FI95373C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95373C FI95373C FI901761A FI901761A FI95373C FI 95373 C FI95373 C FI 95373C FI 901761 A FI901761 A FI 901761A FI 901761 A FI901761 A FI 901761A FI 95373 C FI95373 C FI 95373C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- solution
- hydrogen
- product
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- -1 heteroaromatic N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- ROLKDXFFBNOIDS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=CCCC2=C1 ROLKDXFFBNOIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical group C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 239000000047 product Substances 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 66
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPBLEVAVQBCBFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy(propyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCNO RPBLEVAVQBCBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFZQXPAFCXTTC-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(N)CCC2=C1 WRFZQXPAFCXTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N dihydrate dihydrobromide Chemical compound O.O.Br.Br JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PTAPBGKYBVWNJY-JAXOOIEVSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid hydrate Chemical compound O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(C1=CC=CC=C1)=O)(O)C(=O)O PTAPBGKYBVWNJY-JAXOOIEVSA-N 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- LEHUREIPVMDTTD-UHFFFAOYSA-N (5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-ylamino)methanol Chemical compound C1=CN=C2CC(NCO)CCC2=C1 LEHUREIPVMDTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGBJUOJAKQFRD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=[N+]2[O-] FGGBJUOJAKQFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)COC2=C1 UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABRMYWSITWYII-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCCBr QABRMYWSITWYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC#N IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PUZFWZPNWKLEFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCl)COC2=C1 PUZFWZPNWKLEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMKZUPOLVXWFF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=CC(C)=CN=C21 GMMKZUPOLVXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMDRDLCIBYIQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,6-dihydroquinoline Chemical compound C1=CCCC2=CC(C)=CN=C21 RSMDRDLCIBYIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGSGPXPSRTAFB-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1CC2=NC=CC=C2CC1 IRGSGPXPSRTAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZQFAJISFIOBGS-UHFFFAOYSA-N 4-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1C(=O)N(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)CC11CCCC1 JZQFAJISFIOBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PAEQYSUYGGYPRU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1N=CC=C2Cl PAEQYSUYGGYPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZSNRWWTPVXOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-dihydroquinoline Chemical compound C1=CCCC2=C1N=CC=C2Cl KAZSNRWWTPVXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHALRAJKVXNTE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-phenylselanyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC=2C(Cl)=CC=NC=2C1[Se]C1=CC=CC=C1 JMHALRAJKVXNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJUMRBOQCCGNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dipropyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1Cl QBJUMRBOQCCGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOINDMMNJNHQN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dipropyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CN=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1Cl BLOINDMMNJNHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFRZQKMLLDBPD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(NCCC)CCC2=C1Cl BOFRZQKMLLDBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVSGTAYXKNJOB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5,6-dihydroquinoline Chemical compound C1=CCCC2=C1N=CC=C2OC DBVSGTAYXKNJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVJVMNCXCNYCH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5,6-dihydroquinoline Chemical compound C1=CCCC2=C1N=CC=C2C HIVJVMNCXCNYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUZXCLKRDJBAP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-8-phenylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC=2C(C)=CC=NC=2C1SC1=CC=CC=C1 LXUZXCLKRDJBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSDHCGZLPFBHU-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-oxido-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium Chemical compound C1CCCC2=C1[N+]([O-])=CC=C2[N+](=O)[O-] SWSDHCGZLPFBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQUNUAMNCPZNJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-amine Chemical compound C1CCCC2=NC(N)=CC=C21 SHQUNUAMNCPZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSFQQARXPXCJL-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-1-yl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCCN1C1CC2=NC=CC=C2CC1 HNSFQQARXPXCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBGBUXLJDSOHK-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrolidin-1-yl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCN1C1CC2=NC=CC=C2CC1 VHBGBUXLJDSOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001263092 Alchornea latifolia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100240522 Caenorhabditis elegans nhr-18 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JPIDEZUWRIYSFY-UHFFFAOYSA-N N,N-dipropyl-2H-quinolin-1-amine Chemical compound C(CC)N(N1CC=CC2=CC=CC=C12)CCC JPIDEZUWRIYSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKDCNGQGOYAOO-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O.CCOC(C)=O NTKDCNGQGOYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XDYHDLLKHFVVSE-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrobromide Chemical compound O.Br.Br XDYHDLLKHFVVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N methanol propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WCYMWQIUHPXBKM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.CCN(CC)CC WCYMWQIUHPXBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYVALVJHGTTRD-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(N(CC(C)(C)C)C)CCC2=C1 GYYVALVJHGTTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIBTAQWKAXKAP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-yl)-n-propylhydroxylamine Chemical compound C1=CN=C2CC(N(O)CCC)CCC2=C1Cl KRIBTAQWKAXKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTNKQUTMVOJED-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-difluorophenyl)ethyl]-n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2CC1N(C)CCC1=C(F)C=CC=C1F LQTNKQUTMVOJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXOVXLTNUIOTR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2CC1NCC1=CC=CC=C1 OIXOVXLTNUIOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDAHHTXZUEGQY-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(N(C)CCCC)CCC2=C1 APDAHHTXZUEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPRRGFGDFKBQL-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(1-phenylethyl)hydroxylamine Chemical compound ON(Cl)C(C)C1=CC=CC=C1 WOPRRGFGDFKBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWIZKPYVPPIPL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=C2CC(NC)CCC2=C1 ZEWIZKPYVPPIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCOC1 BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003962 selenoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VNSDUUUHLNWOCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CN=C2CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 VNSDUUUHLNWOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
95373
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää pyridiinijohdan-5 naisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet toimivat keskushermostossa sitoutumalla 5-HT -reseptoreihin, ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä hoidettaessa ihmisiä ja muita nisäkkäitä.
Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) 10 mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, 15 R''\f^V^'V(CH2) (I) N /<\/lv-NR1R2 jossa kaavassa 20 R on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkok- si, halogeeni tai trifluorimetyyli; A) R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2 on a) vety; b) alempi alkyyli; tai c) -(CH2)n-R3, jossa n on 1 - 6, ja R3 on .25 i) fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fe- nyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla; ii) CN; iii) OR4, jossa R4 on vety tai fenyyli, joka voi 30 olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkoksilla; iv) rengas, jolla on kaava TX> 95373 tai v) ryhmä, jonka kaava on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä tai R6 on vety ja R7 on -COR®, jossa R® on fenyyli-(alempi)alkyyli tai fenyyli, joissa fenyylirengas voi olla 5 mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylil-lä tai alemmalla alkoksilla, tai R6 ja R1 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionirenkaan, tai (B) R1 ja R2 yhdessä sen typpiatomin 10 kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat hetero-syklisen ryhmän, jolla on kaava:
-O
15 Nci^q jossa q on 0, 1, 2 tai 3, 20 ^^ ^.r20 -N O -N N-R14 . , 25 jossa R14 on vety tai alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli- (alempi)alkyyli, joissa fenyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai ^D>· jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R20 on vety, alempi 35 alkyyli tai alempi alkoksi.
lii t lii li In iM i 3 95373 Tässä käytettävä termi "alempi" tarkoittaa sitä, että kyseisessä radikaalissa on 1 - 6 hiiliatomia. Edullisesti tällaisissa radikaaleissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkeinä "alemmista alkyyleistä" ovat metyyli, etyyli, 5 propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja isopentyyli.
Esimerkkejä "alemmista alkokseista" ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pen-toksi, isopentoksi, heksoksi ja isoheksoksi.
10 Esimerkkejä "alemmista alkanoyyleistä" ovat asetyy- li, propionyyli ja butyryyli.
Tässä käytettävällä termillä "aryyli" tarkoitetaan aromaattista radikaalia, jossa on 6-12 hiiliatomia (esim. fenyyli, naftyyli), joka voidaan valinnaisesti 15 substituoida yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, syano, amino, (alempi)alkyy-liamino ja di(alempi)alkyyliamino. Esimerkkeinä aryyli-(alempi)alkyyliradikaaleista ovat bentsyyli, fenetyyli ja 20 fenpropyyli ja trifenyylimetyyli.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: sellaiset, joissa R on vety; ja sellaiset, joissa -NR1R2 on
O
2 q erityisesti sellaiset, joissa -NR1R2 on valinnaisesti subs-30 tituoitu atsetidinoryhmä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa * reaktiolla, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste _ (ii)
Tr (CH_) 35 Ί 2 4 95373 (jossa R:llä on edellä annetut merkitykset) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa NHR^2' (III) 5 (jossa R1:llä on edellä annettu merkitys ja R2 :11a on sama merkitys kuin R2:lla, joka annettiin edellä, tai se on ryhmän R2 prekursori) tai amiinin suojatun muodon kanssa, ja tarvittaessa muutetaan kaikki R2:n prekursorit halutuksi 10 R2-ryhmäksi, ja/tai poistetaan kaikki suojaryhmät. Reaktio on Michael-tyyppinen reaktio, joka voidaan suorittaa hapon läsnäollessa. Happo on edullisesti orgaaninen happo, esim. etikkahappo. Käytetään edullisesti ylimäärin amiinia. Reaktio voidaan suorittaa vedessä tai orgaanisessa liuot-15 timessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropano-lissa, propanolissa, asetonitriilissä tai dimetyylisulfok-sidissa. Amiinissa (II) R1 ja R2 ovat yhdessä edullisesti heterosyklinen rengas, kuten määriteltiin (B):n yhteydessä edellä tai R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2' on vety, 20 alempi alkyyli tai -(CH2)n-R3, jossa n on edellä määritelty, ja R3 on kohdassa i) määritelty fenyyli tai -OR4 (jossa R4 on edellä määritelty). Kun syntyneessä yhdisteessä R2-ryhmä ei ole haluttu ryhmä, prekursoriryhmä R2 voidaan muuttaa halutuksi R2-ryhmäksi menetelmillä, jotka ovat tun-. 25 nettuja kemiassa muutettaessa tällaisia funktionaalisia ryhmiä. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä annetaan edempänä. Esimerkki amiinin (III) suojatusta muodosta on syklinen amiini, kuten sellainen, jonka kaava on 30 / \ HN N-CH -aryyli
Suojaryhmä, -CH2-aryyli, voidaan poistaa Michael-"tyyppisen reaktion jälkeen katalyyttisesti hydraamalla.
!l iUf il lii I I i ttl = 95373
Vaihtoehtoinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää seuraavaa: saatetaan edellä annetun kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan hyd-roksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R18NHOR19 (IV), jossa R19 on vety ja R18 on alempi alkyyli, tai R19 on alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R18 on vety tai alempi 10 alkyyli, ja näin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste
-£YV
^ /k^^NR18OR19 15 (jossa R, R18 ja R19 ovat edellä määriteltyjä), pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen amiini 20 II (CH2) (VI) ^ NHR18 (jossa R:llä on edellä annetut merkitykset ja R18 on vety . 25 tai alempi alkyyli) ja, haluttaessa, muutetaan kaavan (VI) 1 · mukainen amiini toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi kemiassa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita, joita saadaan myös tämän keksinnön avulla.
30 Kaavan (IV) mukainen hydroksyyliamiini, edullisesti happoadditiosuolamuotona, voidaan saattaa reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa.
Kaavan (V) mukainen välituote voidaan pelkistää 35 kaavan (VI) mukaiseksi amiiniksi esimerkiksi katalyytti- 6 95373 sestl hydraamalla tai käyttämällä pelkistysainetta, kuten vesipitoista titaanitrikloridia tai liuottavaa metallia pelkistävää ainetta, kuten sinkki/suolahappoa.
Mikäli jossakin edellä olevista menetelmistä, joil-5 la valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, yhdisteen (II) R-ryhmälle tapahtuu tai sille suoritetaan reaktio, ryhmä voidaan korvata toisella R-ryhmällä, joka voidaan muuttaa halutuksi R-ryhmäksi synteesin myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi aminoryhmä voidaan suojata ja suoja-10 ryhmä poistaa jälkeenpäin, tai reaktio voidaan suorittaa nitro-substituoidulla lähtöaineella ja nitroryhmä voidaan pelkistää jälkeenpäin aminoryhmäksi. Vastaavasti hydroksi-ryhmä voidaan suojata aryyli(alempi)alkyylioksiryhmänä. Muut muutokset ovat myös mahdollisia, esimerkiksi reaktio 15 voidaan suorittaa halogeenisubstituentilla, jotka voidaan myöhemmin muuttaa alemmaksi alkyylioksiryhmäksi.
Kun yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste on saatu, se voidaan muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi muuttamalla -NR1R2-ryhmä kemiassa tunnetuilla mene-20 telmillä. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä annetaan alla: 1. Aminoryhmä voidaan asyloida amidiryhmäksi saattamalla se reagoimaan asyloivan aineen kanssa. Asyloiva aine voi olla esimerkiksi karboksyylihappohalogenidi tai . 25 anhydridi, tai karboksyylihappo kondensoivan aineen, kuten 1,1-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisista muutosreaktioista valaistaan alla.
il m i nm i un > ·.
η λ '•-’Π·; 7 yao/c R-^Y|Y<'jIv _).
^ HHR1 ηΟΟ”2’ ^ ^Vv^^NR1CO.(CH2>n_1-R3 (Vila) -OCX;’, NR1COCH=CH-(CH2)m-R (Vllb) tai '~€Xjz N ^NR1C0.C5C.(CH2)m-R (Vile) tai
R-jfY^W
20 ^/N/N'NR1(CH2)n-NHR7--^ ja 7 8
^N//\/YR1(CH2)nNR COR
.·. 25
Yhdisteet (Vila), (Vllb) ja (Vile) ovat uusia välituotteita, joita myös saadaan esillä olevan keksinnön avulla.
2. Aminoryhmä voidaan alkyloida. Tässä yhteydessä 30 käytettäessä, termi "alkyloitu" käsittää primäärisen ami-noryhmän tai sekondäärisen aminoryhmän a) substituution siten, että yksi tai kaksi ryhmää on substituoitu, tai substituoimattomat alkyyliryhmät. Alkyyliryhmässä olevalla substituentilla voi olla mikä tahansa R3:lle edellä anne- • ·« 8 95373 tuista merkityksistä, jotka eivät ole ristiriidassa reaktion kanssa.
Aminoryhmä voidaan alkyloida esimerkiksi muodostamalla amidiryhmä edellä osoitetulla tavalla ja pelkistä-5 mällä amidi. Pelkistys voidaan suorittaa pelkistävän aineella, kuten alkalimetalliboorihydridillä tai diboraanil-la. Toinen alkylointimenetelmä käsittää aminoryhmän kon-densoimisen reagenssilla, kuten Z-(CH2)n-R3:lla, jossa n on kuten edellä määritettiin, R3:lla on mikä tahansa edellä 10 annetuista merkityksistä, jotka eivät ole ristiriidassa reaktion kanssa, ja Z on lähtevä ryhmä, esim. halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi tai 4-tolueenisulfonyylioksi. Kondensointi voidaan suorittaa emäksen, kuten cesiumkarbonaatin, di-isopropyylietyyli-15 amiinin, trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Lisäalkylointimenetelmä käsittää reaktion, jossa amiini saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa ja syntynyt Schiffin emäs pelkistetään joko in situ tai sen eristämisen jälkeen. Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisesti 20 hydraamalla tai pelkistysaineella, kuten aikaiimetailisya-noboorihydridillä tai diboraanilla. Yhdiste, jossa -NR1!*2 on -NH2, voidaan alkyloida yhdisteeksi, jossa -NR3R2 on ___ »13 25 V,c/2, reaktiolla sopivan dihalogeenialkaanin kanssa.
3. Nitriiliryhmä voidaan pelkistää amiiniksi, 30 esim. metallihydridipelkistimellä tai edullisesti katalyyttisesti hydraamalla.
4
Edellä kuvatut menetelmät voidaan suorittaa siten, että saadaan keksinnön mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. Jos keksinnön mukainen yhdis-35 te saadaan happoadditiosuolana, vapaa emäs voidaan saada 9 95373 siten, että tehdään happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastoin, jos menetelmän tuote on vapaa emäs, happoad-ditiosuola, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditiosuola voidaan saada siten, että liuotetaan vapaa 5 emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsitellään liuosta hapolla tunnettujen menetelmien, joita käytetään happoadditiosuolojen valmistamiseen emäsyhdisteistä, mukaisesti .
Esimerkkeinä happoadditiosuoloista ovat sellaiset, 10 jotka on muodostettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten rikki-, suola-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muura-hais-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja meripihkahapoista.
15 Keksinnön yhdisteissä on yksi tai useampia asymmet risiä hiiliatomeja ja siten yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa. Yhdisteet voivat esimerkiksi esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisissa muodoissa. Optisesti aktiiviset muodot voidaan saada rase-20 maatit hajottamalla tai asymmetrisellä synteesillä.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet on joko kuvattu kirjallisuudessa tai niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja vastaavien yhdisteiden valmistamisesta. Esimerkiksi 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini voidaan 25 muuttaa tunnetuilla menetelmillä 8-hydroksi- tai 8-aryyli-
• I
tio- tai 8-aryyliseleno-5,6,7,8-tetrahydrokinoliiniksi ja tämä voidaan muuttaa halutuksi 5,6-dihydrokinoliiniksi, jonka kaava on (II). 8-hydroksiyhdiste voidaan dehydrata esimerkiksi polyfosforihapolla, kun taas 8-aryylitio- tai 30 8-aryyliselenoyhdiste voidaan hapettaa käsittelemällä sitä perhapolla, kuten 3-klooriperoksibentsoehapolla, jolloin muodostuu sulfoksidi tai selenoksidi, jolle voidaan sitten suorittaa lämpöeliminointireaktio, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen dihydrokinoliini. Samanlaisia menetelmiä 10 95373 voidaan käyttää valmistettaessa lähtöaineita, joissa z on 0 tai 2.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologista vaikutusta. Erityisesti ne toimivat keskus-5 hermostossa sitoutumalla 5-HT -reseptoreihin. Farmakologisissa kokeissa on esitetty, että monet yhdisteistä sitoutuvat erityisesti 5-HT1A -tyyppisiin reseptoreihin. Niillä on vaikutusta 5-HT1A -agonisteina, -antagonisteina tai osittaisina agonisteina, ja siten niitä voidaan käyt-10 tää hoidettaessa keskushermoston häiriöitä, kuten tuskaa nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä. Ne voivat olla käyttökelpoisia myös verenpainelääkkeinä sekä hoidettaessa anoreksiaa. Joillakin yhdisteillä on myös a2-agonistivaikutus-ta, mikä tekee niistä erityisesti käyttökelpoisia veren-15 painetta alentavina aineina. Erityisesti edullinen veren painetta alentava aine on 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 5-HT1a -reseptoriin sitoutumisvaikutusta testattiin rotan 20 aivotursosolukalvohomogenaatissa seuraavalla menetelmällä: B. S. Alexander ja M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888 - 891. Tulokset keksintöä edustaville yhdisteille annetaan alla.
25 Yhdisteet esimerkistä IC«n(nM) ! 3 137 12 138 15 42 16 26 30 19 9 20 68 35 131 37 55 49 136 35 11 95373
Yhdisteiden 5-HTx -reseptoriagonistivaikutusta arvioitiin in vivo menetelmällä, joka käsittää 5-HT -liittyvän käyttäytymisen arvioimisen rotissa sen jälkeen, kun niille on annettu suonensisäisesti koeyhdistettä (M. D.
5 Tricklebank et. ai, European Journal of Pharmacol, 1985, 106, 271 - 282). Esimerkkien 12, 16, 19, 37 ja 49 yhdisteiden ED50-arvot (laskettuna menetelmällä Kimball et ai, Radiation Research, 1957, 7, 1 - 12) olivat vastaavassa järjestyksessä: 0,62, 0,81, 0,52, 0,57 ja 1,10 mg/kg.
10 Joillakin yhdisteillä oli 5HT1A -reseptoriantagonismivaiku-tusta; esimerkiksi esimerkin 16 yhdisteen pA2-arvo oli 7,7 kokeessa, jossa testattiin 8-hydroksi-2-(di-n-propyyliami-no)tetraliinin antagonismia marsun pohjukkaissuolessa in vitro (Fozard et ai, Br. J. Pharmac., 1985, 86, 601P).
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far maseuttisiin koostumuksiin yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Mitä tahansa farmasian teknologiassa tunnettua sopivaa kantaja-ainetta voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttista koostumusta. Täl-20 laisessa kosotumuksessa kantaja-aine on yleensä kiinteä aine tai neste tai kiinteän aineen ja nesteen seos.
Kiinteämuotoisiin koostumuksiin kuuluvat jauheet, rakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gela-tiinikapselit), peräpuikot ja pessaarit. Kiinteä kantaja-25 aine voi olla esimerkiksi yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia makua antavana aineena, muotin liukuaineena, solubilisointiaineena, suspensoivana aineena, täyteaineena, liukuaineena, puristuksen apuaineena, sideaineena tai tablettia hajottavana aineena? se voi olla myös kapseloin-30 tiaine. Jauheissa kantaja-aine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineosan kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa sekoitetaan kantaja-aineen kanssa, ja mainitulla kantaja-aineella on välttämättömät puristusominaisuudet, sopivina osuuksina ja 35 puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja table- ·« 12 95373 tit sisältävät edullisesti korkeintaan 99 %, esim. 0,03 -99 %, edullisesti 1 - 80 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaat-ti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekst-5 riini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloo-sa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrroli-doni, alhaalla sulavat vahat ja ioninvaihtohartsit.
Termin "koostumus" on tarkoitus käsittää for-mulaatio, jossa on aktiivinen aineosa ja kapselointiaine 10 kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantaja-aineiden kanssa tai ilman niitä) on kantaja-aineen ympäröimä, jolloin kantaja-aine on yhteydessä aktiiviseen aineosaan. Vastaavasti termi käsittää tärkkelyskapselit.
15 Nestemäisiin koostumuksiin kuuluvat esimerkiksi liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja paineistetut koostumukset. Aktiivinen aineosa voidaan esimerkiksi suspensoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantaja-aineeseen, kuten veteen, orgaaniseen 20 liuottimeen, näiden seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin ja rasvoihin. Nestemäinen kantaja-aine voi sisältää muita sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten solubilisoivia aineita, emulgaatto-reita, puskureita, säilöntäaineita, makeuttajia, makua 25 antavia aineita, suspensoivia aineita, täyteaineita, värejä, viskositeetin säätöaineita, stabilisaattoreita tai osmoosia sääteleviä aineita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista, kun lääke annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ovat vesi (erityisesti 30 vesi, joka sisältää edellä esitettyjä lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, esim. natriumkarboksimetyylisellu-loosaliuosta), alkoholit (käsittäen yhdenarvoiset alkoholit ja moniarvoiset alkoholit, esim. glyseroli ja glykolit) sekä näiden johdannaiset, sekä öljyt (esim. jakotis-35 lattu kookosöljy ja maapähkinäöljy). Annettaessa ruoansu- 13 95373 latuskanavan ulkopuolelle kantaja-aine voi olla myös öljyinen esteri, kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyris-taatti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavissa steriileissä nestemäisessä muodossa olevissa koostumuksissa 5 käytetään steriilejä nestemäisiä kantaja-aineita.
Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää esimerkiksi lihakseen, vatsakalvon sisäpuolelle tai ihon alle annettavina ruiskeina. Steriilit liuokset voidaan myös 10 antaa suonensisäisesti. Kun yhdiste on aktiivinen suun kautta annettaessa, se voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän koostumuksen muodossa.
Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkölää-kemuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Kun koostu-15 mus on tällaisessa muodossa, se jaetaan alayksikköannok-siin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista aineosaa; yksikkölääkemuodot voivat olla pakattu koostumus, esimerkiksi ne voivat olla pakattuja jauheita, lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskuja tai nesteitä sisältäviä 20 pusseja. Yksikkölääkemuoto voi olla esimerkiksi kapseli tai tabletti itsessään, tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa tällaisia koostumuksia pakkausmuodossa. Aktiivisen aineosan määrää koostumuksen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää siten, että se on 0,5 mg tai vähem-. 25 män - 750 mg tai enemmän tietyn tarpeen ja aktiivisen ai neosan vaikutuksen mukaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 (välituote) 5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroksimetyyliamino)kino- 30 liini
Liuosta, jossa oli 5,6-dihydrokinoliinia (9,17 g, 0,07 mmol) metanolissa (10 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin vähitellen N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridilla (11,5 g, 0,138 mmol), tätä sekoitettiin kaksi tuntia, se kaadet-35 tiin kylläiseen natriumbikarbonaattiliuokseen (250 ml) ja « “ 95373 uutettiin kloroformilla (3 x 150 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt ruskea neste puhdistettiin kromato-grafioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin 5 tuote (6,45 g) värittömänä öljynä, joka muutettiin esimerkin 2 amiiniksi.
Esimerkki 2 5,6,7,8-tetrahydro-7-(metyyliamino)kinoliini
Sekoitettua 20 % titaanitrikloridin vesiliuosta 10 (35 ml, 45 mmol), joka oli 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoit- tain liuoksella, jossa oli esimerkin 1 hydroksyyliamiinia (5,2 g, 29,9 mmol) metanolissa (120 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kahden tunnin kuluttua haihdutettiin tyhjössä. Viskoosista öljyä, joka oli 0 °C:ssa, käsitel-15 tiin varovasti 20 % kaliumhydroksidin vesiliuoksella (100 ml), samanaikaisesti sekoittaen, tämä suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja dikloorimetaa-nilla (2 x 100 ml). Suodoksen kerrokset erotettiin ja ve-sifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 200 ml) ja haih-20 dutettiin tyhjössä. Ruskea öljy puhdistettiin tislaamalla lyhyellä tislauskolonnilla, ja näin saatiin vapaa emäs (3,90 g, 81 %) värittömänä öljynä, k.p. 125 - 130° (hauteen lämpötila)/0,15 mmHg. öljyliuos (0,6 g), joka oli metanolissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella 25 vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kuumassa propan- 2-olissa (5 ml) olevaa kumia käsiteltiin tipoittain meta-nolilla, kunnes saatiin liuos. Liuos väkevöitiin puoleen tilavuuteensa ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Saostuma suodatettiin ja pestiin propan-2-olilla, jolloin 30 saatiin tuote dihydrokloridihemihydraattina (0,80 g), : sp. 162 - 163 eC.
• «
Saadut arvot: C 49,1; H 6,7; N 11,35
Yhdisteelle C10H14N2.HC1.%H20 vaadittavat arvot: C 49,2; H 7,0; N 11,5 %.
35 • is 95373
Esimerkki 3 5.6.7.8- tetrahydro-7-dimetyyliaminokinoliini
Natriumsyanoboorihydridiä (1,0 g, 16 mmol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimer- 5 kin 2 tuotetta (1,61 g, 10 mmol) ja 40 % w/v formaldehydin vesiliuosta (3,8 ml, 50 mmol) asetonitriilissä (30 ml) 0 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuoksen happamuus säädettiin pH-arvoon noin 7 lisäämällä tipoittain etikkahappoa, ja tämä pH-arvo pidettiin 45 minuutin ajan lisäämällä har-10 kiten etikkahappoa. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin 2N KOHrlla (40 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin 0,5 N KOHilla (20 ml) ja uutettiin IN HCl:lla (3 x 20 ml). Happamat uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja 15 uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle vapaa emäs haalean keltaisena öljynä. Käsittelemällä öljyä metanolipitoisella vetykloridilla ja haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin hygroskooppista kiinteää ainetta, 20 joka kiteytettiin metanoli-propan-2-olista, ja näin saatiin tuote dihydrokloridina (0,81 g), s.p. 158 - 160 *C. Saadut arvot: C 53,0; H 6,5; N 11,6
Yhdisteelle CnN16N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 53,0; H 6,5; N 11,2 %.
25 Esimerkki 4 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-metyyli-N-propyyliamino)ki- noliini
Seosta, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 10 mmol), propanaalia (5,8 g, 100 mmol) ja 5 % palladioi-30 tua hiiltä (0,16 g) etanolissa (20 ml), sekoitettiin voi-• makkaasti vetyatmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -pai neessa, kunnes vedyn otto oli lakannut. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka jaettiin 2N HCl:n (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) 35 kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin vedellä 16 95373 (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haih-5 dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kromato-grafioitiin (aluminiumoksidi; eetteri), ja näin saatiin vapaa emäs (0,8 g) öljynä. Liuos, jossa oli öljy metano-lissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vety-kloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Oranssi kumi kitey-10 tettiin jauhamalla kuivaksi kuuman tetrahydrofuraanin (10 ml) ja propan-2-olin (5 ml) kanssa, ja näin saatiin tuote dihydrokloridina (0,9 g), sp. 158 - 159 °C.
Saadut arvot: C 56,1; H 8,14; N 10,0
Yhdisteelle C13H20N2.2HC1 vaadittavat arvot: 15 C 56,3; H 8,00; N 10,1 %
Esimerkki 5 5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-metyyli-N-butyyliamino)ki- noliini
Seosta, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 20 10 mmol), butanaalia (7,24 g, 100 mmol) ja 5 % palladioi- tua hiiltä (0,16 g) etanolissa (20 ml), sekoitettiin H2-atmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -paineessa, kunnes kaasun otto oli lakannut. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosia öljyä, . 25 joka jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja 2N HCl:n (25 ml) kesken. Orgaaninen kerros uutettiin 2N HCl:lla (25 ml). Yhdistetyt vesifaasit pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:lla ja uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdu-30 tettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä.
; Liuos, jossa oli öljy metanolissa (10 ml), tehtiin happa maksi eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kumi liuotettiin seokseen, jossa oli kuumaa tet-rahydrofuraania (25 ml), johon oli lisätty mahdollisimman 35 pieni määrä propan-2-olia (noin 10 ml). Jäähdytettäessä • 17 95373 huoneenlämpötilaan tuote kiteytyi dihydrokloridi-l/4-hyd-raattina (2,31 g), s.p. 132,5 - 133,5 eC.
Saadut arvot: C 57,1; H 8,15; N 9,2
Yhdisteelle C14H22N2.2HC1.1/4H20 vaadittavat arvot: 5 C 57,2; H 8,4; N 9,5 %
Esimerkki 6 (välituote) N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyyli- 2,2-dimetyylipropanamidi
Sekoitettua liuosta, jossa oli trimetyyliasetyyli-10 kloridia (2,41 g, 20 mmol) kloroformissa (25 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli esimerkin 2 amiinia (1,62 g, 10 mmol) ja trietyyliamiinia (4,2 ml, 30 mmol) kloroformissa (25 ml), kahden tunnin kuluttua se pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kylläisellä natriumbikarbo-15 naatin vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2C03) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleen kiteyttämällä heksaanista saatiin tuote (2,20 g), s.p. 112 - 114 °C.
Saadut arvot: C 73,0; H 9,1; N 11,2 20 Yhdisteelle C15H22N20 vaadittavat arvot: C 73,1; H 9,0; N 11,4 %
Esimerkki 7 5,6,7,8-tetrahydro-7- [N-metyyli-N-( 2,2-dimetyyli-propyyli)amino]kinoliini 25 Liuosta, jossa oli esimerkin 6 tuotetta (1,8 g, 7,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (40 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 1,0M boraani-tetrahydrofuraanikompleksilla, joka oli tetrahydrofuraanissa (75 ml), typpiatmosfäärissä, kahden tunnin kuluttua sitä käsiteltiin varovasti 10 N HCl:lla 30 (50 ml), sitä sekoitettiin 18 tuntia ja se haihdutettiin • tyhjössä. Siirappi liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos > · · * pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Uut-35 teet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 18 95373 saatiin öljyä, joka puhdistettiin lyhytpylväskromatogra-fiällä (aluminiumoksidi; kloroformi), ja näin saatiin vapaa emäs värittömänä nesteenä. Emäs liuotettiin metanoliin (5 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vety-5 kloridilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista amorfista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etyyliase-taatti-propan-2-olista (20:13), ja näin saatiin tuote di-hydrokloridihydraattina (1,67 g), sublimoituu 210 220 eC:ssa.
10 Saadut arvot: C 56,05; H 8,5; N 8,8
Yhdisteelle C15H2,N2.2HC1. H20 vaadittavat arvot: C 55,7; H 8,7; N 8,7 %
Esimerkki 8 (välituote) N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyylife-15 nyyliasetamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 2 amiinista (1,3 g, 8,0 mmol), trietyyliamiinista (3,4 ml, 24,0 mmol) ja fenyyliasetyylikloridista (2,1 ml, 16,0 mmol), käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön kumi 20 puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eet teri), ja näin saatiin tuote (1,55 g) öljynä, joka muutettiin esimerkin 9 amiiniksi.
Esimerkki 9 5,6,7,8-tetrahydro-7-[N-metyyli-N-(fenyylietyyli)-25 amino]kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 8 amiinista (1,4 g, 5,0 mmol) ja 1,0 M boraani-tetrahydrofuraanikomp- leksista, joka oli tetrahydrofuraanissa (50 ml, 50 mmol), käyttäen esimerkissä 7 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön 30 emäs eristettiin keltaisena nesteenä, jota ei puhdistettu : tämän jälkeen, mutta se muutettiin suoraan tuotteeksi di- • · hydrokloridina ja 1/4-hydraattina (0,52 g), sp. 146 - 147 °C.
Saadut arvot: C 59,5; H 7,2; N 8,1 35 Yhdisteelle C18H22N2.2HC1.1 1/4 H20 vaadittavat arvot: C 59,75; H 7,4; N 7,7 % • 95373
Esimerkki 10 (välituote) 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)-kinoliini
Seosta, jossa oli 5,6-dihydrokinoliinia (9,5 g, 5 72,5 mmol) ja 1-propyylihydroksyyliamiinihydrokloridia (7,96 g, 72,5 mmol), sekoitettiin jäähauteessa jäähdyttäen yksi tunti. Paksu siirappi liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella (2 x 100 ml). Vesikerros erotettiin ja pestiin 10 kloroformilla (2 x 100 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaan emäksen keltaisia kiteitä (5,2 g), s.p. 82,5 - 84,0 °C (sykloheksaanista), yhdessä ruskean öljyn kanssa (12,0 g). Öljy kromatografioitiin (aluminiumoksidi; kloroformi), ja 15 näin saatiin toinen erä vapaata emästä (3,7 g kokonaissaanto). Kiteet liuotettiin propan-2-oliin (5 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Han-kaaminen sai aikaan tuotteen kiteytymisen dihydrokloridi-na, s.p. 120 - 122,5 °C.
20 Saadut arvot: C 51,6; H 7,3; N 9,85
Yhdisteelle C12H18N20.2HC1 vaadittavat arvot: C 51,6; H 7,2; N 10,0 %
Esimerkki 11 5.6.7.8- tetrahydro-7-(l-propyyliamino)kinoliini 25 Sekoitettua liuosta, jossa oli titaanitrikloridia 15 paino-%:na liuoksena 20 - 30 paino-% kloorivetyhapossa (31,5 ml, 30 mmol), käsiteltiin tipoittain esimerkin 10 tuotteella (3,1 g, 15 mmol), joka oli MeOH:ssa, 30 mmol), 15 minuutin kuluttua tämä haihdutettiin tyhjössä ja jäl-30 jelle jäänyttä kiinteää ainetta käsiteltiin 5 N Na0H:lla : (60 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 100 ml). Uutteet kui- vattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Puhdistamalla tislaamalla lyhyellä tislauskolonnilla, saatiin vapaa emäs (1,9 g, 67 %) haalean kel-35 täisenä öljynä, k.p. 114 - 120 °C (hauteen lämpötila)/0,03 • 20 95373 ininHg. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (5 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Saostuma suodatettiin, pestiin pienellä määrällä (0,5 ml) propan- 2-olia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote di-5 hydrokloridihydraattina, s.p. 156 - 159 °C.
Saadut arvot: C 51,3; H 8,1; N 9,7
Yhdisteelle C12H18N2.2HC1.H20 vaadittavat arvot: C 51,25; H 7,9; N 10,0 %
Esimerkki 12 10 5,6,7,8-tetrahydro-7-( 1, l-dipropyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin kahdella menetelmällä, a) Propionihappoa (7,5 ml, 102 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumboo-rihydridiä (1,15 g, 30 mmol) kuivassa bentseenissä (125 15 ml). Kuuden tunnin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (0,95 g, 5,0 mmol) kuivassa bentseenissä (10 ml), ja liuosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa neljä tuntia, se jäähdytettiin ja seosta sekoitettiin 2 N Na0H:n (250 ml) kanssa kaksi tun-20 tia. Seos uutettiin (3 x 100 ml) ja uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 2 N HCl:ään ja liuos kuumennettiin 75 eC:seen, se jäähdytettiin, pestiin eetterillä (50 ml), tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutettiin dikloorimetaanilla 25 (2 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle öljyä (1,0 g), joka kroma-tografioitiin (aluminiumoksidi; dikloorimetaani), ja näin saatiin vapaa emäs (0,44 g) värittömänä öljynä. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (5 ml), tehtiin happamaksi 30 eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjös-sä. Seosta, jossa oli jäännös kuumassa tetrahydrofuraanis-sa (10 ml), käsiteltiin tipoittain propan-2-olissa, kunnes oli muodostunut kirkas liuos. Jäähdyttämällä huoneenlämpö-tilaan ja hankaamalla saatiin aikaan tuotteen kiteytyminen 35 dihydrokloridi-3/4-hydraattina, sp. > 200 eC (hajoaa).
2i 95373
Saadut arvot: C 56,4; H 8,6; N 9,2
Yhdisteelle C15H24N2.2HC1.3/4 H20 vaadittavat arvot: C 56,5; H 8,7; N 8,8 % b) Seosta, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (5,2 g, 5 27,4 nunol), propanaalia (16,3 g, 280 mmol) ja 5 % palla- dioitua hiiltä (0,53 g) etanolissa (50 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä normaalilämpötilassa ja -paineessa, kunnes kaasun otto oli lakannut. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jää-10 nyt öljy jaettiin 2 N HCl:n (50 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin 2 N HCl:lla (30 ml). Vesifaasit yhdistettiin, pestiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi 2 N Na0H:lla ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). 15 Klooratut uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla [alumi-niumoksidi; heksaani-eetteri (1:1)] saatiin vapaa emäs (4,02 g) öljynä. Dihydrokloridisuolaksi muuttaminen suoritettiin esimerkissä 12 a) kuvatulla tavalla.
20 Esimerkki 13 (välituote) 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-propyyli-1,4-bentsodioksiini-2-karboksamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 11 amiinista (1,90 g, 10,0 mmol), trietyyliamiinista (2,77 ml, 20,0 .. 25 mmol) ja 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini-2-karbonyyliklo- ridista (1,88 g, 9,5 mmol), käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön kumi puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), jolloin saatiin tuote (2,30 g, 69 %) öljynä, joka muutettiin esimerkin 14 tio-30 amidiksi.
Esimerkki 14 (välituote)
i · I ^ I
: 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]- N-propyyli-1,4-bentsodioksiini-2-karbotioamidi
Seosta, jossa oli esimerkin 13 amidia (2,0 g, 5,7 35 mmol) ja Lawessonin reagenssia (2,41 g, 5,9 mmol) kuivas- 22 9 5 3 7 3 sa dioksaanissa (20 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin lyhyen aluminiumoksidikolonnin läpi ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Kiteytyminen 5 saatiin aikaan jauhamalla kuivaksi eetterin kanssa, ja näin saatiin tuote (1,84 g) haalean keltaisena kiinteänä aineena, joka muutettiin esimerkin 15 amiiniksi.
Esimerkki 15 5,6,7,8-tetrahydro-{-N-[2-(2,3-dihydro-l,4-bentso-10 dioksinyyli]metyyli-N-propyyli}aminokinoliini
Liuosta, jossa oli esimerkin 14 tioamidia (1,84 g, 5,0 mmol) dioksaanissa (30 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä Raney-nikkelin (1 spaattelilusikallinen), liuosta kuumennettiin 55 eC:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin huo-15 neenlämpötilaan ja suodatettiin. Liuosta käsiteltiin vielä kolme kertaa Raney-nikkelillä (1 spaattelilusikallinen) ja kullakin kerralla sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla tyhjössä saatiin keltaista kumia, joka kromatografioitiin [piidioksidi; heksaanietyyliase-20 taatti (1:1)], ja näin saatiin vapaa emäs öljynä. Liuos, jossa oli emäs metanolissa (5 ml), tehtiin happamaksi eet-teripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Haalean keltainen vaahto kiteytettiin tetrahydrofuraani-propan-2-olista (5:2), jolloin saatiin tuote dihydroklori-. 25 di-l/4-hydraattina (0,25 g) s.p. 123 - 125 eC.
Saadut arvot: C 60,6; H 7,1; N 7,0
Yhdisteelle C21H26N202.HC1.1/4 H20 vaadittavat arvot: C 60,65; H 6,9; N 6,7 %
Esimerkki 16 30 8-{4-[N-( 5, 6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N-metyy- j li]aminobutyyli}-8-atsaspiro-[4,5]-dekan-7,9-dioni ' : ‘ Sekoitettua seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (1,62 g, 10,0 mmol), 8-metyylisulfonyylioksibutyyli-8-at-saspiro-[4,5]-dekan-7,9-dionia (3,17 g, 10,0 mmol) ja kee-35 siumkarbonaattia (3,26 g, 10,0 mmol) dimetyyliformamidissa « 23 95373 (15 ml), kuumennettiin typpiatmosfäärissä 100 eC:ssa neljä tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sitä käsiteltiin vedellä (50 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja 5 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; heksaani-etyyliasetaatti (1:1)]. Vapaa emäs liuotettiin propan-2-oliin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridillä. Haihduttamalla tyhjössä, saatiin 10 amorfista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin tetrahydro-furaani-propan-2-olista (5:1). Uudelleenkiteyttämällä propan-2-olista, saatiin tuote dihydrokloridihydraattina (1,39 g), s.p. 136 - 138 °C.
Saadut arvot: C 58,5; H 7,9; N 8,6 15 Yhdisteelle C23H33N20.2HC1.H20 vaadittavat arvot: C 58,2; H 7,9; N 8,9 %
Esimerkki 17 N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli ) ] -N-propyyli-aminoasetonitriili 20 Liuosta, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (2,85 g, 15 mmol), klooriasetonitriiliä (1,13 g, 15 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (2,6 ml, 15 mmol) dimetyyliform-amidissa (30 ml), kuumennettiin 100 eC:ssa yksi tunti, se kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin eetterillä 25 (3 x 100 ml). Uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista öljyä. Puhdistamalla kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-etyyliasetaatti (1:1)], saatiin tuote (1,20 g) oranssina öljynä, joka muutettiin esimerkin 18 amiiniksi. 30 Esimerkki 18 7-{N-[2-(aminoetyyli)]-N-propyyli}amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini
Seosta, jossa oli esimerkin 17 tuotetta (1,20 g, 5,25 mmol) ja Raney-nikkeliä (1 spaattelilusikallinen) 35 50 % kylläisessä etanolipitoisessa ammoniakissa (100 ml), • 24 95373 ravisteltiin vetyatmosfäärissä 55 psi paineessa 18 tuntia. Lisättiin vielä Raney-nikkeliä (1 spaattelilusikallinen) ja seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä 55 psi paineessa vielä 21 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin 5 tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta haalean ruskeana öljynä (1,18 g), joka muutettiin puhdistamatta esimerkin 19 amidiksi.
Esimerkki 19 4-fluori-N-{2-[Ν' -(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-10 yyli)-N'-propyyli]aminoetyyli}bentsamidi
Sekoitettua liuosta, jossa oli esimerkin 18 tuotetta (1,17 g, 4,5 mmol) ja trietyyliamiinia (1,38 ml, 9,9 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli 4-fluoribentsoyylikloridia (0,75 g, 4,7 mmol) 15 dikloorimetaanissa (10 ml). 0,5 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorime-taanilla (10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin 20 (Na2S04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; heksaani-etyyliase-taatti (1:1)], ja näin saatiin vapaa emäs kumina. Liuos, jossa oli kumi metanolissa, tehtiin happamaksi eetteripi-toisella vetykloridillä, haihdutettiin tyhjössä ja kiinteä .. 25 aine kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina ja 1/2-hydraattina (0,36 g) hygroskooppisina kiteinä, s.p. 131 - 135 °C.
Saadut arvot: C 55,9; H 6,6; N 9,1
Yhdisteelle C21H26FN30.2HC1.1,5H20 vaadittavat arvot: 30 C 56,0; H 6,9; N 9,3 % • Esimerkki 20 • · I .1.1.. Il I i^—^ 7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-N-{2-[2-(2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksinyyli)]etyyli}-N-metyylikinoliini
Seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,8 g, 5,0 35 mmol),2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiinia 25 95373 (1,2 g, 6,0 mmol), kaliumjodidia (0,25 g, 1,5 mmol) ja trietyyliamiinia (0,5 g, 5,0 mmol) dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennettiin 72 eC:ssa 9 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä (50 ml), 5 tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja uutettiin eetteriin (3 x 50 ml). Uutteet pestiin 1 M HCl:llal (3 x 10 ml). Happopesuvedet pestiin dikloorimetaanilla (10 ml), tehtiin emäksiseksi 33 % ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla 10 (3 X 50 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin (6 ml) ja liuos tehtiin happamaksi liuoksella, jossa oli bromivetyhappoa etanoli-etyyliasetaatissa (1:1). Seisotettaessa muodostui saostuma, 15 joka suodatettiin ja pestiin etanolilla (1 ml) ja eetterillä (3 x 10 ml), ja näin saatiin tuote dihydrobromidi-hydraattina (0,55 g), s.p. 158 - 160 eC.
Saadut arvot: C 47,4; H 5,5; N 5,5
Yhdisteelle C20H24N2O2.2HBr. H20 vaadittavat arvot: 20 C 47,6; H 5,6; N 5,55 %
Esimerkki 21 5,6,7,8-tetrahydro-N-metyyli-N-[3-( 2,6-dimetoksife-noksi)propyyli]-7-aminokinoliini
Liuosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,81 g, 25 5,0 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), käsitel tiin di-isopropyylietyyliamiinilla (0,65 g, 5,0 mmol), jota oli käsitelty 3-(2,6-dimetoksifenoksi)propyylibromi-dilla (1,3 g, 5,0 mmol), liuosta sekoitettiin 48 tuntia ja se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista öljyä, 30 joka jaettiin eetterin (50 ml) ja kylläisen natriumkarbo- ί naatin vesiliuoksen (50 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin • * ? eetterillä (50 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset uutettiin 2 N HCl:lla (2 x 50 ml) ja happamat uutteet tehtiin emäksiseksi kaliumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla 35 (2 x 30 ml). Klooratut uutteet pestiin vedellä (50 ml), 4 26 95373 kuivattiin (MgSo4) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä. Liuosta, jossa oli öljy etanolissa, käsiteltiin bromivetyhapolla, joka oli etyyliasetaatissa. Tuote kiteytyi dihydrobromidihydraattina 7 päivän 5 kuluttua kermanvärisinä kiteinä (1,10 g), s.p. 103 - 109 °C.
Saadut arvot: C 46,6; H 5,9; N 5,3
Yhdisteelle C21H28N203.2HBr.H20 vaadittavat arvot: C 47,0; H 6,0; N 5,2 % 10 Esimerkki 22 2,6-difluori-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-N-metyylifenyyliasetamidi 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (3,24 g, 20,0 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6-difluori-15 fenyylietikkahappoa (3,44 g, 20,0 mmol) kuivassa asetoni triilissä (45 ml). 30 min. kuluttua liuos, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (3,24 g, 20,0 mmol) kuivassa asetoni triilissä (30 ml), lisättiin tipoittain. Liuosta sekoitettiin 15 tuntia ja se haihdutettiin tyhjössä. Haalean 20 keltainen kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (90 ml) ja liuos uutettiin 1 N HCl:lla (2 x 100 ml). Uutteet pestiin etyyliasetaatilla (50 ml), tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:lla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 100 25 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleen kiteyttämällä aseto-nitriilistä, saatiin tuote (4,64 g), s.p. 155 - 156 eC. Saadut arvot: C 68,4; H 5,85; N 8,75
Yhdisteelle C18H1BF2N20 vaadittavat arvot: 30 C 68,35; H 5,75; N 8,85 %
Esimerkki 23 3 9 " ? 7-{N-[2-(2,6-difluorifenyyli)etyyli]-N-metyyliami- no}-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini
Boraani-metyylisulfidikompleksia (4,2 ml, n. 42 35 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa 27 95373 oli esimerkin 22 tuotetta (4,43 g, 14,0 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (42 ml) 70 °C:ssa, typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 24 tuntia, se jäähdytettiin -10 *C:seen ja tukahdu-5 tettiin lisäämällä tipoittain metanolia (10 ml). Haihduttamalla tyhjössä saatiin valkoista vaahtoa, jota käsiteltiin 5 N HClrlla (100 ml). Seosta kuumennettiin 130 eC:ssa 30 minuuttia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä. Kumia käsiteltiin vedellä (50 ml) 10 ja liuos tehtiin emäksiseksi 10 N Na0H:la (10 ml), se uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Keltainen öljy puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin vapaa emäs öljynä, öljy liuotettiin etyy-15 liasetaattiin (180 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eette-ripitoisella vetykloridilla (10 ml). Saostuma suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydroklo-ridina ja %-hydraattina (4,42 g), s.p. 172 - 178 eC.
Saadut arvot: C 53,75; H 6,6; N 6,6 20 Yhdisteelle C18H20F2N2.2HCl.l%H2O vaadittavat arvot: C 53,75; H 6,25; N 6,95 %
Esimerkki 24
Vaihe 1: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyylikinoliini-N-oksidi 25 Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3-klooriperoksi- bentsoehappoa (34 g, 197 mmol) dikloorimetaanissa (170 ml) 0 eC:ssa, käsiteltiin tipoittain 5,6,7,8-tetrahydro-4-me-tyylikinoliinilla (23,7 g, 161 mmol), joka oli dikloorimetaanissa (30 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan, pes-30 tiin 1 N Na0H:lla (3 x 200 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-ϊ· nilla (5 x 150 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdu- • a tettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (21 g) öljynä.
Vaihe 2: 5.6.7.8- tetrahydro-8-hydroksi-4-metyylikinoliini 35 Liuosta, jossa oli käsittelemätöntä vaiheen 1 tuo tetta (19,2 g, 115 mmol) etikka-anhydridissä (100 ml), 4 28 95373 kuumennettiin 110 °C:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml) ja liuosta käsiteltiin 4 N NaOH:lla (100 ml). Kahden tunnin kuluttua liuos väkevöi-5 tiin tyhjössä ja vesipitoinen jäännös jaettiin dikloorime-taanin (100 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kloorattu faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), ja näin saatiin tuote kiteinä (12,0 g). 10 Vaihe 3: 8-( 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyylikinolinyyli )metaani-sulfonaatti
Liuosta, jossa oli vaiheen 2 tuotetta (7,6 g, 46 mmol) dikloorimetaanissa (125 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 15 trietyyliamiinilla (7,0 ml), sitä käsiteltiin metaanisul-fonyylikloridilla (4,0 ml, 52 mmol), sekoitettiin 30 minuuttia, se pestiin 0,1 N NaOHtlla (2 x 200 ml), se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla (piidioksidi; eetteri), ja 20 näin saatiin tuote (9,5 g) öljynä.
Vaihe 4: 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyyli-8-(fenyylitio)kino- liini
Suspensiota, jossa oli natriumhydridiä [joka oli : : 25 saatu 80 % öljydispersiosta (1,5 g, 50 mmol)] dimetyyli- ' · · formamidissa (80 ml), käsiteltiin tiofenolilla (0,6 ml, 5,8 mmol), sitä sekoitettiin 25 min., käsiteltiin liuoksella, jossa oli vaiheen 3 tuotetta (9,5 g, 39,4 mmol) dimetyyliformamidissa (100 ml), sitä sekoitettiin 30 min., 30 käsiteltiin 0,1 N Na0H:la (500 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 500 ml). Uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella (500 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta (10,0 g) öljynä.
29 95373
Vaihe 5: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyyli-8-( fenyylisulfinyyli )-kinoliini
Liuosta, jossa oli vaiheen 4 tuotetta (10,0 g, 5 39,2 mmol) dikloorimetaanissa (200 ml), käsiteltiin vähi
tellen 86 % 3-klooriperoksibentsoehapolla (8,0 g, 40 mmol) < 10 °C:ssa, sitä sekoitettiin 30 min., pestiin 0,1 N
NaOH:11a, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta (10,8 g) kiin-10 teänä aineena.
Vaihe 6: 5,6-dihydro-4-metyylikinoliini
Vaiheen 5 käsittelemätöntä tuotetta (10,8 g, 40,0 mmol) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa toluee-15 nissa (100 ml) 30 minuuttia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja uutettiin 1 N HCl:lla (3 x 50 ml). Uutteet tehtiin emäksiseksi 10 N NaOH:11a ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 200 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, 20 joka puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), ja näin saatiin tuote (5,5 g, 95 %) öljynä.
Vaihe 7: 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)- 4-metyylikinoliniini ; : 25 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 6 tuotteesta (4,5 g, 30 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori-dista (6 g, 55 mmol) ja metanolista (20 ml) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä. Käsittelemätön aine uudelleen-kiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin tuote 30 (4,85 g).
Vaihe 8: 5.6.7.8- tetrahydro-4-metyyli-7-(1-propyyliamino)-kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 7 tuotteesta 35 (4,4 g, 20 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 30 95373 20 - 30 paino-% suolahapossa (23 ml, 30 mmol), ja metano-lista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön tuote (4,2 g, 81 %) muutettiin vaiheen 9 tuotteeksi ilman puhdistusta.
5 Vaihe 9: N-7-( 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyylikinolinyyli)-N-propyylipropionamidi
Liuosta, jossa oli vaiheen 8 käsittelemätöntä tuotetta (4,2 g, 20,6 mmol) ja trietyyliamiinia (3,5 ml, 35,2 10 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml), käsiteltiin propionian-hydridillä (2,7 ml, 21,1 mmol), liuosta sekoitettiin 30 min., se pestiin 0,1 N NaOHrlla (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätön tuote (5,0 g) öljynä.
15 Vaihe 10: 5,6,7,8-tetrahydro-4-metyyli-7-(N,N-dipropyyliami-no)kinoliinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli vaiheen 9 käsittelemätöntä tuotetta (50 g, 19,2 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa 20 (50 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä boraani-tetrahyd- rofuraanikompleksilla, 1,0 M liuoksella, joka oli tetrahydrofuraanissa (90 ml), tätä sekoitettiin 16 tuntia, sitä käsiteltiin 0,1 N HCltlla (100 ml) ja se väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaettiin 0,1 N HCl:lla (100 . . 25 ml) ja se väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaet tiin 0,1 N NaOH:n (100 ml) ja dikloorimetaanin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; eetteri), jolloin saatiin vapaa emäs 30 öljynä. Liuos, jossa oli emäs metanolissa (10 ml), tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla, se haihdutet-tiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin tetrahydrofuraani-propan-2-olista (5:1), Jolloin saatiin tuote dihydroklori-dina (2,4 g), hygroskooppisina kiteinä, s.p. 190 - 192 eC. 35 Saadut arvot: C 60,0; H 9,0; N 8,5 31 95373
Yhdisteelle C16H26N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 60,2; H 8,8; N 8,8 %
Esimerkki 25 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyy1i-7-(N,N-dipropyy1iami-5 no)kinoliini
Vaihe 1: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-8-(fenyyliseleno )kino- liini
Liuosta, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-3-metyyliki-10 noliinia (7,5 g, 51 mmol) tetrahydrofuraanissa (100 ml), käsiteltiin typpiatmosfäärissä 1,5 M butyylilitiumilla, joka oli heksaanissa (35 ml, 52 mmol) 0 °C:ssa. Syntynyt punainen liuos lisättiin liuokseen, jossa oli fenyylisele-nyylikloridia (10 g, 52 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) 15 0 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua lisättiin vettä (100 ml) ja seos väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoinen jäännös jaettiin kylläisen natriumkloridin vesiliuoksen (100 ml) ja eetterin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätön 20 tuote (15,2 g) öljynä.
Vaihe 2: 5,6-dihydro-3-metyylikinoliini
Liuosta, jossa oli vaiheen 1 käsittelemätöntä tuotetta (4,2 g, 13,9 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml) ; , 25 -40 eC:ssa, käsiteltiin vähitellen 86 % 3-klooriperoksi- • « bentsoehapol1a (3,0 g, 14,9 mmol). 30 minuutin kuluttua seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, se pestiin 2 N NaOHilla (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 1 N H2S04:ään (100 ml) ja 30 liuos pestiin eetterillä (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla ! (3 x 100 ml). Klooratut uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin tuote (1,79 g) öljynä.
32 95373
Vaihe 3: 5.6.7.8- tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyyliamino)- 3-metyylikinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 2 tuotteesta 5 (5,7 g, 39 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori- dista (5 g, 45 mmol) ja metanolista (50 ml) esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä. Käsittelemätön aine puhhdistettiin kromatografioimalla [piidioksidi; eetteri-trietyyliamiini (100:1)], jolloin saatiin tuote (4,45 g) öljynä.
10 Vaihe 4: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-7-( l-propyyliamino)ki- noliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 3 tuotteesta (4,45 g, 20 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 15 20 paino-% suolahapossa (23 ml, 30 mmol) ja metanolista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön amiini (4,0 g) muutettiin suoraan vaiheen 5 tuotteeksi.
Vaihe 5: 20 N-[7—(5,6,7,8-tetrahydro-3-metyylikinolinyyli)]-N- propyylipropionamidi Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 4 käsittelemättömästä tuotteesta (4,0 g, 19,6 mmol), trietyyliamiinistä (3,5 ml, 25,2 mmol), propionanhydridistä (2,7 ml, 21,1 . 25 mmol) ja dikloorimetäänistä (100 ml), käyttäen esimerkissä . · · 24, vaiheessa 9 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön amidi (5,0 g) muutettiin puhdistamatta vaiheen 6 amiiniksi.
Vaihe 6: 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-7-(N,N-dipropyyliami- 30 no)kinoliinidihydrobromidi Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 5 käsittelemät- « tömästä tuotteesta (5,0 g, 19,2 mmol), boraani-tetrahydro-furaanikompleksista, 1 M liuoksesta, joka oli tetrahydro-furaanissa (50 ml), ja tetrahydrofuraanista (50 ml), käyt-35 täen esimerkissä 24, vaiheessa 10 esitettyä menetelmää, SI (II i (ilII l i t Kl 33 95373 paitsi, että boori-tuotekompleksin hajottamiseksi täytyi sekoittaa 10 N HCl:ssa (50 ml) 18 tuntia. Vapaa emäs eristettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi? heksaani-eetteri (2:1)], liuotettiin kuumaan propan-2-oliin (10 ml) 5 ja liuos tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote dihydrobro-midina (3,73 g), s.p. 197 - 200 eC (metanoli-etyyliasetaa-tista) hygroskooppisina kiteinä.
Saadut arvot: C 47,0; H 7,1; N 6,8 10 Yhdisteelle C16H26N2.2HBr vaadittavat arvot: C 47,1; H 6,9; N 6,9 %
Esimerkki 26 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7- (N, N-dipropyyliami-no)kinoliini 15 Vaihe 1: 5,6,7,8-tetrahydro-4-nitrokinoliini-N-oksidi Sekoitettua seosta, jossa oli rikkihappoa (200 ml) ja typpihappoa (200 ml), käsiteltiin 5,6,7,8-tetrahydroki-noliini-N-oksidilla (47 g, 315 mmol), tätä kuumennettiin 20 60 - 80 eC:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpö- tilaan, kaadettiin jäihin (1 kg), laimennettiin vedellä (1 1) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 500 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (48 g) öljynä.
;, 25 Vaihe 2: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini Liuosta, jossa oli vaiheen 1 käsittelemätöntä tuotetta (36,5 g, 188 mmol) kloroformissa (500 ml), käsiteltiin 30 minuutin ajan fosfotrikloridilla (80 g, 580 mmol) 30 0 eC:ssa, tätä kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa yksi tunti, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin jäihin (2 kg). Seos tehtiin emäksiseksi natriumhyd-roksidilla ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin kloroformilla (500 ml). Klooratut faasit yhdistettiin, 35 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa- 34 95373 tiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-eetteri (2:1)] ja tislattiin, jolloin saatiin tuote (19 g) öljynä, k.p. 81 - 85 eC/l mmHg.
Vaihe 3: 5 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro8-( fenyyliseleno)kino- liini
Liuosta, jossa oli di-isopropyyliamiinia (18,5 ml, 132 mmol) tetrahydrofuraanissa (100 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin 1,5 M butyylilitiumliuoksella, joka oli heksaanissa 10 (88 ml, 132 mmol), typpiatmosfäärissä, tätä sekoitettiin 10 min., se jäähdytettiin -78 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain vaiheen 2 tuotteella (7,35 g, 44 mmol), joka 011 tetrahydrofuraanissa (50 ml) < -65 °C:ssa, tätä sekoitettiin -78 eC:ssa 20 minuuttia, sitä käsiteltiin fenyyli- 15 selenyylikloridilla (8,5 g, 44 mmol), joka oli tetrahydrofuraanissa (50 ml), se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja tukahdutettiin kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella (250 ml). Reaktiolle suoritettiin samat toimenpiteet kuin esimerkissä 25, vaiheessa 1, ja tuote (9 g) eristet-20 tiin kromatografioimalla [piidioksidi; heksaani-eetteri (2:1)] öljynä.
Vaihe 4: 4-kloori-5,6-dihydrokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 3 tuotteesta ; : 25 (9 g, 28 mmol), 86 % 3-klooriperoksibentsoehaposta (5,8 g, • · 29 mmol) ja dikloorimetaanista (150 ml), käyttäen esimerkissä 25, vaiheessa 2 esitettyä menetelmää. Tislaamalla saatiin tuote (4,35 g) öljynä.
Vaihe 5: 30 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroksi-l-propyy- liamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 4 tuotteesta (4,35 g, 26 mmol), 1-propyylihydroksyyliamiinihydroklori-dista (6 g, 54 mmol) ja metanolista (10 ml) esimerkissä 10 il 3» r Silli !.£ 1 SI . i 35 95373 kuvatulla menetelmällä. Jäännös uudelleenkiteytettiin syk-loheksaanista, jolloin saatiin tuote (5,35 g).
Vaihe 6: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(l-propyyliamino)ki- 5 noliini Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 5 tuotteesta (5,8 g, 24 mmol), titaanitrikloridista, 20 paino-% liuos 20 paino-% suolahapossa (28 ml, 36 mmol), ja metanolista (50 ml), käyttäen esimerkissä 11 kuvattua menetelmää. Kä-10 sittelemätön amiini (5,4 g) muutettiin suoraan vaiheen 7 käsittelemättömäksi tuotteeksi.
Vaihe 7: 4-kloori-N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli ) ] -N-propyy1ipropionamidi 15 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 6 käsittelemät tömästä tuotteesta (5,4 g, 24 mmol), trietyyliamiinista 83,5 ml, 25,2 mmol), propionianhydridistä (3,3 ml, 25,7 mmol) ja dikloorimetaanista (100 ml), käyttäen esimerkissä 24, vaiheessa 9 kuvattua menetelmää. Jäänös puhdistettiin 20 kromatografioimalla [aluminiumoksidi; eetterietyyliase- taatti (2:1)], jolloin saatiin tuote (4,1 g) öljynä.
Vaihe 8: 4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N, N-dipropyyliami-no)kinoliinidihydrobromidi ; ; 25 Tämä yhdiste valmistettiin vaiheen 7 tuotteesta • · (2,9 g, 10,7 mmol), boraani-tetrahydrofuraanikompleksista, 1 M liuoksesta, joka oli tetrahydrofuraanissa (90 ml) ja tetrahydrofuraanista (20 ml), käyttäen esimerkissä 24, vaiheessa 10 esitettyä menetelmää, paitsi, että boori-tuo-30 tekompleksin hajottamiseksi täytyi sekoittaa 10 N HCl:ssa (50 ml) 18 tuntia. Vapaa emäs saatiin kromatografioimalla « [aluminiumoksidi; heksaani-eetteri (2:1)] ja se liuotettiin kuumaan propan-2-oliin, ja liuos tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla. Liuos haihdutettiin tyhjössä, joi- 36 95373 loin saatiin tuote dihydrobromidina (2,6 g), s.p. 163 -167 °C (metanoli-etyyliasetaatista).
Saadut arvot: C 41,8; H 6,0; N 6,5
Yhdisteelle C15H23C1N2.2HBr vaadittavat arvot: 5 C 42,0; H 5,9; N 6,5 %
Esimerkki 27 5.6.7.8- tetrahydro-4-metoksi-7-(N,N-dipropyyliami-nokinoliini
Liuosta, jossa oli natriummetoksidia (0,24 g, 10 10 nunoi) ja esimerkin 26 vapaa emäs -tuotetta (0,84 g, 3,1 mmol) metanolissa (30 ml), kuumennettiin suljetussa astiassa 150 °C:ssa 16 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 0,2 M kaliumdivetyfosfaattipusku-rilla (pH 5) (50 ml), väkevöitiin tyhjössä metanolin pois-15 tamiseksi, pestiin eetterillä (3 x 50 ml) 5,6-dihydro-4-metoksikinoliini -sivutuotteen poistamiseksi, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Vapaa emäs liuotettiin propan-2-oliin 20 (10 ml) ja liuos tehtiin emäksiseksi 48 % bromivetyhapol- la. Haihduttamalla ja uudelleenkiteyttämällä metanolietyy-liasetaatista, saatiin tuote dihydrobromidihydraattina 0,7 g), s.p. 175 - 177 °C.
Saadut arvot: C 43,4; H 6,5; N 6,5 ; 25 Yhdisteelle C16H26N20.2HBr.H20 vaadittavat arvot: C 43,5; H 6,6; N 6,3 %
Esimerkki 28 5.6.7.8- tetrahydro-7- {N- [ 2— (2,3-dihydro-l, 4-bentso-dioksinyyli)]metyyli-N-metyyli}aminokinoliini 30 Seosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (0,30 g, 1,85 mmol), 2-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli)metyyli- 4-tolueenisulfonaattia (0,71 g, 2,2 mmol) ja kaliumkarbonaattia (0,30 g, 2,1 mmol) dimetyyliformamidissa (6 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa kuusi tuntia, se jäähdytettiin 35 huoneenlämpötilaan, kaadettiin veteen (20 ml) ja uutet- • il MM I M#» ; 5 37 95373 tiin tolueenilla (3 x 20 ml). Orgaaniset faasit uutettiin 2 N HCl:lla (2 x 50 ml) ja happopitoiset uutteet tehtiin emäksiseksi natirumhydroksidilla ja uutettiin toluleenilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haih-5 dutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografioi-malla (piidioksidi; metyyliasetaatti), jolloin saatii tuotteen kaksi diastereoisomeeriä: vähemmän polaarinen isomeeri A (0,092 g) ja polaarisempi isomeeri B (0,102 g).
Isomeeri A liuotettiin propan-2-oliin (2 ml) ja 10 liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridil-la ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin isomeeri A -dihydrokloridia (0,090 g), sp. 175 - 176 °C.
Saadut arvot: C 59,3; H 6,4; N 7,1
Yhdisteelle C19H22N202.2HC1 vaadittavat arvot: 15 C 59,5; H 5,8; N 7,3 %
Isomeeri B:tä käsiteltiin samalla tavalla, ja näin saatiin isomeeri B -hydrokloridi-l/4-hydraattia (0,110 g), s.p. 173 - 174 eC.
Saadut arvot: C 58,7; H 6,4; N 7,0 20 Yhdisteelle C19H22N202.2HC1.1/4H20 vaadittavat arvot: C 58,8; H 5,8; N 7,2 %
Esimerkki 29 (välituote) N-[7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli) ] -N—(1-fenyyli-etyyli)hydroksyyliamiini . 25 Tämä yhdiste valmistettiin 5,6-dihydrokinoliinista (20,0 g, 154 mmol), N-(1-fenyylietyyli)hydroksyyliamino-hydrokloridistä (26,7 g, 154 mmol) ja metanolista (400 ml), käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön aine puhdistettiin jauhamalla kuivaksi eetterissä, 30 jolloin saatiin tuote (22,1 g) harmahtavan valkoisena jauheena, s.p. 139 - 143 eC.
• «.
95373
Esimerkki 30 5,6,7,8-tetrahydro-7-(1-fenyylietyyliJaminokino- liini
Liuosta, jossa oli hydroksyyliamiinia esimerkistä 5 29 (4,1 g, 17,4 mmol) 98 % rikkihapossa (3,42 g, 34,2 mmol) ja etikkahappoa (65 ml) 50 eC:ssa, pelkistettiin 10 % palladioidulla hiilellä (0,3 g) vedyn kanssa 40 psi paineessa. Neljän tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, liuotettiin veteen (50 ml) 10 ja tehtiin emäksiseksi 10 N NaOHrlla. Vesiseos uutettiin eetterillä (4 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vapaa emäs (2,64 g) ruskeana öljynä. Hydrokloridisuo-latuote valmistettiin tunnetulla tavalla valkoisena kiin-15 teänä aineena, s.p. 159 - 160,5 °C.
Saadut arvot: C 70,3; H 7,2; N 9,8
Yhdisteelle C17H20N2.HC1 vaadittavat arvot: C 70,7; H 7,3; N 9,7 %
Esimerkki 31 20 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini
Seosta, jossa oli esimerkin 30 tuotetta (5,69 g, 22,6 mmol) ja palladiumhydroksidia (5,69 g) metanolissa (150 ml), ravisteltiin vetyatmosfäärissä 50 psi paineessa 72 tuntia, seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
; - 25 Käsittelemätön vapaa emäs puhdistettiin muodostamalla joh- *· dannainen, N-tert-butyylioksikarbonyylijohdannainen: siten jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja lisättiin di-tert-butyylidikarbonaattia (7,0 g, 32,0 mmol). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, se väkevöi-30 tiin tyhjössä ja kromatografioitiin [piidioksidi; etyyli-asetaatti-heksaani (1:1)], jolloin saatiin 7-(tert-butyy-? lioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinia. Joh dannaisesta poistettiin suojaus sekoittamalla sitä tri-fluorietikkahapon kanssa yksi tunti. Lisäämällä eette- 39 95373 riä saatiin tuote di(trifluoriasetaattina) (3,16 g), sp. 141,5 - 143,5 eC.
Saadut arvot: C 41,3; H 3,7; N 7,0
Yhdisteelle C9H12N2. (CF3C02H) 2 vaadittavat arvot: 5 C 41,5; H 3,7; N 7,4%
Esimerkki 32 N- [7-( 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli) ] -N-metyyliami-noasetonitriili
Liuosta, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (11,00 g, 10 67,9 mmol), klooriasetonitriiliä (5,13 g, 67,9 mmol) ja
di-isopropyylietyyliamiinia (8,78 g, 67,9 mmol) dimetyyli-formamidissa (100 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos uutettiin tolueenilla 15 (3 x. 40 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin 1 N
HCl:lla (3 x 50 ml). Happamat faasit yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 5 M K0H:lla ja uutettiin tolueenilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), väke-vöitiin tyhjössä ja kromatografioitiin [piidioksidi; hek-20 saani-etyyliasetaatti (1:2 - 0:1)], ja näin saatiin vapaa emäs keltaisena öljynä. Liuos, jossa oli öljy propan-2-olissa (20 ml), tehtiin happamaksi 48 % bromivetyhapolla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin eetterissä kuivaksi jauhamisen jälkeen tuote (13,8 g) dihydrobromidina, 25 harmahtavan valkoisina kiteinä, sp. 188,5 - 191 eC.
Saadut arvot: C 39,7; H 4,6; N 11,5
Yhdisteelle C12H15N3.2HBr vaadittavat arvot: C 39,7; H 4,7; N 11,6 %
Esimerkki 33 30 7- [N-( 2-aminoetyyli) -N-metyyli]amino-5,6,7,8-tetra- hydrokinoliini
Liuos, jossa oli esimerkin 32 tuotetta (5,06 g, 25,2 mmol) kylläisessä etanolipitoisessa ammoniakissa (200 ml), pelkistettiin Raney-nikkelillä (1 spaattelilusikalli-35 nen) vedyn kanssa 50 psi:ssä. 18 tunnin jälkeen seos suo- • t <° 95373 datettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Ruskea öljy (5,18 g) käytettiin puhdistamatta esimerkkien 34 ja 35 yhdisteiden synteeseissä.
Esimerkki 34 5 4-fluori-N-{2-[Ν'-(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yy- li)-N'-metyyli]aminoetyyli}bentsamidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 33 tuotteesta (1,30 g, 6,3 mmol), 4-fluoribentsoyylikloridista (1,1 g, 7,0 mmol), trietyyliamiinista (0,70 g, 6,9 mmol) ja di-10 kloorimetaanista (20 ml) esimerkissä 19 kuvatulla menetel mällä. Käsittelemätön aine puhdistettiin kromatografioi-malla [piidioksidi; metanoli-etyyliasetaatti (1:4 - 1:0)], jolloin saatiin öljyä. Liuosta, jossa oli vapaa emäs eetterissä, käsiteltiin vetykloridilla ja saostuma suodatet-15 tiin, jolloin saatiin tuote (0,25 g) keltaisena hygroskooppisena jauheena, s.p. 139 - 142 eC.
Saadut arvot: C 44,6; H 5,4; N 7,7
Yhdisteelle C19H22FN30.2HBr. 1 1/2 H20 vaadittavat arvot: C 44,2; H 5,2; N 8,1 % 20 Esimerkki 35 N-(2-[Ν'-(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N'-metyyli ]aminoetyyli}-2,6-difluorifenyyliasetamidi
Liuosta, jossa oli 2,6-difluorifenyylietikkahappoa (1,15 g, 6,7 mmol) dioksaanissa (10 ml), käsiteltiin 1,1-25 karbonyylidi-imidatsolilla (1,09 g, 6,7 mmol), sitä sekoitettiin yksi tunti, käsiteltiin liuoksella, jossa oli esimerkin 33 tuotetta (1,30 g, 6,3 mmol) ja trietyyliamiinia (2,22 g, 21,9 mmol) dioksaanissa (20 ml), sekoitettiin 18 tuntia ja haihdutettiin tyhjössä, öljy liuotettiin etyyli-30 asetaattiin (30 ml) ja liuos uutettiin 1 N HCl:lla (3 x 30 : ml). Happamat kerrokset yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 5 N K0H:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromato-35 grafioimalla [piidioksidi; etyyliasetaatti-metanoli (2:1 - »
Il (il l (III! I I I SI
41 95373 (1:1)], jolloin saatiin tuote 1/2-hydraattina (0,97 g) ruskeana öljynä.
Saadut arvot: C 65,0; H 6,4; N 11,9
Yhdisteelle C20H23F2N3O:%H2O vaadittavat arvot: 5 C 65,3; H 6,6; N 11,4 %
Esimerkki 36 5,6,7,8-tetrahydro-7-piperidinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 10 piperidiinistä (1,71 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 67 tuntia, tehden se emäksiseksi ja uuttaen eetterillä. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-to-lueeni (1:4)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaa-15 tissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin tyhjössä. Haalean keltainen oranssi kumi kiteytettiin isopropanolitetrahydrofuraanista (1:2), ja kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (0,66 g), s.p.
20 169 - 170 eC.
Saadut arvot: C 58,2; H 7,8; N 10,0
Yhdisteelle C14H20N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 58,15; H 7,65; N 9,7 %
Esimerkki 37 25 5,6,7,8-tetrahydro-7-pyrrolidinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja pyrrolidiinista (1,42 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus jäähdyttäen, tehden se emäksiseksi ja uuttaen eette-30 rillä. Käsittelelmätön öljy puhdistettiin kromatografioi- .· maila [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 1:4)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaatissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla, väkevöitiin tyhjössä ja kiteytys saatiin aikaan isopropanolilla.
« 95373
Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (1,42 g), sp.
165 - 167 eC.
Saadut arvot: C 56,4; H 7,6; N 9,95 5 Yhdisteelle C13H18N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 56,75; H 7,3; N 10,2 %
Esimerkki 38 5,6,7,8-tetrahydro-7-morfolinokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 10 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja morfoliinista (1,74 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus jäähdyttäen, tehden se emäksiseksi ja uuttaen kloroformilla. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kro-matografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-toluee-15 ni (1:19 - 2:3)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs etyyliasetaatissa, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetyklori-dilla, väkevöitiin tyhjössä ja kiteytys saatiin aikaan etanolilla. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina, 1/4-20 hydraattina (1,83 g), s.p. 166 - 168 °C.
Saadut arvot: C 53,15; H 6,9; N 9,4
Yhdisteelle C13H18N20.2HC1.0,25 H20 vaadittavat arvot: C 52,9; H 7,0; N 9,5 %
Esimerkki 39 25 5,6,7,8-tetrahydro-7-{ 1- [4-( 2-metoksif enyyli )piper- atsinyyli]jkinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (0,6 ml, 10 mmol), l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinista (1,92 g, 10 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), 30 kuumentaen reaktioseosta palautusjäähdyttäen 44 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Kä-sittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 2:3)]. Vapaa emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin 35 happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin 43 95373 tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote trihydrokloridina, %-hydraa-ttina (1,82 g), s.p. 180 - 186 eC.
Saadut arvot: C 54,6; H 6,45; N 9,5 5 Yhdisteelle C20H25N30.3HC1.0,5 H20 vaadittavat arvot: C 54,35; H 6,6; N 9,5 %
Esimerkki 40 5,6,7, 8-tetrahydro-7-( fenyylimetyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 10 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja bentsyyliamiinista (2,14 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautusjäähdyttäen, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen eetterillä. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-15 tolueeni (1:19 - 2:3)]. Vapaa emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja väkevöitiin tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridina (1,60 g), s.p 181 - 185 °C.
20 Saadut arvot: C 61,45; H 6,8; N 9,0
Yhdisteelle C16H18N2.2HC1 vaadittavat arvot: C 61,75; H 6,5; N 9,0 %
Esimerkki 41 (välituote) 2,3-dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli)]-25 1,4-bentsodioksin-2-karboksamidi
Liuosta, jossa oli 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-karboksyylihappoa (1,20 g, 6,65 mmol) ja 1,1-karbonyyli-di-imidatsolia (1,08 g, 6,65 mmol) asetonitriilissä (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia, 30 sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli esimerkin 31 amii-nin di(trifluoriasetaatti)suolaa (2,50 g, 6,65 mmol) ja trietyyliamiinia (0,67 g, 6,65 mmol) asetonitriilissä (70 ml), ja 18 tunnin kuluttua se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos 35 uutettiin 1 N HClrlla (2 x 25 ml). Yhdistetyt happamat 44 95373 faasit tehtiin emäksisiksi 5 N KOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella (30 ml) ja vedellä (30 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 kumia, joka kromatografioitiin (piidioksidi; etyyliasetaatti), ja näin saatiin tuote (1,94 g) värittömänä vaahtona, joka muutettiin esimerkin 44 amiiniksi.
Esimerkki 42
Piperatsiini-1,4-bis- [7,7'-(5,6,7,8-tetrahydrokino- 10 liini)] Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), piperatsiinista (1,72 g, 20 mmol) ja 5,6-dihyd-rokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 40 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uut-15 taen kloroformilla. Muodostunut käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla (aluminiumoksidi; etyyliasetaatti), jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista, ja näin saatiin tuote hydraattina (0,18 g), s.p. 163 - 167 °C.
20 Saadut arvot: C 72,35; H 8,2; N 15,35
Yhdisteelle C22H2eN4.H20 vaadittavat arvot: C 72,1; H 8,25; N 15,3 %
Esimerkki 43 5,6,7,8-tetrahydro-7-[l-(4-fenyylimetyyli)piperat-25 sinyyli]kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (0,6 ml, 10 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 1-(fenyylimetyyli)piperatsiinista (1,72 g, 10 mmol), käyttäen esimerkissä 42 kuvattua menetelmää. Käsittelemä- 30 tön öljy puhdistettiin kromatograf ioimalla [aluminiumoksi- . di; etyyliasetaatti-tolueeni (1:9 - 2:3)]. Vapaa emäs « liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla. Seos väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin metanoliin, väkevöitiin tyhjössä ja jau-35 hettiin kuivaksi asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin • 45 95373 tuote trihydrokloridina, hydraattina (1,70 g), s.p. 155 eC (hajoaa).
Saadut arvot: C 54,9; H 7,05; N 9,45
Yhdisteelle C20H25N3.3HC1.H20 vaadittavat arvot: 5 C 55,2; H 6,95; N 9,7 %
Esimerkki 44 5,6,7,8-tetrahydro-7-[2-(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksinyyli)metyyliamino]kinoliini
Boraani-metyylisulfidikompleksia (2 ml, 20 mmol) 10 lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli esimerkin 42 tuotetta (2,07 g, 6,86 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia, se jäähdytettiin -10 eC:seen, sitä käsiteltiin tipoittain metanolilla (5 ml), se haihdutettiin tyhjössä, 15 sitä käsiteltiin metanolilla (20 ml). Vesisuspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia, se väkevöitiin tyhjössä ja vaahto liuotettiin veteen (20 ml). Liuos tehtiin emäksiseksi 5 N K0H:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella 20 (30 ml) ja vedellä (30 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöi tiin tyhjössä. Jäännös kromatografioitiin [piidioksidi; etyyliasetaatti -♦ etyyliasetaatti-metanoli (3:1)], jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin. Liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja saostuma 25 suodatettiin, jolloin saatiin tuotteen dihydrokloridisuola (1,15 g), s.p. 171 - 174 °C.
Saadut arvot: C 58,1; H 6,2; N 7,4
Yhdisteelle C18H20N2O2.2HC1 vaadittavat arvot: C 58,5; H 6,0; N 7,6 % 30 Esimerkki 45 : 7-amino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini « Tämä yhdiste valmistettiin ammoniumasetaatista (1,54 g, 20 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (2,31 g, 10 mmol), kuumentamalla seosta palautusjäähdyttäen, tehden 35 seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Muodostunut « 95373 käsittelemätön öljy kromatogvrafioitiin [aluminumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:4) -»etyyliasetaatti], jolloin saatiin tuote (0,179 g) öljynä, joka oli identtistä esimerkissä 31 di(trifluoriasetaattina) eristetyn yhdisteen 5 kanssa.
Esimerkki 46 5.6.7.8- tetrahydro-7-(l-propyyliamino)kinoliini Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol) ja 10 propyyliamiinista (1,19 g, 20 mmol), kuumentaen seosta palautus j äähdyttäen 64 tuntia, tehden seos emäksiseksi ja uuttaen etyyliasetaatilla. Muodostunut käsittelemätön öljy kromatografioitiin [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:19 - 2:3)], jolloin saatiin tuote (0,905 g) öl-15 jynä, joka oli identtistä esimerkissä 11 eristetyn yhdisteen kanssa.
Esimerkki 47 5.6.7.8- tetrahydro-7-(metyyliamino)kinoliini
Liuos, jossa oli metyyliammoniumkloridia (1,35 g, 20 20 mmol) metanolissa (2 ml), lisättiin 5,6-dihydrokinolii- nin (1,31 g, 10 mmol), joka oli metanolissa (2 ml), ja jossa oli vettä (25 ml) ja suolaliuosta (25 ml), se tehtiin emäksiseksi 10 N Na0H:lla (25 ml). Seos suutettiin kloroformilla (3 x 25 ml) ja uutteet kuivattiin (Na2S04) ja 25 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssia öljyä. Kromatograf loimella [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-tolueeni (1:4) -* etyyliasetaatti] saatiin tuote (1,35 g) öljynä, joka oli identtistä esimerkissä 2 eristetyn yhdisteen kanssa.
30 Esimerkki 48 5.6.7.8- tetrahydro-7-dimetyyliaminokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin dimetyyliammoniumklo- ridistä (1,63 g, 20 mmol) ja 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10 mmol), käyttäen esimerkissä 47 kuvattuja tut-35 kimus- ja puhdistusmenetelmiä. Tuote (0,72 g) oli öljyä, il lU-t 1411 I t 4 a* . - • 47 95373 joka oli identtistä esimerkissä 3 eristetyn yhdisteen kanssa.
Esimerkki 49 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini 5 Tämä yhdiste valmistettiin etikkahaposta (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihydrokinoliinista (1,31 g, 10,0 mmol) ja atsetidiinista (1,25 g, 21,9 mmol), käyttäen esimerkissä 38 kuvattua menetelmää. Käsittelemätön öljy puhdistettiin kromatografioimalla [aluminiumoksidi; etyyliasetaatti-to-10 lueeni (1:9 - 2:3)]. Liuos, jossa oli vapaa emäs, tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi asetonit-riilin kanssa, jolloin saatiin tuote dihydrokloridihemi-hydraattina (0,95 g), s.p. 120 - 122 eC.
15 Saadut arvot: C 53,3; H 7,3; N 10,35
Yhdisteelle C12H16N2.2HC1.%H20 vaadittavat arvot: C 53,3; H 7,1; N 10,4 %.
Esimerkki 50 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin hajotta- 20 minen
Esimerkin 49 vapaa emäs -yhdistettä (6,60 g, 35,1 mmol), joka oli kuumassa asetonissa (50 ml), käsiteltiin kuumalla liuoksella, jossa oli (-)dibentsoyyli-L-vii-nihappomonohydraattia (13,17 g, 35,0 mmol) asetonissa 25 (530 ml), ja liuoksen annettiin jäähtyä 21 tuntia. Saostu ma poistettiin suodattamalla, se suspensoitiin seokseen, jossa oli vettä (200 ml) ja kloroformia (200 ml), ja seos tehtiin emäksiseksi 5 N NaOH:lla (20 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (50 ml). Uute 30 väkevöitiin tyhjössä, lisättiin asetonitriiliä (100 ml) ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Tuotteelle suoritettiin vielä kerran edellä kuvattu hajotusmenetelmä, ja näin saatiin ensimmäisen enantiomeerin vapaa emäs (1,50 g), [a]D lämpötilassa 24 eC - -55,5° (n. 1,1 CHCl3:ssa). Tuote liuotet-35 tiin metanoliin (75 ml) ja liuos tehtiin happamaksi eetteripitoisella vetykloridilla (5 ml) ja väkevöitiin tyhjös- 48 9 5 3 7 3 sä. Jäännös kiteytettiin jauhamalla kuivaksi asetonitrii-lissä (10 ml), ja näin saatiin ensimmäinen enantiomeeri dihydrokloridi-l/4-hydraattina (1,66 g), s.p. 126 -128 °C.
5 Saadut arvot: C 54,3; H 7,1; N 10,5
Yhdisteelle C12H16N2. 2HC1. 0,25H20 vaadittavat arvot: C 54,25; H 7,0; N 10,5 % [a]D lämpötilassa 24 °C = -74,7° (c 1,15 H20:ssa).
Emäliuokset edellisestä hajotuksesta muutettiin 10 vapaaksi emäkseksi (4,98 g, 26,5 mmol). Tälle suoritettiin edellä kuvattu hajotusmenetelmä, mutta käytettiin (+)-di-bentsoyyli-D-viinihappomonohydraattia kiraalisena happona. Toisen enantiomeerin vapaa emäs [a]D lämpötilassa 24 °C = +59,4° (n. 1,1 CHCl3:ssa) muutettiin dihydrokloridi-1/4- 15 hydraatiksi (1,56 g), s.p. 120 - 131 °C.
Saadut arvot: C 54,1; H 7,0; N 10,6
Yhdisteelle C12H16N2. 2HC1. 0,25 H20 vaadittavat arvot: C 54,25; H 7,0; N 10,5 % [a]D lämpötilassa 24 °C * +71,2° (c 1,05 H20:ssa).
• · :i til i ϋ'ΙΙί I I i (il
Claims (8)
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten tai niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val mistamiseksi, (CH2)
10. JK Jk 1 2 jossa kaavassa R on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkok-15 si, halogeeni tai trifluorimetyyli; A) R1 on vety tai alempi alkyyli ja R2 on a) vety; b) alempi alkyyli; tai c) -(CH2)n-R3, jossa n on 1 - 6, ja R3 on i) fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fe-20 nyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla; ii) CN; iii) OR4, jossa R4 on vety tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkoksilla; 25 iv) rengas, jolla on kaava tai v) ryhmä, jonka kaava on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä tai R6 on vety ja R7 on -COR®, jossa R® on fenyyli-35 (alempi)alkyyli tai fenyyli, joissa fenyylirengas voi olla • 50 9 5 3 7 3 mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylil-lä tai alemmalla alkoksilla, tai R6 ja R7 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-5 dionirenkaan, tai (B) R1 ja R2 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat hetero-syklisen ryhmän, jolla on kaava: 10 -/ \ VH2)q jossa q on 0, 1, 2 tai 3, 15 /—\ / χ''*20 ® -N N-R14 20 jossa R14 on vety tai alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-(alempi)alkyyli, joissa fenyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai -€0-· 30 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R20 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste r^V^icH ) (II)
35 R—k I? il ia t ui» l iiti : 95373 (jossa R on edellä määritelty) reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa NHR^2' (III) 5 (jossa R1 on kuten edellä määritelty ja R2 :11a on sama merkitys kuin R2:lla tai se on ryhmän R2 prekursori) tai amiinin suojatun muodon kanssa, ja tarvittaessa muutetaan ryhmän R2 prekursori halutuksi R2-ryhmäksi ja/tai poistetaan 10 suojaryhmä, tai b) pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste r^TTr^:ch2) R—h I I m
15. N NR18 OR19 jossa R on edellä määritelty, R18 on alempi alkyyli ja R19 on vety, tai R18 on vety tai alempi alkyyli ja R19 on alempi alkyyli tai aryyli-(alempi)-alkyyli, jolloin saadaan kaa-20 van (VI) mukainen amiini R X||(CH2> —r i (vn JL 1 o 25 (jossa R:llä on edellä annettu merkitys ja R18 on vety tai alempi alkyyli), ja tarvittaessa muutetaan kaavan (VI) mukainen amiini toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi 30 tunnetuilla menetelmillä, tai ; c) asyloidaan tai alkyloidaan aminoryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä asyloiduksi tai alkyloiduksi amino-ryhmäksi, tai d) pelkistetään nitriiliryhmä kaavan (I) mukaises-35 sa yhdisteessä aminoryhmäksi, tai • 52 95373 e) jaetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen raseeminen seos sen enantiomeereiksi, tai f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että 5,6-dihydrokinoliini saatetaan reagoimaan atsetidiinin kanssa, jolloin saadaan 7-atsetidino- 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että R on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -NR1R2 on
15 -N \ Vh^ jossa q on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että q on 0.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-atsetidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ♦ n e t t u siitä, että valmistetaan (+)- tai (-)-7-atse-tidino-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan 4-fluori-N-{2-[Ν' - \ (5,6,7,8-tetrahydrokinolin-7-yyli)-N'-propyyli]aminoetyy- • « li}bentsamidi. il Iti t Utti lit·» . 53 95373
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907865 | 1989-04-07 | ||
| GB898907865A GB8907865D0 (en) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Tetrahydroquinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901761A0 FI901761A0 (fi) | 1990-04-06 |
| FI95373B FI95373B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95373C true FI95373C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=10654625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901761A FI95373C (fi) | 1989-04-07 | 1990-04-06 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075303A (fi) |
| EP (1) | EP0395244B1 (fi) |
| JP (1) | JP2945064B2 (fi) |
| KR (1) | KR0156569B1 (fi) |
| AT (1) | ATE149031T1 (fi) |
| AU (1) | AU625845B2 (fi) |
| CA (1) | CA2014062C (fi) |
| DD (1) | DD298391A5 (fi) |
| DE (1) | DE69029954T2 (fi) |
| DK (1) | DK0395244T3 (fi) |
| ES (1) | ES2099703T3 (fi) |
| FI (1) | FI95373C (fi) |
| GB (2) | GB8907865D0 (fi) |
| GR (1) | GR3023396T3 (fi) |
| HK (1) | HK121994A (fi) |
| HU (1) | HU217128B (fi) |
| IE (1) | IE63627B1 (fi) |
| IL (1) | IL94011A (fi) |
| NZ (1) | NZ233222A (fi) |
| PH (1) | PH27590A (fi) |
| PT (1) | PT93673B (fi) |
| ZA (1) | ZA902662B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2660657B1 (fr) * | 1990-04-09 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5273994A (en) * | 1990-04-09 | 1993-12-28 | Adir Et Compagnie | 3-aminochroman compounds |
| GB9019942D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Azetidine derivatives |
| US5532243A (en) * | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
| GB9304632D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
| EP0743855A1 (en) * | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| US5609849A (en) * | 1994-03-11 | 1997-03-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents |
| US6180632B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| CA2756376A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Cipla Limited | Process for the preparation of doxazosin and salts thereof |
| US9266840B2 (en) * | 2011-10-18 | 2016-02-23 | Astellas Pharma Inc. | Bicyclic heterocyclic compound |
| US9933417B2 (en) | 2014-04-01 | 2018-04-03 | Howard Hughes Medical Institute | Azetidine-substituted fluorescent compounds |
| US12440581B2 (en) | 2019-09-19 | 2025-10-14 | Howard Hughes Medical Institute | Fluorophores for super-resolution imaging |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH566315A5 (fi) * | 1972-04-04 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| GB1463583A (en) * | 1974-03-05 | 1977-02-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Halo and hydroxy compounds |
| GB1463582A (en) * | 1974-03-05 | 1977-02-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| FI68821C (fi) * | 1977-07-18 | 1985-11-11 | Sandoz Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tetralinderivat vilka saenker blodtryck och oekar blodetsgenomstroemning |
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| JPS63107990A (ja) * | 1986-05-14 | 1988-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
| US4894084A (en) * | 1987-12-29 | 1990-01-16 | Fmc Corporation | Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides |
| US4878941A (en) * | 1987-12-29 | 1989-11-07 | Fmc Corporation | Herbicides |
-
1989
- 1989-04-07 GB GB898907865A patent/GB8907865D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-05 ZA ZA902662A patent/ZA902662B/xx unknown
- 1990-04-05 PT PT93673A patent/PT93673B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 IL IL9401190A patent/IL94011A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 AU AU52971/90A patent/AU625845B2/en not_active Ceased
- 1990-04-05 NZ NZ233222A patent/NZ233222A/en unknown
- 1990-04-06 DK DK90303708.3T patent/DK0395244T3/da active
- 1990-04-06 PH PH40345A patent/PH27590A/en unknown
- 1990-04-06 US US07/505,957 patent/US5075303A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 CA CA002014062A patent/CA2014062C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 EP EP90303708A patent/EP0395244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 GB GB9007889A patent/GB2230007B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 KR KR1019900004697A patent/KR0156569B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 FI FI901761A patent/FI95373C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 JP JP2092961A patent/JP2945064B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 AT AT90303708T patent/ATE149031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 DE DE69029954T patent/DE69029954T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-06 HU HU902108A patent/HU217128B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 IE IE125290A patent/IE63627B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 ES ES90303708T patent/ES2099703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-06 DD DD90339534A patent/DD298391A5/de unknown
-
1994
- 1994-11-03 HK HK121994A patent/HK121994A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401050T patent/GR3023396T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU217128B (hu) | 1999-11-29 |
| FI901761A0 (fi) | 1990-04-06 |
| US5075303A (en) | 1991-12-24 |
| GR3023396T3 (en) | 1997-08-29 |
| DK0395244T3 (da) | 1997-03-17 |
| EP0395244B1 (en) | 1997-02-19 |
| CA2014062C (en) | 2000-06-13 |
| JPH02290852A (ja) | 1990-11-30 |
| ZA902662B (en) | 1991-02-27 |
| EP0395244A1 (en) | 1990-10-31 |
| DE69029954D1 (de) | 1997-03-27 |
| GB2230007A (en) | 1990-10-10 |
| AU5297190A (en) | 1990-10-11 |
| NZ233222A (en) | 1991-07-26 |
| PT93673B (pt) | 1996-08-30 |
| GB8907865D0 (en) | 1989-05-24 |
| CA2014062A1 (en) | 1990-10-07 |
| HK121994A (en) | 1994-11-11 |
| JP2945064B2 (ja) | 1999-09-06 |
| IE63627B1 (en) | 1995-05-17 |
| KR900016138A (ko) | 1990-11-12 |
| DD298391A5 (de) | 1992-02-20 |
| FI95373B (fi) | 1995-10-13 |
| PH27590A (en) | 1993-08-18 |
| PT93673A (pt) | 1990-11-20 |
| GB9007889D0 (en) | 1990-06-06 |
| HUT54658A (en) | 1991-03-28 |
| GB2230007B (en) | 1992-10-14 |
| HU902108D0 (en) | 1990-08-28 |
| ES2099703T3 (es) | 1997-06-01 |
| DE69029954T2 (de) | 1997-05-28 |
| KR0156569B1 (ko) | 1998-11-16 |
| ATE149031T1 (de) | 1997-03-15 |
| IL94011A (en) | 1994-06-24 |
| AU625845B2 (en) | 1992-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2294932C2 (ru) | Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6 | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US6423711B1 (en) | Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands | |
| FI95373C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1246815B1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| SK140993A3 (en) | Pharmaceutical agents with anxiolytic effect | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| AU8534098A (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
| EP0711291B1 (en) | N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists | |
| EP0029707A1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. | |
| CS29991A2 (en) | Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US5194439A (en) | N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| Nilsson et al. | Urea and 2-imidazolidone derivatives of the muscarinic agents oxotremorine and N-methyl-N-(1-methyl-4-pyrrolidino-2-butynyl) acetamide | |
| JPH04288073A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP1076658A1 (en) | Serotonergic agents | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| WO1994029293A1 (en) | Novel 8-(2-aminoalkoxy)fluorochroman derivative | |
| HU217805B (hu) | Tetrahidro-kinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| NZ275689A (en) | N-benzyl substituted heterotricyclic derivatives having affinity for the 5-ht1a receptor and medicaments | |
| PL190924B1 (pl) | Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
| MXPA99010869A (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |