PL190924B1

PL190924B1 - Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL190924B1
Application number: PL338194A
Authority: PL
Inventors: Ejner Knud Moltzen; Jens Kristian Perregaard; Ivan Mikkelsen; Garrick Paul Smith
Original assignee: H Lundbeck A/S; Lundbeck & Co As H
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2006-02-28
Also published as: EA200000162A1; CN1127501C; IL133990A; EA001890B1; CN1286833C; IS2024B; BR9810790A; SK284866B6; CN1265107A; PL338194A1; NO318610B1; TR200000231T2; HK1066807A1; SK952000A3; IS5334A; ZA986237B; HK1066806A1; CN1293075C; CN1515569A; HK1030220A1

Abstract

1. Pochodne indolu lub 2,3-dihydroindolu o wzorze: oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których X oznacza -O-, -S- lub -CR 4 R 5 - Y oznacza -CR 6 R 7 -, -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 - lub -CR 6 =CR 7 -; lub X i Y tworza razem grupe -CR 4 =CR 5 - lub -CR 4 =CR 5 -CR 6 R 7 -; Z oznacza -O- lub -S-; W oznacza N, C lub CH; R 1 , R 2 i R 3 sa niezaleznie wybrane sposród wodoru, fluorowca, trifluorometylu, C 1-C4-alkilu, C 2-C 4-alkenylu, C 2-C 4-alkinylu, C 3-C 7-cykloalkilu, C 1-C 4-alkoksylu, hydroksylu, formylu, -CO-C 1-C 4- -alkilu, grupy aminowej, grupy C 1-C 4-alkiloaminowej, grupy di-C 1-C 4-alkiloaminowej, grupy -CO-C 1-C 4- -alkiloaminowej, grupy C 1-C 4-alkoksykarbonyloaminowej, grupy aminokarbonyloaminowej, grupy C 1-C 4- alkiloaminokarbonyloaminowej, grupy di-C 1-C 4-alkiloaminokarbonyloaminowej, nitrowej i cyjanowej; R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 9 sa niezaleznie wybrane sposród wodoru lub C 1-C 4-alkilu; A oznacza grupe o wzorze (II) lub wzorze (IV)…………. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu i 2,3-dihydroindolu, stanowiące silne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do leczenia zaburzeń lub chorób reagujących na hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Związki według wynalazku posiadają ponadto działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT₁a i uważane są za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (lub 5-HT) (SSRI), takie jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina i citalopram, stanowią poważny krok naprzód w leczeniu depresji, ponieważ ich podawaniu towarzyszy mniej i słabszych działań niepożądanych w porównaniu ze środkami antydepresyjnymi pierwszej generacji (związki trójcykliczne i nieselektywne inhibitory MAO). Działania niepożądane związane ze środkami antydepresyjnymi pierwszej generacji powodują konieczność zaniechania leczenia przez niektórych pacjentów.

Niedogodnością SSRI i wszystkich innych antydepresantów obecnie dostępnych jest konieczność podawania ich przez kilka tygodni do uzyskania działania terapeutycznego. Późny początek działania stanowi znaczący problem, zwłaszcza w leczeniu pacjentów z poważną depresją i skłonnościami samobójczymi. Ponadto, jedna trzecia pacjentów nie reaguje na SSRI.

Badania elektrofizjologiczne na szczurach wykazały, że ostre podanie SSRI zmniejsza pobudzenie neuronów 5-HT jądra szwu grzbietowego w mózgu gryzonia, podczas gdy podawanie ciągłe SSRI prowadzi do normalizacji działania pobudzającego neuronów 5-HT (L. Arborelius i in., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; S. E. Gartside i in., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Y. Chaput i in., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342).

Następnie wykazano, że spadek pobudzającego działania neuronów 5-HT związany jest z desensytyzacją autoreceptorów somatodendrytowych 5-HTia (E. Le Poul i in., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141; R. Invernizzi i in., Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243).

Powstało zatem przypuszczenie, że równoczesne podawanie SSRI i środka powodującego nagłą desensytyzację lub zahamowanie mechanizmu zwrotnego, w którym pośredniczy receptor 5-HTia powinno doprowadzić do szybkiego zapoczątkowania działania antydepresyjnego (F. Artigas i in., Trends Neurosci. 1996, 19, 378; J. De Vry i in., Drug News Perspec. 1996, 9, 270).

Efekt łącznego podawania związku inhibitującego wychwyt zwrotny serotoniny i antagonisty receptora 5-HTia badano w szeregu studiów (R. B. Innis i in., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, s.195-204 i S. E. Gartside, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, s.1064-1070, P. Blier i in., Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). W badaniach tych stwierdzono, że antagoniści receptora 5-HTia hamują spadek pobudzenia wywoływany przez ostre podanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

Z kolei w badaniach klinicznych obserwowano leczenie kombinacją pindololu (dobrze znany antagonista receptora 5-HTia i adrenoreceptora b) i SSRI. Po jednym tygodniu obserwowano znaczącą poprawę nastroju pacjentów. Dodatkowo, łączne podawanie pindololu i SSRI ma korzystny wpływ na pacjentów nie reagujących na leczenie aktualnie dostępnymi antydepresantami (F. I. Artigas i in., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, s.248-251 i P. Blider i in., J. Glin. Psychopharmacol. 1995, 15, s.217-222).

Dokonano szeregu zgłoszeń patentowych obejmujących zastosowanie kombinacji antagonisty

5-HTia i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny w leczeniu depresji (EP-687472-A2 i EP-714663-A2).

W opisie EP-529462-A1 ujawniono pewne pochodne 1,4-benzodioksanu o wzorze ogólnym

B-Q-N

w którym B oznacza ewentualnie podstawioną grupę indol-3-ilową, a Q oznacza CnH2n, przy czym n ma wartość 1,2, 3, 4, 5 lub 6. Związkom tym przypisuje się aktywność agonistyczną i antagonistyczną wobec serotoniny, jak również działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny, przez co mogą stanowić użyteczne anksjolityki, antydepresanty, antypsychotyki, leki przeciwnadciśnieniowe i chroniące naczynia mózgowe.

W patencie Stanów Zjednoczonych nr 5,002,948 Perregaard i in. opisują zbliżone indole, indazole, 2-indolony i ich 2,3-dihydropochodne o wzorze

PL 190 924 B1

w którym X oznacza -CH-, -CH2-, -NH- lub -CO-; a Ar stanowi

gdzie Y oznacza O lub S, Z oznacza O, S lub -CH2- i n ma wartość 1, 2 lub 3. Związki te są cennymi ligandami receptora 5-HTia.

Celem wynalazku jest uzyskanie związków o silnych własnościach hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, jak również o własnościach antagonistycznych wobec receptora 5-HTia. Związki te mogą być użyteczne jako środki lecznicze o szybkim początku działania do leczenia chorób afektywnych, takich jak depresja.

Kolejny cel wynalazku stanowi dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powyższe związki jako składniki czynne.

Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu lub 2,3-dihydroindolu, pojedynczo lub w kombinacji, posiadające wzór

oraz ich enancjomery i mieszaniny enancjomerów lub sole addycyjne z kwasami, w którym ^χ oznacza -^O- -^S- ^lu^b -c^r4r5Y ^{oznacza -}CR⁶R^{7- -}CR⁶R^7-CR^sR^9- l^ub ^-CR⁶=CR^7-; l^ub ^{χ i γ t}worz^ą razem ^gru^pę -c^r4=c^r5- ^lu^b -^cr4=^cr5-c^r6r7-^;

Z oznacza -O- lub -S-;

W oznacza N, C lub CH;

R¹, R² i R³ są niezależnie wybrane spośród wodoru, fluorowca, trifluorometylu, Ci-Cą-alkilu, C2-C4-alkenylu, C2-Cą-alkinylu, C3-Cy-cykloalkilu, Ci-Cą-alkoksylu, hydroksylu, formylu, -CO-C1-C4-alkilu, grupy aminowej, grupy Ci-Cą-alkiloaminowej, grupy di-Ci-Cą-alkiloaminowej, grupy -CO-C1-C4-alkiloaminowej, grupy Ci-Cą-alkoksykarbonyloaminowej, grupy aminokarbonyloaminowej, grupy Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminowej, grupy di-Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminowej, nitrowej i cyjanowej;

r4, r5, r⁶, r7, r⁸ i r⁹ są niezależnie wybrane spośród wodoru lub Ci-Cą-alkilu;

A oznacza grupę o wzorze (II) lub wzorze (IV)

PL 190 924 B1 w których w wzorze (II) R¹⁵ i R¹⁶ oznaczają wodór lub fluorowiec, a we wzorze (IV) linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie; R¹¹ jest wybrany spośród wodoru, C1-C4-alkilu, C2-C4-alkinylu i benzylu, a R¹⁴, R¹5 i R¹6 oznaczają wodór, fluorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C₄-alkoksyl.

W korzystnym wariancie wynalazku Z oznacza -O-, a pozostałe podstawniki mają zdefiniowane wyżej znaczenie.

W innym wariancie wynalazku Z oznacza -S-, a pozostałe podstawniki mają zdefiniowane wyżej znaczenie.

W trzecim wariancie wynalazku A stanowi grupę o wzorze (II), a pozostałe podstawniki mają zdefiniowane wyżej znaczenie.

W czwartym wariancie wynalazku A stanowi grupę o wzorze (IV), a pozostałe podstawniki mają zdefiniowane wyżej znaczenie.

Zatem, w szczególnym wariancie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (II) i Z oznacza -O-, A oznacza grupę o wzorze (IV) i Z oznacza -O-, A oznacza grupę o wzorze (II) i Z oznacza -S-, A oznacza grupę o wzorze (IV) i Z oznacza -S-.

W kolejnym wariancie wynalazku R⁴, r5, r6, r⁷, r⁸ i R⁹ są wybrane spośród wodoru lub metylu.

Przykłady związków według wynalazku stanowią:

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-metylo-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-4-chloro-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metoksy-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(5-chloro-2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(5-chloro-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(6-chloro-2,2-dimetylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metylo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-metylo-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(6-chloro-1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

5- chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-1H-indol,

3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzotiofen-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol,

3-[2-[4-benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

6- chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol,

1-acetylo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-4-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1H-indol,

PL 190 924 B1

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-2,3-dihydro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-butylo-1H-indol,

1-allilo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-propargilo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1-metylo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-benzylo-2,3-dihydro-1H-indol,

1-allilo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1H-indol,

1-acetylo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, oraz ich sole addycyjne z kwasami.

Wynalazek obejmuje ponadto kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń lub chorób reagujących na hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i antagonizm receptorów 5-HT1A.

W szczególności wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku wskazanego w leczeniu chorób afektywnych, takich jak depresja, psychoza, zaburzenia lękowe obejmujące uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzenia paniczne i zespół natręctw myślowych i czynności przymusowych.

Dzięki połączonemu działaniu efektu antagonistycznego wobec receptorów 5-HT1A i efektu hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, związki według wynalazku mogą być szczególnie użyteczne jako leki do leczenia depresji o szybkim początku działania. Związki te mogą być również przydatne do leczenia depresji u pacjentów opornych na leczenie aktualnie dostępnymi antydepresantami.

Zastrzegane związki są uważane za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji wymagającej szybkiego działania antydepresyjnego lub depresji opornej na inne antydepresanty.

Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch zawierający od jednego do czterech atomów węgla, taki jak na przykład metyl, etyl, propyl, izopropyl i butyl.

Alkenyl oznacza łańcuch zawierający od dwu do czterech atomów węgla i jedno wiązanie podwójne, w tym na przykład etenyl, 1,2-propenyl, 2-,3-propenyl i podobne.

Alkinyl oznacza łańcuch od dwu do czterech atomów węgla zawierający jedno wiązanie potrójne, na przykład etynyl, 1,-2-propynyl, 2-,3-propynyl i podobne.

Cykloalkil oznacza cykliczny alkil od trzech do siedmiu atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl i podobne.

Alkoksyl oznacza -O-alkil, w którym alkil ma zdefiniowane wcześniej znaczenie.

Alkiloamino oznacza -NH-alkil, a dialkiloamino oznacza -N-(alkil)₂, w którym alkil ma zdefiniowane wcześniej znaczenie.

Alkoksykarbonyloamino oznacza alkil-O-CO-NH-, w którym alkil ma zdefiniowane wcześniej znaczenie.

Alkiloaminokarbonyloamino oznacza alkil-NH-CO-NH-, w którym alkil ma zdefiniowane wcześniej znaczenie.

Dialkiloaminokarbonyloamino oznacza (alkil)₂-NH-CO-NH-, w którym alkil ma zdefiniowane wcześniej znaczenie.

Przykłady organicznych soli addycyjnych z kwasami stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego oraz kwasu teofilinooctowego, jak również 8-chlorowcoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady nieorganicznych soli addycyjnych z kwasami stanowią sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym. Sole addycyjne według wynalazku korzystnie stanowią farmaceutycznie dopuszczalne sole utworzone z nietoksycznymi kwasami.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak również w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i podobne.

PL 190 924 B1

Zasadniczo dla celów wynalazku przyjmuje się, że postaci solwatowane są równoważne z niesolwatowanymi.

Część związków według wynalazku zawiera centra chiralne, w związku z czym występuje w postaci izomerów (enancjomerów).

Wynalazek obejmuje wszystkie izomery jak również ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne.

Mieszaniny racemiczne można rozdzielać na izomery optyczne znanymi metodami, na przykład przez rozdział ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami i uwolnienie optycznie czynnych związków aminowych przez działanie zasadą. Inna metoda rozdziału mieszanin racemicznych na izomery optyczne polega na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Związki racemiczne według wynalazku można zatem rozdzielać na ich przeciwstawne izomery optyczne na przykład przez krystalizację frakcyjną soli, na przykład D- lub L-winowych, migdałowych lub kamforosulfonowych. Związki według wynalazku można również rozdzielać przez tworzenie pochodnych diastereoizomerycznych.

Rozdziału izomerów optycznych można dokonywać dowolnymi innym metodami znanymi z techniki. Metody takie zebrane są w publikacji J. Jaques, A. Collet, S. Wilen „Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Związki optycznie czynne można również otrzymywać z optycznie czynnych związków wyjściowych.

Związki według wynalazku można wytwarzać jedną z następujących metod obejmujących: a) redukcję grup karbonylowych w związku o wzorze

w którym R¹-R³, X, Y, Z, W i linia przerywana mają, wyżej zdefiniowane znaczenie, odczynnikiem o wzorze G-CH2-CH2-A, w którym A ma zdefiniowane wyżej znaczenie, a G stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, mesylan lub tosylan;

c) alkilowanie redukcyjne aminy o wzorze

PL 190 924 B1

3 w którym R -R , X, Y, Z, W i linia przerywana mają wyżej zdefiniowane znaczenie, za pomocą, odczynnika o wzorze B-CH2-A, w którym A ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a B stanowi grupę aldehydową albo grupę kwasową karboksylową;

d) redukcję wiązania podwójnego indoli o wzorze

grupę o wyżej podanym wzorze (IV), w której linia przerywana oznacza wiązanie, z wytworzeniem odpowiadających pochodnych 2,3-dihydroindolu;

e) redukcję wiązania podwójnego tetrahydropirydyn o wzorze

w ^któr^ym ^r1-^r3, A χ ^{γ i Z} mają ztefinbwane w^yże znaczeni z wyworzenem odpowtedającej pochodnej piperydyny;

^f) dztełante na zw^iąze^k o wzorze o^góln^ym 0) w ^któr^ym ^γ oznacza -^cr6=^{cr7- l}u^{b χ i γ} razem ^tworzą ^gru^pę -c^r4=^cr5- ^lu^b -^cr4=^cr5-^cr6r7, sromem re^du^kuj^ąc^ym w ce^lu zreidukowama w^zana podwójnego, z utworzeniem odpowiadającego zredukowanego układu pierścieniowego;

^g) redukcyjneussuięęiejednegolubwięksseji I ośśipoddtawników R¹-R³Iub R¹⁴-R^r w związkk o wzorze ogólnym (I), w którym jeden lub większa ilość tych podstawników jest wybrana spośród chloru, bromu lub jodu;

h) dialkilowanie aminy o wzorze

w ^któr^ym ^r1-^r3, χ ^{γ i Z} mają ztefinbwane w^yżej znaczeni za ^pomocą o^dcz^ynn^ika o wzorze

PL 190 924 B1 w którym A zostało zdefiniowane powyżej, a G stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, mesylan lub tosylan;

i) dialkilowanie aminy o wzorze (XI) w którym A ma zdefiniowane wyżej znaczenie, za pomocą odczynnika o wzorze

w którym R¹-R³, X, Y, Z i W mają zdefiniowane wyżej znaczenie, a G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, mesylan lub tosylan; lub

j) alkilowanie bądź acylowanie atomu azotu indolu związków o wzorze

o wzorze (IV) podanym powyżej, w którym Ri stanowi wodór, za pomocą odczynnika alkilującego lub acylującego o wzorze Rⁿ-G, w którym G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, mesylan lub tosylan, a R ma zdefiniowane wyżej znaczenie, z wyjątkiem wodoru, a następnie związki o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci jej soli addycyjnej z kwasem.

Reakcję redukcji według metody a) korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w obecności glinowodorku litowego w temperaturze wrzenia. Związki wyjściowe o wzorze (V) otrzymuje się z odczynników o wzorze (VI), 1,3-niepodstawionych indoli i chlorku szczawiowego, jak opisano w poniższych przykładach.

Alkilowanie metodą b) dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub keton o odpowiedniej temperaturze wrzenia, korzystnie w obecności zasady (węglanu potasu lub trietyloaminy) w temperaturze wrzenia.

Pochodne arylopiperazyny o wzorze (VI) dogodnie otrzymuje się z odpowiedniej aryloaminy metodą opisaną przez Martin'a i in., J. Med. Chem., 1989, 32, 1052 lub metodą opisaną przez Kruse i in., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Wyjściowe aryloaminy są dostępne na rynku albo dobrze opisane w literaturze.

Pochodne arylotetrahydropirydyny o wzorze (IV) są znane z literatury, na przykład z patentu Stanów Zjednoczonych nr 2,891,066; McElvain i in., J. Amer. Chem.Soc.1959, 72, 3134. Dogodnie, odpowiedni bromek arylowy lituje się przez reakcję z BuLi, a następnie poddaje się addycji do

1-benzylo-4-piperydonu. Następnie w wyniku działania kwasem otrzymuje się N-benzyloPL 190 924 B1 arylotetrahydropirydynę. Grupę benzylową można usunąć przez katalityczną wodorolizę lub w reakcji na przykład z chloromrówczanem etylu, otrzymując odpowiadający karbaminian etylu, który z kolei poddaje się hydrolizie kwasowej lub zasadowej. Wyjściowe bromki arylowe są dostępne w handlu lub dobrze opisane w literaturze.

Odczynniki o wzorze G-CH2-CH2-A są dostępne w handlu lub można je wytworzyć metodami literaturowymi, na przykład z odpowiednich pochodnych kwasu octowego przez redukcję do pochodnej

2-hydroksyetylowej i przekształcenie grupy hydroksylowej w grupę G znanymi metodami.

Alkilowanie redukcyjne według metody c) prowadzi się typowymi metodami literaturowymi. Reakcję można przeprowadzić w dwu etapach, to jest sprzęgając (VI) i odczynnik o wzorze B-CH2-A standardowymi metodami przez chlorek kwasu karboksylowego lub stosując odczynniki sprzęgające, takie jak dicykloheksylokarbodiimid, a następnie redukując otrzymany amid glinowodorkiem litu. Reakcję można również prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym. Kwasy karboksylowe lub aldehydy o wzorze B-CH2-A są dostępne na rynku albo opisane w literaturze.

Redukcji wiązania podwójnego indolu według metody d) dogodnie dokonuje się za pomocą diboranu lub prekursora diboranu, takiego jak kompleks z trimetyloaminą lub dimetylosulfotlenkiem, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak na przykład tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturą wrzenia, a następnie katalizowaną kwasem hydrolizę przejściowej pochodnej borowej. Redukcję można alternatywnie prowadzić działając cyjanoborowodorkiem sodu w kwasie trifluorooctowym.

Redukcję wiązania podwójnego według metody e) i f) najdogodniej prowadzi się metodą uwodornienia w alkoholu w obecności metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad, jako katalizatora.

Usunięcia podstawników chlorowcowych według metody g) dogodnie dokonuje się metodą katalitycznego uwodornienia w alkoholu w obecności katalizatora palladowego lub przez działanie mrówczanem amonu w alkoholu w podwyższonej temperaturze w obecności katalizatora palladowego.

Dialkilowanie amin według metod h) i i) dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorobenzen, toluen, N-metylopirolidon, dimetyloformamid lub acetonitryl. Reakcję można prowadzić w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub trietyloamina. Wyjściowe związki w sposobach h) i i) są dostępne w handlu lub też mogą być otrzymane z dostępnych surowców przy zastosowaniu znanych sposobów.

N-alkilowanie według metody j) prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład alkohol lub keton w podwyższonej temperaturze w obecności zasady, na przykład węglanu potasu lub trietyloaminy w temperaturze wrzenia. Alternatywnie, można stosować katalizator przeniesienia fazowego.

Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające, przykłady wykonania.

P r z y k ł a d y

Stosowane w przykładzie 1 indole podstawione przez chlorowce, metyl lub metoksyl są dostępne na rynku.

Podstawione kwasy 2-(1-indolilo)octowe stosowane w przykładzie 3 wytwarza się w znany sposób z odpowiadających podstawionych indoli i bromooctanu etylu.

Podstawione 3-(2-bromoetylo)indole stosowane w przykładzie 2 wytwarza się z odpowiadającego estru kwasu 2-(1-indolilo)octowego przez redukcję glinowodorkiem litowym do alkoholu, który następnie poddaje się działaniu układu tetrabromometan/trifenylofosfina zgodnie ze znanymi metodami literaturowymi.

Arylopiperazyny stosowane w przykładach 1, 2 i 3 wytwarza się z odpowiadających aryloamin metodą opisaną przez Martin'a i in. J. Med. Chem. 32(1989), 1052 lub metodą opisaną przez Kruse i in., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988), 303.

Wyjściowe aminy są dostępne w handlu lub opisane w literaturze jak następuje:

Synteza 5-amino-1,4-dibenzodioksanu opisana jest przez Dauksas i in., Zh. Org. Khim. 3 (1967), 1121. Odpowiednie pochodne chlorowcowane otrzymuje się w podobny sposób.

Syntezę 7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4,302,592.

Synteza 7-aminobenzofuranu została opisana przez Van Wijngaarden i in., J. Med. Chem. 31 (1988), 1934.

Synteza 7-aminobenzo[b]tiofenu została opisana przez Boswell i in., J. Heterocycl. Chem. 5 (1968), 69.

PL 190 924 B1

7- Amino-2,3-dimetylobenzofuran i odpowiednie pochodne 5-chloro i 5-metylowe wytwarza się według opisu wyłożeniowego Niemiec 3526510.

4-Aminobenzotiopiran został wytworzony według publikacji Patentu Europejskiego nr 79683.

8- Amino-6-chloro-2,2-dimetylobenzopiran otrzymano przez typowe nitrowanie 6-chloro-2,2-dimetylobenzopiranu (otrzymanego według Bolzoni i in., Angew. Chem. 90 (1978), 727) a następnie redukcję otrzymanej pochodnej 8-nitrowej. W podobny sposób otrzymano 7-amino-5-chloro-3,3-dimetylobenzofuran z 5-chloro-3,3-dimetylobenzofuranu (otrzymanego według zgłoszenia Patentu Europejskiego EP 7719800206). Odpowiednie pochodne dichlorowe otrzymano w wyniku działania w znany sposób gazowym wodorem w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora.

Arylotetrahydropirydyny są znane z literatury (dla porównania patent Stanów Zjednoczonych nr 2,891,066 lub McElvain i in., J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959), 3134. Najdogodniej, odpowiadające bromki arylowe poddaje się litowaniu przez działanie BuLi, a następnie addycji do 1-benzylo-4-piperydonu. Z kolei działanie kwasem mineralnym lub kwasem trifluorooctowym daje N-benzyloarylotetrahydropirydyny. Grupę benzylową można usunąć przez katalityczne uwodornienie lub przez działanie chloromrówczanem etylu, otrzymując odpowiadający karbaminian etylu, a następnie hydrolizę kwasową albo zasadową. Odpowiadające pochodne piperydyny można otrzymać przez redukcyjne usunięcie wiązania podwójnego z pierścienia tetrahydropirydyny. Wszystkie te procedury są dobrze znane specjalistom. Wyjściowe bromki arylowe są dobrze opisane w literaturze. W ten sposób otrzymano 4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, 4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, 4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę i odpowiadające piperydyny.

Temperatury topnienia oznaczano na aparacie Buchi SMP-20 bez korygowania. Widma masowe rejestrowano na aparacie Quattro MS-MS z firmy VG Biotech, Fisons Instruments. Układ MS-MS połączony był z układem modułowym HPLC HP 1050. Próbkę o objętości 20-50 ml (10 mg/ml) rozpuszczoną w mieszaninie 1% kwasu octowego w acetonitrylu/wodzie 1:1 wprowadzano za pomocą autosamplera, przy szybkości przepływu 30 ml/min, do jonizatora. Widma uzyskiwano przy dwu standardowych ustawieniach warunków pracy. W jednym ustawieniu uzyskiwano dane o masie cząsteczkowej (MH+) (21 eV), w drugim fragmentację cząsteczek (70 eV). Odejmowano tło. Z wzorów fragmentacji uzyskiwano intensywności względne jonów. Jeśli dla danego jonu molekularnego (MH+) nie podano intensywności, był on obecny jedynie przy pierwszych warunkach pomiaru. Widma ¹H NMR wszystkich nowych związków rejestrowano przy częstotliwości 250 MHz na aparacie Bruker AC 250 lub przy 500 MHz na aparacie Bruker DRX 500. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chloroform (99,8% D) lub dimetylosulfotlenek (99,9%). Jako wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Przesunięcia chemiczne podano w ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s= singlet, d= dublet, t= tryplet, q= kwartet, qui= kwintet, h= heptet, dd= podwójny dublet, dt= podwójny tryplet, dq= podwójny kwartet, tt= potrójny tryplet, m= multiplet. Sygnały NMR odpowiadające protonom kwasowym na ogół pomijano. Zawartość wody w substancjach krystalicznych określano metodą Karla Fischera. Standardowe procedury obróbki odnoszą się do ekstrakcji za pomocą wskazanych rozpuszczalników organicznych z właściwych roztworów wodnych, suszenia połączonych ekstraktów organicznych (bezwodny MgSO4 lub Na2SO4), sączenia i odparowywania rozpuszczalnika pod próżnią. W chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, 230-400 Mesh wg. ASTM.

P r z y k ł a d 1

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, szczawian, 1a

Roztwór 5-chloroindolu (5,0 g) w eterze dietylowym (130 ml) oziębiono do temp. 0°C w atmosferze azotu, a następnie wkroplono roztwór chlorku kwasu szczawiowego (4,6 g) w eterze dietylowym (20 ml). Po mieszaniu przez 16 godzin zebrano przez filtrację krystaliczny osad chlorku 2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo-2-oksoacetylu (7,2 g).

Roztwór tego produktu (2,0 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) wkraplano powoli, w temperaturze pokojowej, do mieszaniny 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyny (1,2 g) i trietyloaminy (7,5 g) w tetrahydrofuranie (75 ml). Całość mieszano przez 16 godzin, a następnie odsączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, uzyskując surowy 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-1,2-dioksoetylo]-5-chloro-1H-indol w postaci stałej. Produkt ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml) i wkraplano powoli do zawiesiny glinowodorku litu (2,1 g) w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po wygrzewaniu przez 3,5 godziny w temperaturze wrzenia, reakcję przerwano za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie poddano standardowej obróbce octaPL 190 924 B1 nem etylu. Uzyskany olej oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/etanol/octan etylu/trietyloamina 15:2:2:1). Sól szczawianową uzyskano z roztworu acetonowego dodając kwas szczawiowy i rekrystalizując z mieszaniny metanol/tetrahydrofuran (1:5), otrzymując 0,8 g związku 1a. T.t. 224-28°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d_s ^): 3^,05 (t, 2H^); 3^,10^-3^,50 (^m, 10H^); 4^,15^-4^,30 (^m, 4H^); 6^,50 (d, 1H^); 6^,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 233 (100%), 221 (29%), 218 (19%), 178 (59%).

Analogicznie otrzymano związki następujące:

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, szczawian, 1b. T.t. 236-40°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,10 (t, 2H^); 3^,15^-3^,45 (^m, 10H^); 4^,15^-4^,30 (^m, 4H^); 6^,50 (d, 1H^); 6^,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5%), 442 (5%), 233 (80%), 224 (21%), 222 (22%), 221 (25%), 218 (23%), 190 (19%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-metylo-1H-indol, szczawian, 1c. T.t. 205-8°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,35 (s, 3H^); 2^,95^-3^,15 (^m, 4H^); 3^,15^-3^,45 (^m, 8H^); 4^,15^-4^,30 (^m, 4H^); 6^,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5%), 233 (9%), 221 (7%), 218 (5%), 158 (100%).

6-Chloro-3-[2-[4-[2,2,5-trimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, fumaran, 1d. T.t. 232-37°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,40 (s, 6H^); 1,65-1,85 (^m, 4H^); 2^,20 (s, 3H^); 2^,30 (t, 2H^); 2^,60 (t, 2H^);2,70-2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11%), 258 (100%), 178 (14%), 70 (41%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-4-chloro-1H-indol, szczawian, 1e. T.t. 210-18°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,10^-3^,50 (m, 12H^); 4^,10^-4^,30 (m, 4H^); 6^,50 (d, 1H^); 6^,60 (d, 1H^); 6^,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (18%), 180 (25%), 178 (84%).

6-Chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 1f. T.t. 190-93°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,40 (s, 6H^); 1,75-1,95 (m, 4H^); 2^,50^-2^,70 (m, 2H^); 2^,70^-2^,80 (m, 1H^);2,85-3,05 (m, 6H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178 (16%).

6-Chloro-3-[2-4-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 1g. T.t. 200-4°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,40 (s, 6H^); 2^,70^-2^,80 (m, 2H^); 3^,00 (s, 2H^); 3^,15 (t, 2H^); 3^,30 (t, 2H^);3,35-3,50 (m, 2H); 3,85-4,00 (m, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2%), 180 (33%), 178 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, szczawian, 1h. T.t. 224-26°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,10 (t, 2H^); 3^,10^-3^,50 (m, 10H), 4^,15^-4^,35 (m, 4H^); 6^,50 (d, 1H^); 6^,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 2H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metoksy-1H-indol, półszczawian, 1i. T.t. 189-96°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,00 (t, 2H^); 3^,05^-3^,30 (m, 10H), 3^,80 (s, 3H^); 4^,15^-4^,35 (m, 4H^); 6^,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metylo-1H-indol, półfumaran, 1j. T.t. 147-54°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,40 (s, 3H^); 2^,60^-2^,80 (m, 6H^); 2^,85 (t, 2H^); 2^,95^-3^,15 (m, 4H^); 4^,15^-4^,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-metylo-1H-indol, półfumaran, 1k. T.t. 204-7°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,35 (s, 3H^); 2^,60^-2^,80 (m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 2^,95^-3^,15 (m, 4H^); 4^,10^-4^,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H);

7,40 (d, 1H); 10,60(s,1H).

PL 190 924 B1

6-Chloro-3-[2-[4-(7-chloro-1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, ll. T.t. 237-38°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d⁶⁾: 3^,00^-3^,15 ⁽m, 2H^); 3^,15^-3^,40 ⁽m, 10H^); 4^,20 ⁽s, 4H^); 6^,50 ⁽d, 1H^); 6^,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3%), 267 (42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70 (100%).

6-Chloro-3-[2-[4-(6-chloro-1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-1H-indol, szczawian, lm. T.t. 216-17°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,60 (t, ?H^); 2^,85 (t, 2H^); 3^,10 (b, 4H^); 3^,30 ⁽s, 4H^); 4^,15^-4^,30 (^m, 4H^); 6^,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70 (100%).

5- Chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 1n. T.t. 134-38°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,65^-2^,80 (^m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 3^,00^-3^,25 (^m, 6H^); 4^,50 (t, 2H^); 6^,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s,1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%).

6- Chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 1o. T.t. 205-7°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,60^-2^,75 (^m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 3^,00^-3^,20 (^m, 6H^); 4^,50 (t, 2H^); 6^,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (33%), 202 (18%), 70% (100%).

3-[2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, szczawian, 1p. T.t. 145-49°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,65^-2^,85 (^m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 3^,00^-3^,20 (^m, 6H^); 4^,50 (t, 2H^); 6^,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81%), 70 (100%).

3-[2-[4-(Benzotiofen-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-5-chloro-1H-indol, szczawian, 1q. T.t. 175,

2-176, 6°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,10 (^m, 2H^); 3^,26 (^m, 2H^); 3^,38^-3^,36 (^m, 6H^); 7^,05 (d, 1H^); 7^,09 (d, 1H^);

7,33 (s, 1H); 7,40-7,37 (m, 3H); 7,44 (d, H); 7,66 (d, H); 7,69 (s, H); 7,77 (d, 1H). MS m/z (%):

398^,1 ⁽MH+^, 1,1% (^Cl)), 396^,1 ⁽MH+^, 2^,8% (^Cl)), 230^,9 ⁽100%^), 177^,8 (58%), 69^,8 ⁽50^,8%⁾.

3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-ylo) piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, 1r. T.t. 152-153°C.

¹H NMR ⁽CDCh^): 2^,08 (^m, 2H^); 2^,75 (^m, 6H^); 2^,83 (^m, 2H^); 2^,98 (^m, 4H^); 3^,05 (^m, 2H^); 6^,80 (d, 1H); 6,99-6,94 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%):

412^.3 ⁽MH+^, 100% (^Cl)), 414^,5 ⁽MH+^, 63% (^Cl)), 247^,1 ⁽23^,7%⁾.

3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-ylo) piperazyn-1-ylo]etylo-5-bromo-1H-indol, 1s. T. t. 166-167°C.

¹H NMR (CDCh): 2^,04 (^m, 2H^); 2^,75 (^m, 6H^); 2^,82 (^m, 2H^); 2^,98 (^m, 4H^); 3^,05 (^m, 4H^); 6^,81 (d, 1H); 6,98-6,93 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,02 (s, 1H). MS m/z (%):

458^.4 ⁽MH+^, 21^,7% (®¹Br)), 456^,3 ⁽MH+^, 23^,9% (^Br)), 232^,0 (58,7%). 143^,1 (100%).

3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, 1t. T.t. 178-179°C.

¹H NMR ⁽CDCl^3): 2^,07 ^(m, 2H^); 2^,75 ^(m, 6H^); 2^,83 ^(m, 2H^); 2^,98 ^(m, 4H^); 3^,04 ^(m, 4H^); 6^,80 (d, 1H); 6,98-6,92 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). MS m/z (%): 412^,3 ⁽MH+^, 31^,8% (^Cl)), 247^,3 (81,8%), 232^,0 ⁽63^,9%^), 178^,1 ⁽63^,6%^), 143^,1% (100%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, 1u. T.t. 202-4°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,65^-2^,85 ^(m, 6H^); 2^,90 ⁽t, 2H^); 3^,20^-3^,40 ^(m, 4H^); 6^,60 ⁽s, 1H^); 6^,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, szczawian, 1v. T.t. 240-47°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,70 ⁽s, 2H^); 3^,10 ⁽t, 2H^); 3^,20^-3^,70 ^(m, 4H^); 3^,80 ⁽s, 2H^); 4^,25 ⁽s, 4H^);5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1%), 178 (100%).

6-Chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 1x. T.t. 211-14°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,75 ⁽s, 2H^); 3^,05^-3^,15 ^(m, 2H^); 3^,20 ⁽t, 2H^); 3^,25^-3^,50 ^(m, 4H^); 3^,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H);

7,40 (s. 1 1) 7 ^^6 00.1 1)1 1,11 0S. 1 1) MM 1^(%% 337 (MM+.S%% 1 17 ((10%%

PL 190 924 B1

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, półfumaran, ly. T.t. 214-20°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d⁶⁾: 2,65 ⁽s, 2H^); 2,75^-2,85 ⁽m, 4H^); 2,90^-3,00 ⁽m, 2H^); 3,10^-3,50 ⁽m, 3H^); 6,55 (s, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 25%), 178 (73%), 143 (22%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, szczawian, lz. T.t. 185-94°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,90 (s, 2H^); 3^,10^-3^,20 (m, 2H^); 3^,25^-3^,55 (m, 4H^); 3^,95 (s, 2H^); 6^,60 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/^{z (}%^): 423 ⁽MH+^, (®¹Br), 22%) 421 ⁽MH+^, (⁷⁹B^r), 20%), 224 (70%), 222 (72%) 143 (33%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, półszczawian, 1aa. T.t. 176-179°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,75 (s, 2H^); 2^,90^-3^,25 (m, 6H^); 3^,65 (s, 2H^); 6^,60 (s, 1H^); 6^,85^-6^,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12%), 162 (100%), 115 (13%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, półszczawian, 1bb. T.t. 245-50°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,85^-2^,00 (m, 4H^); 2^,75 (t, 2H^); 2^,90 (t, 2H^); 3^,05 (tt, 1H^); 3^,25 (d, 2H^); 6^,55 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo)etylo]-5-fluoro-1H-indol, szczawian, 1cc. T.t. 191-94°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,05^-2^,25 (m, 4H^); 3^,05^-3^,20 (m, 4H^); 3^,20^-4^,40 (m, 3H^); 3^,60^-3^,70 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%).

3-[2-[4-(Benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, szczawian, 1dd. T.t. 153-57°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,05^-2^,20 (m, 4H^); 3^,05^-3^,20 (m, 4H^); 3^,20^-3^,40 (m, 3H^); 3^,70 (d, 2H^); 6^,95 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117 (18%).

P r z y k ł a d 2

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, półszczawian, 2a.

Mieszaninę 3-(2-bromoetylo)-1H-indolu (1,5 g), 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyny (1,2 g), węglanu potasu (1,9 g) i jodku potasu (0,1 g) w ketonie metyloizobutylowym (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po standardowej obróbce za pomocą octanu etylu otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/etanol/octan etylu/trietyloamina 15:2:2:1). Sól fumaranową otrzymano z roztworu etanolowego dodając kwas fumarowy. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano półfumaran 2a (0,9 g). T.t. 204-7°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,60^-2^,80 (m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 2^,95^-3^,10 (m, 4H^); 4^,15^-4^,30 (m, 4H^); 6^,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H);

7,55 (0,111): 1 0,75(s,1 H).

MS m/z (%): 364 (MH+, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (10%), 144 (54%), 70 (100%).

1-Acetylo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-4-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1H-indol, 2b. T.t. 119-120°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,90 (d, 1H^); 2^,20 (s, 4H^); 2^,95^-3^,30 (m, 11H^); 3^,40^-3^,50 (m, 1H^); 3^,753,85 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H).

MS m/z (%): 408 (MH+, 54%), 233 (17%), 178 (100%), 119 (20%).

P r z y k ł a d 3

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, półfumaran, 3a

Mieszaninę kwasu 2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)octowego (2,0 g), 1-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyny (3,6 g), N,N-di-cykloheksylokarbodiimidu (2,4 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,2 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po odsączeniu i standardowej obróbce chlorkiem metylenu uzyskano olej, który oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: octan etylu/heptan/metanol 16:3:1, uzyskując 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-2-oksoetylo]-6-chloro-1H-indol w postaci oleju (2,0 g).

Olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml) i wkroplono do zawiesiny glinowodorku litu (0,9 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) w temperaturze pokojowej, a następnie wygrzewano w temperatu14

PL 190 924 B1 rze wrzenia przez 3 godziny. Po przerwaniu reakcji za pomocą 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i standardowej obróbce, otrzymano wolną zasadę 3a w postaci oleju (1,9 g). Sól półfumaranową 3a (1,0 g) otrzymano z roztworu etanolowego dodając kwas fumarowy. T.t. 215-16°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d⁶): 2^,60^-2^,85 (m, 6H^); 2^,85^-2^,95 (m, 2H^); 2^,95^-3^,10 (m, 4H^); 4^,10^-4^,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H);

7,55 (d, 1 HH 1 O0J9(s, 1 HH

MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 234 (13%), 233 (100%), 178 (12%).

Analogicznie otrzymano związki następujące:

3-[2-[4-(5-Chloro-2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, półszczawian, 3b. T.t. 210-12°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,40 (s, 6H^); 2^,55^-2^,75 (m, 6H^); 2^,80^-3^,00 (m, 4H^); 3^,05^-3^,20 (m, 4H^); 6^,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H).

MS m/z (%): 410 (MH+, 18%), 281 (32%), 279 (100%), 144 (39%).

6-Chloro-3-[2-[4-[(5-chloro-3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzo-furan-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, półfumaran, 3c. T.t. 130-32°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,25 (s, 6H^); 2^,55^-2^,70 (m, 6H^); 2^,85 (t, 2H^); 3^,00^-3^,20 (m, 4H^); 4^,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H), 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).

MS m/z (%): 446 (8%), 444 (MH+, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%).

6-Chloro-3-[2-[4-(6-chloro-2,2-dimetylo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo)etylo]-1H-indol, fumaran, 3d. T.t. 224-25°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,30 (s, 6H^); 1^,70 (t, 2H^);2^,60^-2^,75 (m, 8H^); 2^,90 ⁽t^,2H^); 2^,95^-3^,10 (m, 4H^);

6,60 (Ss H); 6635 1ó, 11-I); 6,70 (d, 11-I); 7,00 (d, 11-I); 7,20 (Ss 11-I); 7,33 H); 7,55 1ó, 11-I); W,99 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259 (11%), 178 (14%).

6-Chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, fumaran, 3e. T.t. 165-67°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,40 (s, 6H^); 2^,65^-2^,80 (m, 6H^); 2^,90 (t, 2H^); 2^,95 (s, 2H^); 3^,00^-3^,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H);

7,55 (dd , -H MS nfVz(%): 4 W(MH+,6y₀% 225 566%), 229(39%), , 17 (8%), , 00(51%), 4 45110%).

1-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, szczawian, 3f. T.t. 234-35°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,85 (s, 4H^); 2^,95^-3^,15 (m, 6H^); 4^,15^-4^,30 (m, 4H^); 4^,40 (t, 2H^); 6^,45^-6^,55 (m, 3H); 6,70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45%), 218 (100%), 178 (50%).

1-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, szczawian, 3g. T.t. 234-35°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,85 (s, 4H^); 2^,95^-3^,15 (m, 6H^); 4^,15^-4^,30 (m, 4H^); 4^,45 (t, 2H^); 6^,40^-6^,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+, 44%), 218 (100%), 178 (62%).

1-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, szczawian, 3h. T.t. 230-31°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,90 (s, 4H^); 2^,95^-3^,20 (m, 6H^); 4^,15^-4^,30 (m, 4H^); 4^,45 (t, 2H^); 6^,40^-6^,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63%), 162 (100%).

1-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 3i. T.t. 225-29°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,95 (s, 4H^); 3^,05^-3^,20 (m, 6H^); 4^,10^-4^,30 (m, 4H^); 4^,45 (t, 2H^); 6^,40^-6^,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (t, 2H).

MS m/z (%): 364 (MH+, 100%), 218 (85%), 146 (80%).

1-[2-[4-(2, 3-Dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 3j. T.t. 223-26°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,85 (s, 4H^); 3^,00 (t, 2H^); 3^,05^-3^,20 (m, 6H^); 4^,40 (t, 2H^); 4^,50 (t, 2h^); 6^,45 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146 (98%).

P r z y k ł a d 4

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1 H-indol, seskwiszczawian, 4a.

PL 190 924 B1

Roztwór związku 2a (16 g) w kwasie trifluorooctowym (200 ml) traktowano porcjami borowodorku sodu (2 x 2,9 g, w odstępach co 1,5 godziny) w temperaturze pokojowej, a następnie mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i doprowadzono do odczynu alkalicznego za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym poddano standardowej obróbce. Otrzymany olej oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/octan etylu/etanol/trietyloamina 15:2:2:1) uzyskując tytułową zasadę w postaci żółtego oleju (13,8 g). Tytułowy szczawian otrzymano z wolnej zasady (1,4 g) w postaci krystalicznego osadu z etanolu dodając kwas szczawiowy (0,9 g). T.t. 145-50°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1,75^-1,85 (m, 1H^); 2^,05^-2^,15 (m, 1H^); 2^,95^-3^,30 (m, 12H^); 3^,60 (t, 1H^);

4,20 (d, 4H); 6,55(0,221); 6,66(d,2H); 6,77(t, 1H); 7,10(d, 1H). MS m/z(%): 336 (MH+,1 0%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118 (100%).

Analogicznie otrzymano związki następujące:

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-5-fluoro-1H-indol, półszczawian, 4b. T.t. 201-5°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1,60-1,80 (m, 1H^); 1^,95^-2^,10 (m, 1H^); 2^,60^-3^,30 (m, 12H^); 3^,35 (t, 1H^);

4,20 (d, 44^H 6/3353655 (m,3H); 661153622 (m, 221); 6,99 (d, H). IM m/z(%): 338 ^++33%), 117 (28%), 150 (12%), 136 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-2,3-dihydro-1H-indol, szczawian, 4c. T.t. 153-57°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,70^-1^,85 (m, 1H^); 2^,05^-2^,20 (m, 1H^); 2^,85^-3^,05 (m, 2H^); 3^,05^-3^,35 (m, 10H); 3,60 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,60 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39%), 178 (39%), 152 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-6-chloro-2,3-dihydro-1H-indol, szczawian, 4d. T.t. 185-88°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1,75-1,85 (m, 1H^); 2^,00^-2^,10 (m, 1H^); 2^,90^-3^,30 (m, 12H^); 3^,60 (t, 1H^);4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H).

MS m/z (%): 400 (MH+, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152 (100%).

P r z y k ł a d 5

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-butylo-1H-indol, szczawian, 5a.

Roztwór związku 2a (1,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 0,14 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze pokojowej. Po wymieszaniu przez 30 minut wkroplono roztwór 1-bromobutanu (0,85 g) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę poddano standardowej obróbce za pomocą octanu etylu, uzyskując olej, który oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/octan etylu/trietyloamina 15:3:2). Otrzymany olej przeprowadzono w tytułową sól szczawianową (0,7 g) z acetonu dodając kwas szczawiowy. T.t. 168-74°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 0^,90 (t, 3H^); 1^,25 (qv, 2H^); 1^,70 (qv, 2H^); 3^,05 (t, 2H^); 3^,15^-3^,40 (m, 8H^);4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%).

Analogicznie otrzymano związki następujące:

1-Allilo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 5b. T.t. 187-90°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,05 (t, 2H^); 3^,10^-3^,40 (m, 10H^); 4^,20 (d, 4H^); 4^,75 (d, 2H^); 5^,05 (d, 1H^);

5,15 (d, 1 1+ 5,90-6,00 (m, 1 1+ 6,50(d, 1 1+ 6,55(0, 1 1+ 6,75 (1, 1 1+ 7/)5(1( 1 1+; 7/11 (1, 1 1+ 7,22 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).

MS m/z (%): 404 (MH+, 38%), 233 (3%), 184 (43%), 120 (29%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-propargilo-1H-indol, szczawian, 5c. T.t. 168-72°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 3^,00^-3^,30 (m, 12H^); 3^,40 (t, 1H^); 4^,25 (d, 4H^); 5^,05 (d, 2H^); 6^,50 (d, 2H^);

6,55 (d,1 1+ 7,10(1, 1 1+ 7 1 1+ 7 ^^3 05, 1 1+ 7,50(d,1 1+ 7,66(d,1 1+

MS m/z (%): 402 (MH+, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%).

P r z y k ł a d 6

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1-metylo-1H-indol, szczawian, 6a.

Roztwór związku 4a (1,5 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 0,21 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 30 minut, wkroplono do niego roztwór jodometanu (0,75 g) w suchym tetrahydrofura16

PL 190 924 B1 nie (25 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę i standardowej obróbce za pomocą octanu etylu otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/octan etylu/trietyloamina 15:3:2). Uzyskany olej przekształcono w tytułową sól szczawianową (0,3 g) z acetonu dodając kwas szczawiowy. T.t. 155-65°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,75^-1^,85 (m, 1H^); 2^,05^-2^,15 (m, 1H^); 2^,70 (s, 3H^); 2^,90^-3^,25 (m, 12H^);

3,40 (t, 11^); 4,15-4,33 (m, 4H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,66 (t, 11^); 6,77 (t, 11^); 7,00 (t, 11^); 7,10 (d, 11^). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 178 (4%), 132 (53%).

Analogicznie otrzymano związki następujące:

3-[2-[4-(1,4-Benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]-1-benzylo-2,3-dihydro-1 H-indol, szczawian, 6b. T.t. 158-65°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,75^-1^,85 1H^); 2^,10^-2^,20 1H^); 2^,90^-3^,30 12H^); 3^,45 (t, 1H^);

4,15-4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65-6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H).

MS m/z (%): 456 (MH+, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130 (11%).

1-Allilo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1 H-indol, szczawian, 6c. T.t. 133-36°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 1^,75^-1^,85 (m, 1H^); 2^,10^-2^,20 (m, 1H^); 2^,95^-3^,35 (m, 12H^); 3^,50 (t, 1H^);3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H),

6,55 (tl, 2H); 6,(55 (( (H); 675 (( (H); 7^0 (( (H); Ϊ,Κ) (tl, H^); MS m/z ((/%; 446 (MH+, 1^%); 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117 (20%).

P r z y k ł a d 7

1-Acetylo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, szczawian, 7a.

Mieszaninę związku 2a (2,0 g), wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,2 g), wodorotlenku sodu (1,0 g) i chlorku metylenu (40 ml) mieszano przez 10 minut, a następnie wkroplono do niej roztwór chlorku acetylu (0,97 g) w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano wodę, a następnie poddano standardowej obróbce. Otrzymany olej oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent: heptan/octan etylu/trietyloamina 17:1:1), uzyskując żółty olej, który przekształcono w tytułową sól szczawianową (0,75 g) z acetonu, dodając kwas szczawiowy. T.t. 199-202°C.

¹H NMR ⁽DMSO^-d^6): 2^,65 (s, 3H^); 3^,05 (t, 2H^); 3^,15 (s, 10H^); 4^,20 (d, 2H^); 4^,25 (d, 2H^); 6^,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H).

MS m/z (%): 406 (MH+, 28%), 233 (44%), 218 (39%), 144 (100%).

Testy farmakologiczne

Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów 5-HT1A określano mierząc hamowanie wiązania radioaktywnego ligandu z receptorem 5-HT1A, jak opisano poniżej:

Hamowanie wiązania ³H-5-CT z receptorami ludzkimi 5-HT1A.

Metodą tą określane jest hamowanie in vitro przez leki wiązania agonisty ³H-5-karboksamidotryptaminy (³H-5-CT) ze sklonowanymi receptorami ludzkimi 5-HT1A, stabilnie wyrażanymi w transfekowanych komórkach HeLa (HA7) (A. Fargin i in. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848). Oznaczenia wykonywano stosując modyfikację metody opisanej przez M. A. Harrington'a i in. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Ludzkie receptory 5-HT1A (40 mg homogenizatu komórkowego) inkubowano przez 15 minut w temp. 37°C w roztworze buforowanym 50 mM Tris o pH 7,7 w obecności ³H-5-CT. Wiązanie niespecyficzne oznaczano dodając 10 mM metergoliny. Reakcję przerywano przez szybkie odsączenie przez filtr Unifilter GF/B na Tomtec Cell Harvester. Osady z filtra zliczano za pomocą Packard Top Counter.

PL 190 924 B1

Rezultaty zebrano w tabeli 1:

Związek nr	Hamowanie wiązania 3H-5-CT IC50 (nM)
1a	17
1b	7,2
1c	2,5
1d	55
1e	11
1f	6,1
1g	2,8
1h	4,6
1i	6,9
1j	14
1k	2,0
1l	12
1m	99
1n	8,2
2a	2,9
2b	13
1v	0,81
3a	1,2
3b	3,6
3d	21
4d	14
Pindolol*	100

Tabela 1. * związek porównawczy

Związki według wynalazku były również badane pod kątem ich wpływu na wychwyt zwrotny serotoniny w następującym teście:

Hamowanie wychwytu ³H-5-HT przez synaptosomy mózgu szczura

Metoda ta umożliwia oznaczenie in vitro zdolności leków do hamowania akumulowania ³H-5-HT w synaptosomach mózgu szczura. Oznaczenie prowadzono według opisu J. Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Rezultaty zebrano w tabeli 2:

Związek nr	Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny IC50 (nM)
1	2
1a	5,0
1b	2,8
1c	45
1d	36
1e	0,25

PL 190 924 B1 cd. tabeli 2

i	2
if	5,9
ig	3,8
ih	1,7
ii	6,8
ij	3,5
ik	18
il	7,7
im	57
in	2,1
1v	0,85
2a	3,5
2b	12
3a	5,3
3b	8,3
3d	15
4d	4,3
Paroksetyna*	0,29

Tabela 2. * związek porównawczy

Działanie antagonistyczne wybranych związków według wynalazku wobec receptora 5-HT₁a szacowano in vitro wobec sklonowanych receptorów 5-HTia, trwale wyrażanych w transfekowanych komórkach HeLa (HA7). W teście tym ocenia się działanie antagonistyczne wobec 5-HTia mierząc zdolność związków do antagonizowania indukowanego przez 5-HT hamowania akumulowania cAMP wywołanego forskoliną. Badanie prowadzono stosując modyfikację metody opisanej przez P. J. Pauwelsa i in., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.

Rezultaty zebrano w tabeli 3:

Związek nr	Antagonizm hamowania akumulowania cAMP wywołanego forskoliną IC50 (nM)
i	2
ia	2900
ib	5000
1e	2400
if	1800
ig	1800
ih	280
ii	620
ij	980
ik	580
in	1900
io	3200

PL 190 924 B1 cd. tabeli 3

1	2
1t	5900
1u	2000
1v	3300
1x	3000
2a	160
2b	250
3a	500
3c	2600
3d	2300
4d	890
6a	100
Pindolol*	270

Tabela 3. * związek porównawczy

Niektóre ze związków według wynalazku badano również pod kątem ich działania in vivo na receptory 5-Tu w teście opisanym przez C. Sancheza i in., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, str. 245. W teście tym działanie antagonistyczne związków badanych jest określane przez pomiar zdolności hamowania przez związki zespołu 5-HT indukowanego przez 5-MeO-DMT.

Związki według wynalazku posiadają cenne własności hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i mają działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT1A. Związki według wynalazku są zatem uważane za użyteczne w leczeniu chorób i zaburzeń reagujących na hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT1A. Choroby reagujące na hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny są dobrze znane ze stanu techniki i obejmują choroby afektywne, takie jak depresja, psychoza, zaburzenia lękowe obejmujące uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzenia paniczne i zaburzenia natręctw myślowych oraz czynności przymusowych.

Jak objaśniono powyżej, antagonistyczne działanie związków według wynalazku wobec receptorów 5-HT1A przeciwdziała mechanizmowi ujemnego sprzężenia zwrotnego, wywołanego przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, a zatem należy się po nich spodziewać skuteczniejszego działania hamującego wychwyt zwrotny serotoniny.

Zastrzegane związki uważa się zatem za szczególnie przydatne jako leki o szybkim początku działania w leczeniu depresji. Związki mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu depresji nie reagujących na aktualnie dostępne SSRI.

Preparaty farmaceutyczne

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi z techniki. Na przykład tabletki można wytwarzać mieszając składnik czynny ze znanymi środkami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami, a następnie tabletkując mieszaninę w typowej maszynie tabletkującej. Przykładowe środki pomocnicze i rozcieńczalniki obejmują skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i podobne. Można również stosować inne dowolne środki pomocnicze lub środki barwiące, zapachowe, konserwujące i podobne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami czynnymi.

Roztwory do iniekcji otrzymuje się rozpuszczając składnik aktywny i dopuszczalne środki pomocnicze w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie wodzie jałowej, uzupełniając do odpowiedniej objętości, wyjaławiając roztwór i napełniając nim odpowiednie ampułki lub fiolki. Można ponadto dodawać dowolne odpowiednie środki pomocnicze stosowane w technice, takie jak środki tonizujące, konserwujące, antyutleniacze i inne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytwarzane zgodnie z wynalazkiem można podawać w dowolny dogodny sposób, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów i podobnych, albo pozajelitowo w postaci roztworów do iniekcji. W celu wytworzenia takich kompozycji stosuje się sposoby dobrze znane z techniki, stosując dowolne

PL 190 924 B1 farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, wypełniacze lub inne zazwyczaj stosowane środki.

Dogodnie, związki według wynalazku podaje się w postaci dawki jednostkowej zawierającej wymienione związki w ilości około 0,01 do 1000 mg. Całkowita dawka dzienna mieści się zazwyczaj w przedziale około 0,05 - 500 mg, korzystnie około 0,1 - 50 mg składnika czynnego według wynalazku.

Claims

1. Poohooneinddlu lubb ,3-dihydroinddlu o wzorze:

oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których

X o^znac^za -O-, ^-S^- l^ub ^-CR⁴R^5-

Y o^znac^za -CR⁶R⁷-, ^-CR⁶R^7-CR⁸R^9- l^ub ^-CR⁶=CR^7-; l^ub

X i Y t^worz^ą ra^zem ^gr^{upę -}CR⁴=CR^5- l^ub ^-CR⁴=CR^5-CR⁶R^7-;

Z oznacza -O- lub -S-;

W oznacza N, C lub CH;

R¹, R² i R- są niezależnie wybrane spośród wodoru, fluorowca, trifluorometylu, C1-C4-alkilu, C2-C₄-alkenylu, C2-C4-alkinylu, C3-C7-cykloalkilu, C1-C4-alkoksylu, hydroksylu, formylu, -CO-C1-C4-alkilu, grupy aminowej, grupy C1-C4-alkiloaminowej, grupy di-C1-C4-alkiloaminowej, grupy -CO-C1-C4-alkiloaminowej, grupy C1-C4-alkoksykarbonyloaminowej, grupy aminokarbonyloaminowej, grupy C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminowej, grupy di-C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminowej, nitrowej i cyjanowej;

r4, R⁵, r6, r⁷, r⁸ i r9 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub C1-C4-alkilu;

A oznacza grupę o wzorze (II) lub wzorze (IV) w których we wzorze (II) R¹⁵ i R¹6 oznaczają wodór lub fluorowiec, a we wzorze (IV) linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie; R¹¹ jest wybrany spośród wodoru, C1-C4-alkilu, C2-C4-alkinylu i benzylu, a R™, R¹⁵ i R¹6 oznaczają wodór, fluorowiec, C_rC4-alkil lub C1-C4-alkoksyl.

2. Związki według zastrz. 1, w których Z oznacza -O-.

3. Związki według zastrz. 1, w których Z oznacza -S-.

4. Związki według zastrz. 1, w których A stanowi grupę o wzorze (II).

5. Związki według zastrz. 1, w których A stanowi grupę o wzorze (IV).

6. Związki według zastrz. 2, w których A stanowi grupę o wzorze (II).

7. Związki według zastrz. 2, w których A stanowi grupę o wzorze (IV).

PL 190 924 B1

8. Związki według zastrz. 3, w których A stanowi grupę o wzorze (II).

9. Związki według zastrz. 3, w których A stanowi grupę o wzorze (IV).

10. Zwiąąkiweeługz zatrz.1 d o1 2,w któóryCR⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸i R⁹9 ą wyyranne spóróówoodru lub metylu.

11. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z następujących: 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-metylo-1H-indol, 6-chloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-4-chloro-1H-indol, 6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, 6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metoksy-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(6-chloro-2,2-dimetylo-3,4-dihydro-2H-benzopiran-8-ylo)-piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etyloj-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-metylo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-metylo-1H-indol,

5- chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-1H-indol, 3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, 3-[2-[4-(benzotiofen-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, 3-[2-[4-(benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-chloro-1H-indol, 3-[2-[4-(benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, 3-[2-[4-(benzotiopiran-8-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

6- chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-ylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-5-bromo-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-5-fluoro-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-6-chloro-1H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1 H-indol,

1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2,3-dihydro-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-butylo-1H-indol,

1-allilo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-propargilo-1H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1-benzylo-2,3-dihydro-H-indol,

1-acetylo-3-[2-[4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-1H-indol, lub ich soli addycyjnych z kwasem.

PL 190 924 B1

12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony jak w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

13. Zastosowaniezwiązku określonego jak w zas^z. 1, lub j ego f;^r^r^^dopuszczalnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do leczenia chorób afektywnych, w tym depresji, psychozy, zaburzeń lękowych łącznie z lękiem uogólnionym, lekiem panicznym i chorobą natręctw myślowych oraz czynności przymusowych.