UA59408C2 - Похідні індолу та 2,3-дигідроіндолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Похідні індолу та 2,3-дигідроіндолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA59408C2 UA59408C2 UA2000020949A UA00020949A UA59408C2 UA 59408 C2 UA59408 C2 UA 59408C2 UA 2000020949 A UA2000020949 A UA 2000020949A UA 00020949 A UA00020949 A UA 00020949A UA 59408 C2 UA59408 C2 UA 59408C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- indole
- piperazin
- benzodioxan
- chloro
- ethyl
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 32
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical class ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC=C2 YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCC2 UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOHVHJNFQYADX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-benzofuran-7-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1N HIOHVHJNFQYADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNSNOSVGJPSHX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 GRNSNOSVGJPSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJVTNQWFSAWSK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 KKJVTNQWFSAWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UNPRDCDXJOUBJW-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromen-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CCSC2=C1 UNPRDCDXJOUBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPORGFRCKHCFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=3OC=CC=3C=CC=2)=C1 CQPORGFRCKHCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPMKTVBKSEOIM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=12OC(C)(C)CC2=CC=CC=1C1=CCNCC1 KPPMKTVBKSEOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTGXYBPWKLXDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 QFTGXYBPWKLXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYJMBGIZWRFMR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=12OCCC2=CC=CC=1C1=CCNCC1 ABYJMBGIZWRFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMCJVKPGBQJKZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)COC2=C1 BUMCJVKPGBQJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXGDRJULOVWAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethylchromen-8-amine Chemical compound NC1=CC(=CC=2C=CC(OC=21)(C)C)Cl SXXGDRJULOVWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical class CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до похідного індолу та 2,3-дигідроіндолу загальної формули (І) , (І) будь-якого з його енантіомерів або будь-якої їх суміші, або його кислотно-адитивної солі, де A, R1, R2, R,3 W, X, Y i Z такі, як описано в описі винаходу. Сполуки є сильнодіючими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і мають антагоністичну активність у відношенні 5-НТ1А-рецепторів.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових похідних індолу та 2,3-дигідроіндолу, які є сильнодіючими інгібіторами 2 зворотного захоплення серотоніну, фармацевтичних препаратів, що містять ці сполуки, та використання їх для лікування порушень або хвороб, які сприйнятливі до інгібування зворотного захоплення серотоніну. Сполуки винаходу мають також антагоністичну активність до 5-НТ.д-рецепторів і вважаються особливо корисними для лікування депресії.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (або 5-НТ, тобто 5-гідрокситриптамін) (ЗК), такі 70 як флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін і циталопрам, є головним шагом уперед в лікуванні депресії, оскільки вони мають менші і менш серйозні побічні дії у порівнянні з антидепресантами першого покоління (трициклічні сполуки та неселективні інгібітори моноаміноксидази (МАО)). Побічні дії, зв'язані з антидепресантами першого покоління, такі, що вони змушують деяких пацієнтів відмовитися від лікування.
ЗК та всі інші антидепресанти, які доступні зараз, мають серйозний недолік, який полягає в тому, що для 72 досягнення терапевтичного ефекту необхідні декілька тижнів лікування. Пізній початок дії являє собою значну проблему, особливо при лікуванні пацієнтів з серйозною депресією і суїцидним потенціалом. Крім того, кожний третій пацієнт не сприйнятливий до ЗЗКІ.
Електрофізіологічними експериментами на щурах було показано, що термінове введення З5КІ знижує збудження 5-НТ-нейронів (серотонінергічні нейрони) ядра дорсального шва в головному мозку гризунів, тоді як 20 тривале лікування З5КІ веде до нормалізації збуджувальної активності 5-НТ-нейронів (Агрогеїйи5, |. еї аї,
Машйпуп-Зсптіедерегуз Агсп. РІпаптасої. 1995, 352, 157; Сагівіде, 5. Е. еї аїЇ, Вг. У. Рпагтасої. 1995, 115, 1064; Спариї, У. еї аі, Маопуп-Зспітіедерегуз Агсп. Ріаптасої. 1986, 33, 342). Крім того, було виявлено, що відновлення збуджувальної активності 5-НТ-нейронів зв'язано з десенсибілізацією соматодендритних 5-НТ/д-ауторецепторів (Ге Році, Е. еї аїЇї, Машйпуп-Зспітіедерегувз Агсй. РІаптасої. 1995, 352, 141; с 29 |пметіглі, В. еї аі, Єшг. У. Рнагтасої. 1944, 260, 243). о
Було зроблено припущення, що одночасне введення З5КІ"5 і агента, який викликає швидку десенсибілізацію або інгібування 5-НТ 1д-рецептор-медійованого механізму зворотного зв'язку, призводить до швидкого початку антидепресивної дії (Апідавз, ГР. еї аіІ. Ттепаз Меийговзсі. 1966, 19, 378; Ое Мгу, 9., ек аіЇ, Огид Мемуз Регзрес. 1996, 9, 270). со 30 Дія комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста ав 5-НТ.д-рецептора була оцінена в декількох дослідженнях (Іппі5, К. В. еї аіІ., Еиг. У. Рпагтасої., 1987, 143, р 195-204 та Сагізіде 5. Е., Вг. У. РІіагтасоЇї. 1995, 115, р 1064-1070, Віїег, Р. еї аЇ. Ттепав РВагптасо). в сі. 1994, 75, 220). В цих дослідженнях було виявлено, що антагоністи 5-НТ 1д-рецептора інгібують зниження в Ге») збудженні, викликаному екстреним введенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. 3о Крім того, лікування комбінацією піндололу (добре відомий антагоніст 5-НТ д-рецептора о і Д-адренорецептора) і ЗЗКІ5 було оцінено в клінічних випробуваннях. Повідомлялося про визначне поліпшення в настрої пацієнтів в межах одного тижня. Крім того, було показано, що комбіноване введення піндололу і З5КІ проявляє гарну дію на пацієнтів, що були несприйнятливі до лікування доступними в цей час антидепресантами. « дю (Апідаз Р. еї аЇ., Агсй. Сеп. Реуспіайу, 1994, 51, р 248-251 та Віїег, Р. еї аї., 9. Сіїп. Резуспорпагтасої). з 1995, 15, р 217-2220. с Було зареєстровано декілька заявок на патенти, які включають використання комбінації 5-НТ /д-антагоніста :з» та інгібітору зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії (дивіться європейські патенти ЕР-А2-687 472 | ЕР-А2-714 663).
В європейському патенті ЕР-А1-529 462 описані деякі похідні 1,4-бензодіоксану, які мають загальну формулу: о в тлу пі р. в-а-к М о іш КІ пи де В - це необов'язково заміщена індол-З-ільна група і 0 - це С Норд, де п-1, 2, 3, 4, 5 або 6. о 20 Зазначається, що ці сполуки мають серотонін-агоністичну і серотонін-антагоністичну активність, а також активність, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, що їх можна використати в якості анксиолітиків, со антидепресантів, антипсихотичних, гіпотензивних і цереброзахисних агентів.
В патенті США Мо5200943, Регтедаага еї аї., описані стосовні до них індоли, індазоли, 2-індолони та їх 2,3-дигідропохідні, що мають формулу:
Ук (сно, МА-Аг в-- рі ю що і: 60 де Х - це -СН-, -СН»о-, -МН- або -СО- та Аг - це ей б5 де ХУ - це О або 5, 7 - це О, 5 або -СН»о- та п-1, 2 або 3.
Означені сполуки є цінними лігандами 5-НТ|. д-рецептора.
Задачею цього винаходу є забезпечення сполуками з сильною інгібуючою зворотне захоплення серотоніну активністю, а також з антагоністичними властивостями до 5-НТ 1д-рецепторів. Такі сполуки можна використати в якості лікарських засобів з швидким початком дії для лікування афективних розладів, таких як депресія.
Наступною задачею цього винаходу є забезпечення фармацевтичною композицією, яка включає вищезазначені сполуки в якості активних інгредієнтів.
Винахід далі, серед іншого, включає наступні сполуки, окремо або в комбінації.
Похідне індолу або 2,3-дигідроіндолу, що має формулу: 70 кл
Он
М / ху є будь-який з його енантіомерів або будь-яка їх суміш, або його кислотно-адитивна сіль, де Х - це -О-, -5- або -СВ'К- і
У - це-СВ5В7-, -СВ9в7-СВ8ве9- або -СВ5-СВ 7- або
Х і Х разом утворюють групу -«СВ7-СВ5- або -СВ7-СВ Свв, 7 - це -О- або -5-;
МУ - це М, С або СН;
А - це група, вибрана з групи формул (І), (11) ї (ІМ): веояч я я" аз я як / я й я -О --с " нова се / в" ви в" я в о по (ї (м де переривчаста лінія означає необов'язковий зв'язок;
В", в, в в, ВЗ в, Во, вв кожний є незалежно вибраний з водню, галогену, трифторометилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, алкокси, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, 09 ациламіно, алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, діалкіламінокарбоніламіно, (ав) нітро, ціано і арилу або арилалкілу, де арил може бути заміщений галогеном, трифторометилом, алкокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро та ціано; т
В", в», 85, В", 8 і 29 кожний є незалежно вибраний з водню і алкілу, та Ге)
В"! є вибрзний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ацилу і формілу. ю
Згідно з одним варіантом винаходу 7 - це -О- та інші замісники такі, як визначено вище.
Згідно з другим варіантом винаходу 7 - це -5- та інші замісники такі, як визначено вище.
Згідно з третім варіантом винаходу А - це група формули (Ії) та інші замісники такі, як визначено вище.
Згідно з четвертим варіантом винаходу А - це група формули (ЇЇ) та інші замісники такі, як визначено вище. «
Згідно з п'ятим варіантом А - це група формули (ІМ) та інші замісники такі, як визначено вище. з с Таким чином, згідно зі спеціальним варіантом винаходу . А - це група формули (І) і 2 - це -О-, А - це група формули (ПІ) і 2 - це -О-, и?» А - це група формули (ІМ) і 2 - це -О-, А - це група формули (ІЇ) і 2 - це -5-,
А - це група формули (ПІІ) і 7 - це -5- або А - це група формули (ІМ) і 7 - це -5-.
Згідно з наступним варіантом винаходу Б", В? 25, В", 8 і 29 вибрані з водню або метилу. с Прикладами сполук за цим винаходом є: 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-хлор-1Н-індол, іш 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІетил|-5-бром-1Н-індол, «г» 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-2-метил-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетилІ|-1Н-індол, о 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-4-хлор-1Н-індол, (Че б-Хлор-3-(2-(І4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетилІ|-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридил|етилІ-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-5-метокси-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-метил-1Н-індол,
Ф, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-6-метил-1Н-індол, ко 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетил|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-б-хлор-1Н-індол, во 3-(2-І4-(5-Хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(-2,2-диметил-2,3-дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-4-метил-1Н-індол, 65 3-(2-І4-(7-Хлор-1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил)|-б-хлор-1Н-індол, 2-(2-(А-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол,
1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-6-хлор-2,3-дигідроіндол, б-Хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідро-1-пІіридил|етил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксин-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|Ііетил|-6-хлор-1Н-індол та 3-(2-(4-(1,3-Бензодіоксолан-4-іл)піперазин-1-ілІетил|-б-хлор-1Н-індол, 70 б-Хлор-3-(2-І4-(6-хлор-1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 5-Хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-І4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензотіофен-7-іл)піперазин-1-іл|Ііетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-І4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іліетил|-5-бром-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-їіндол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілІіетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-«-Бензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетил)|-5-бром-1Н-індол, сч 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|Іетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|Іетил|-б-хлор-1Н-індол, і) 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(І4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетил|-5-бром-1Н-індол, 1-Ацетил-3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-4-іл)піперазин-1-іліетилІ-2,3-дигідро-1Н-індол, со зо 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-їіндол, 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-б-хлор-1Н-індол, о 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-1Н-індол, «г 1-(2-І4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-2,3-дигідро-1Н-індол, ме) 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|ІетилІ|-2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол, ю 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-хлор-2,3-дигідро-1Н-індол, 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетил|-1-бутил-1Н-індол, 1-Аліл-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-1 -пропаргіл-1Н-індол, « 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-2,3-дигідро-1-метил-1Н-індол, з с 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-1-бензил-2,3-дигідро-1Н-індол, . 1-Аліл-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ-2,3-дигідро-1Н-індол, и?» 1-Ацетил-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол, с 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-5-фтор-1Н-їіндол, 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, ік 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол та їх 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-фтор-1Н-індол, або їхні кислотно-адитивні солі. о Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її с фармацевтично прийнятну сіль і, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Згідно з наступним варіантом винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування боб Порушень або хвороби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТд-рецепторів.
Ф) Зокрема, винахід відноситься до застосування сполуки по даному винаходу або її фармацевтично прийнятної ка кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування афективних порушень, таких як депресія, психоз, тривожні порушення, які включають загальне тривожне порушення, панічне порушення і бор нав'язливе компульсивне порушення.
Згідно з ще одним варіантом даний винахід відноситься до способу лікування порушення або хвороби живого тваринного організму, включаючи людину, сприйнятливого до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ.д-рецепторів, який містить введення в такий тваринний організм, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної 65 солі.
Зокрема, винахід відноситься до способу лікування афективних порушень, таких як депресія, психоз,
тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічне порушення і нав'язливе компульсивне порушення, який містить введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі живому тваринному організму, включаючи людину, які потребують цього.
Завдяки їхньої комбінованої дії, антагонізму 5-НТ /д-рецепторів і інгібуванню зворотного захоплення серотоніну, сполуки винаходу вважають особливо корисними в якості лікарських засобів для лікування депресії зі швидким початком дії. Сполуки можуть бути також корисними для лікування депресії у пацієнтів, які несприйнятливі до лікування доступними зараз антидепресантами.
Вважається, що заявлені тут сполуки можна використовувати для лікування депресії, що вимагає швидкого 7/0 початку антидепресивної дії, або депресії, що несприйнятлива до інших антидепресантів.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Алкіл означає нерозгалужений або розгалужений ланцюг, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, включаючи, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил.
Алкеніл означає ланцюг з атомів вуглецю від двох до чотирьох, що містить один подвійний зв'язок, /5 Включаючи, наприклад, етеніл, 1-,2-пропеніл, 2-,3-пропеніл і т. ін.
Алкініл означає ланцюг з атомів вуглецю від двох до чотирьох, що містить один потрійний зв'язок, включаючи, наприклад, етиніл, 1-,2-пропініл, 2,3-пропініл і т. ін.
Циклоалкіл означає циклічний алкіл, що містить від трьох до семи атомів вуглецю, включаючи циклопропіл, циклобутил і т. ін.
Алкокси - це -О-алкіл, де алкіл такий, як визначено вище.
Ацил - це -СО-алкіл, де алкіл такий, як визначено вище.
Алкіламіно - це -МН-алкіл та діалкіламіно - це -М-(алкіл)», де алкіл такий, як визначено вище.
Ациламіно - це -МН-ацил, де ацил такий, як визначено вище.
Алкоксикарбоніламіно - це алкіл-0О-СО-МН-, де алкіл такий, як визначено вище. сч
Алкіламінокарбоніламіно - це алкіл- МН-СО-МН-, де алкіл такий, як визначено вище.
Діалкіламінокарбоніламіно - це (алкіл)У-МН-СО-МНУ-, де алкіл такий як визначено вище. і)
Арил - це ароматичне кільце, таке як феніл або нафтил.
Арилалкіл - це арил-алкіл, де арил і алкіл такі, як визначено вище.
Прикладами органічних кислотно-адитивних солей згідно з винаходом є солі малеїнової, фумарової, со зо бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метилсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, о цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітгаконової, гліколевої, п-амінобензойної, «г глютамінової, бензолсульфонової і теофілін-оцтової кислот, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-бромотеофілін. Прикладами неорганічних кислотно-адитивних солей є солі хлористоводневої, ме) бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Кислотно-адитивні солі згідно з ю винаходом, переважно, є фармацевтично прийнятними солями, які утворені нетоксичними кислотами.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. ін. В цілому, для призначення цього винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам. «
Деякі сполуки даного винаходу містять хіральні центри, і такі сполуки існують в формі ізомерів (тобто з с енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші.
Рацемічні форми можна розщепити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розподілом їхніх ;» діастереоїзомерних солей оптично активною кислотою і виділенням оптично активної сполуки-аміну обробкою основою. Інший спосіб розщеплення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично-активній матриці. Рацемічні сполуки даного винаходу можна, таким чином, розщепити на їхні оптичні с антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією, наприклад, 4- або І-тартратних, манделатних або камфорасульфонатних) солей. Сполуки даного винаходу можна також розщепити шляхом утворення се) діастереоізомерних похідних. їх Можна використати додаткові способи розщеплення оптичних ізомерів, відомих фахівцям в даній галузі. Такі способи включають способи, що обговорюються в .). дадцев, А. СоїІе( апа 5. УМіеп "Епапіотегв, Касетаїйез апа о Кезоїшіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981). с Оптично активні сполуки можна також отримати з оптично активних вихідних матеріалів.
Сполуки винаходу можна отримати одним з наступних способів, які включають: а) відновлення карбонільних груп сполуки формули: в: в! ви в
Ге! / м і- М М в в Оу хи в Й в 60 (М де Б! - 83, 812, 1 - Вт, Х, У, 7, МУ і переривчаста лінія такі, як визначено вище;
Б) алкілування аміну формули: б5 вк в я ММ хх зу му дев'-в3Х,х,7, Мі переривчаста лінія такі, як визначено вище, реагентом формули С-СНоСН»-А, де А - як визначено вище, і С - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат; с) відновлювальне алкілування аміну формули: в? в' , -т вк М Мн
М / 5 хи (м) дев'-в3,Х,х,7, Мі переривчаста лінія такі, як визначено вище, реагентом формули В-СН 5-А, де А - як визначено вище, і В - це група або альдегіду, або карбонової кислоти; а) відновлення подвійного зв'язку індолів формули: в? в
З, ї У
В М М-(сн5р-А с хи о (МІ) де В! - ВУ, Х, М, 7, М і переривчаста лінія такі, як визначено вище, і А" - це група формули (І), (11) або (ІМ), як зазначено вище, в якій переривчаста лінія - це зв'язок для отримання відповідних похідних ее) 2,3З-дигідроіндолу; е) відновлення подвійного зв'язку тетрагідропіридинів формули: о вк в «І
Ан (є)
ІС в) ху (МІ) де В! - ВЗ, А, Х, У та 7 такі, як визначено вище, для отримання відповідних похідних піперидину; «
У обробку сполуки загальної формули (І), де М - це -СВ5У-СВ'- або де Х і М разом утворюють групу ШЕ с -св7-Св5- або -«СВ7-СвР-СВ5В, відновлювальним агентом для відновлення подвійного зв'язку, одержуючи "з таким чином, відповідну відновлену циклічну систему; " 9) відновлювальне вилучення одного або декількох замісників Б - БЕЗ або 2/2 - ВЕ! у сполуці загальної формули (І), у якій один або декілька із зазначених замісників вибрані з хлору, брому або йоду;
Р) діалкілування аміну формули: 1 в в! се)
ВЗ МН щ» ав) 20 хи
ІЧ е) (о дев! - ВЗ, Х, У і 7 такі, як визначено вище, реагентом формули: в - о рик ко с (х) 60 де А - як визначено вище, і С - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат; ї) діалкілування аміну формули: "Н ша (хі) 65 де А - як визначено вище, реагентом формули:
ве є; ,-ї- в М, т, хи (ХИ) 70 де в'- в, Х, М, 7 і М такі, як визначено вище, і б - це підхожа віддеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат; або
Ї) алкілування або ацилювання атому азоту індолу сполук формули: в? І) ки (ХП) де В! - ВУ, Х, У, 7, М/ і переривчаста лінія такі, як визначено вище, і А" - це група, вибрана з групи формули (ІІ) або (ІМ), як показано вище, в яких В 1! - це водень, алкілувальними або ацилювальними реагентами формули !-в, де о - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат, і К 1 такий, як визначено вище, але не водень; після чого сполуки формули (І) виділяють як вільну основу або в формі її кислотно-адитивної солі.
Відновлення по способу а), переважно, проводять в інертному органічному розчинникові, такому як сч діеєтиловий простий ефір або тетрагідрофуран, в присутності літійалюмінійгідриду при температурі дефлегмації. (3
Вихідні сполуки формули (М) звичайно одержують з реагентів формули (МІ), 1,3-незаміщених індолів і оксалілхлоридів, як описано в наведених нижче прикладах.
Алкілування по способу Б) зручно проводити в інертному органічному розчинникові, такому як спирт або кетон з підхожою температурою кипіння, переважно, в присутності основи (карбонат калію або триетиламін) при со 3о температурі дефлегмації. (ав)
Похідні арилпіперазинів формули (МІ) звичайно одержують з відповідного ариламіну за способом, описаним
Мапйіп еї аї., У. Меа. Спет., 1989, 32, 1052, або за способом, описаним Кгизе еї аїЇ., Кес. Тгам. Спіт. т
Рауз-Ваз, 1988, 107, 303. Вихідні ариламіни або комерційно доступні, або добре описані в літературі. (о)
Похідні арилтетрагідропіридинів формули (МІ) добре відомі з літератури, порівняй, патент США Мо2891066; ю
МесЕїмаїп еї аїЇ., 9. Атег. Спет. Зос. 1959, 72, 3134. Зручно, коли відповідний арилбромід літіюють Ви і з наступним додаванням 1-бензил-4-піперидону. Наступна обробка кислотою дасть
М-бензиларилтетрагідропіридин. Бензильну групу можна потім видалити каталітичним гідруванням або обробкою, наприклад, етилхлороформіатом з отриманням відповідного етилкарбамату з наступним кислотним « дю або лужним гідролізом. Вихідні арилброміди або комерційно доступні, або добре описані в літературі. -о
Реагенти формули 5-СНЬСНО-А або комерційно доступні, або можуть бути отримані за літературними с способами, наприклад, з відповідного похідного оцтової кислоти відновленням у 2-гідроксиетилпохідне і :з» перетворенням гідроксигрупи в групу С звичайними способами.
Відновлювальне алкілування по способу с) проводять за стандартними літературними способами. Реакцію можна проводити в дві стадії, тобто поєднанням (МІ) і реагенту формули В-СН»-А за стандартними способами сл 15 через утворення хлорангідриду карбонової кислоти або шляхом використання об'єднаних реагентів, таких як, наприклад, дициклогексилкарбодиімід, з наступним відновленням одержуваного аміду літійалюмінійгідридом. (се) Реакцію можна також проводити за стандартною методикою в одній судині. Карбонові кислоти або альдегіди 1» формули В-СН»-А або комерційно доступні, або описані в літературі.
Відновлення подвійного зв'язку індолу за способом 4) зручно проводити обробкою дибораном або («в) 50 попередником диборану, таким як комплекс з триметиламіном або диметилсульфідом, в інертному розчинникові, со такому як тетрагідрофуран або діоксан, при температурі від О"С до температури дефлегмації з наступним гідролізом проміжного похідного борану з кислотою-каталізатором. Відновлення можна, альтернативно, проводити обробкою ціаноборогідридом натрію в трифторооцтовій кислоті.
Відновлення подвійних зв'язків за способами е) і У дуже зручно проводити шляхом гідрування в спирті в 59 присутності каталізатора типу благородного металу, такого як, наприклад, платина або паладій.
ГФ) Вилучення галогенових замісників за способом 9) зручно проводити каталітичним гідруванням в спирті в 7 присутності паладієвого каталізатора або обробкою форміатом амонію в спирті при підвищених температурах в присутності паладієвого каталізатора.
Діалкілування амінів за способами Пп) та Її) дуже зручно проводити при підвищених температурах в інертному 60 розчинникові, такому як хлорбензол, толуол, М-метилпіролідон, диметилформамід або ацетонітрил. Реакцію можна проводити в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію або триетиламін. Вихідні матеріали для способів й) та ї) комерційно доступні або їх можна отримати з комерційно доступних матеріалів з використанням звичайних способів.
М-алкілування за способом |) проводять в інертному розчинникові, такому як, наприклад, спирт або кетон, 65 при підвищених температурах в присутності основи, наприклад, карбонату калію або триетиламіну, при температурі дефлегмації. Альтернативно, можна використати реагент переносу фаз.
Наступні приклади будуть далі ілюструвати винахід. Вони, однак, не повинні тлумачитися як обмеження винаходу.
Приклади
Галоген-, метил- або метоксизамещені індоли, які застосовані, як описано в прикладі 1, є комерційно доступними.
Заміщені 2-(1-індоліл)уоцтові кислоти, які використовувалися як описано в прикладі З, одержують з відповідного заміщеного індолу і етилбромоацетату за звичайними способами. 70 Заміщені 3-(2-бромоетил) індоли, які використалися як описано в прикладі 2, одержують з відповідного складного ефіру 2-(1-індоліл)оцтової кислоти відновленням в спирт літійалюмінійгідридом і наступною обробкою системою тетрабромометан/трифенілфосфін за стандартним літературним методом.
Арилпіперазини, які використалися як описано в прикладах 1, 2 і З, одержують з відповідного ариламіну за способом, описаним в Мапіп еї аї., 9). Мед. Спет. 32 (1989) 1052, або за способом, описаним в Кгизе еї аї., /5 Кебс. Тгах. Спіт. Рауз-Ваз 107 (1988) 303.
Вихідні ариламіни або комерційно доступні, або описані в літературі наступним чином.
Синтез 5-аміно-1,4-бензодіоксану описано в ЮОашйквзаз еї а, 7й. Ога. Кпіт. З (1967) 1121. Відповідні хлоровані похідні одержують аналогічним способом.
Синтез 7-аміно-2,3-дигідробензофурану описано в заявці на патент США Мо4302592.
Синтез 7-аміно-бензофурану описано в Мап М/і|пдаагаеп еї а/ї., У. Мед. Спет. 31 (1988) 1934.
Синтез 7-амінобензо|б|гіофену описано в Возмеї! еї а/!., У. Ней(егосусі. Спет. 5 (1968) 69. 7-аміно-2,3-диметилбензофуран і відповідні 5-хлор- і 5-метилпохідні одержують за викладеним описом до заявки на патент Германії Мо3526510. 4-амінобензотіопіран одержують за заявкою на європейський патент Мо79683. с 8-аміно-6-хлор-2,2-диметилбензопіран був отриманий звичайним нітруванням б-хлор-2,2-диметилбензопірану (отриманого за способом Воігопі еї аіІ., Апдемж. Спет. 90 (1978) 727) з наступним відновленням отриманого і) 8-нітропохідного. Аналогічним способом //7-аміно-5-хлор-3,3-диметилбензофуран був отриманий з 5-хлор-3,3-диметилбензофурану (отриманого згідно з заявкою на європейський патент Мо 7719 800206).
Відповідні дехлоропохідні були отримані обробкою газоподібним воднем в присутності каталізатора типу со з0 благородного металу за стандартними методиками.
Похідні арилтетрагідропіридинів відомі з літератури (порівняй, патент США Мо2891066 або МесЕ|/маїп еї аї., о
У. Атег. Спет. бос. 72 (1959) 3134). Більш зручно, відповідний арилбромід літіюють Виїі з наступним «г додаванням 1-бензил-4-піперидону. Наступна обробка мінеральною кислотою або трифторооцтовою кислотою дасть М-бензиларилтетрагідропіридин. Бензильну групу можна усунути каталітичним гідруванням або обробкою, Ме з5 Наприклад, етилхлороформіатом з утворенням відповідного етилкарбамату з наступним кислотним або лужним ю гідролізом. Відповідні похідні піперидину можна отримати відновлювальним вилученням подвійного зв'язку тетрагідропіридинового кільця. Всі зазначені методики добре відомі фахівцям в даній галузі. Вихідні арилброміди добре описані в літературі. Аналогічним способом були отримані 4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, « 4-(2,3-дигідро-2,2-диметилбензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, з с 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 4-(бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, і відповідні піперидини. ;» Точки плавлення були визначені на приладі Виспі 5МР-20 і не були кореговані. Мас-спектри одержували на системі Оцацго М5-М5 від МО Віоїеси, Різопз Іпзігитепі. М5-М5-система була з'єднана з модулярною системою
ВЕРХ НР 1050. Зразок в об'ємі 20-БОмкл (1Омкг/мл), розчинений в суміші 190 оцтової кислоти в суміші 1:1 с ацетонітрил/вода, вводили через автоприбор для введення проб при витоку ЗОмкл/хвилину в джерело електророзпилення. Спектри були отримані при двох стандартних серіях умов операції. Одну серію проводили ік для отримання інформації про молекулярну масу (МН к) (21еВ) і другу серію проводили для отримання картин їх фрагментації (7/ОеВ). Фон віднімали. Відносні інтенсивності іонів одержували з картини фрагментації. Коли 5р Інтенсивність не виявляється для молекулярного іону (МН), цей іон був присутній тільки в першій серії умов о операції. "Н ЯМР-спектри реєстрували для всіх нових сполук при 250МГц на ВгиКег АС 250 або при 500МГц на (Че Вгикег ОКХ 500. В якості розчинників використовували дейтерований хлороформ (99,895 0) або диметилсульфоксид (99,9956 0). ТМС (тетраметилсилан) використовували в якості внутрішнього еталонного стандарту. Хімічні зрушення висловлювали у величинах м.д. Для мультиплетності сигналів ЯМР
ВвИиКОристовуються наступні абревіатури: с-синглет, д-дублет, т-триплет, к-квартет, кві-квінтет, г-гептет, пд-подвійний дублет, пт-подвійний триплет, пк-подвійний квартет, тт-триплет триплетів, м-мультиплет. іФ) ЯМР-сигнали відповідні кислотним протонам, звичайно не включають. Вміст води в кристалічних сполуках ко визначали титруванням за Карлом Фішером. Стандартні робочі процедури відносяться до екстракції зазначеним органічним розчинником із підхожих водних розчинів, сушки об'єднаних органічних екстрактів (безводним Ма5ОХ бо або Ма»зО)), фільтрування і випаровування розчинника у вакуумі. Для хроматографії на колонках використали силікагель типу КіезеїЇде! 60, 230-400 меш по АЗТМ.
Приклад 1
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-хлор-1Н-індолу, Та
Розчин 5-хлоріндолу (5,0г) в діетиловому простому ефірі (13О0мл) охолоджують до 0"С в атмосфері азоту, б5 потім по краплям додають розчин оксалілхлориду (4,бг) в діетиловому простому ефірі (20,Омл). Після перемішування протягом 16 годин кристалічний продукт, 2-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)-2-оксоацетилхлорид, збирають фільтруванням (7,2г). Розчин отриманого продукту (2,0г) в сухому тетрагідрофурані (25мл) по краплям додають до суміші 1-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазину (1,2г) і триетиламіну (7,5мл) в тетрагідрофурані (7бмл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 16 годин з наступним фільтруванням і вилученням розчинника в вакуумі, одержуючи сирий 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|-1,2-діоксоетил|-5-хлор-1Н-індол у вигляді твердого продукту.
Означений продукт розчиняють в тетрагідрофурані (2бмл) і додають по краплям до суспензії літійалюмінійгідриду (2,1г) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після кип'ятіння в колбі зі зворотним холодильником протягом 3,5 годин реакційну суміш гасять водним гідроксидом натрію, а 7/0 потім стандартним образом обробляють етилацетатом. Одержуване масло очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/етанол/етилацетат/триетиламін, 15:2:2:1). Оксалатну сіль одержують з розчину в ацетоні з додаванням щавлевої кислоти і перекристалізовують з суміші метанол/тетрагідрофуран (1:5), одержуючи 0,8г 1а. Т. пл. 224-28"С. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 3,05 (т, 2Н); 3,10-3,50 (м, 10Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,10 (д, 71Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 11,15 (с, 1Н). МС т/: 75 (Чо): 398 (МНК, 995), 233 (100905), 221 (2990), 218 (1995), 178 (59905).
Аналогічно одержують наступні сполуки:
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-бром-1Н-індолу, 15, т. пл. 236-40С. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 3,10 (т, 2Н); 3,15-3,45 (м, 10Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1); 6,75 (т, 1Н); 7,20 (д, 1); 7,30 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 11,20 (с, 13). МС т/2 (90): 444 (МН 595), 442 (595), 233 (8095), 224 (2195), 222 (2290), 221 (2590), 218 (2390), 190 (1990), 70 (10096).
Оксалат 3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-2-метил-1Н-індолу, Тс, т. пл. 2005-80. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 2,35 (с, ЗН); 2,95-3,15 (м, 4Н); 3,15-3,45 (м, 8Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 71Н); 6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1); 6,95 (т, 1Н); 7,00 (т, 18); 7,25 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,85 (с, 1Н). МС т/» (Ув): 378 (МН, 5965), 233 (990), 221 (790), 218 (5905), 158 (10096). с
Фумарат б-хлор-3-(2-І4-(2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетилІ|-1Н-індолу, Ла, т. о пл. 232-37"С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,40 (с, 6Н); 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,20 (с, ЗН); 2,30 (т, 2Н); 2,60 (т, 2Н); 2,70-2,85 (м, ЗН); 2,90 (с, ЗН); 3,10-3,30 (м, 2Н); 6,60 (с, 2Н); 6,70 (с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н). МС т/ (96): 423 (МНК, 1196), 258 (100965), 178 (1490), 70 (4196).
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-4-хлор-1Н-індолу, Те, т. пл. 210-180. "НН ЯМР со (ДМСО-ав): 3,10-3,50 (м, 12Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1н); 7,00 (д, 18); є 7,05 (т, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,40 (с, 1Н). МС т/2 (ув): 398 (МН, 1090), 233 (100965), 221 (47965), 218 (1895), 180 (2595), 178 (8496). ч
Оксалат б-хлор-3-(2-(4-(2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетилІ-1Н-індолу, Її, т. пл. Ф3 190-932С, "НН ЯМР (ДМСО-йдв): 1,40 (с, 6Н); 1,75-1, 95 (м, 4Н); 2,50-2,70 (м, 2Н); 2,70-2,80 (м, 1Н); 2,85-3,05 (м, 6Н); 3,25-3,40 (м, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,95-7,10 (м, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,40 (с, ю 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,00 (с, 1Н). МС т/ (Ув): 409 (МН.к, 69), 244 (100965), 232 (995), 178 (1696).
Оксалат б-хлор-3-(2-(4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридил|етил|-1Н-індолу, 19, т. « 407. 200-4С, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,40 (с, 6Н); 2,70-2,80 (м, 2Н); 3,00 (с, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н); -о 3,35-3,50 (м, 2Н); 3,85-4,00 (м, 2Н); 6,35 (с, 1Н); 6,85 (т, 1); 7,00 (д, 71Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 7,30 (с, с 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,15 (с, 1Н). МС т/ (96): 407 (МНК, 295), 207 (8905), 180 (3390), 178 (10096). ;» Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-5-фтор-1Н-індолу, 1Н, т. пл. 224-26"с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 3,10 (т, 2Н); 3,10-3,50 (м, 10Н); 4,15-4,35 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1); 6,75 (т, 1Н); 8,95 (т, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,30-7,50 (м, 2Н); 11,10 (с, 1Н). МС т/2 (90): 382 (МН, 990), 233 (7890), 221 с (3090), 218 (2290), 190 (2090), 162 (9790), 70 (10090).
Напівоксалат 3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-метокси-1Н-індолу, Ті, т. пл. 189-962, /Н ї-о ЯМР (ДМСО-ав): 3,00 (т, 2Н); 3,05-3,30 (м, 10Н); 3,80 (с, ЗН); 4,15-4,35 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, «» 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 10,70 (с, 1Н). МС т/2 (У): 394 (МН, 795), 233 (7990), 218 (21905), 190 (2190), 174 (6190), 70 (100905). о Напівфумарат 3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-5-метил-1Н-індолу, 1), т. пл. 147-542С, /Н
ІЧ е) ЯМР (ДМСО-ав): 2,40 (с, ЗН); 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 10,65 (с, 1Н).
Напівфумарат 3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл)етилІ|-б-метил-1Н-індолу, ТК, т. пл. 204-727, /Н
ЯМР (ДМСО-йдв): 2,35 (с, ЗН); 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 6,45 о (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 10,60 (с, 1Н).
Оксалат б-хлор-3-(2-І4-(7-хлор-1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-1Н-індолу, ЛІ, т. пл. 237-382С. /Н о ЯМР (ДМСО-йв): 3,00-3,15 (м, 2Н); 3,15-3,40 (м, ТОН); 4,20 (с, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,00 (пд, 1Н); 7,25 (д, 1); 7,40 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 10,95 (с, 13). МС т/2 (9Уб):; 432 (МН, 390), 267 (4290), 252 60 (1296), 224 (1096), 178 (2796), 70 (10096).
Оксалат б-хлор-3-(2-І4-(6-хлор-1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-1Н-індолу, їт, т. пл. 216-170. /Н
ЯМР (ДМСО-йв): 2,60 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (6, 4Н); 3,30 (с, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,15 (д, 1Н); 6,35 (д, 1Н); 7,00 (пд, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н). МС т/: (90): 432 (МНкю, 290), 267 (4790), 252 (16905), 224 (1695), 178 (30905), 70(10096). бо Оксалат Б-хлор-3-(2-І(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|іетилІ|-1Н-індолу, Тп, т. пл. 134-380. /Н
ЯМР (ДМСО-йв): 2,65-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,25 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 11,05 (с, 1). МО т/ (У): 382 (МН), 217 (39965), 205 (1790), 178 (3890), 143 (1190), 70 (10090).
Оксалат б-хлор-3-(2-(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|іетил|-1Н-індолу, 10, т. пл. 205-77С. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 2,60-2,75 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н). МС т/: (Ов): 382 (МН), 217 (3390), 202 (1890), 70 (100905).
Оксалат 3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|етил|-5-фтор-1Н-індолу, Тр, т. пл. 145-4920. /Н 70 ЯМР (ДМСО-ав): 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 6Н); 4,50 (т, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1); 6,85 (д, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 10,95 (с, 18). МС т/» (Об): 366 (МНК, 4965), 217 (3195), 205 (1895), 174 (1690), 162 (8190), 70 (10096).
Оксалат 3-(2-І4-(бензотіофен-7-іл)піперазин-1-іл)етил|-5-хлор-1Н-індолу, 14, т. пл. 175,2-176,68С. "НН ЯМР (ДМСО-4в): 310 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 3,38-3,36 (м, 6Н); 7,05 (д, 71Н); 7,09 (д, 71Н); 7,33 (с, 1Н); 75 7,40-7,37 (м, ЗН); 7,47 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 7,69 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н). МС т/: 398,1 (МН, 1,195 (97СІ)), 396,1 (МН, 2,895 (25СІ)), 230,9 (1005), 177,8 (5896), 69,8 (50,89). 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індолу, 1г, т. пл. 152-15320. "Н ЯМР (СОСІз3): 2,08 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н); 2,83 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,05 (м, 2Н); 6,80 (д, 1Н); 6,99-6,94 (м, 2Н); 7,08 (с, 1Н); 7,14 (д, 2Н); 7,26 (д, 1Н); 7,59 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н). МС т/» 412,3 (МН.к, 10095 (39СІ)), 414,5 (МН.ю, 6396 (ЗСУ), 247,1 (23,790). 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл)іетил|-5-бром-1Н-індолу, 15, т. пл. 166-167. "Н ЯМР (СОСІз): 2,04 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н); 2,82 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,05 (м, 4Н); 6,81 (д, 1Н); 6,98-6,93 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н). МС т/2 458,4 (МН, 21,796 (ВГ), 456,3 (МН, 23,995.. СУ (79Вг), 232,0 (58,795), 143,1 (10096). Ге) 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|етил|-б-хлор-1Н-індолу, 1ї, т. пл. 178-17920. "Н ЯМР (СОСІв8): 2,07 (м, 2Н); 2,75 (м, 6Н); 2,83 (м, 2Н); 2,98 (м, 4Н); 3,04 (м, 4Н); 6,80 (д, 1Н); 6,98-6,92 (м, 2Н); 7,04 (с, 1Н); 7,08 (д, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н). МС т/г 412,3 (МН.ю, 31,895 (39СІ)), 247,3 (81,896), 232,0 (63,9965), 178,1 (63,690), 143,1 (100965). со 3о 3-(2-(4-(Бензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індолу, и, т. пл. 202-42б. "Н ЯМР (ДМСО-йв): (ав) 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,20-3,40 (м, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,00 (д, тн); 7,05-7,30 (м, ЗН); 7,40 (д, 1); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 11,00 (с, 18). МС т/2 (95): 380 (МН, 495), 215 ч (10095), 200 (1290), 178 (3690), 172 (2090). Ге)
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетил|-б-хлор-1Н-індолу, їм, т. пл. ою 240-47"с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 2,70 (с, 2Н); 310 (т, 2Н); 3,20-3,70 (м, 4Н); 3,80 (с, 2Н); 4,25 (с, 4Н); 5,85 (с, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,80 (д, 2Н); 7,05 (д, 71Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,10 (с, 1Н). МО т/з (96): 395 (МНК, 196), 178 (10096).
Оксалат б-хлор-3-(2-(4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілІіетил|-1Н-індолу, 1х, « 4007. пл. 211-1476. ТН ЯМР (ДМСО-йв): 2,75 (с, 2Н); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,20 (т, 2Н); 3,25-3,50 (м, 4Н); 3,85 в с (с, 2Н); 4,55 (т, 2Н); 6,30 (с, 1); 6,85 |, 71); 7,00 (д, 1); 7,10 (д, 1); 7,15 (д, 1Н); 7,30 (с, 1Н);
Й 7,40 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,10 (с, 1Н). МС п/з (965): 379 (МН Кк, 395), 178 (100905). а Напівфумарат 3-(2-(4-(бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетил|-б-хлор-1Н-індолу, Лу, т. пл. 214-200. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 2,65 (с, 2Н); 2,75-2,85 (м, 4Н); 2,90-3,00 (м, 2Н); 3,10-3,50 (м, ЗН); 6,55 (с, 2Н); 6,90-7,00 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, ЗН); 7,35 (с, 1Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 8,00 (с, 1Н); 10,90 (с, 1Н). с МС ті/з (90): 377 (МН.к, 2596), 178 (7390), 143 (2296). со Оксалат 3-(2-(4-(бензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|іетил|-5-бром-1Н-індолу, 17, т. пл. 185-940. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 2,90 (с, 2Н); 3,10-3,20 (м, 2Н); 3,25-3,55 (м, 4Н); 3,95 (с, 2Н); 6,60 (с, т. 1Н); 7,00 (с, 1); 7,20 (д, 1Н); 7,20-7,45 (м, 4Н); 7,60 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 11,20 (с, 1Н). о 50. МС ті/ (95): 423 (МН. (ВГ), 2296), 421 (МН. (79Вг), 2096), 224 (7095), 222 (7296), 143 (3396).
Напівоксалат 3-(2-(4-(бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|Іетил|-5-фтор-1Н-індолу, аа, т. пл. со 176-790. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 2,75 (с, 2Н); 2,90-3,25 (м, 6Н); 3,65 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,00 (с, 1); 7,20-7,40 (м, 5Н); 7,60 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,00 (с, 18). МС т/: (9Ув):; 361 (МН, 12965), 162 (10096), 115 (13905).
Напівфумарат 3-(2-І(4-(бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індолу, 165, т. пл. 245-500. "Н ЯМР
ГФ) (ДМСО-йв): 1,85-2,00 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 3,05 (тт, 1Н); 3,25 (д, 2Н); 6,55 (с, 2Н); 6,95 (с, 18); 7,00 (д, 1); 7,15-7,25 (м, ЗН); 7,40 (с, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 10,95 (с, по 1Н). МО т/з (90): 379 (МНК, 595), 214 (1096), 178 (2090), 143 (10096).
Оксалат 3-(2-І4-(бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл)етил|-5-фтор-1Н-індолу, сс, т. пл. 191-940. 7"Н ЯМР бо (ДМСО-йв): 2,05-2,25 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,20-4,440 (м, ЗН); 3,60-3,70 (м, 2Н); 6,90-7,00 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,35-7,45 (м, ЗН); 7,55 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н). МС т/2 (9Уб): 363 (МНК, 595), 214 (995), 161 (1095), 143 (24905).
Оксалат 3-(2-І4-(бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл)етил|-5-бром-1Н-індолу, да, т. пл. 153-570. "Н ЯМР бе (ДМСО-йв): 2,05-2,20 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,20-3,40 (м, ЗН); 3,70 (д, 2Н); 6,95 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,20 (с, 18). МС т/» (9): 423 (МНк,
Збов), 224 (2790), 202 (45905), 143 (27905), 117 (18965).
Приклад 2
Напівфумарат 3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл)іетил|-1Н-індолу, 2а.
Суміш 3-(2-бромоетил)-1Н-індолу (1,5г), 1-(1,4-бензодіоксан-5-іл)упіперазину (1,2г), карбонату калію (1,9г) ії йодиду калію (0,1г) в метилізобутилкетоні (10Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Стандартна обробка етилацетатом дає масло, яке очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/'етанол/етилацетат/триетиламін, 15:2:2:1). Фумаратну сіль одержують із розчину в етанолі додаванням фумарової кислоти. Перекристалізація з етанолу дасть напівфумарат 2а (0,9г). Т. пл. 204-7С, "Н ЯМР 70 (ДМСО-а,): 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,75 (с, 1Н). МС т/з (Ув): 364 (МН, 596), 233 (5790), 218 (2195), 190 (1990), 144 (5490), 70 (100905). 1-Ацетил-3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-4-іл)піперазин-1-іл|іетил|-2,3-дигідро-1Н-індолу, 265, т. пл. 119-200. "Н ЯМР (ДМСО-4в): 1,90 (д, 1Н); 2,20 (с, 4Н); 2,95-3,30 (м, 11Н); 3,40-3,50 (м, 4Н); 3,75-3,85 (м, 1Н); 4,20-4,30 (м, 4Н); 645 (пд, 1Н); 6,55 (пд, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 8,0 (д, 1Н).
МС ті/з (Ув): 408 (МНК, 5490), 233 (1790), 178 (100905), 119(20905).
Приклад З
Напівфумарат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-б-хлор-1Н-індолу, За.
Суміш 2-(6-хлор-1Н-індол-З3-іл)оцтової кислоти (2,0г), 1-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазину (3,бг)
М,М-дициклогексилкарбодиіміду (2,4г) і 4-диметиламінопіридину (0,2г) в сухому тетрагідрофурані (10Омл) перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Фільтрування і стандартна обробка метиленхлоридом дадуть масло, яке очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/гептан/метанол, 16:3:1), одержуючи 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі|-б-хлор-1Н-індол у вигляді масла (2,0ОГг). с
Масло розчиняють в тетрагідрофурані (25мл) і додають по краплям до суспензії літійалюмінійгідриду (0,9г) о в сухому тетрагідрофурані (5Омл) при кімнатній температурі з наступним кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом З годин. Гасіння 2М водним гідроксидом натрію і стандартна обробка дають вільну основу За у вигляді масла (1,9г). Напівфумаратну сіль, За (1,0г), одержують з розчину в етанолі додаванням фумарової кислоти. Т. пл. 215-1676. ІН яЯМР (ДМСО-ав): 2,60-2,85 (м, 6Н); 2,85-2,95 (м, 2Н); 2,95-3,10 (м, со
АН); 4,10-4,30 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 7,00 (пд, 1Н); 7,25 (д, 1Н); о 7,40 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н). МС п/з (Ув): 398 (МНК, 1096), 234 (1395), 233 (100965), 178 (12960).
Аналогічно одержували наступні сполуки: -
Напівфумарат / 3-(2-І4-(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|)етилІ-1Н-їндолу, Зб, ду) т. пл. 210-12"С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,40 (с, 6Н); 2,55-2,75 (м, 6Н); 2,80-3,00 (м, 4Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); во (с, 13); 6,65 (д, 1); 6,80 (д, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (д, 71Н); 7,35 (д, тн); 7,55 (д, юю 1Н); 10,70 (с, 1Н). МС т/з (96): 410 (МНК, 18965), 281 (3290), 279 (10965), 144 (3996).
Напівфумарат б-хлор-3-(2-І(4-(5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-1Н-індолу, Зс, т. пл. « 130-320. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 1,25 (с, 6Н); 2,55-2,70 (м, 6Н); 2,85 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 4Н); 4,25 (с, -о то 2Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 с (с, 1Н). МС т/з (в): 446 (896), 444 (МН, 1190), 281 (3495), 280 (1696), 279 (10095), 178 (1596). :з» Фумарат б-хлор-3-(2-І4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)піперазин-1-іліетил|-1Н-індолу, за, т. лЛ. 224-250. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,30 (с, 6Н); 1,70 (т, 2Н); 2,60-2,75 (м, 8Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, сл 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н). МС т/з (Ув): 458 (МНК, 1190), 295 (3295), 293 (10096), 259 (1195), 178 (14905). іс) Фумарат б-хлор-3-(2-І4-(2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|іетил|-1Н-індолу, Зе, т. пл. ї5» 165-67"С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,40 (с, 6Н); 2,65-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95 (с, 2Н); 3,00-3,20 (м,
НУ 6,60 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70 (т, 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 о (дД, 1Н). МС ті/з (90): 410 (МН, 690), 245 (67905), 209 (39960), 178 (890), 127 (5190), 45 (100965). (Че Оксалат 1-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індолу, ЗЕ, т. пл. 234-35"С. ТН ЯМР (ДМСО-йв): 2,85 (с, 4Н); 2,95-3,15 (м, 6Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 4,40 (т, 2Н); 6,45-6,55 (м, ЗН); 6,70 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н). МС т/ (9в): 398 (МНК, 4590), 218 (100965), 178 (5096).
Оксалат 1-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індолу, 39, т. пл. 234-35"С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 2,85 (с, 4Н); 2,95-3,15 (м, 6Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40-6,50 (м, 2Н); 6,55 (д, о 1Н); 6,70 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н). МО ті/з (Ув): 398 (МН кю, 4490), 218 (10096), 178 (6295). де Оксалат 1-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-індолу, ЗИ, т. пл. 230-31 "С. "Н ЯМР (ДМСО-4в): 2,90 (с, 4Н); 2,95-3,20 (м, 6Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40-6,50 (м, 2Н); 6,55 (д, 60 1н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 7,30 (д, 1); 7,50 (с, 1Н); 7,50-7,55 (м, 1Н). МС т/ (90): 382 (МНкю, 7), 218 (6390), 162 (10096).
Оксалат 1-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-ІН-індолу, Зі, т. пл. 225-290. /7Н ЯМР (ДМСО-а,): 2,95 (с, 4Н); 3,05-3,20 (м, 6Н); 4,10-4,30 (м, 4Н); 4,45 (т, 2Н); 6,40-6,50 (м, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,55 (т, 2Н). МС т/ (в): 364 (МНК, 100965), 218 (8596), 146 (80905). бо Оксалат 1-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл|єтил|-1Н-індолу, 3), т. пл. 223-260. "НН ЯМР
(ДМСО-йв): 2,85 (с, 4Н); 3,00 (т, 2Н); 3,05-3,20 (м, 6Н); 4,40 (т, 2Н); 4,50 (т, 2Н); 645 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (т, 1); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (пд, 2Н). МС т/ (9Ув): 348 (МН, 3890), 231 (5090), 201 (10090), 174 (2590), 162 (4190), 146(9895).
Приклад 4
Сесквіоксалат 3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил)-2,3-дигідро-1Н-індолу, 4а.
Розчин 2а (16г) в трифторооцтовій кислоті (200мл) обробляють по порціям борогідридом натрію (2 х 2,9г, інтервал 1,5 години) при кімнатній температурі з наступним перемішуванням протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають на лід і роблять лужною водним гідроксидом натрію з наступною 7/0 бтандартною обробкою. Одержуване масло очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/етанол/триетиламін, 15:2:2:1), одержуючи означену в заголовку основу у вигляді жовтого масла (13,8г). Означений в заголовку оксалат, у вигляді кристалічного матеріалу, одержують з вільної основи (1,4г) з етанолу додаванням щавлевої кислоти (0,9г). Т. пл. 145-500. "Н ЯМР (ДМСО-йдв): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,05-2,15 (м, 1Н); 2,95-3,30 (м, 12Н); 3,60 (т, 1); 4,20 (д, 4Н); 6,50 (д, 2Н); 6,60 (д, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 75 8,95 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н). МС т/ (дв): 366 (МНК, 1095), 221 (1095), 178 (1490), 150 (2090), 118 (100905).
Аналогічно одержували наступні сполуки:
Напівоксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ|-2,3-дигідро-б-фтор-1Н-індолу, 46, т. пл. 201-5"С. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 1,60-1,80 (м, 1Н); 1,95-2,10 (м, 1Н); 2,60-3,30 (м, 12Н); 3,35 (т, 1Н); 4,20 (д, 4Н); 6,35-6,55 (м, ЗН); 6,15-6,25 (м, 2Н); 6,90 (д, 1Н). МС т/2 (90): 384 (МН, 3296), 178 (28905), 150 20. (12905), 136 (10096).
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІетил|-5-хлор-2,3-дигідро-1Н-індолу, 4с, т. пл. 153-570. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,70-1,85 (м, 1); 2,05-2,20 (м, 1Н); 2,85-3,05 (м, 2Н); 3,05-3,35 (м, 10Н); 3,60 (т, 2Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45-6,60 (м, ЗН); 6,75 (т, 1Н); 6,95 (пд, 1Н); 7,10 (д, 1). МС т/ (Об): 400 (МНК, 3995), 178 (3990), 152 (10096). с
Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІетил|-б-хлор-2,3-дигідро-1Н-індолу, 44, т. пл. («У 185-880. "НН ЯМР (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, МН); 2,00-2,10 (м, 71Н); 2,90-3,30 (м, 12Н); 3,60 (т, МН); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45 (с, 1); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н). МС т/2 (Ув): 400 (МН, 1496), 221 (5290), 180 (2290), 152 (10095).
Приклад 5 со
Оксалат 3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетил|-1-бутил-1Н-індолу, ба о
Розчин 2а (1,Ог) в сухому тетрагідрофурані (5Омл) по краплям додають до суспензії гідриду натрію (6090 в мінеральному маслі, 0,14г) в тетрагідрофурані (25мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом «
ЗО хвилин по краплям додають розчин 1-бромобутану (0,85г) в сухому тетрагідрофурані (1Омл). Перемішування Ге! протягом 1 години з наступною стандартною обробкою дає масло, яке очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/триетиламін, 15:3:2). Одержуване масло перетворюють в оксалатну сіль (0,7г) з о ацетону додаванням щавлевої кислоти. Т. пл. 168-747С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 0,90 (т, ЗН); 1,25 (квін, 2Н); 1,70 (квін, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15-340 (м, 8Н); 4,10 (т, 2Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,55 (д, 71Н); 6,60 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н). МС т/» (96): 420 «ХК (МН, 3390), 233 (39905), 200 (10095), 158 (3695). З7З 70 Аналогічно одержували наступні сполуки: с Оксалат 1-аліл-3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл)етил|і!Н-індолу, 55, т. пл. 187-900. "НН ЯМР :з» (ДМСО-4в): 3,05 (т, 2Н); 3,10-3,40 (м, 70Н); 420 (д, 4Н); 4,75 (д, 2Н); 505 (д, 1Н); 5,15 (д, 1); 5,90-6,05 (м, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н). МС пт/з (965): 404 (МНК, 3896), 233 (3890), 184 (43905), 120 (2996). с 75 Оксалат 3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл)етил|-1-пропаргіл-1Н-індолу, 5с, т. пл. 168-720. "ЯН ЯМР (ДМСО-4в ): 3,00-3,30 (м, 12Н); 3,40 (т, 1); 4,25 (д, 4Н); 505 (д, 2Н); 6,50 (д, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 7,10 ре) (т, 18); 7,20 (т, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н). МС т/ (9в): 402 (МН, 5295), 233 (50905), 182 їз (5790), 167 (10096).
Приклад 6 («в Оксалат 3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил)-2,3-дигідро-1-метил-1Н-індолу, ба «со Розчин 4а (1,5г) в сухому тетрагідрофурані (5Омл) додають по краплям до суспензії гідриду натрію (6090 в мінеральному маслі, 0,21г) в тетрагідрофурані (25мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом
ЗО хвилин по краплям додають розчин йодометану (0,75г) в сухому тетрагідрофурані (25мл). Перемішування вв протягом 1 години з наступною стандартною обробкою етилацетатом дає масло, яке очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/триетиламін, 15:3:2). Одержуване масло перетворюють в
Ф) означену в заголовку оксалатну сіль (0,3г) з ацетону додаванням щавлевої кислоти. Т. пл. 155-650. "НН ЯМР ка (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,05-2,15 (м, 1); 2,70 (с, ЗН); 2,90-3,25 (м, 12Н); 3,40 (т, 1Н); 4,15-4,30 (м, 4Н); 6,45-6,55 (м, ЗН); 6,65 (т, 1Н); 6,75 (т, 1); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 18). МС т/л (9Ув): з80 (МНк, бо 470), 178 (496), 132 (5390).
Аналогічно одержували наступні сполуки:
Оксалат /3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІетил|-1-бензил-2,3-дигідро-1Н-індолу, бБ, т. пл. 158-652. "Н ЯМР (ДМСО-йдв): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,10-2,20 (м, 1Н); 2,90-3,30 (м, 12Н); 3,45 (т, 1Н); 4,15-4,25 (м, 5Н); 4,35 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,65-6,70 (м, 2Н); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 65 70 (д, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,35 (с, 4Н). МС т/ (90): 456 (МН кю, 1995), 236 (2590), 178 (100905), 130 (1190).
Оксалат 1-аліл-3-(2-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетиліІ-2,3-дигідро-1Н-індолу, бс, т. пл.
133-36С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, 1Н); 2,10-2,20 (м, 1Н); 2,95-3,35 (м, 12Н); 3,50 (т, 1Н); 3,65 (пд, 1Н); 3,75 (пд, 1Н); 4,25 (д, 4Н); 5,15 (д, 71Н); 5,30 (д, 1Н); 5,85-5,95 (м, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 2Н); 6,65 (т, 1); 6,75 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1). МС т/2 (95): 406 (МН 1590), 178 (17895), 158 (2490), 130 (3190), 117 (2090).
Приклад 7
Оксалат 1-ацетил-3-42-І(4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)/піперазин-1-іліетил|-1Н-індолу, 7а.
Суміш 2а (2,0г) гідросульфату тетрабутиламонію (0,2г), гідроксиду натрію (1,0г) і метиленхлориду (4Омл) перемішують протягом 10 хвилин, потім додають по краплям розчин ацетилхлориду (0,97г) в метиленхлориді 70 при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години додають воду з наступною стандартною обробкою. Одержуване масло очищають флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/триетиламін, 17:1:1). Одержують жовте масло, яке перетворюють в означену в заголовку оксалатну сіль (0,75г) з ацетону додаванням щавлевої кислоти. Т. пл. 199-20276. ІН яЯМР (ДМСО-йав): 2,65 (с, ЗН); 3,05 (т, 2Н); 3,15 (с, 10Н); 4,20 (д, 2Н); 425 (д, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,75 (т, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 75...7,80 (с, 1Н); 8,35 (д, 1Н). МС ті/з (У): 406 (МНяю, 2890), 233 (44965); 218 (39905), 144 (100905).
Фармакологічне випробування
Афінність сполук винаходу до 5-НТ.д-рецепторів визначають шляхом вимірювання інгібування зв'язування радіоактивного ліганду при 5-НТд-рецепторах, як описано в наступному випробуванні:
Інгібування зв'язування ЗН-5-стиптицину з 5-НТд-рецепторами людини.
Даним способом іп мйго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування 9-НТ.д-агоніста, ЗН-5-карбоксамідотриптаміну (ЗН-5-стиптицину), з клонованими 5-НТ/д-рецепторами людини, стабільно експресованими в клітинах Не а (НА7), що зазнали трансфекції (Рагоіп, А. еї аї., У. Віої. Спет., 1989, 264, 14848). Аналіз проводять як модифікацію способу, описаного в Нагтіпдіоп, М. А. еї аї., ..
РІагтасої. Ехр. ТНег., 1994, 268, 1098. 5-НТд-рецептори людини (4Омкг гомогенату клітин) інкубують протягом с 15 хвилин при 37"С в буфері 5ОмММ Трис при рН 7,7 в присутності ЗН-5-стиптицину. Неспецифічне зв'язування о визначають шляхом включення 10мкМ метерголіну. Реакцію завершують швидким фільтруванням крізь фільтри
Опійнег СБ/В на харвестері клітин Топтіес. Радіоактивність фільтрів підраховують в рахувальному пристрої
Раскага Тор. Отримані результати представлені в таблиці 1. со то о
ІЙ
Ф зв ю « 79 Продовження таблиці 1 З с :» їв я сл
Ф г я 87 со ов о ю 60
Сполуки винаходу також були випробувані на їхню дію на зворотне захоплення серотоніну в наступному випробуванні:
Інгібування надходження ЗН-5-НТ в синаптосоми головного мозку щурів
З використанням зазначеного способу іп мійго визначають спроможність лікарських засобів інгібувати 65 акумуляцію ЗН-5-НТ в цілих синаптосомах головного мозку щурів. Аналіз проводять, як описано в Нуїеї, .).
Резуспорпагтасоїіоду, 1978, 60, 13. Отримані результати представлені в таблиці 2.
то в 1881 1000000 ів 2 см о 5-НТ.д-антагоністична активність деяких сполук винаходу була оцінена іп омйго у клонованих (2,0) 5-НТід-рецепторів, стабільно експресованих в клітинах Не а (НА7), що піддали трансфекції. В зазначеному о випробуванні 5-НТ.д-антагоністичну активність оцінюють шляхом вимірювання здібності даних сполук протидіяти 5-НТ-індукованому інгібуванню індукованої форсколіном акумуляції ЦАМФ. Цей аналіз проводять, як модифікацію « способу, описаного в Рашмжмеїв, Р. у. еї аїЇ.,, Віоспет. РНагтасої. 1993, 45, 375. Отримані результати Фо представлені в таблиці 3.
Іс) « 2 не; с г 2
Ф
Ф що о с о ю зо нини нин
Деякі з сполук винаходу були випробувані також на їхню дію іп мімо на 5-НТ чд-рецептори в аналізі, описаному в Запспе, С. еї аіЇ., Еиг. У. Ріпаптасої!., 1996, 315, р 245. В даному випробуванні антагоністичну 65 дію випробуваних сполук визначали шляхом вимірювання здібності випробуваних сполук |інгібувати
5-МеО-ОТМ-індукований 5-НТ-синдром.
Сполуки даного винаходу мають цінну активність в якості інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і мають антагоністичну дію до 5-НТ.д-рецепторів. Тому сполуки винаходу вважаються корисними для лікування хвороб і порушень, сприйнятливих до інгібування зворотного захоплення серотоніну і антагоністичної активності до 5-НТ.д-рецепторів. Хвороби, сприйнятливі до інгібування зворотного захоплення серотоніну, добре відомі в даній галузі і включають афективні порушення, такі як депресія, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічні порушення і нав'язливе компульсивне порушення |і т. ін.
Як пояснювалося вище, антагоністична активність до 5-НТ «д-рецепторів сполук винаходу буде протидіяти /о механізму негативного зворотного зв'язку, індукованому інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і внаслідок цього, як очікується, підвищить ефект сполук винаходу по інгібуючей активності зворотного захоплення серотоніну.
Заявлені тут сполуки, отже, розглядаються як особливо корисні для лікування депресії в якості лікарських засобів з швидким початком дії. Дані сполуки можуть бути також корисні для лікування депресій, що несприйнятливі до доступних в цей час 5518.
Фармацевтичні готові препаративні форми винаходу можна приготувати звичайними в даній галузі способами. Наприклад: таблетки можна отримати змішуванням активного інгредієнту зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, 2о лактозу, камедь і таке інше. Можна використати будь-які інші ад'юванти або добавки, що звичайно використовуються для такої мети, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т. ін., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна приготувати розчиненням активного інгредієнта і, можливо, добавок в частині розчинника для ін'єкції переважно, стерильній воді, регулюванням розчину до необхідного об'єму, сч ов стерилізацією розчину і заповненням їм підхожих ампул або пляшечок. Можна додати будь-яку підхожу добавку, о що звичайно використовується в даній галузі, таку як агенти тонічності, консерванти, антиоксиданти і т. ін.
Фармацевтичні композиції даного винаходу або композиції, які виробляють згідно з цим винаходом, можна вводити будь-яким підхожим шляхом, наприклад, перорально в формі таблеток, капсул, порошків, сиропів і т. ін, або парентерально в формі розчинів для ін'єкцій. Для отримання таких композицій можна використати со зо способи, добре відомі в даній галузі, і можна використати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або інші добавки, що звичайно використовуються в даній галузі. о
Сполуки винаходу зручно вводити у вигляді уніфікованої лікарської форми, що містить зазначені сполуки в «г кількості біля від 0,01 до 1000мг. Загальна добова доза звичайно знаходиться в діапазоні біля 0,05-500Омг і, більш переважно, біля від 1 до 5Омг активної сполуки винаходу. (22)
ІС в)
Claims (19)
1. Похідні індолу або 2,3-дигідроіндолу загальної формули (І) « ві в! , (0) -
- . | га Х и? і й Й ві М М-А--(СНгдотТА М / т хо 2 Ку, (Се) У ве будь-які з їх енантіомерів або будь-яка їх суміш, або їх кислотно-адитивні солі, де о Х --0., -8- або -СВ'В. і со у --свбВ"-, -свбв"-св8в8. або -«СВб-СВ - або Х і Х разом утворюють групу -«СВ7-СВ5- або -СВ7-СВ Свв, 7 --О- або -5-, МУ - М, С або СН, А - група, вибрана з групи формул (ІІ), (1) ї (М)
(Ф. віз де І) дз ви (1 щу (М о дз дз І д'? її Й . й во в: ; « в /Ї , М в" Й / до / в"? / в! в" д!! в"! ді! 65 де переривчаста лінія означає необов'язковий зв'язок, в", в, ВЗ в, ВЗ в в», в!б в!ї кожний незалежно вибраний з водню, галогену, трифторметилу,
алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, алкокси, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, діалкіламінокарбоніламіно, нітро та ціано, В", в», 85, В", 8 ї 29 кожний незалежно вибраний з водню і алкілу, та В" вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ацилу і формілу.
2. Сполука за п. 1, де 2 - -О-.
З. Сполука за п. 1, де 7 - -5-.
4. Сполука за п. 1, де А - група формули (І). 70
5. Сполука за п. 1, де А - група формули (І).
6. Сполука за п. 1, де А - група формули (ІМ).
7. Сполука за п. 2, де А - група формули (ІІ).
8. Сполука за п. 2, де А - група формули (І).
9. Сполука за п. 2, де А - група формули (ІМ).
10. Сполука за п. З, де А - група формули (І).
11. Сполука за п. З, де А - група формули (1).
12. Сполука за п. З, де А - група формули (ІМ).
13. Сполука за пп. 1-12, де 27, 85, 9, в", В8 ї 29 вибраний з водню або метилу.
14. Сполука за п. 1, що являє собою 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІетил|-5-бром-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-2-метил-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-4-хлор-1Н-індол, с б-Хлор-3-(2-(І4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|іетилІ|-1Н-індол, о б-Хлор-3-(2-І4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридил|етилІ-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-5-метокси-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетил|-1Н-індол, (2,0) 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-б-хлор-1Н-індол, о 3-(2-І4-(5-Хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(5-хлор-3,3-диметип-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, « б-Хлор-3-(2-І4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, Фо б-Хлор-3-(2-І4-(-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-5-метил-1Н-індол або ів) 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-6-метил-1Н-індол, б-Хлор-3-(2-І4-(6-хлор-1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетилІ|-1Н-індол, 5-Хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, « 3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперазин-1-іліетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензотіофен-7-іл)піперазин-1-іл|Ііетил|-5-хлор-1Н-індол, т с 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, ч 3-(2-І4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іліетил|-5-бром-1Н-індол, » 3-(2-(4-(Бензотіопіран-8-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-їіндол, 1 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-б-хлор-1Н-індол, о 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, ї- б-Хлор-3-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетилІ|-1Н-індол, о 20 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілІіетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-«-Бензофуран-7 -іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іліетил)|-5-бром-1Н-індол, со 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл|Іетил|-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|Іетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4--Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл|Ііетил|-5-фтор-1Н-індол, 22 3-(2-(І4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іліетил|-5-бром-1Н-індол, Ге! 1-Ацетил-3-(2-(4-(1,4-бензодіоксан-4-іл)піперазин-1-іліетилІ-2,3-дигідро-1Н-індол, 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-їіндол, де 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-б-хлор-1Н-індол, 1-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетил|-1Н-індол, 60 1-(2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-2,3-дигідро-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|ІетилІ|-2,3-дигідро-5-фтор-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-5-хлор-2,3-дигідро-1Н-індол, 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-ілІіетил|-1-бутил-1Н-індол, 65 1-Аліл-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-1-пропаргіл-1Н-індол,
3-(2-(4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|Іетил|-2,3-дигідро-1-метил-1Н-індол, 3-(2-І4-(1,4-Бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-1-бензил-2,3-дигідро-1Н-індол, 1-Аліл-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ-2,3-дигідро-1Н-індол, 1-Ацетил-3-(2-І4-(1,4-бензодіоксан-5-іл)піперазин-1-іліетилІ|-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол, 3-(2-(4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1-іл|етил|-5-фтор-1Н-їіндол, 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-хлор-1Н-індол, 70 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-б-хлор-1Н-індол та 3-(2-(4-(Бензо-1-тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1-іл|іетил|-5-фтор-1Н-індол або їхні кислотно-адитивні солі.
15. Фармацевтична композиція для лікування порушення або хвороби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ /д-рецепторів, яка містить активний інгредієнт та 7/5 принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне індолу або 2,3-дигідроїндолу за будь-яким з пп. 1-14, або будь-який з його енантіомерів або будь-яку їх суміш, або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в терапевтично ефективній кількості.
16. Похідні індолу або 2,3-дигідроїндолу за будь-яким з пп. 1-14, або будь-які з їх енантіомерів або будь-яка їх суміш, або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі для приготування лікарського засобу для лікування порушення або хвороби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ.д-рецепторів.
17. Сполука за п. 16, де лікарський засіб є засобом для лікування афективних порушень, які включають депресію, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічне порушення і с нав'язливе компульсивне порушення.
18. Спосіб лікування порушення або хвороби живого тваринного організму, включаючи людину, і) сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ 4д-рецепторів, при якому такому живому тваринному організму, включаючи людину, вводять терапевтично ефективну кількість похідного індолу або 2,3-дигідроїндолу за будь-яким з пп. 1-14, або будь-якого з його енантіомерів або будь-якої їх со зо буміші, або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
19. Спосіб лікування за п. 18, який відрізняється тим, що порушення або хвороба являє собою афективне о порушення, включаючи депресію, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, «Е панічне порушення і нав'язливе компульсивне порушення. (22) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ю мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -
с . и? 1 се) щ» о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK89297 | 1997-07-25 | ||
| PCT/DK1998/000336 WO1999005140A1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-20 | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59408C2 true UA59408C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=8098721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020949A UA59408C2 (uk) | 1997-07-25 | 1998-07-20 | Похідні індолу та 2,3-дигідроіндолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN1286833C (uk) |
| AR (1) | AR013206A1 (uk) |
| BR (1) | BR9810790A (uk) |
| EA (1) | EA001890B1 (uk) |
| HK (3) | HK1030220A1 (uk) |
| IL (1) | IL133990A (uk) |
| IS (1) | IS2024B (uk) |
| NO (1) | NO318610B1 (uk) |
| PL (1) | PL190924B1 (uk) |
| SK (1) | SK284866B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000231T2 (uk) |
| UA (1) | UA59408C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA986237B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103420989B (zh) * | 2012-05-15 | 2016-03-23 | 华中科技大学 | 苯并二噁烷类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1998
- 1998-07-13 AR ARP980103400 patent/AR013206A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-14 ZA ZA986237A patent/ZA986237B/xx unknown
- 1998-07-20 CN CN 03106002 patent/CN1286833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 CN CN 98807554 patent/CN1127501C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 EA EA200000162A patent/EA001890B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 SK SK95-2000A patent/SK284866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 CN CNB03106003XA patent/CN1293075C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 IL IL13399098A patent/IL133990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 BR BR9810790-9A patent/BR9810790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-20 TR TR2000/00231T patent/TR200000231T2/xx unknown
- 1998-07-20 PL PL338194A patent/PL190924B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 UA UA2000020949A patent/UA59408C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-11 IS IS5334A patent/IS2024B/is unknown
- 2000-01-25 NO NO20000372A patent/NO318610B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-21 HK HK01101274A patent/HK1030220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-13 HK HK04109853A patent/HK1066807A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-13 HK HK04109852A patent/HK1066806A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1127501C (zh) | 2003-11-12 |
| PL338194A1 (en) | 2000-10-09 |
| NO318610B1 (no) | 2005-04-18 |
| TR200000231T2 (tr) | 2000-07-21 |
| CN1515568A (zh) | 2004-07-28 |
| IL133990A0 (en) | 2001-04-30 |
| HK1030220A1 (en) | 2001-04-27 |
| IS5334A (is) | 2000-01-11 |
| CN1286833C (zh) | 2006-11-29 |
| NO20000372D0 (no) | 2000-01-25 |
| EA001890B1 (ru) | 2001-10-22 |
| HK1066806A1 (en) | 2005-04-01 |
| NO20000372L (no) | 2000-03-21 |
| IL133990A (en) | 2003-09-17 |
| IS2024B (is) | 2005-08-15 |
| CN1293075C (zh) | 2007-01-03 |
| AR013206A1 (es) | 2000-12-13 |
| SK952000A3 (en) | 2001-03-12 |
| ZA986237B (en) | 1999-03-31 |
| EA200000162A1 (ru) | 2000-10-30 |
| HK1066807A1 (en) | 2005-04-01 |
| PL190924B1 (pl) | 2006-02-28 |
| CN1515569A (zh) | 2004-07-28 |
| CN1265107A (zh) | 2000-08-30 |
| SK284866B6 (sk) | 2006-01-05 |
| BR9810790A (pt) | 2000-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100545329B1 (ko) | 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 | |
| US6596722B2 (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use | |
| AU4359299A (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
| FR2797874A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6391882B1 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use | |
| UA59408C2 (uk) | Похідні індолу та 2,3-дигідроіндолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| SK9432002A3 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| MXPA00000700A (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
| MXPA02006591A (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use |