaadittavat arvot: C 58,8; H 5,8; N 7,2 %

Esimerkki 29 (välituote) N-[7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli) ] -N—(1-fenyyli-etyyli)hydroksyyliamiini . 25 Tämä yhdiste valmistettiin 5,6-dihydrokinoliinista (20,0 g, 154 mmol), N-(1-fenyylietyyli)hydroksyyliamino-hydrokloridistä (26,7 g, 154 mmol) ja metanolista (400 ml), käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön aine puhdistettiin jauhamalla kuivaksi eetterissä, 30 jolloin saatiin tuote (22,1 g) harmahtavan valkoisena jauheena, s.p. 139 - 143 eC.

• «.

95373

Esimerkki 30 5,6,7,8-tetrahydro-7-(1-fenyylietyyliJaminokino- liini

Liuosta, jossa oli hydroksyyliamiinia esimerkistä 5 29 (4,1 g, 17,4 mmol) 98 % rikkihapossa (3,42 g, 34,2 mmol) ja etikkahappoa (65 ml) 50 eC:ssa, pelkistettiin 10 % palladioidulla hiilellä (0,3 g) vedyn kanssa 40 psi paineessa. Neljän tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, liuotettiin veteen (50 ml) 10 ja tehtiin emäksiseksi 10 N NaOHrlla. Vesiseos uutettiin eetterillä (4 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs (2,64 g) ruskeana öljynä. Hydrokloridisuo-latuote valmistettiin tunnetulla tavalla valkoisena kiin-15 teänä aineena, s.p. 159 - 160,5 °C.

Saadut arvot: C 70,3; H 7,2; N 9,8

Yhdisteelle C17H20N2.HC1 vaadittavat arvot: C 70,7; H 7,3; N 9,7 %

Esimerkki 31 20 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini

Seosta, jossa oli esimerkin 30 tuotetta (5,69 g, 22,6 mmol) ja palladiumhydroksidia (5,69 g) metanolissa (150 ml), ravisteltiin vetyatmosfäärissä 50 psi paineessa 72 tuntia, seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.

; - 25 Käsittelemätön vapaa emäs puhdistettiin muodostamalla joh- *· dannainen, N-tert-butyylioksikarbonyylijohdannainen: siten jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja lisättiin di-tert-butyylidikarbonaattia (7,0 g, 32,0 mmol). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, se väkevöi-30 tiin tyhjössä ja kromatografioitiin [piidioksidi; etyyli-asetaatti-heksaani (1:1)], jolloin saatiin 7-(tert-butyy-? lioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinia. Joh dannaisesta poistettiin suojaus sekoittamalla sitä tri-fluorietikkahapon kanssa yksi tunti. Lisäämällä eette- 39 95373 riä saatiin tuote di(trifluoriasetaattina) (3,16 g), sp. 141,5 - 143,5 eC.

Saadut arvot: C 41,3; H 3,7; N 7,0

Yhdisteelle C9H12N2. (CF3C02H) 2 vaadittavat arvot: 5 C 41,5; H 3,7; N 7,4%

Esimerkki 32 N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli) ] -N-metyyliami-noasetonitriili

Liuosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (11,00 g, 10 67,9 mmol), klooriasetonitriiliä (5,13 g, 67,9 mmol) ja

di-isopropyylietyyliamiinia (8,78 g, 67,9 mmol) dimetyyli-formamidissa (100 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos uutettiin tolueenilla 15 (3 x. 40 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin 1 N

HCl:lla (3 x 50 ml). Happamat faasit yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 5 M K0H:lla ja uutettiin tolueenilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), väke-vöitiin tyhjössä ja kromatografioitiin [piidioksidi; hek-20 saani-etyyliasetaatti (1:2 - 0:1)], ja näin saatiin vapaa emäs keltaisena öljynä. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (20 ml), tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin eetterissä kuivaksi jauhamisen jälkeen tuote (13,8 g) dihydrobromidina, 25 harmahtavan valkoisina kiteinä, sp. 188,5 - 191 eC.

Saadut arvot: C 39,7; H 4,6; N 11,5

Yhdisteelle C12H15N3.2HBr vaadittavat arvot: C 39,7; H 4,7; N 11,6 %

Esimerkki 33 30 7- [N-( 2-aminoetyyli) -N-metyyli]amino-5,6,7,8-tetra- hydrokinoliini

Liuos, jossa oli esimerkin 32 tuotetta (5,06 g, 25,2 mmol) kylläisessä etanolipitoisessa ammoniakissa (200 ml), pelkistettiin Raney-nikkelillä (1 spaattelilusikalli-35 nen) vedyn kanssa 50 psi:ssä. 18 tunnin jälkeen seos suo- • t <° 95373 datettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Ruskea öljy (5,18 g) käytettiin puhdistamatta esimerkkien 34 ja 35 yhdisteiden synteeseissä.

Esimerkki 34 5 4-fluori-N-{2-[Ν'-(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yy- li)-N'-metyyli]aminoetyyli}bentsamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 33 tuotteesta (1,30 g, 6,3 mmol), 4-fluoribentsoyylikloridista (1,1 g, 7,0 mmol), trietyyliamiinista (0,70 g, 6,9 mmol) ja di-10 kloorimetaanista (20 ml) esimerkissä 19 kuvatulla menetel mällä. Käsittelemätön aine puhdistettiin kromatografioi-malla [piidioksidi; metanoli-etyyliasetaatti (1:4 - 1:0)], jolloin saatiin öljyä. Liuosta, jossa oli vapaa emäs eetterissä, käsiteltiin vetykloridilla ja saostuma suodatet-15 tiin, jolloin saatiin tuote (0,25 g) keltaisena hygroskooppisena jauheena, s.p. 139 - 142 eC.

Saadut arvot: C 44,6; H 5,4; N 7,7

Yhdisteelle C19H22FN30.2HBr. 1 1/2 H20 vaadittavat arvot: C 44,2; H 5,2; N 8,1 % 20 Esimerkki 35 N-(2-[Ν'-(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N'-metyyli ]aminoetyyli}-2,6-difluorifenyyliasetamidi

Liuosta, jossa oli 2,6-difluorifenyylietikkahappoa (1,15 g, 6,7 mmol) dioksaanissa (10 ml), käsiteltiin 1,1-25 karbonyylidi-imidatsolilla (1,09 g, 6,7 mmol), sitä sekoitettiin yksi tunti, käsiteltiin liuoksella, jossa oli esimerkin 33 tuotetta (1,30 g, 6,3 mmol) ja trietyyliamiinia (2,22 g, 21,9 mmol) dioksaanissa (20 ml), sekoitettiin 18 tuntia ja haihdutettiin tyhjössä, öljy liuotettiin etyyli-30 asetaattiin (30 ml) ja liuos uutettiin 1 N HCl:lla (3 x 30 : ml). Happamat kerrokset yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 5 N K0H:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromato-35 grafioimalla [piidioksidi; etyyliasetaatti-metanoli (2:1 - »

Il (il l (III! I I I SI

41 95373 (1:1)], jolloin saatiin tuote 1/2-hydraattina (0,97 g) ruskeana öljynä.

Saadut arvot: C 65,0; H 6,4; N 11,9

Yhdisteelle C20H23F2N3O:%H2O vaadittavat arvot: 5 C 65,3; H 6,6; N 11,4 %

Esimerkki 36 5,6,7,8-tetrahydro-7-piperidinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 10 piperidiinistä (1,71 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 67 tuntia, tehden se emäksiseksi ja uuttaen eetterillä. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-to-lueeni (1:4)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaa-15 tissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin tyhjössä. Haalean keltainen oranssi kumi kiteytettiin isopropanolitetrahydrofuraanista (1:2), ja kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (0,66 g), s.p.

20 169 - 170 eC.

Saadut arvot: C 58,2; H 7,8; N 10,0

Yhdisteelle C14H20N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 58,15; H 7,65; N 9,7 %

Esimerkki 37 25 5,6,7,8-tetrahydro-7-pyrrolidinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja pyrrolidiinista (1,42 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus jäähdyttäen, tehden se emäksiseksi ja uuttaen eette-30 rillä. Käsittelelmätön öljy puhdistettiin kromatografioi- .· maila [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 1:4)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaatissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla, väkevöitiin tyhjössä ja kiteytys saatiin aikaan isopropanolilla.

« 95373

Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (1,42 g), sp.

165 - 167 eC.

Saadut arvot: C 56,4; H 7,6; N 9,95 5 Yhdisteelle C13H18N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 56,75; H 7,3; N 10,2 %

Esimerkki 38 5,6,7,8-tetrahydro-7-morfolinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 10 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja morfoliinista (1,74 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus jäähdyttäen, tehden se emäksiseksi ja uuttaen kloroformilla. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kro-matografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-toluee-15 ni (1:19 - 2:3)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaatissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetyklori-dilla, väkevöitiin tyhjössä ja kiteytys saatiin aikaan etanolilla. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina, 1/4-20 hydraattina (1,83 g), s.p. 166 - 168 °C.

Saadut arvot: C 53,15; H 6,9; N 9,4

Yhdisteelle C13H18N20.2HC1.0,25 H20 vaadittavat arvot: C 52,9; H 7,0; N 9,5 %

Esimerkki 39 25 5,6,7,8-tetrahydro-7-{ 1- [4-( 2-metoksif enyyli )piper- atsinyyli]jkinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (0,6 ml, 10 mmol), l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinista (1,92 g, 10 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), 30 kuumentaen reaktioseosta palautusjäähdyttäen 44 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Kä-sittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 2:3)]. Vapaa emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin 35 happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin 43 95373 tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote trihydrokloridina, %-hydraa-ttina (1,82 g), s.p. 180 - 186 eC.

Saadut arvot: C 54,6; H 6,45; N 9,5 5 Yhdisteelle C20H25N30.3HC1.0,5 H20 vaadittavat arvot: C 54,35; H 6,6; N 9,5 %

Esimerkki 40 5,6,7, 8-tetrahydro-7-( fenyylimetyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 10 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja bentsyyliamiinista (2,14 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautusjäähdyttäen, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen eetterillä. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-15 tolueeni (1:19 - 2:3)]. Vapaa emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (1,60 g), s.p 181 - 185 °C.

20 Saadut arvot: C 61,45; H 6,8; N 9,0

Yhdisteelle C16H18N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 61,75; H 6,5; N 9,0 %

Esimerkki 41 (välituote) 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-25 1,4-bentsodioksin-2-karboksamidi

Liuosta, jossa oli 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-karboksyylihappoa (1,20 g, 6,65 mmol) ja 1,1-karbonyyli-di-imidatsolia (1,08 g, 6,65 mmol) asetonitriilissä (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, 30 sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli esimerkin 31 amii-nin di(trifluoriasetaatti)suolaa (2,50 g, 6,65 mmol) ja trietyyliamiinia (0,67 g, 6,65 mmol) asetonitriilissä (70 ml), ja 18 tunnin kuluttua se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos 35 uutettiin 1 N HClrlla (2 x 25 ml). Yhdistetyt happamat 44 95373 faasit tehtiin emäksisiksi 5 N KOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella (30 ml) ja vedellä (30 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 kumia, joka kromatografioitiin (piidioksidi; etyyliasetaatti), ja näin saatiin tuote (1,94 g) värittömänä vaahtona, joka muutettiin esimerkin 44 amiiniksi.

Esimerkki 42

Piperatsiini-1,4-bis- [7,7'-(5,6,7,8-tetrahydrokino- 10 liini)] Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), piperatsiinista (1,72 g, 20 mmol) ja 5,6-dihyd-rokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 40 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uut-15 taen kloroformilla. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; etyyliasetaatti), jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista, ja näin saatiin tuote hydraattina (0,18 g), s.p. 163 - 167 °C.

20 Saadut arvot: C 72,35; H 8,2; N 15,35

Yhdisteelle C22H2eN4.H20 vaadittavat arvot: C 72,1; H 8,25; N 15,3 %

Esimerkki 43 5,6,7,8-tetrahydro-7-[l-(4-fenyylimetyyli)piperat-25 sinyyli]kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (0,6 ml, 10 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 1-(fenyylimetyyli)piperatsiinista (1,72 g, 10 mmol), käyttäen esimerkissä 42 kuvattua menetelmää. Käsittelemä- 30 tön öljy puhdistettiin kromatograf ioimalla [aluminiumoksi- . di; etyyliasetaatti-tolueeni (1:9 - 2:3)]. Vapaa emäs « liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Seos väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin metanoliin, väkevöitiin tyhjössä ja jau-35 hettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin • 45 95373 tuote trihydrokloridina, hydraattina (1,70 g), s.p. 155 eC (hajoaa).

Saadut arvot: C 54,9; H 7,05; N 9,45

Yhdisteelle C20H25N3.3HC1.H20 vaadittavat arvot: 5 C 55,2; H 6,95; N 9,7 %

Esimerkki 44 5,6,7,8-tetrahydro-7-[2-(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksinyyli)metyyliamino]kinoliini

Boraani-metyylisulfidikompleksia (2 ml, 20 mmol) 10 lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli esimerkin 42 tuotetta (2,07 g, 6,86 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia, se jäähdytettiin -10 eC:seen, sitä käsiteltiin tipoittain metanolilla (5 ml), se haihdutettiin tyhjössä, 15 sitä käsiteltiin metanolilla (20 ml). Vesisuspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia, se väkevöitiin tyhjössä ja vaahto liuotettiin veteen (20 ml). Liuos tehtiin emäksiseksi 5 N K0H:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella 20 (30 ml) ja vedellä (30 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöi tiin tyhjössä. Jäännös kromatografioitiin [piidioksidi; etyyliasetaatti -♦ etyyliasetaatti-metanoli (3:1)], jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin. Liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja saostuma 25 suodatettiin, jolloin saatiin tuotteen dihydrokloridisuola (1,15 g), s.p. 171 - 174 °C.

Saadut arvot: C 58,1; H 6,2; N 7,4

Yhdisteelle C18H20N2O2.2HC1 vaadittavat arvot: C 58,5; H 6,0; N 7,6 % 30 Esimerkki 45 : 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini « Tämä yhdiste valmistettiin ammoniumasetaatista (1,54 g, 20 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (2,31 g, 10 mmol), kuumentamalla seosta palautusjäähdyttäen, tehden 35 seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Muodostunut « 95373 käsittelemätön öljy kromatogvrafioitiin [aluminumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:4) -»etyyliasetaatti], jolloin saatiin tuote (0,179 g) öljynä, joka oli identtistä esimerkissä 31 di(trifluoriasetaattina) eristetyn yhdisteen 5 kanssa.

Esimerkki 46 5.6.7.8- tetrahydro-7-(l-propyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 10 propyyliamiinista (1,19 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 64 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Muodostunut käsittelemätön öljy kromatografioitiin [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 2:3)], jolloin saatiin tuote (0,905 g) öl-15 jynä, joka oli identtistä esimerkissä 11 eristetyn yhdisteen kanssa.

Esimerkki 47 5.6.7.8- tetrahydro-7-(metyyliamino)kinoliini

Liuos, jossa oli metyyliammoniumkloridia (1,35 g, 20 20 mmol) metanolissa (2 ml), lisättiin 5,6-dihydrokinolii- nin (1,31 g, 10 mmol), joka oli metanolissa (2 ml), ja jossa oli vettä (25 ml) ja suolaliuosta (25 ml), se tehtiin emäksiseksi 10 N Na0H:lla (25 ml). Seos suutettiin kloroformilla (3 x 25 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04) ja 25 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssia öljyä. Kromatograf loimella [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:4) -* etyyliasetaatti] saatiin tuote (1,35 g) öljynä, joka oli identtistä esimerkissä 2 eristetyn yhdisteen kanssa.

30 Esimerkki 48 5.6.7.8- tetrahydro-7-dimetyyliaminokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin dimetyyliammoniumklo- ridistä (1,63 g, 20 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), käyttäen esimerkissä 47 kuvattuja tut-35 kimus- ja puhdistusmenetelmiä. Tuote (0,72 g) oli öljyä, il lU-t 1411 I t 4 a* . - • 47 95373 joka oli identtistä esimerkissä 3 eristetyn yhdisteen kanssa.

Esimerkki 49 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini 5 Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10,0 mmol) ja atsetidiinista (1,25 g, 21,9 mmol), käyttäen esimerkissä 38 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-to-10 lueeni (1:9 - 2:3)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonit-riilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridihemi-hydraattina (0,95 g), s.p. 120 - 122 eC.

15 Saadut arvot: C 53,3; H 7,3; N 10,35

Yhdisteelle C12H16N2.2HC1.%H20 vaadittavat arvot: C 53,3; H 7,1; N 10,4 %.

Esimerkki 50 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin hajotta- 20 minen

Esimerkin 49 vapaa emäs -yhdistettä (6,60 g, 35,1 mmol), joka oli kuumassa asetonissa (50 ml), käsiteltiin kuumalla liuoksella, jossa oli (-)dibentsoyyli-L-vii-nihappomonohydraattia (13,17 g, 35,0 mmol) asetonissa 25 (530 ml), ja liuoksen annettiin jäähtyä 21 tuntia. Saostu ma poistettiin suodattamalla, se suspensoitiin seokseen, jossa oli vettä (200 ml) ja kloroformia (200 ml), ja seos tehtiin emäksiseksi 5 N NaOH:lla (20 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (50 ml). Uute 30 väkevöitiin tyhjössä, lisättiin asetonitriiliä (100 ml) ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Tuotteelle suoritettiin vielä kerran edellä kuvattu hajotusmenetelmä, ja näin saatiin ensimmäisen enantiomeerin vapaa emäs (1,50 g), [a]D lämpötilassa 24 eC - -55,5° (n. 1,1 CHCl3:ssa). Tuote liuotet-35 tiin metanoliin (75 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla (5 ml) ja väkevöitiin tyhjös- 48 9 5 3 7 3 sä. Jäännös kiteytettiin jauhamalla kuivaksi asetonitrii-lissä (10 ml), ja näin saatiin ensimmäinen enantiomeeri dihydrokloridi-l/4-hydraattina (1,66 g), s.p. 126 -128 °C.

5 Saadut arvot: C 54,3; H 7,1; N 10,5

Yhdisteelle C12H16N2. 2HC1. 0,25H20 vaadittavat arvot: C 54,25; H 7,0; N 10,5 % [a]D lämpötilassa 24 °C = -74,7° (c 1,15 H20:ssa).

Emäliuokset edellisestä hajotuksesta muutettiin 10 vapaaksi emäkseksi (4,98 g, 26,5 mmol). Tälle suoritettiin edellä kuvattu hajotusmenetelmä, mutta käytettiin (+)-di-bentsoyyli-D-viinihappomonohydraattia kiraalisena happona. Toisen enantiomeerin vapaa emäs [a]D lämpötilassa 24 °C = +59,4° (n. 1,1 CHCl3:ssa) muutettiin dihydrokloridi-1/4- 15 hydraatiksi (1,56 g), s.p. 120 - 131 °C.

Saadut arvot: C 54,1; H 7,0; N 10,6

Yhdisteelle C12H16N2. 2HC1. 0,25 H20 vaadittavat arvot: C 54,25; H 7,0; N 10,5 % [a]D lämpötilassa 24 °C * +71,2° (c 1,05 H20:ssa).

• · :i til i ϋ'ΙΙί I I i (il

Claims (8)

49 95373

1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten tai niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val mistamiseksi, (CH2)

10. JK Jk 1 2 jossa kaavassa R on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkok-15 si, halogeeni tai trifluorimetyyli; A) R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2 on a) vety; b) alempi alkyyli; tai c) -(CH2)n-R3, jossa n on 1 - 6, ja R3 on i) fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fe-20 nyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla; ii) CN; iii) OR4, jossa R4 on vety tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkoksilla; 25 iv) rengas, jolla on kaava tai v) ryhmä, jonka kaava on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä tai R6 on vety ja R7 on -COR®, jossa R® on fenyyli-35 (alempi)alkyyli tai fenyyli, joissa fenyylirengas voi olla • 50 9 5 3 7 3 mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylil-lä tai alemmalla alkoksilla, tai R6 ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-5 dionirenkaan, tai (B) R1 ja R2 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat hetero-syklisen ryhmän, jolla on kaava: 10 -/ \ VH2)q jossa q on 0, 1, 2 tai 3, 15 /—\ / χ''*20 ® -N N-R14 20 jossa R14 on vety tai alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-(alempi)alkyyli, joissa fenyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai -€0-· 30 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R20 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste r^V^icH ) (II)

35 R—k I? il ia t ui» l iiti : 95373 (jossa R on edellä määritelty) reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa NHR^2' (III) 5 (jossa R1 on kuten edellä määritelty ja R2 :11a on sama merkitys kuin R2:lla tai se on ryhmän R2 prekursori) tai amiinin suojatun muodon kanssa, ja tarvittaessa muutetaan ryhmän R2 prekursori halutuksi R2-ryhmäksi ja/tai poistetaan 10 suojaryhmä, tai b) pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste r^TTr^:ch2) R—h I I m

15. N NR18 OR19 jossa R on edellä määritelty, R18 on alempi alkyyli ja R19 on vety, tai R18 on vety tai alempi alkyyli ja R19 on alempi alkyyli tai aryyli-(alempi)-alkyyli, jolloin saadaan kaa-20 van (VI) mukainen amiini R X||(CH2> —r i (vn JL 1 o 25 (jossa R:llä on edellä annettu merkitys ja R18 on vety tai alempi alkyyli), ja tarvittaessa muutetaan kaavan (VI) mukainen amiini toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi 30 tunnetuilla menetelmillä, tai ; c) asyloidaan tai alkyloidaan aminoryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä asyloiduksi tai alkyloiduksi amino-ryhmäksi, tai d) pelkistetään nitriiliryhmä kaavan (I) mukaises-35 sa yhdisteessä aminoryhmäksi, tai • 52 95373 e) jaetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen raseeminen seos sen enantiomeereiksi, tai f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että 5,6-dihydrokinoliini saatetaan reagoimaan atsetidiinin kanssa, jolloin saadaan 7-atsetidino- 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että R on vety.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -NR1R2 on

15 -N \ Vh^ jossa q on määritelty patenttivaatimuksessa 1.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että q on 0.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ♦ n e t t u siitä, että valmistetaan (+)- tai (-)-7-atse-tidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan 4-fluori-N-{2-[Ν' - \ (5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N'-propyyli]aminoetyy- • « li}bentsamidi. il Iti t Utti lit·» . 53 95373