PT93673B - Processo para a preparacao de derivados da piridina - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados da piridina com a fórmula (I):

R

(I) dos seus N-óxidos heteroaromáticos e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Na fórmula z é O, 1 e 2 e R, R e k*- são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior. Estes compostos apresentam actividade como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais em relação a 5—HTj^ e são úteis para o tratamento de perturbações do SNC, por exemplo ansiedade, como anti-hipertensores e no tratamento da anorexia.

processa para a sua preparação consiste, por exemplo, na reacção de um composto com a fórmula (II):

(II) o

(onde R é tal como foi definido anteriormente e R'~ tem o *7 significado de R atribuído anteriormente ou é um precursor do <7 grupo R) ou uma forma protegida da amina e, se necessário, *7 conversão de qualguer precursor do grupo R num grupo desejado R e/ou a remoção de qualquer grupo protector.

rfi C J

Este inventa relaciona

se cora derivados da piridina, com processos para a sua preparação, com a sua utilização e com composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostas actúam sobre o sistema nervoso central por ligação.a receptores 5-HT (como será explicado com grande detalhe mais abaixo) podendo desse modo ser utilizadas como medicamentos para o tratamento de seres humanos e outros mamíferos.

Os compostos do invento são os que têm a fórmula

R (I) os seus N-óxidos heteroaromáticos e os sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) ou os N-óxidos. Na fórmula:

z é 0, 1 ou. 2;

R é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo, nitro, amino, alquilo amino ou di-alquilo (inferior>amino;

(A) R¹ é hidrogénio ou alquilo inferior e (inferior)

(b) <c>.

hidrogénio alquilo inferior ~ (CH _ > -Rou -CH^~CH=--CH-(CH^> -R ζ. n 2 m ou ~CH„.C=C. (CH^) -R'^-’ onde n é 1 a 6, m é

A m y a. 3 e R é (i ) arilo;

(ii) CN;

4 (i.ii) OR onde R é hidrogénio, alcoxi(inferior)carbonilo, arilo ou arilo alquilo inferior;

cr cr (iv) COOR^U onde R é hidrogénio, alquile* inferior ou fenilo alquilo inferior;

(v) CONR^R^ onde R^^J e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior;

(vi) um anel com a fórmula.

ou ó 7 a 7 (vii) um grupo com a fórmula -NR R onde R e R são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilo alquila (inferior), ou um grupa com a fórmula -COR® ou SO^R^ onde . Q .

l-í e um alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo alquila inferior, arilo, adamantilo, heteroarilo, ou -NHR^^y onde R^® representa hidrogénio, alquilo inferior, halo alquilo inferior, arilo, arilo alquila inferior ou heteroarilo e R é alquilo inferior, halo alquilo inferior, alcoxi ( inferior )carhoni.lo alquilo inferior, j ι ι o ii i ?

ar ilo ou NR R onde κ e R^ÍJ são independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, ou arilo alquilo (inferior) oli R e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estáo ligado representam um grupo com a fórmula

V- ^(CH2’p or é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou em que p é 1 ou 2 e rf?

arilo alquilo (inferior) o

ou (B) R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam um anel heterociclico seleccionado de entre

,13 onde q é O, 1, 2 ou 3 e R^'^-’ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alcano inferior amino ou COR 8 onde R tem o significado atribuido anteriormente;

onde R tem o significado atribuido anteriormente:

onde R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilo alquilo(in 3 3 ferior), -COR (onde R tem o significado atribuído anteriormen te) ou

ou (quando R e z tem os significados atribuídos anteriormente) R- é hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior;

onde

tem os significados atribuídos anteriormente.

A expressão inferior tal como é aqui usada significa gue o radical referido contem 1 a 6 átomos de carbono. De preferência esses radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo inferior são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e isopentilo.Exemplos de alcoxi inferior propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, hexoxi e isohexoxi.

são metoxi, etoxi, pentoxi, isopentoxi.

Exemplos- de aleanoilo inferior” incluem acetilo, propionilo e butirilo.

Quando aqui usado arilo significa um radical aromático tendo 6 a 12 átomos de carbono (por exemplo fenilo, naftilo) o qual pode ser substituido facultativamente por um ou mais substituintes seleccionados de entre alquila inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (inferior) amino e di-alquilo (inferior) amino.. Exemplos de radicais arilo alquilo (inferior) incluem benzilo, fenetilo e fenepropilo e trifeniImetilo.

Quando aqui usado heteroarilo significa um anel aromático com 5 ou 6 membros, contendo oxigénio, enxofre e/ou azoto como átomo hetero; o anel aromático com 5 ou 6 membros pode ser fundido até se obter um outro anel aromático. □ anel ou aneis aromáticos podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo, amino, alquilo (inferior) amino ou di-alquilo (inferior) amino. Exemplas de heteroarilo incluem furilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, benzimidazolilo e indolilo substituídos facultativamente.

Compostos preferidos do invento sS(o: — aqueles em que z é 1;

aqueles em que R é hidrogénio; e 1 Σ aqueles em que -NR R^ representa.

» particularmente aqueles em que -NRR^Z representa um qrupo azetidino substituído facultativamente.

Os compostos do invento podem ser preparadaas por reacção de um composto com a fórmula

(II) < onde R e Z amina com a tem os significados atribuídos anteriormente) com uma fórmula

NHfJr² (III)

2' (onde R tem o significado atribuído anteriormente e R , tem o significado de R^ atribuído anteriormente ou é um precursor do grupo R-) ou uma forma protegida da amina e, se necessário, convertendo qualquer grupo precursor de num grupo R^ desejado e/ou removendo qualquer grupo protector. A reacção é uma reacção do tipo Michael a qual pode ser realizada na presença de um ácido. De preferência o ácido é um ácido orgânico, por exemplo ácido acético. De preferência é usado um excesso da amina. A reacção pode ser realizada em âgua ou num solvente orgânico, por exempla, metanol, etanol, isopropanol, propano1, acetonitrilo, ou dimeti1 sulfóxido. Na amina (II) de preferência em conjunto representam um grupo heterocíclico tal como foi definido em (B) anteriormente referido ou é hidrogénio ou alquilo inferior e R* é hidrogénio, alquilo inferior ou - (CH._,) -R'^-’ onde n é tal como foi definido anteriormente e R' é arilo, -QR^ ou -CODR³ (onde R^ e R'^-’ são tal como foram definidos anteriormente). Quando no composto resultar»te o grupo R- não é o requerido, o grupo precursor R^- pode ser

O convertido no grupo requerido R^ por métodos conhecidos nesta técnica para interconversão desses grupos funcionais. Exemplos desses métodos são indicados aqui mais abaixo. Um exemplo de uma forma protegida da amina (III) é uma amina cíclica tal como a que tem a fórmula r~\

HN N-CH \_y aryl □ grupo protector, -CH-.anlo, pode ser removido depois da reacção do tipo Michael por meio de hidrogenação catalítica.

Um método alternativo para a preparação de compostas do invento compreende a reacção de um composto com a fórmula (II) como foi atribuída anteriormente com um derivado da hidroxilamina com a fórmula

r¹⁸nhor¹⁹ ( IV)

18 onde R é hidrogénio e R é alquilo inferior ou IS inferior ou arilo alquilo (inferior) e R é alquilo inferior para dar origem a um composto com

(V) _c, 19 , . . .

R é alquilo hidrogénio ou a fórmula (V) (onde z, R, R e R são tal como foram atribuídos anteriormente), reduzindo o composto com a fórmu.la (V) para dar origem a uma amirta com a fórmula

(onde z e R têm os significados atribuídos anteriormente e R^⁸ é hidrogénio ou alquilo inferior) e, se requerido, conversão de uma amina com a fórmula (VI) num outro composto cura a fórmula (I) por métodos conhecidos nesta técnica.

Os compostos com a fórmula (V) são novos intermediários que também são proporcionados por este invento.

A hidroxi lamina com a fórmula (IV), de pref erânc ia sob a forma de um sal de adição de ácido, pode ser reagida, com o composto com a fórmula (II) de preferência num solvente orgânico.

intermediário dando origem à amina com a hidrogenação catalítica ou como tricloreto de titânio com a fórmula (V) pode ser reduzido fórmula (VI) por meio de, por exemplo, a utilização de um agente redutor tal ou um agente redutor de metal solúvel tal como zinco/ácido clorídrico.

Se em qualquer um dos processos anteriores para a preparação dos compostas do invento o grupo R no composto (II) for afectado ou interferir com a reacção o grupo poderá ser substituido por um outro grupo R o qual poderá ser convertido no desejado grupo R num estadia posterior-na síntese. Por exemplo, um grupo amino pode ser protegido e o grupo protector pode ser removido subsequentemente ou a reacção pode ser realizada num material de partida substituido com nitro sendo o grupo nitro reduzido num grupo amino subsequentemente. De um modo semelhante um grupo hidroxi pode ser protegido sob a forma de um grupo arilo alquiloxi (inferior). São também possíveis outras interconversões, por exemplo pode ser realizada uma reacção com um substituinte halogénio o qual pode subsequentemente ser convertido num grupo alquiloxi inferior.

Uma vez obtido um composto com a fórmula geral (I) este pode ser convertido num outro composto com a fórmula (I) por

interconversSes do grupo -NR^F:^ por métodos conhecidos na técnica. Exemplos desses métodos são indicados a seguir:

1. Um grupo amino pode ser acilado dando origem a um grupo amida por reacção com um agente de acilação. 0 agente de acilação pode ser, por exemplo um haleto ou anidrido de ácido carboxílico na presença de um agente de condensação tal como 1,1-carbon ildiimidazole.

Exemplos dessas in terconversSes são ilustrados a seguir,,

ζ

NHR¹

(Vila)

and (VIIb)

Os compostos (Vila), (Vllb) e (VIIc) são novos intermediários que são também proporcionados pelo presente invento,

2. F'ode ser alquilada um grupo amino· Quando usado neste aspecto alquilado é usado para incluir a substituição de um grupo amino primário ou de um grupo amino secundário (a) como seja apropriado com um, ou dois grupos alquilo substituidos ou não substituidos. 0 substituinte no grupo alquilo pode ter qualquer um dos significados de R’' atribuídos anteriormente que não interferem com a reacção.

grupo amino pode ser alquilado por, por exemplo, formação de um grupo amida tal como foi indicado anteriormente e redução da amida. A redução pode ser realizada com um agente redutor tal como um borohidreto ou diboranoalino. Um outro método de alquilação compreende condensação do grupo amino com um reagente tal como Z-(CH^) ~R'‘ onde n é tal como foi definido anteriormente, R’^-' tem qualquer um dos significados atribuídos anteriormente que não intereferem com a reacção e Zé um grupo separável, por exemplo halogênio ou um grupo sulfoniloxi tal como meti lsu.1 foni loxi ou 4-toluenessuIfoni lox-i . A condensação pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo carbonato de césio, diisopropiIetilamina, trietilamina ou carbonato de potássio. Um outro método de alquilação compreende a reacção da amina com um aldeido e redução da base de Schiff resultante quer in si tu ou após o seu isolamento. A redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica ou com um agente de redução tal como um cianoborohidreto ou diborano de metal alcalino. Um composto em 1 e¹ que -NR R é -NH^ pode ser alquilado para dar origem a um composto em que -NR^R* é

por reacção com um dihaloalcano apropriada.

3. Pode ser reduzido um grupo nitrilo numa amina, por exemplo com um agente redutor do hidreto de metal ou de preferência hidrogenação catalítica.

4. Pode ser hidrolisado um grupo nitrilo para dar origem a uma amida, ácido ou éster. Pode ser esterificadD um ácido para dar origem a um éster.

5. Pode ser reduzido um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo com um agente redutor hidreto para dar origem a um álcool.

6. Pode ser convertida uma amina numa sulfonamida ou num derivado aminossulfamoilo por reacção com um haleto de sulfonilo ou com um haleto de amidossulfonilo. Uma sulfonamida cíclica pode ser preparada, por ciclização intramolecular de, por exemplo, um haleto de aminossu.l foni lalquilo.

7. Podem ser convertidas aminas em derivados da ureia por reacção com isocianatos ou em carbamatos por reacção com derivados do ácido carbónico (por exemplo um carbonato ou haleto de earbonilo).

S„ Podem ser convertidos álcoois em ésteres pelos métodos u.suais de ester if icação.

9. Os compostos com a fórmula (I) podem ser convertidos nos seus N-óxidos heteroaromáticos por métodos conhecidas para a preparação de compostos análogos. Por exemplo, os compostos podem ser oxidados com um perácido, peróxido de hidrogénio, um peróxido de metal alcalino ou um peróxido de alquilo. Se a oxidação der origem a di-óxido este pode ser subsequentemente reduzido para dar origem ao desejado mono N-óxido do anel heteroaromático contendo azoto.

Os processas anteriormente descritos podem ser realizados para dar origem a um composto do invento sob a forma de uma base livre ou de um sal de adição de ácidD. Se d composto do invento for obtido sob a forma de um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificandD uma solução do sal de adição de ácido. Recíprocamente, se o produto do processo for uma base livre um sal de adiçãD de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, poderá ser obtido dissolvendo a base livre num solvente orgânico apropriado e tratando a solução com um ácido, de acordo com processos convencionais para a preparação de sais de adiçãD de ácido a partir de compostos básicos.

Exemplos de sais de adiçãD de ácido são os formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidas sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanessu.l fón .ico, pi—to— luenessulfónico, oxálico e succínico.

Os compostos do invento contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo a que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem, por exemplo, existir sob a forma de racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas por meio de separação dos racematos ou por síntese assimétrica.

Os materiais de partida com a fórmula (II) ou são discutidos na bibliografia ou podem ser preparados por métodos conhecidos para compostos análogas. Por exemplo uma 5,õ,7,8-te— trahidroquinolina pode ser convertida por métodos conhecidos numa 3-hidroxi- ou 3-ariltio- ou S-arilseleno-5,6,7,8-tetrahidroquinolina e esta pode ser convertida na desejada. 5,ó-dihidroquinol ina com a fórmula (II) em que zé 1. Um composto 8-hidroxi. pode ser deshidratado com, por exemplo, ácido polifosfórico, enquanto que um composta 3-ariltio ou 8-arilselena pode ser oxidado por tratamento com perécido, tal como ácido 3-c1oroperoxibenzoico, a fim de formar o sulfóxido ou selenóxido o qual pode então ser submetido a u.ma reacção de eliminação térmica a fim de dar origem à dihidroquinolina com a. fórmula (II). Podem ser usados processos semelhantes para preparar materiais de partida em que z é Θ ou 2,

Os compostos do presente invento apresentam actividade farmacológica. Em particular, actuam ao nível do sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT. Nos testes farmacológicos verificou-se que muitos dos compostos se ligam particularmente aos receptores do tipo 5~HT_lft. Apresentam catividade como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de S-HT^ e podem assim ser utilizados para o tratamento das perturbações do SNC, tais como ansiedade em mamíferos, especialmente os seres humanos. Podem também ser úteis como anti-hipertensores e no tratamento da anorexia. Alguns compostos também possuem actividade aqonista em relação a <;<_τ. tornando-os particularmente úteis como agentes anti-hipertensores. Uni agente anti-hipertensor particularmente preferido é 7-azetidino-5,6,7,3-tetrahidroquinol ina e ds seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos do invento foram testeados em relação à su.a actividade de ligação ao receptor 5-HT._Λ no homeaenado da X membrana do hipocampo do rato pelo método de B S filexander e M D Woou, J Pharmacol, 1988, 40, 838-891. Qs resultados para compos-

tos representa.tivos do	invento são indicados	a seguir.
Compostos do Exemplo		IC50(nM>
7		137
12		138
15		42
16		26
19		9
2Θ		68
35		131
50	-	136
Os compostos	são avaliados em relação à actividade
aqonista em relação ao receptor 5-HT. in	vivo por um método
envolvendo a avaliação	do comportamento afim	em ratos a seguir a

administração i.v. do composto do teste <M D Trickleba.nd et al , European Journal of Pharmacol, 1985, 106, 271-282). Os valores EC'50 (tal como foram calculados pelo método de Kimball et al , Radiation Research, 1957, 7, 1-12) para os compostos dos exemplos 12, 16, 19, 33 e 5Θ foram respectivamen te €>,62, 0,81, 0,52, 0,57 e 1,10 mg/kg. Alguns dos compostos possuem actividade antagonista em relação ao receptor 5HT^^; por exemplo o composto do Exemplo 16 possui pA-? de 7,7 num teste envolvendo o antagonismo de

S~hidroxi~2-(di-n-propilamino)tetralina no íleo da cobaia in vitro (Fozard et al, Br J F'harmac, 1985, Só, όθΙΡ).

Q invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo apropriado conhecido na técnica pode ser usado para preparar a composição farmacêutica. Nessa composição, o veículo é aeralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido e de um líquido.

As composições em forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina mole e dura), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substancias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubi1isadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração dos comprimidos; pode também ser constituído por um material encapsulante. Nos pós o veiculo é sólido finamente dividido o qual se apresenta misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos _o ingrediente activo é tendD as propriedades de compressão apropriadas e prensado de modo a obter-se oa forma e o tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm de preferência até 99%, por exemplo O,03 a 99%, de preferência 1 a 8Õ% do ingrediente activo. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, celulose metílica, celulose carboximeti1ica de sódio, polivinil pirrol idona , ceras de baixo ponto de fusão e resinas permutadoras de iões.

misturado com um veículo necessárias em proporções

A expressão composição pretende incluir a formulação de u.m ingrediente activo com material de encapsulação como veículo para dar origem a uma cápsula na qu.a.l o ingrediente activo (com ou sem veículos) é rodeada pelo veículo, o qual ss apresenta assim com ele associado. São incluídos comprimidos se me 1 h antes

As composiçSes de forma líquida incluem, por exemplo, soluçSes, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou. suspensa num veículo líquido farmacêuticamente aceitável tal como água, u.m solvente orgânico, uma. mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmacêuticamente aceitáveis. □ veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como solubi1izadores, emu1sificadores, tampSes, preservativos, edulcorantes, agentes de aromatizaça.o, agentes de suspensão, agentes de espessamento, cores, reguladores da viscosidade, estabi1izadores ou osmo-requladores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem égua (particularmente contendo aditivos tais como os indicados anteriormente por exemplo derivados da celulose, de preferência solução de calulose carboximetílica de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos por exemplo glicerol e glicois) e os seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de cfico fraccionado e óleo de arachis (amendoim)). F'ara administração parentérica o veiculo pode ta.mbém ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são usados em composiçSes de forma líquida estéreis para administração parentérica.

ComposiçSes farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluçSes estéreis podem também ser administradas intravenosamerite. Quando o composto é activo por via. oral ele pode ser administrado oralmente numa composição de forma ou sólida ou líquida.

De preferencia a composição farmacêutica apresenta-se sob uma forma de unidade de dosagem, por exemplo como comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida em unidade de dosagem contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de unidade de dosagem podem ser constituídas por composição embalada, por exemplo pás embalados, frascos, ampolas, seringas pré-carregedas ou saquinhos contendo líquidos. A unidade de dosagem pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser constituída pelo número apropriado de qualquer uma dessas composições numa forma embalada. A quantidade do ingrediente na unidade de dosagem da composição pode variar ou ser ajustada entre O,5 mg ou menos e 750 mg ou mais, de acordo com as necessidades particulares e com a actividade do ingrediente activo.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento:

EXEMPLO 1.

, ά , 7 ,, S-T&trahidrç—-7- (M-hidroximeti 1 ) amino) quino 1 ina

Uma solução de 5, -6~d ihidroquinol ina <9,17 g, 0,07 mmol) em metanol (10 ml) a 0'·· foi tratada fraccionadamente com clorohidreto de N-meti1hidroxilamina (11,5 g, 0,133 mmol), agitada durante 2 horas, vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado <250 ml), e extraida com clorofórmio (3 ;·: 150 ml). Os extractos foram lavados com água (50 ml), secos (MgSO^), e evaporados in vacuo. 0 líquido castanho residual foi purificado por cromato-

grafia (alumina; éter) para dar origem ao produto (6,45	g) sob	cf.
forma de	um óleo incolor, o qual foi convertido na	amina	do
Exemplo x
EXEMPLO 2
	5,6,7,3-Tetrahidro-7-(meti lamino)quinolina
	Uma solução agitada de tricloreto de titânio	aquoso	a

207. (35 ml, 45 mmol) a 0° foi tratada gota a gota com uma solução de hidroxilamina do Exemplo 1 (5,2 g, 29,9 mmol) em metanol (120 ml), aquecida atê à temperatura ambiente e após 2 horas evaporada in vacuo. 0 óleo viscoso a. 0° foi tratado cuidadosamente com hidróxido de potássio aquoso a 207, (100 ml) com agitação, filtrado, e o sólido foi lavado com água (2 x 50 ml) e diclorometano (2 x 100 ml). As camadas do filtrado foram separadas e a fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na.-jSO^) e evaporadas in vacuo., 0 óleo castanho Toi purificado por meio de destilação de curta duração para dar origem à base livre (3,90 g, 817.) sob a forma de um óleo incolor, p.e. 125-130° (temp. do banho)/0,15 mm Hg. Uma solução do óleo (0,6 q) em metanol foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada ir; vacuo. A goma em propan-2-ol quente (5 ml) foi tratada gota a gota com metanol até ocorrer a solução, A solução foi concentrada até metade do volume e arrefecida até à temperatura ambiente. 0 precipitado foi filtrado s lavado com propan-2-ol para hemihidrato diclorohidreto C, 49,1; H, 6,7; N, 11,35. ^Clft^H14^W2'^HC1 ’ ^1/2K2° ^rscV-^iE‘^r5 dar origem ac; produto sob a forma de (0,80 g), p.f. 162-163''-’. (Encontrados:

C, 49,2; H, 7,0; M, 11,57.).

EXEMPLO 3

5,6,7,S-Tetrahidro-7-dimefcilaminoquinolina

Cianabarohidreto de sódio (1,0 g, 16 mmol) foi adicionado fraccionadamente a uma. solução agitada do produto do Exemplo 2 (1,61 g, 10 mmol) e 407. p/v de formaldeido aquoso (3,8 ml, 50 mmol) em acetonitrilo (30 ml) a O-’. Após 15 minutos a acidez da solução foi ajustada para pl-i cerca de 7 pela adição gota a gota de ácido acético, e este pH foi mantido durante 45 minutos por meio de posteriores adiçSes judiciosas de ácido acético. A solução foi evaporada in vacuo, o resíduo foi tratado com K0H-2N (40 ml), e a mistura foi extraída com éter (3 50 ml). Os extractos foram lavados com KOH-0,5N (20 ml) e extraídos com HC1-1N (3 x 20 ml). Os extractos acídicos foram combinados, basificados com carbonato de sódio, e extraídos com éter (3 x 50 ml). Os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados in_.y.'acuq para dar origem à base livre sob a forma de um óleo amarela claro. 0 tratamento do óleo com cloreto de hidrogénio metanólico e a evaporação do solvente xn vacuo deram origem a um sólido higros— cópico o qual foi cristalizado a partir de metanol-propan-2-ol para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto (0,81 g) p.f. 158-160°. (Encontrados: C, 53,0; H, 6,5; N, 11,6; ^C11^N) 6^W2’^{2HC1 rei}1^{uere c}? 53,0; H, 6,5; M, 11,27.).

EXEMPLO 4

CO £_ ·—} 1« 'etrahidro(N~me til -N— p;

¹ quino 1ina

Uma mistura da amina do Exemplo 2 (1,62 g, 10 mmol), propanal (5,8 g, 100 mmol) e 5% de paládio sobre carvão (0,16 q) em etanol (20 ml) foi agitada vigorosamenta sob uma atmosfera de hidrogénio a S.T.F’. até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi dividido entre HCL-2N (25 ml) e acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi separada e extraída com água (25 ml). Os extractos aquosos combinados foram lavados com acetato de etilo (2 x 50 ml), basifiçados com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraídos com clorofórmio (3 x 50 ml). Os extractos clcrinados foram secos (Na_oS0.) e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi cromatografado (alu.mina; éter) para dar origem à base livre (0,8 g) sob a forma de um óleo. Uma solução do óleo em metanol (5 inl ) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada, in vacuo. A goma cor de laranja foi cristalizada por trituração com tetrahidrof ura.no quente (10 ml) e propan-2-ol (5 ml) para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto (0,8 g) p.f. 158-158°. (Encontrados: C, 56,3; H, 8,00; N, 10,IX).

EXEMPLO 5 (N-me til-N-but i1am i no)qu i η o1in a

Uma mistura da amina do Exemplo 2 (1,62 g, 10 mmol), butanal (7,21 g, 100 mmol), e 5*7. de paládio sobre carvão (0,16 q) em etanol (20 ml) foi agitada sob H-> a S.T.F’. até cessar a. libertação de gás. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo viscoso o qual foi dividido entre acetato de etilo (50 ml) e HC1-2N (25 ml). A camada orgânica foi separada e extraída com HC1--2N (25 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etilo (3 x 5Q ml), basifiçadas com NaOH-2N, e extraídas com clorofórmio (2 x 50 ml). Os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem à base livre sob a forma de um óleo. Uma soIuçSd do óleo em metanol (10 ml) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo. A goma foi dissolvida numa mistura de tetrahidrofurano quente (25 ml) á qual se tinha adicionado uma quantidade mínima de propan-2-ol (ca. 10 ml). Arrefecimento até à temperatura ambiente induziu a cristalização do produto sob a forma do diclorohidretohidrato um quarto hidrato (2,31 g) p.f. 132,5-133,5°. (Encontradas: C, 57,1; H, 8,15; N, 9,2. C H„N₉.2HC1.1/4H₇O requere C, 57,2; H, 8,4; M, 9,57.).

EXEMPLO ά

N--E7- ( 5 , ά, 7,8-Tetrahidrocsuinol ini 1 ) i-N-meti 1

2,2-dimeti1propanamida

Uma solução agitada de cloreto de trimeti1acetilo (2,41 g, 20 mmol) em clorofórmio (25 ml) a 0° foi tratada gota a gota com uma solução contendo a. amina do Exemplo 2 (1,62 g, 10 mmol) e trietilamina (4,2 ml, 30 mmol) em clorofórmio (25 ml), após 2 horas lavados com água (2 χ 50 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), secos (Na^CO-^), e evaporados in vacuo para dar origem a um sólido. A recristalização a partir de hexano deu origem ao produto (2,20 g) p.f. 112-114°. (Encontrados: C, 73,0;

7,1; N, 11,2. L15^22^^° requere C, 73,1; H, 9,0; N, 11,47)

EXEMPLO 7

C £.

, S-Tetrahidro-7-C M-meti1-N- (2 , Σόι me ti 1 propi 1 ? aminolguinol ina

Uma solução do produto do Exemplo 6 (1,8 g, 7,5 mmol) em tetrahidrefurano (40 ml) -tetrahidrofurano 1,0M em atmosfera de azoto, após

HC1-1ÕM (50 ml), agitada durante 18 horas, a 0° foi tratada com complexo boranotetrahidrofurano (75 ml) sob uma horas tratada cuidadosamente com t; evaporada i n vacuo„ xarope foi dissolvido com acetato de etilo (3 em água (50 ml) e a solução foi lavada x 50 ml), ba.sifiçada com MaOH-lON, e extraída com clorofórmio (3 x 50 ml). Os extractos foram secos (Na^SO^) e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna curta (alumina; clorofórdar origem á. base livre sob a forma de um líquido foi dissolvida em metanol (5 ml) e cloreto de hidrogénio etéreo. A a soluçã.D foi evaporação in cristali — para dar mio) para incolor. A base acidificada com vacuo deu origem a um sólido amorfo amarelo o qual foi zado a partir de acetato de etilo-propan-2-ol (20:13) origem ao produto sob a forma de dic lorcrhidreto hidrato (1,67 g), sublima a 210-220°. (Encontrados: C, 56,05; H, 8,5; N, 8,8. Ci'^2HC1 requere C, 55,7; H, 8,7; N, 8,7%)

EXEMPLO 8

M— c7— (5.6,7 , S—Te trahidroquiriol ini 1 ) 1 —N— meti 1feni1acetamida

Este composto foi preparado a partir da amina do Exempla 2 (1,3 g, 8,0 mmol), trietilamina (3,4 ml, 24,0 mmol), e cloreto de fenilacetilo (2,1 ml, 16,0 mmol) u.sando o método descrito no Exemplo 6. A goma crua foi purificada por eromatografia (alumina; éter) para dar origem ao produto (1,55 g) sob a forma de um óleo o qual foi convertido na amina do Exemplo

O / «

EXEMPLO 9

5,0,7,8-Tetrahidro-7-[N-meti1~N~ ( f eni leti 1 ? aminolguinol ina.

Este composto foi preparado a partir da amida do Exemplo 8 (1,4 g, 5,0 mmol), e complexo borano-tetrahidrofurano 1,0 M em tetrahidrofurano (50 ml, 50 mmol) usando o método descrito no Exemplo 7. A base livre foi isolada sob a forma de um líquido amarelo o qual não foi mais purificado mas convertido directamente no produto sob a forma de diclorohidreto um e um quarto hidrato (0,52 g), p.f, 146-147°. (Encontrados: C, 59,5; H,

7,2; N, 8,1. C H_OON_O.2HC1- 11/4Η_Ω0 requere C, 59,75; H, 7,4; N, 7,7'/.)

EXEMPLO 10

5,6,7,8-Tetrahidro-7- (N--hidroxi-1 -propi 1 amino ) quino 1 ina

Uma mistura de 5,6-dihidroquinolina (9,5 g, 72,5 mmol) e de clorohidreto de 1--propi 1 hidroxi 1 amina (7,96 g, 72,5 mmol) foi agitada com arrefecimento por banho de gelo durante 1 hora. 0 xarope espesso foi dissolvido em clorofórmio (2Ô0 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100 ml). A camada aquosa foi separada e lavada com clorofórmio (2 x 100 ml). Os extractos clorinados foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem a cristais amarelos (5,2 g) da base livre, p.f.

82,5-84,0° (a partir de cic1ohexano), juntamente com um óleo castanha (12,0 g). 0 óleo foi eromatografado (alumina;

c larof órmio) para dar origem a. uma segunda, colheita da. ba.se livre (3,7 g de rendimento total). Ds cristais foram dissolvidos em propan-2-ol (5 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A raspagem induziu a cristalização do produto, sob -a forma de diclorohidreto, p.f. 120-122,5°.

(Encontrados; C, 51,6; H, 7,3; N, 9,85. C H_igN^0.2HCl requere C, 51,6; H, 7,2; N, 10,07.)

EXEMPLO 11

5,6,7,8-Tet rahid rc·-7- ( 1-propi 1 amino ) quinoIina

Uma solução agitada de tricloreto de titanio, solução a. 15 p. 7. em ácido clorídrico 20-30p. 7. (31,5 ml, 30 mmol) foi tratada gota a gota com o produto do Exempla 1 €* (3,1 g, 15 mmol) em MeOH, 30 mmol), após 15 minutos evaporada in vacuo, e o sólido residual foi tratado com NaOH~5N (60 ml) e extraído com éter (4 x 100 ml). Os extractos foram sécos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem a. um óleo castanho. Purificação por destilação de curta duração deu origem à base livre (1,9 g, 677.) sob a forma de um óleo amarelo cla.ro, p.e. 114-120° (temp. do banho)/0,03 mm Hq . Uma solução do óleo em propan-2-ol (5 ml) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. 0 precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade (0,5 ml) de propan-2-ol, e seco in vacuo para dar origem ao produto, sob a forma de diclorohidreto hidrato, p.f. 156-159°. (Encontrados: C, 51,3; H, 8,1; N, 9,7.

^C12^H18^N2-^2HC1 -^H2° ^quere C, 51,25; H, 7,9; N, 10,07.) a

EXEMPLO 12 s te

5,6,7,3-Tetrahidro-7-(1,1-dipropi1amino)quineiina composta foi preparado por dois métodos.

( cA )

Ácido propiónico (7, ml, 102 mmol) foi adicionado gota gota a uma suspensão agitada de borohidreto de sódio <1,15 g, 30 mmol) em benzeno seco (125 ml). Após ó horas uma solução do produto do Exemplo 11 (0,95 g, 5,0 mmol) em benzeno seca (10 ml) foi adicionada gota a gota e a solução foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida, e a mistura foi agitada com MaOH-2M (250 m1) durante horas, A mistura foi extraída com éter (3

100 ml) e os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em HC1-2N e a solução foi aquecida até 75'‘, arrefecida, lavada com éter (50 ml), ba.sifiçada com amónia aquosa concentrada, e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo (1,0 q) o qual foi cromatografado (alumina; diclorometano) para dar origem à base livre (0,44 g) sob a. forma de um óleo incolor. Uma solu.ção do óleo-em prope.n-2-ol (5 ml) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo. Uma mistura do resíduo em tetrahidrofurano quente (10 ml) foi. tratada gota a gota com propan-2-ol até se formar uma solu.ção transparente. 0 arrefecimento até è temperatura ambiente e a raspagem induziram a cristalização do produto sob a forma de diclorohidreto três quartos de hidrato, p.f. > 200’- (dec).

(Encontrados; C, 5ó,4; H, 3,6; N, 9,2.

C , 2HC1.3/4H^0 requere C, 56,5; H

J. -uJ Z. *t x. xL

8,7; N, 8,87.) (b)

Uma mistura do produto do Exemplo 11 (5,2 q, 27,4 57. de paládio sobre carvão (0,5, mmo 1 (16,3 g, 230 mmu1) etanol (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio

S.T.P.até cessar a libertação de qás» 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado in vacuo. 0 óleo residual foi dividido entre HC1-2N (50 ml) e acetato de etilo (100 ml)„ As camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HC1-2N (30 ml). As fases aquosas foram combinadas, lavadas com acetato de etilo (3 x 100 ml), basifiçadas com NaOH-2M, e extraídas com clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos clorinados foram secos ÍNs^SO^) e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo. A cromatografia [alumina; hexano-éter (1:1)3 deu origem à base livre (4,02 q) sob a forma de um óleo. A conversão no sal clorohidreto foi realizada tal como foi descrito anteriormente no Exemplo 12(a).

EXEMPLO 15

2.5- Di hidro—N-17- (5,6,7.,8-tetrahidroquinol ini1 ) 3N-propi 1-1,4-benzodioxin-2-carbQxamida.

Este composto foi preparado a partir da amina do Exemplo 11 (1,90 g, 10,0 mmol), trietilamina (2,77 ml, 20,0 mmol) e cloreto de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin—2-carbonilo (1,68 g, 9,5 mmol) usando o método descrita no Exempla 6. A goma crua foi purificada por cromatografia (sílica; éter) para dar origem ao produto (2,30 g, Ó97.) sob a forma de um óleo o qual foi convertido na tioamida do Exemplo 14.

EXEMPLO 14

3.5- Dihidro-N-17-(5,6,3⁷,6—tetrahidroqu.ino 1 in i 1 ) 3 —

M-propi1-1,4-benzodioxin-2-carbotioamida

Uma. mistura da amida do Exemplo 13 (2,0 g, 5,7 mmol) e reagente de Lawesson (2,41 g, 5,9 mmol) em dioxano seco (20 ml) arrefecida até à temperatura foi aquecida a 80^o durante 16 horas, ambiente, filtrada através de uma coluna baixa de alumina, e evaporada in vacuo para dar origem a uma espuma amarela. A cristalização foi induzida por trituração com éter para dar origem ao produto <1,34 g) sob a forma de um sólido amarela o qual foi convertido na amina do Exemplo 15.

EXEMPLO 15

5,6,7,8-Tgtrahidro-7-í~N-(2-(2,5-dihidro-1,4benzodioxinii Imeti 1-N-propi. 1 3-aminoquinol ina

Uma solução de tioamida do Exemplo 14 (1,84 g, 5,0 mmol) em dioxano (30 ml) foi tratada sob uma atmosfera de azoto com níquel de raney (uma espátula com o conteúdo de uma colher de sopa cheia), aquecida a 55° durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente, e filtrada, A solução foi tratada mais três vezes com níquel de Raney (uma espátula com o conteúdo de uma colher de sopa. cheia.) e de cada vez foi agitada â temperatura ambiente durante 24 horas. A evaporação in vacuo deu origem a uma goma amarela a qual foi cromatografada [-sílica; hexano-acetato de etilo (1:1)1 para dar origem à base livre sob a forma de um óleo. Uma solução da base em metanol (5 ml) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo. A espuma amarela clara foi cristalizada a partir de tetrahidrofuran—propan—2-ol (5:2) para dar origem ao produto sob a forma de um diclorohidreto um quarto hidrato (0,25 g) p.f. 123-125°. (Encontrados: C, 60,6; H,

7,1; N, 7,0; O-?. HC1 „ 1/48.-,0 requere C, 60, ó5; H, 6,8; N,

6, 77.)

EXEMPLO Ιό

8-í4-CN-¢5,6,7,8-Tetrahidroquinolin-7-iI)-N-meti13aminobuti 1 >-8-azaspirolZ4 „ 5 3 decan-79-diona

Uma mistura agitada. do produto do Exemplo 2 (1,62' g, 10,0 mmol ) , Q-meti. 1 sul f oniloxibuti 1 -8-azaspiroC4.53decan~7,9-diona (3,17 g, 10,0 mmol), e carbonato de césio (3,26 q, 10,0 mmol) em dimeti 1formamida (15 ml) foi aquecida sob uma atmosfera de azoto a 100* durante 4 horas, arrefecida até é temperatura ambiente, tratada com égua (50 ml), e extraida com éter (3 x 50 ml). Os extractos foram lavados com égua (50 ml), secos (Na^SO^) e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo castanho o qual foi purificado por cromatograf ia Ealumina; hexano-acetato de etilo (1:1)1. A base livre foi dissolvida em propan-2-ol e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A evaporação in vacuo deu. origem a um sólido amorfo o qual foi cristalizado a partir de tetrahidrofuran-propan-2-ol (5:1). A recristalização a partir de propan-2-ol deu origem ao produto sob a forma de dic1orohidreto hidrato (1,39 g) p.f. 136-138°. (Encontrados: C, 58,5-, H, 7,9; N, 8,6. C^H-^Ν,,0.2HC1 .H_o0 requere C, 58,2; Η, 7,9; N, 8,97.. )

EXEMPLO 17

Ν-Γ.7- (5,6,7,8-Tetrahidroquinol in i 1 ) ]-Npropilaminoacetonitrilo

Uma solução do produto do Exemplo 11 (2,85 g, 15 mmol), cloroacetonitrilo (1,13 g, 15 mmol), e diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmol) em dimeti1formamida (30 ml) foi aquecida a 100° durante 1 hora, vertida para égua (200 ml) e extraida com éter (3 x 100 ml). Os extractos foram lavados com égua (I00 ml).

secos.

(Na^SO^), e evaporadas in vácuo para dar origem a um óleo vermelho. A purificação por cromatográfia Csílica; hexano-acetato de etilo (1:1)1 deu origem ao produto (1,20 g) sob a forma de um óleo cor de laranja o qual foi convertido na amina do Exemplo 18.

EXEMPLO 13

7-CN-C2-(ftminoeti1)3-N-propi1 lamino5,6,7,8-tetrahidroqui.nol ina

Uma mistura do produ.to do Exemplo 17 (1,2© g, 5,25 mmo 1 ) e níquel de Raney (1 espátula com o conteúdo de uma colher de sopa cheia) em 5©7» de amónia etanólica saturada (1©© ml) foi agitada sob hidrogénio a 55 psi durante 18 horas. Adicionou.-se mais níquel de Raney (1 espátula com o conteúdo de uma colher de sopa cheia) e a mistura foi agitada sob hidrogénio a 55 psi durante mais 21 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporada in vácuo para dar origem ao produto crú sob a forma de um óleo castanho claro (1,18 q) o qual foi convertido sem purificação na amida do Exemplo 19.

EXEMPLO 19

4—I 1 uor-Q—N—f 2— CN -(5,6,7,8-tetrahidroquinol in-7-j 1 )N__—propillaminoetilIbenzamida

Uma solução agitada do produto do Exemplo 18 (1,17 g, 4,5 mmol) e trietilamina (1,38 ml, 9,9 mmol) em diclorometano (1© ml) foi tratada com uma solução de cloreto de 4-fluorobencoilo (©,75 g, 4,7 mmol) em diclorometano (1© ml). Após 0,5 hora o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com dic1ormetano (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas < Na_,S0 ) , x_ *T evaporadas i.r vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia [alumina; hexano-acetato de etilo (1:1)1 para dar origem a base livre sob a forma de uma goma. Uma solução da goma em metanol foi. acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, evaporada in vacuo, e o sólido foi seco a 40° in vacuo para dar origem ao produto sob a. forma, de dic lorohidretc? um e meio hidrato (0,36 g) sob a forma de cristais higroscópicos, p.f. 131-135°. <Encontrados: C, 55,9;

Η, 6,6; N, 9,1). C._. >U_ÍFN_O.2HC1 . 1,5 H^O requere C, 56,0; H, 6,9;

xi 1 Z.O J· X

N, 9,37.. )

EXEMPLO 20

7--Ami no--5,6,7,8-tetrahidro-N-í2-[2~ (2,3-dihidrc·1,4-benzodiox ini1 ) Ieti 11-N-meti. 1 guino 1 ina

Uma mistura do produto do Exemplo 2 (0,8 g, 5,0 mmol), 2-(2-cloroeti1)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin (1,2 g, 6,0 mmol), iodeto de potássio (0,25 g, 1,5 mmol) e trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) em dimeti1formamida <10 ml) foi aquecida a 75° durante 9 horas, arrefecida, até à temperatura ambiente, diluida com água (50 ml), basificada com carbonata de sódio aquoso saturado, e extraída para, éter (3 x 5Φ ml). Ds extractos foram lavados com HC1-1M (3 x 10 ml). Os lavados ácidos foram lavados com diclorometano ( 10 ml ) , ba.sif içados com 337. de amónia aquosa, e extraídos com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos clorinados foram secos (MgSO^j) e evaporados in vacuo para dar origem à base livre sob a forma, de um óleo. 0 óleo foi dissolvido em etanol (6 ml) e a solução foi acidificada com uma solução de ácido hidrobromídrico em etanol-acetato de etilo (1:1). Ao repousar formou-se um precipitado o qual foi filtrado e lavado com etanol (1 ml) e éter (3 x 10 ml) para dar origem ao produto sob a forma de dibromohidreto hidrato (0,55 q), p.f. 153-160°. (Encontrados: C, 47,4;

cr cr „ m vj _? ·~> R » 4 r»

ΕΞ' ΕΓΙΖ··/ \ J, JJ/n, } . 2KBr . Η_/3 requere C, 47, 6; H,

EXEMPLO 21 „ 6,7, S--T etrahi dro-N-meti 1 -Η- L 3- (2,6d i m e t o x i f eri o x i ) a r o pil3~7-antinaqu.inpli n a

Uma solução do produto do Exemplo 2 (0,81 g, 5,0 mmol) em dimeti 1 formamida seca. (10 ml) foi tratada, com diisopropileti1amina (0,65 g, 5,0 mmol), tratada com brometo de 3-(2,6-dimetoxifenoxi)propilo (1,3 g, 5,0 mmol), agitada durante 48 horas e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo vermelho, o qual foi dividido entre éter (50 ml) e carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com éter (50 ml). As camadas de éter combinadas foram extraídas com HCL-2N (2 x 50 ml) e os extractos acídicos foram basificados com hidróxido de potássio e extraídos com clorofórmio (2 x 30 ml). Os extractos clorinados foram lavados com água (50 ml), secos (iigSO^), e evaporados in vacuo para dar origem à base livre sob a forma de um óleo. Uma solução do ó leo em etanol foi tratada -com ácido bromídrico em acetato de etilo. O produto, tal como o dibromohidreto hidrato, cristalizou após 7 dias sob a forma de cristais de cor creme (1,10 g), p.f. 103-109°. (Encontrados: C, 46,6; H, 5,9; N, 5,3. C^H^gNzpO^. 2ΗΒγ ,Η,-,0 requere C, 47,0; H, 6,0; N, 5,27.)

EXEMPLO 22

2,6-Difluoro-N-C7-(5,6,7,3-tatrahidroquinolini1) 1N—meti 1fen i1acetamída

Adicionou-se 1,1 -carboniIdiimidazole (3,24 g, 20,0 mmol) a uma solução agitada de ácido 2,6—difluorofeni1acético (3,44 g, 20,0 mmol) em acetonitrilo (45 ml). Após 30 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução do produto do Exemplo 2 (3,24 g, 20,0 mmol) em acetonitrilo seco (30 ml). A solução foi agitada durante 15 horas e evaporada in vacuo. 0 sólido amarelo claro foi dissolvido em acetato de etilo (90 ml) e a solução foi extraída com HC1-1N (2 x 100 ml). Os extractos foram lavados com acetato de etilo (50 ml), basifiçados com NaOH-lON (50 ml), e extraídos com acetato de etilo (3 cos foram lavados com ãgua (3 :

100 ml). Os extractos orqSni100 ml), secoí (Na_SQ_) 2 4 evaporados in vacuo para dar origem a um sólido. A recristaliza ção a partir do acetonitrilo deu origem ao produto (4,64 g), p.f 155-156°. (Encontrados: C, 63,4; H, 5,85; N, 3,75, requere C, ó3,35; H, 5,75; M, 8,857.) ^C18^Hie^F2^N2°

EXEMPLO 23

7-í IM— E2— (2,ó—Dif luorof enil) etil 3-N-metilamino>5,6,7,8-tetrahidroqu.iriol ina

Complexo boro-sul fureto de metilo (4,2 ml, ca 42 mmol) foi adicionado qota a gota a uma solução agitada do produto cio Exemplo 22 (4,43 g, 14,Ô mmol) em tetrahidrofurano seco (42 ml) a 70^o sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, arrefecida até -10*, e arrefecida bruscamente pela adição gota a gota de metanol (10 ml). A evaporação .in vacuo deu origem a uma. espuma branca a qual foi tratada com hlLl—5N (100 ml). A mistura foi aquecida a 130* durante 30 minutos, arrefecida até ã temperatura ambiente, e evaporada in vacuo. A goma foi tratada com água (50 ml) ε a solução foi basificada com MaOH-10N (IO ml), extraída com clorofórmio (3 x 50 ml), e os extractos foram secos (Na^SQ^) e evaporados in vacuo. 0 óleo amarelo foi purificado por cromatografia (alumina; éter) para dar origem à base livre sob a formai de um óleo. 0 óleo foi dissolvida em acetato de etilo (ISO ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo- (1€> ml). 0 precipitado foi filtrado e seco in vacuo para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto um e meio hidrato (4,42 q), p.f. 172-178°. (Encontrados: 53,75; H, 6,6; IM, 6,6.

C H_7f.F^N_?. 2HC1 . 11 /2‘H^O requere C, 53,75; H, 6,25; N, 6,957.)

EXEMPLO

5,6,7,8-Tetrahidro-4-meti1-7-(M,Ndipropilamino)quino1ina

Passo__1_: 5,6,7, «-tetrahi dro-4-meti 1 quino 1 ina-IM-óxido.

Uma suspensão agitada de ácido 3-cloroperoxibenzoico (34 g, 197 mmol) em diclorometano (170 ml) a 0° f_Di tratada gota a gota com 5,6,7,S-tetrahidro-4-metilquinolina (23,7 g, 161 mmol) em diclorometano (30 ml), aquecida até à temperatura ambiente, lavada com NaOH-lN (3 x 200 ml), e extraída com diclorometano (5 x Í50 ml). Os extractos foram secos (MgSQ^) e evaporados in vacuo para dar origem ao produto (21 g) sob a-forma de um óleo.

Passo 2: 5,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxi-4-meti1quino1ina.

Uma solução do produto crú do Passo 1 (19,2 g, 115 mmol) em anidrido acético (100 ml) foi aquecida a 110° durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente, e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (10Θ ml) e a solução foi tratada com NaOH—4N (10Θ ml). Após 2 horas, a solução foi concentrada in vacuo e o resíduo aquoso foi dividido entre diclorometano (100 ml) e água (100 ml). A fase clorinada foi seca (Na^SO^) e evaporada in vacuo- para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia (sílica; éter) para dar origem ao produto sob a forma de cristais (12,O q).

Passo 3; sulfonato de S~(5,ό,7,3-tetrahidro-4-metilquinolini1)metano .

Uma solução do produto do Passo 2 (7,6 g, 46 mmol) em diclorometano (125 ml) a 0° foi tratada com trietilamina (7,0 ml, 50 mmol), tratada com cloreto de metanessu1foni1 o (4,0 ml, 52 mmol), agitada durante 30 minutos, lavada com NaOH-y,lN (2 200 ml), seca (MgSO^l, e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; éter) para dar origem ao produto (9,5 g) sob a forma de um óleo.

Passo 4; 5,6,7,8-tetrahidro-4-meti1-8(feniltio)quinolina

Uma suspensão de hidreto de sódio [obtida a partir de dispersão a 80% em óleo (1,5 g, 50 mmol) em dimetilformamida (80 ml) foi tratada com tiofenol (0,6 ml, 5,8 mmol), agitada durante 25 minutos, tratada com uma solução do |:Froduto do Fasso 3 (9,5 g, 39,4 mmol) em dimetilformamida (100 ml), agitada durante 30 minutos, tratada com NaOH~0,lN (500 ml), e extraída, com éter (3 x 500 ml). Os extractos foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (500 ml), secos (Na_oS0^), e evaporados in vacuo para dar origem ao produto crú. (10,0 g) sob a forma de um óleo.

Passo 5: 5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-B(feni1 sulfini1)quinolina.

Uma solução do produto do Passo 4 (10,0 g, 39,2 mmol) ein diclorometano (200 ml) foi tratada f raccionada.men te com ácido

3-cloroperoxibenzoico a 36% (3,0 g, 40 mmol) a < 10*, agitada durante 30 minutos, lavada com NaOH-0,lN, seca (Na.-,30^) , e evaporada in vácuo para dar origem ao produto crú (10,3 g) sob a forma de um sólido.

Passo 6: 5, ó-dihidro-4-meti Iqu.inol ina .

produto crú do Passo 5 (10,3 g, 40,0 mmol) foi aquecida sob refluxo em tolueno (100 ml) durante 30 minutos, arrefecido até à temperatura ambiente, e extraído com HC1-1N (3 x 50 ml). Os extractos foram basifiçados com NaOH-10N e extraídos com diclorometano (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) e evaporadas in vácuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia (alumina; éter) para dar origem ao produto (5,5 g, 95%) sob a forma de um óleo.

Passo 7 s 5 „ 6,7,3- te t rabi d ro-7- (N--hidroxi1-propilamino)-4-meti1quino 1ina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 6 (4,5 g, 30 mmol), c lorohidreto -de 1-propilhidroxilamina (6 g, 55 mmol). e metanol (20 ml) pelo método indicado no Exemplo 10. □ material crú foi recristalizado a partir de ciclohexano para dar origem ao produto (4,35 g).

Passo 3: 5,6,7,S-tetrahidro-4-meti1-7-(1propilaminoIquinolina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 7 (4,4 g, 20 mmol), tricloreto de titãnio, qolução a 20% em p. em ácido clorídrico 20-30% em p. (23 ml, 30 mmol), e metanol (50 ml) usando o processo descrita no Exemplo 11. 0 produto crú <4,2 g, 817.) foi convertida na produto do Passo 9 sem purificaç ãa.

Passo 9: N-E7-(5,ó,7,8~tetrahidrο-4-meti1quino1ini1)3N-propi1propionamida.

Uma solução do produto crú do Passo 8 <4,2 q, 20,6 mmol) e trieti1amina <3, ml, 35,2 mmol) em diclorometano (100 ml) foi tratada com anidrido propiónico (2,7 ml, 21,1 mmol).

(MgSO^), e evaporada in vacuo para dar origem ao pradutD crú (5,0 agitada durante 30 minutos, lavada com NaOH~0,lN (100 ml), seca (MgSO^), e evaporada in vai g) sob a forma de um óleo.

Passo 10: diclorohidreto de 5, ó, 7,8~tetrahidro~4--meti 1-7(N,N-dipropilamino)quinolina.

Uma solução de amida crua do Passo 9 (50 g, 19,2 mmol) em tetrahidrofurano seco (50 ml) foi tratada sob uma atmosfera de azoto com complexa boro-tetrahidrofurano, solução 1,0M em tetrahidrofurano (90 ml), agitada durante 16 horas, tratada com HC1-0,1N (100 ml), e concentrada in vacuo. 0 resíduo aquosa foi dividido entre NaOH-0,lN (100 ml) e diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi seca (Na_oS0^), evaporada in vacuo, e o resídua foi purificado por cromatografia (alumina; éter) para dar origem á base livre sob a forma de um óleo. Uma solução da base em metanol ( 1€» ml) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, evaporada in vacuo, e o resíduo cristalizou a partir de tetrahidrofuran-propan-2-ol (5:1) para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto (2,4 g), sob a forma de cristais higroscópicos, p.f. 190-192°. (Encontrados: C, όΟ,Ο; H, 9,0; IM, 8,5. Ci6^H2ó^N2^{2HC1 re}d^{uere c}< 40,2; H, 8,8; IM, 8,87..)

EXEMPLO 25

5,6,7,S-Tetrahidro-5-meti1-7-(Ν,Νd ipropilamino)quino1ina

Passo 1: 5,6,7,8-tetrahidro-3-meti1-8( feni1seleno)quino1ina.

Uma solução de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metilquinolina (7,5 g, 51 mmol) em tetrahidrofurano (lõõ ml) foi tratada sob uma atmosfera de azoto com butillítio 1,5M em hexano (35 ml, 52 mmol) a 0°. A solução vermelha resultante foi adicionada a urna solução de cloreto de feniIselenilo (10 q, 52 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) a 0°. Após 30 minutos, adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. 0 resíduo aquoso foi dividido entre cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml) e éter (100 ml). A fase orgânica foi seca (Na^BO^) e evaporada in vacuo para dar origem ao produto crú (15,2 g) sob a forma de um óleo.

Passo 2: 5,ó-dihidro-3-metilquinolina.

Uma solução do produto crú do Passo 1 (4,2 g, 13,9 mmol) em diclorometano (100 ml) a -40° foi tratada fraccionadamente com 867. de ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,0 g, 14,9 mmol). Após 30 minutos, a mistura foi aquecida até á temperatura ambiente, lavada com NaOH—2N (2 x 100 ml), seca (MgSO^), e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em H^SO^-IN (1Θ© ml) e a solução foi lavada com éter (3 x 100 ml), basifiçada com carbonato de sódio, e extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos clorinados foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi destilado para dar origem ao produto (1,79 q) sob a forma de u/n óleo.

Passo 5: 5,6,7,Q-tetrahidro-7-(N-hidroxi-1propilamino)-3-meti 1quino1ina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 2 (5,7 q, 39 mural), clorohidreto de l-propi1hidroxi1amina (5 q, 45 mmol), e metanol (50 ml) pelo método descrito no Exemplo 10.. 0 material crú foi purificado por cromatografia Lsílica; éter-trietilamina (100:1)1 para dar origem ao produto (4,45 g) sota a forma de um óleo.

Passo 4: 5,6,7,8-tetrahidro-3-meti1-7(1-propilamino)quinolina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 3 (4,45 g, '20 mmol), tricloreto de titãnio, solução a 207. em p. em ácido clorídrica 207. em p. (23 ml. 30 mmol), e metanol (50 ml) usando o processo descrito no Exemplo 11. A amina crua <4,0 g) foi convertida directamente no produto do Passo 5.

Passo 5: N-17-(5,6,7,8-tetrahidro-3-meti1quinolini1)3N-propi 1 propionamida..

Este composto foi preparado a partir do produto crú do Passo 4 (4,0 g, 19,6 mmol), trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmol), anidrido propiónico (2,7 ml, 21,1 mmol), e d ic 1 orometa.no (100 ml) usando o processo indicado no Exemplo 24, Passo 9. A amina crua (5,0 q) foi convertida na amina do Passo 6 sem purificação.

Passo 6: dibromohidreto de 5,6,7,8-tetrahidro-3-meti 1-7<N,N-dipropi1amino >quinolina.

Este composta foi preparado a partir da amida crua do Passo 5 (5,0 g, 19,2 mmol), complexo boro-tetrahidrofurano, solução IM em tetrahidrofura.no (50 ml), e tetrahidrofura.no (50 ml) usando o método indicado no Exemplo 24, Passo 10, com excepção do facto da. decomposição do complexo boro-produto ter requerido agitação em HC1-10N (50 ml) foi isolada por cromatografia dissolvida em propan-2-ol quente ficada com ácido bromídrico a 4 vacuo para dar origem ao produt;: (3,73 g) p.f. 197-200'- ( a partir a forma de cristais higroscópicos N, 6,8. C,_LH_OtN^.2HBr requere C,

EXEMPLO 26 durante 18 horas. A base livre Lslumina; hexano-éter (2:1)1, (10 ml), e a sedução foi acidi87. A solução foi evaporada in i sob a forma de dibromohidreto de metano-acetato de etilo) sob ;» (Encontrados: C, 47,0; H, 7,1;

47,1; H, 6,9; N, 6,97)

4-C1oro-5,6,7,8-tetrahidro-7-)N ,Ndipropilamino)quinolina

Passo 1 ; N-óxitío de 5,6,7 , S-tetrahidro-4-nitroqumol ina .

Uma mistura agitada, de ácido sulfúrico (200 ml) e de ácido nítrico (200 ml) foi tratada com Nç-óxido de 5,6,7,8-tetrahidroquinomina (47 q, 315 mmol), aquecida a 60-80° durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para gelo (1 kg), diluida. com água (1 1), e extraida com diclorometano (3 500 ml). Os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar origem ao produto (48 g) sob a forma de um óleo.

Passo 2i 4-c1oro—5,6,7,8-tetrahidroquino1ina.

Uma solução do produto crú do Passo 1 (36,5 g, 188 mmol) em clorofórmio (50€’ ml) foi tratada durante 30 minutos com tricloreto de fósforo (80 g, 530 mmol) a 0°, aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida até a temperatura ambiente, e vertida para gela (2 kg). A mistura foi ba.sif içada com hidróxido de sódio e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (50Θ ml). As fases clorinadas foram combinadas, secas (IdgSO^), e evaporadas in vacuo para ciar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia [sílica; hexano-éter (2:1)1 e destilado para, dar origem a.o produto (19 g) sob a forma de um óleo, p.e. 81-85°/1 mm Hq .

Passo 5; 4-c1oro-5,6,7,3-tetrahidro-9— (feni1 saleno)quino1ina.

Uma. solução de di isopropi lamina (18,5 ml, 132 mmol) em tetrahidrof urano (100 ml) a 0° foi tratada com solução de butillítio 1,5M em hexano (88 ml, 132 mmol) sob uma atmosfera de azoto, agitada durante 10 minutos, arrefecida até -78^o, tratada gota a gota com o produto do Passo 2 (7,53 g, 44 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) a <-65°, agitada a -78° durante 20 minutos, tratada com cloreto ds fenilselenilo (8,5 g, 44 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml), aquecida até ã temperatura ambiente, e arrefecida. bruscamente com cloreto de amónio aquoso saturado (250 ml). A reacção foi elaborada de um modo sejnelhante ao descrito no Exemplo 25, Passa 1 e o produto (9 g) foi isolado por cromatografia [sílica; hexano-éter (2:1)1 sob a forma de um óleo.

Passo 4: 4-c1oro-5,6-dihidroquinolina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 3 (9 g, 28 mmol), 86Z de ácido 3-c loroperoxiberizoico (5,8 g, 29 mmol), e diclorometano (150 m.l ) usando o processo indicado no Exemplo 25, Passo 2,. A destilação deu origem ao produto (4,35 q) sob a forma ds um óleo.

Passo 5: 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-7-(Nhidroxi-1-propi 1 amino ) quino 1 ina .

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 4 (4,35 g, 26 mmol), clorohidreto de 1-propilhidroxilamina (6 g, 54 mmol), e metanol (10 ml) pelo método descrito no Exemplo 1 ft„ 0 resíduo foi recristal izado a partir de ciclohexa.no para dar origem ao produto (5,35 g).

Passo 6; 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-7(1-propi. 1 amino)quino1ina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 5 (5,8 g, 24 mmol) tricloreto de titanio, solução a 20% em p. em ácido clorídrico a 207 em p. (28 ml, 36 mmol) e metanol (50 ml) utilizando o processo descrito no Exemplo 11. A amina crua (5,4 g) foi convertida directamente no produto do Passo 7.

Passo 7; 4-c1oro-N-C7-(5,6,7,S-tetrahidroquinolini1)3N-propi1propionamida.

Este composto foi preparado a partir do produto crú do Passo 6 (5,4 q, 24 mmol), trieti1amina (3,5 ml, 25,2 mmol), anidrido propiónico (3,3 ml, 25,7 mmol), e diclorometano (100 ml) usando o processo indicado no Exemplo 24, Passo 9. 0 resíduo foi purificada par cromatografia Calumina; éter-acetato de etilo (2;1)] para dar origem ao produto (4,1 g) sob a forma de um óleo.

Passo 8: dibromohidreto de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-7-(N,N~ dipropilamino)quinolina.

Este composto foi preparado a partir do produto do Passo 7 (2,9 g, 10,7 mmol) complexo boro—tetrahidrofurano, solução 1M em tetrahidrofurano (90 ml), e tetrahidrofurano (20 ml) usando o método indicado no Exemplo 24, Passo 10, com a excepção do facto da composição do complexo boro-produto requerer agitação em HCl 10N (50 ml) durante 18 horas. A base livre obtida por cromatografia (alumina; hexano-éter (2:1)1 foi dissolvida em propan-2-ol quente e a solução foi acidificada com ácido bromídrico a 487. A solução foi evaporada in vacuo para dar oriqem ao produto sob a forma de dibromohidreto (2,6 q), p.f. 163-167° (a partir de metanol-acetato de etilo). (Encontrados: C, 41,8:; H, 6,0; N, 6,5. C_1c;H,^Cll%.2HBr requere C, 42,0; H, 5,9

EXEMPLO 27 ί, 6, / , 8--Tetrahidro-4-metox ,i-7- (N, Ndipropilaminoquino1ina

Uma solução de metóxido de sódio (0,24 q, 10 mmol) e o produto base livre do Exemplo 2ó (0,84 g, 3,1 mmol) em metanol (30 ml) foi aquecida. num recipiente selado a 150° durante 16 horas, arrefecida até á temperatura ambiente, diluida com fosfato de dihidrogénio e potássio 0,2M (pH5) tajnpão 50 ml), concentrada in vacuo a fim de remover o metanol, lavada com éter (3 x 50 ml) a. fim de remover o produto secundário 5,6—dihidro-4—metoxiquino— lina, basificada com hidróxido de sódio, e extraida com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos foram secos (MqSO^), e evaporados in vacuo. A base livre foi dissolvida, em propan— 2—ol (10 ml) e a solução foi acidificada com ácido bromídrico a 487. A evaporação e a recristalização a partir de metanol-acetato de etilo deu origem ao produto sob a forma de dibromohidreto hidrato (0,7 g), p.f. 175-177°. (Encontrados: C, 43,4; H, 6,5; M„ 6,5. ^c16^H26^N2°‘^{2HVr H}20 requere C, 43,5; H, 6,6; M, 6,37.)

EXEMPLO 28

5,6,7,8-Tetrahidro-7-í N-E2- (2,5-dihidro-l4benzodioxini 1 ) jmeti 1 -M-meti 1 laminoquinolina.

Uma mistura do produto do Exemplo 2 (©,30 g, 1,85 mmol), 4-tol uenessu 3. f onato de 2-( 2,3-d.ihidro-l , 4-benzod ioxini 1 ) metilo (0,71 g, 2,2 mmol), e carbonato de potássio (0,30 g, 2,1 mmol) em dimeti1formamida (6 ml) foi aquecida a 120° durante 6 horas, arrefecida até è temperatura ambiente, vertida para água (20 ml), e extraída com tolueno (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram extraídas com HC1 2N (2 x 50 ml) e os extractos acídicos foram basificados com hidróxido de sódio e extraídos com tolueno (3 x 50 ml). Os extractos. orgânicos foram sacos (MgSO ) e evapo*T rad os vacuo. 0 resídua foi purificado por cromatografia (sílica; acetato de metilo) para dar origem a dois diastereoisómeros do produto: o isómero A menos polar (0,092 g) e o isómero B mais polar (0,102 g).

Isómero A foi dissolvido em propan-2-ol (2 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporado in vacuo para dar origem ao Isómero A dic1orohidreto (0,090 g), p.f. 175-176°. (Encontrados: C, 59,3; H, 6,4; N, 7,1. C2HCL requere C, 59,5; H, 5,8; N, 7,37.)

Isómero B foi tratado de um modo semelhante para dar origem ao Isómero B dic1orohidreto um quarto hidrato (O,110 q), p.f. 173-174°. (Encontrados; C, 53,7; H, 6,4; N, 7,0. C| g . zHC 1.1/ 4H-. 0 requere C , 58, tí ; H, 5,8; N , 7,27.)

EXEMPLO 29

N-L7- (5,0,7,S-Tetrahidroquinol iri i 1 ) 3-N( 1-f enil eti. 1 ) hidro;·; i 1 amina

Este composto foi preparado a partir de 5,6-dihidroquinolina (20,& g, 154 mmol), clorohidreto de Μ-(1-feni1eti 1)hidroxílamino (26,7 g, 154 mmol), e metanol (400 ml ) usando o método indicado no Exemplo 1. 0 material crú foi purificado por trituração com éter para dar origem ao produto (22,1 q) sob a forma de um pá esbranquiçado, p.f, 139-143°.

EXEMPLO 50

5„6,7,8-T etrahidro-7-(1-feniletil? aminoquinolina

Uma solução da hidroxilamina. do Exemplo 29 (4,1 q, 17,,4 mmol) em ácido sulfurico a 937. (3,42 g, 34,2 mmol) e ácido acético (65 ml) a 50° foi reduzida sobre paládio sobre carbono a 1Θ7. (0,3 g) com hidrogénio a 40 psi „ Após 4 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo, dissolvido em água (50 ml), e basif içado com NaOH 10-N. A mistura aquosa foi extraída com éter (4 x 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), e evaporadas in vacuo para dar origem à base livre (2,64 g) sob a forma, de um óleo castanho. 0 produto sal clorohi— dreto foi preparada por meios convencionais sob a forma de u.m sólido branco, p.f. 159-160,5'-. (Encontrados: C, 70,3; H, 7,2; N, 9,8. 8₁₇Η_ΞΟΝ2.Η81 requere C, 70,7; H, 7,3; N, 9,77..)

EXEMPLO 51

7-Amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina

A mistura do produto do Exemplo 30 (5,6? g, 22,6 mmol) e hidróxido de paládio (5,6? g) em metanol (150 ml) foi agitada sob hidrogénio a 50 psi durante 72 horas, filtrada e evaporada i_n vacuo.. A base livre crua foi purificada por derivatização por meio do derivado M-terc-but i lo:·; icarbonilo: assim o resíduo foi dissolvido em diclorometa.no (50 ml) e adicionou-se dicarbonato de dl-terc-buti lo (7,0 g, 32,0 mmol). A solução foi. agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada in vacuo, e cromatografada Csílica.; acetato de etilo-hexano (1:153 para dar origem a 7- (terc-bu.ti 1 o:<ica.rboni 1 amino) -5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Q derivado foi desprotegido por agitação com ácido trifluoroacético durante 1 hora. A. adição de éter produziu o produto sob a forma de di<trifluoroavetato) (3,16 g), p.f. 141,5-143,5°.

(Encontrados: C, 41,3; H, 3,7; N, 7,0. C„H . ( CF^CO^H).., requere C, 41,5; H, 3,7; N, 7,47.,.)

EXEMPLO 32

N-C7-(5,6,7,8-Tetrahidroqu.inol in i 1 ) 3-Nmetilaminoacetonitrilo

Uma solução do produto do Exemplo 2 (11,00 g, 67,? mmol), cloroacetonitrilo (5,13 g, 67,? mmol), e di-isopi-opi. 1 eti 1amina (8,78 g, 67,? mmol) em dimetilformamida (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, filtrada, e evaporada .in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e a solução foi extraída com tolueno (3 x 40 ml). As fases orgânicas combinadas foram extraídas com HC1-1N (3 x 50 ml), as fases acídicas foram combinadas, basificadas com KOH 5M, e extraídas com tolueno (3 5© ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO ), concentradas in vacuo. e cromatográfadas Csílica;

hexano-acetato de etilo (1:2 a ©:1)3 para proporcionar a base livre sob a forma de um óleo amarelo. Uma solução do óleo em propan-2-ol (2© ml) foi acidificada com ácido bromídrico aquoso a

48% e evaporada in vacuo para dar origem após trituração com éter ao produto (13,8 g) sob a forma de dibromohidreto, cristais esbranquiçados, p.f. 188,5-191°. (Encontradas: C, 39,7; H, 4,6;

N, 11,5. C,^H,^N,.2HBr requere C, 39,7; H, 4,7; N, 11,6%) i 1j i

EXEMPLO 33 '-CN-(2-AminpetiI)-M-meti1 lamina

5,6,7,8-tetrahidroquincil ina >2 (5, ©6 g , 25,2 (2©© ml) foi reduzida sobre o conteúdo de uma colher de

Uma solução do produto do Exemplo mmol) em amónia níquel de Raney etanólica saturad (uma es pá tu1a c om sopa cheia) com hidrogénio a 5© psi. Após 18 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. 0 óleo castanho (5,18 g) foi usado sem purificação na sjíntese dos compostos dos Exemplos 34 e 35.

EXEMPLO 34

4-Fluoro-Ν-ΐ2-CN -(5,6,7,8-tetrahidroquinolln-7-i1)M_—metillamin oe t i11faen z ami d a

Este composto foi preparada a partir do produto do Exemplo 33 (1,3© g, 6,3 mmol), cloreto de 4-f 1 uorobenzoi lo (1,11 g, 7,0 mmol), trietilamina (©,7© g, 6,9 mmol), e diclorometano (2© ml) pelo método descrito no Exemplo 19. □ material crú foi purificada por cromatográfia Csílica; metanol-acetato de etilo <1:4 ã 1:0)3 para dar origem a um óleo. Uma solução da base livre em éter foi tratada com cloreto de hidrogénio e o precipitado foi filtrado para dar origem ao produto (0,25 g) sob a dibromohidreto um e meio hidrato, um pó higroscópico p.f. 139-142°. (Encontradas: C, 44,6; H, 5,4;

forma de amarelo,

N, 7,7.

8,17..)

C . 2HBr , 11 /2H^D requere C, 44,2; H, 5,2:

N.

EXEMPLO 35

Ν-Ϊ2-ΕΜ -<5,fc,7,8-Tetrahidroquinolin-7-i1)M -metil 3 aminoeti 1 3·—2 , ó-d ifi uorofen i 1 acetamida

Uma solução de ácido 2, ώ-di f luorof en i 1 acético (1,15 g, 6,7 mmol) em dioxano (10 ml) foi tratada com 1,1-carboniIdiimidazole (1,09 g, 6,7 mmol), agitada durante 1 hora, tratada com uma solução do produto do Exemplo 33 (1,30 g, 6,3 mmol) e trietilamina (2,22 g, 21,9 mmol) em dioxano (20 ml), agitada durante 18 horas, e evaporada in vacuo. D óleo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e a solução foi. extraída com HCL IN (3 x 30 ml). As camadas acídicas foram combinadas, extraídas com acetato de etilo (3 :

basificadas com KOH 5M, e 30 ml). Os extractos foram lavados com solução salina <20 ml), secos (MgSO ), e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia Csílica; acetato de eti lo—metanol (2:1 a 1:1)3 para ciar origem ao produto meio hidrato («,97 g) sob a forma de um óleo castanho. (Encontrados; 8, 65,0; H, 6,4; N, 11,9. C_?ftH._P^.F^N^O. 1 /2bL>0 requere C, &5,3; Η , 6,6; N, 11,47.,)

EXEMPLO

5,6,7, E-Tetra.hidro-7-(fenilamino)quinolina

Adicionou—se ácido acético glacial (1,2 ml, 20 mmol) gota a gota a uma solução agitada de 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, IO mmol) e anilina (1,86 g, 20 mmol) em metanol (4 ml ) „ A solução foi aquecida sob refluxo durante 21 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para uma mistura de cloreto de sódio aquoso saturado (25 ml) e água (25 ml), e a mistura foi basifiçada com NaOH 10N e extraída com éter (3 x 25 ml). Os extractos foram concentrados in vacuo para dar origem a. um óleo cor de laranja escuro o qual foi cromatograf ado Calu.mina; acetato de etilo-tolueno ( 1 ; 24 a. 1:4)2 para dar origem a um sólido. A recristalização a partir de éter di-isopropí1ico deu origem ao produto (1,50 g), p.f. 102-103°. (Encontrados: C, 80,4; H, 7,2; N, 12,5. C H requere C, 80,3; H, 7,2; N, 12,57..)

EXEMPLO 37

5,6,7,S-Tetrahidro—7—pi perid inoquinolina

Este composto foi preparado a partir de ácido acético (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol), e piperidina (1,71 g, 20 mmol) usando o método descrito no Exemplo 36 e um tempo de reacção de 67 horas. 0 óleo crú foi purificado por cromatograf ia [alumina; acetato de eti lo-tolueno (1:4)3., Uma solução da base livre em acetato de etilo foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e concentrada in vacuo. A goma cor de laranja clara foi cristalizada a partir de isopropanol—tetra— hidrofurano (1:2) e o sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto (0,66 g),

p.f. 169-170·=-. (Encontrados: C, 58,2; H, 7,8; N, 10,0.

^Ci₄ ^HWV^2KC1 requere C, 58,15; H, 7,65; M, 9,77.)

EXEMPLO 58

5,6,7,S~Tetra.hidro-7-pirroIidinoquinolina

Este composto foi preparado a partir de ãcido acética (1,2 ml, 20 mmol), 5,6~dihidroquinolina (1,31 q, 10 mmol), e pirrolidina (1,42 g, 20 mmol) usando o método descrita na Exemplo 36. 0 óleo crú foi purificado por cromatografia [alumina; acetato de etilo-tolueno (1:19 a 1:4)1. Uma solução da base livre em acetato de etilo foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, concentrada in vacuo, e a cristalização foi induzida com isopropanol. 0 sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de dic1orohidreto (1,42 g), p.f. 165-167'=·. (Encontrados: C, 56,4; H, 7,6; N, 9,95. C H N^.2HC1 requere C, 56,75; H, 7,3; N, 10,27.)

EXEMPLO 59

5,6,7,8~Tetrahidro-7-morfo 1inoqu inolina

Este composto foi preparado a partir de ãcido acêtido (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol), e morfolina (1,74 g, 20 mmol) usando o método descrito no Exemplo 36 e clorofórmio em vez de éter como o solvente de extracção. 0 óleo crú foi purificado por cromatografia Calumina; acetato de eti.lo-tolueno (1:19 a 2:3)3. Uma solução da base livre em acetato de etilo foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, concentrada in vacuo, e a cristalização foi induzida com etanol. 0 sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de um diclorohidreto, um quarto hidrato (1,83

g), p.f. 166-168'-. (Encontrados: C, 53,15; H, 6,9; M, 9,4, C. ,H< _oN„0.2HCl .0,2514.-,0 requere C, 52,9; H, 7,9; IM, 9,57,.) ·-' 1 u 2. xi

EXEMPLO 4©

5,6,7,8-’Tetrahidro-7-í 1-E4-(2me to i f en i 1) pi pe ra z i n i 1 3 3· q u i η o 1 i n a

Este composto foi preparado a partir de ácido acético <0,6 ml, 10 mmol), 1 - (2-metoxif eni. 1) piperazina (1,92 g, 10 mmol), e 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol) usando o método descrito no Exemplo 36 exceptuando o facto do tempo de reacção ser de 44 horas e do solvente de extraeção ser acetato de etilo. 0 óleo crú foi purificada por cromatografia Calumina; acetato de etilo-talueno (1:19 a. 2:3)3. A base livre foi dissolvida em acetato de etilo e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e concentrada in vacuo. 0 sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de trio 1orohidreto, meio hidrato (1,82 q), p.f. 180-186°. (Encontrados: C, 54,6; H, 6,45; IM, 9,5. C_O(^H_oc-N._?0.3HCl. 0,5H^.Q requere C, 54,35; H, 6,6; IM, 9,57..)

EXEMPLO 41

5,6,7,8-Tetrahidro-7-(fen iImeti1amino)quino1ina

Este composto foi preparada a partir de ãcido acético (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol), e benzilamina (2,14 g, 20 mmol) usando o método descrita no Exemplo 36. 0 óleo crú foi purificado por cromatografia Calumina; acetato de etilo-tolueno (1:19 a 2:3)3. A base livre foi dissolvida em acetato de etilo e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e concentrada in vacuo. 0 sólido foi. triturada com acetonitrilo para dar origem a.o produto sob a. forma de diclorohidreto (1,60 g), p.f Η , 6 ,, o; N, 9,0.

9,07.. )

181-185°. (Encontrados: C, 61,45;

16^H18^N2-^2KCL •equere L, úl ,; H,

N,

EXEMPLO 42

2,3-Di hi dro-N-C7-(5,6 : e t r ahi d r□qu i η o1inil)31,4-ben zpdioxin-2-carboxamicia

Uma solução de ácido 2,3-dihidro-í ,4-benzodic5xin-2-carboxílico (1,20 g, 6,65 mmol) e 1 , 1-carboniIdii/nidazole (1,08 g, 6,65 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, foi tratada com uma solução de di(trifluoroacetato) da amina do Exemplo 31 (2,50¹ g, 6,65 mmol) e trietilamina (0,67 g, 6,65 mmol) em acetonitrilo (70 ml), 18 horas evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em de etilo (50 ml) e a. solução foi extraída com HC1 IN (2 x

A s T a e s etilo (3 lídicas combinadas 30 ml). As fases e a p o s acetato 25 ml).

foram basificadas com KOH 5N e de orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 ml) e água (30 ml), secas (MgSO^), e concentradas in vacuo para proporcionar -uma goma gue foi cromatografada (sílica; acetato de etilo) para dar origem ao produto (1,94 g) sob a fornia de uma espuma incolor a qual foi convertida, na amina do Exemplo 45.

EXEMPLO 43

Piperazine-1,4-bisE7,7 -(5,6,7,3tetrahidroquinolina)1

Este composto foi. preparado a partir de ácido acético (1,2 ml.

mmol), piperazina (1,72

Lt?

mmol )

5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol ) usando o método descrito no Exemplo 36 exceptuando o facto do tempo de reacção ser de 40 horas e do solvente de extracção ser clorofórmio. 0 óleo crú foi purificado por cromatografia (alumina; acetato de etilo) pa.ra dar origem a um sólido que foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao produto sob a forma do hidrato (0,18 g), p.f. 163-167*. (Encontrados: C, 72,35; H, 8,2; N, 15,35. C.-,^Η^^Μ^.Η.-,Ο requere C, 72,1; H, 8,25; N, 15,3%.) de ácido acético g, 10 mmol), e usando o método

EXEMPLO 44 <hidro~7-C1-ί4f en i 1 meti 1 ) piperazini 11 quiri o 3. ina (0,6 ml,

Este composto foi formado a partir 10 mmol);, 5,6-dihidroquinol ina (1,31

1- ( f enil met:

g, IO mmol) descrito no Exemplo 43. 0 óleo crú foi purificado por cromatograí3)j. A base livre a solução foi acidificada [alumina; acetato de etilo-t foi dissolvida em acetato de etilo e com cloreto de hidrogénio etéreo. A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em metanol, concentrada in vacuo e triturada, com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de tr ic lorohid reto, hidrato (1,70 g), p.f. 155-' (dec). (Encontrados:

C, 54,9; H, 7,05; M. 6,95; N, 9,77,..).

9,45 ^C20^H25^W;

,3HC1.H_OD requere C, 55,

H.

EXEMPLO 45

5,6,7,3-Tetrahidro-7-[2-(2,3-dihidro-l,4benzodioxini1)metilamino]quino!ina

D comple:	:o boro-sulfureto de	metilo (2 ml	, 20 mmol)	foi
adicionado gota a	gota a uma solução	do produto	do Exemplo	42
(2,07, 6,68 mmo1)	em tetrahidrofurano	(20 m1) e	a solução	f DÍ

aquecida sob refluxo durante 18 horas, arrefecida até -10^o, tratada gota a gota com metanol (5 ml), evaporada in vacup, tratada com metanol (20 ml), evaporada, in vacuo, e tratada com água (10 ml) e HCl 10N (10 ml). A suspensão aquosa foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos, concentrada in vacuo, e a espuma foi dissolvida em égua (.20 m,l). A solução foi basifiçada com KOH 5N e extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml). Os extractos foram lavados com solução salina (30 ml) e água (30 ml), secos (líqSD^), e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi cromatograf ado [sílica; acetato de etilo —> acetato de eti1 o-metanol (3:1)3 para, proporcionar um óleo que foi dissolvido em etanol. A solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e o precipitado foi filtrado para, dar origem ao sal dic lorohidreto do produto (1,15 g), p.f. 171-174°. (Encontrados: C, 53,1: H, 6,2; IM, 7,4.

C H_..-.N_,O.-, .2HC1 requere C, 53,5; H, 6,0; N, 7,67.) ld ZV iL Z

EXEMPLO 46

7-Amino-5,6,7,8-tgtrahidroquinolina

Este composto foi preparado a partir de acetato de amónio (1,54 q, 20 mmol) e 5,6-dihidroquinolina (2,31 g, 10 mmol) usando o método descrito no Exemplo 36 e acetato de etilo em vez de éter como o solvente de extracção. 0 óleo crú foi cromatografado Calumina; acetato de etilo-tolueno (1:4) -> acetato de etilo! para dar origem ao produto (0,179 g) sob a forma de um óleo o qual se apresentou idêntico ao composto isolado como o di(trifluoroacetato) no Exemplo 31.

EXEMPLO 47 j-Tetrahid ro-7-(1-propi1amino)quino1ina

Este composto foi preparado a partir de ácido acético (1,2 ml), 20 mmol), 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol) e propilamína (1,1.9 g, 20 mmol) pelo método descrito no Exemplo 36 exceptuando o facto do tempo de reacção ser de 64 horas e do solvente de extracção ser acetato de etilo em vez de éter. 0 óleo crú foi cromatografado [alumina; acetato de etilo-tolusno (1:19 a

2:3)1 para dar origem ao produto (0,905 g) sob a -forma de um óleo o qual se apresentou idêntico ao composto isolado no Exemplo 11.

EXEMPLO 48

5,6,7,8-Tetrahidro-7-(metilamino)quino1ina

Uma solução de cloreto de metilamónio (1,35 g, 20 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionada a 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 1 fcí mmol) em metanol (2 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 21 horas, vertida para uma mistura de água (25 ml) e solução salina (25 ml), e basifiçada com NaOH 10N (25 ml). A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 25 ml), e os extractos foram secos (Na_o30^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo cor de laranja. A cromatografia Ealumina; acetato de etilo-tolueno (1:4) —> acetato de etilol deu origem ao produto (1,35 g) sob a forma de um óleo o qual se apresentou idêntico ao composto isolado no Exemplo 2.

EXEMPLO 49

5,6,7,6-Tetrahid ro-7-dimeti1aminoquino1ina

Este composto foi. preparado a partir de cloreto de d imeti lamómo (1,63 g, 20 mmol) e 5,6-dihidroquinolina (1,31 g, 10 mmol) usando o método experimental e de purificação descrito no Exemplo 48. 0 produto (0,72 q) foi um óleo que se apresentou idêntico ao composto isolado no Exemplo 3.

EXESMPLO 50

7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina

Este composto foi preparado a partir de ácido acético (1,2 ml, 20 mmol), 5,6-dihidroquinolina (1,31 q, 10,0 mmol), e azetidina (1,25 g, 21,9 mmol) usando o método descrito no Exemplo

39. 0 óleo crú foi purificado por cromatografia [alumina; acetato de etilo-tolueno (1:9 a 2:3)1. Uma solução de base livre em acetato de etilo foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo. 0 sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de diclorohidreto hemihidrato (0,95 g), p.f. 120-122°. (Encontrados: C, 53,3; H, 7,3; N,

10,35. C.^H, ,N^.2HC1 . l/2!<0 requere C, 53,3; H, 7,1; N, 10,47..) i X 1 Cj Z. xi

EXEMPLO 51

Separação de 7-azetidino-5,ά,7,8-tgtrahidroquinolin<

durante 21 horas.

A base livre do composto do Exemplo 50 (ó,60 g, 35,1 mmol) em acetona quente (50 ml) foi -tratada com uma solução quente de ácido (-)-dibenzoi1-L-tartárico monohidrato (13,17 g, 35,0 mmol) em acetona (530 ml) e a solução foi deixada arrefecer 0 precipitado foi removido por filtração.

suspenso numa mistura de água (200 ml) e clorofórmio (200 ml), a mistura foi basifiçada com NaOH 5N ('20 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraida com clorofórmio (50 ml). 0 extracto foi concentrado in vacuo, adicionou-se acetonitrilo„ e a solução foi concentrada in vacuo. 0 produto foi mais uma. vez submetido ao processo de separação acabado de descrever a fim de proporcionar a base livre do primeiro enantiómero (1,50 q), [zi-3 (75 ml), e

1,1 em CHCl-r). 0 produto foi dissolvido em metanol a solução foi. acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo <5 ml), e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi. cristalizado por trituração com acetonitrilo (1© ml) para dar origem ao primeiro enantiómero sob a forma de diclorohidreto um quarto hidrato (1,66 g), p.f. 126°-128°C. (Encontrados: C, 54,3; H, 7,1; IM, 10,5. CpH^W^. 2HC1.0,25H^O requere C, 54,25; H, 7,0; IM, 10,5/»); C õ! 1 .θ a. 24 “'C⁼—74,7 ^u (ç 1,15 em H^.,0) . Os 1 í qu idos mãe d a separação anteriormente referida foram convertidos na base livre (4,98 g, 26,5 mmol). Isto foi submetido ao processo de separação acabado de descrever mas usando monohidrato de ácido (+)-dibenzoi1-D-tartárico como o ácido quiral. A base livre do segundo enantiómero a 24°0=59,4° (ç 1,1 em CHC1-.) foi convertida no diclorohidreto um quarto hidrata (1,56 g), p.f. 120-131 ‘^:'C„ (Encontrados: C, 54,1; H, 7,0; IM, 10,6. C H N_o. 2HCL. 0,25

I xi 1 O X

Η,-,0 requere C, 54,25; H, 7,0; IM, 10,5%); [α]_β a 24*0=71,2° (ç 1,05 em Η,-,0)

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES là. - Processo para a preparação de um composto com a fórmu.la geral NR1R2 (I) ou do seu N-óxido heteroaromático ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que z é Ο, 1 ou 2; R é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo, nitro, amino, alqui1(inferior)amino ou dialqui1(inferior)amino; (A) hidrogénio ou alquilo inferior e (a) hidrogénio (b) alquilo inferior ou “CH^ (c > <CH^) -Ff 2_n ou -CH^-CH=CH- ( Cl-f ) -Ff z z m ou ,C=C.(CH„) -R~' onde n é 1 a 6, m ê O a — 2 m ’ í i) arilo; e R é (ii) CN;

1 9' (onde z e R tem os significados atribuídos anteriormente e R é hidrogénio ou alquilo inferior) e, se requerido, a conversão de uma amina com a fórmula (VI) num outro composto com a fórmula (I) por métodos conhecidos na técnica, ou <c) a acilação ou alquilação de um grupo amino num composto com a fórmula (I) num grupo amino acilado ou alquilado, ou (d) a redução de um grupo nitrilo num composto uom a fórmula (I) num grupo amino, ou (e) a hidrólise de um grupo nitrilo num composto com a fórmula (I) num grupo amida, ácido ou éster, ou (f) a redução de um grupo alcoxicarbonilo num campcistci com a fórmula ( Ϊ ) num grupo álcool, ou (g) a reacção de um grupo amina num composto com a fórmula (I) com um haleto de sulfenilo ou um haleto de amidossulfonilo para dar origem a um derivado sulfonamida ou aminossulfamoilo, ou (h) a reação de uma amina com a fórmula (I) com um isocianato ou com um derivado do ácido carbónico para dar origem respectivamente a um derivado da ureia ou a um carbamato, ou (i) a esterificação de um álcool com a fórmula. (I) para dar origem a um derivado éster, ou.

(j) a oxidação de um composto com a. fórmula (I) para dar origem ao seu N-óxido heteroaromãtico, ou (k:) a separação de uma. mistura racémica de um composto com a fórmula (I) nos seus enantiómeros, ou (1) a conversão de um composto com a fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.

2ê. - Processo de acordo com a terizado por a 5,ó-di-hiriroquinolina ser dina para dar origem a. 7-azetidino—5,6,7 reivindicação 1, caracfeita reagir com azeti8 - te t ra. -Ti i d roq ui no 1 ina..

3ê. - - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por z ser 1 . 4a, - - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

caracterizado por R ser hidrogénio.

sa „ - rei v in d icaçSes Processo de acordo com em qualquer uma das 1 2 1, 3 ou 4, caracterizado por -NR R representar

./y¹³ _o 13 em que q e R são tal como foram definidos na Reivindicação 1. 6â. - -· Processo de acordo com a- reivindicação 5, carac- terizado por q ser O. 7ã. - - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-

terizado por o produto ser 7-azetidino-6,6,7,8-tetra-hidroquinolina. ou um seu sal de adição de ácidos.

Sé. - Processo de acorda com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser (+)- ou (-)-7-azetidino-5, 6,7, 8—tetra—hidroquinolina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

carac

9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por o produto ser

5.6.7.8- Tetra-hidro-7—(meti lamina)quinaiina;

5.6.7.8- Tetra~hidro~7~-dimeti1aminoquinolina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-(N-meti1-N-propi1amino)quino1ina;

5.6.7.8- Tetra-hidro~7~(N-metil-N-butilamino)quinolina;

5,6,7, S-Te tra-hidro-7-LN-meti 1 -N- (2,2-d imeti 1 propi 1 ) aminolquino1 ina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-ΕN-meti1-N-(feniletil)amino

1 'Ί* * (onde R é tal como foi definido anteriormente e R·' tem o significado de R^ atribuído anteriormente ou é um precursor do

O ' grupo R-·) ou uma forma protegida da amina e, se necessário, a •”7 conversão de qualquer precursor do grupo F'^ num grupo desejado R^ e/ou a remoção de qualquer grupo protector ou (b) a redução de um composto com s.

fórmula (V) nr¹⁸or¹⁹ (V) onde z e R são tal como foram definidos anteriormente, R é 19 18 alquilo inferior e R é hidrogénio ou R é hidrogénio ou 19 alquila inferior e R é alquila inferior ou ari 1-alqui 1 a < iri f erior) para dar origem a uma amina com a fórmula (pç) z

(VI)

2,6-Difluoro-M-E7-(5,6,7,8-tetra-hidroquinol ini 1 ) 3-meti 1 f en.i 1 acetamida ;

7-EM-C2-(2,6-Difluorofeni1> eti 13-N-meti1amino3-5,6,7,3-tetra-hidroquinolina;

5.6.7.3- Tetra-hidro-4-meti 1-7- (Ν, N-dipropi lamino) quinol ina;

5,6,7, S-Tetra-hidro~3~meti 1-7-(N,N-dipropilamino) quinol ina

3-quino1ina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-<1-propilamino)quinolina;

5,6,7,S-Tetra-hidr0-7-(1,l-dipropilamino)quinolina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-CN-C2~( 2,3~di-hidi=o~l , 4-benzodioxini1 3 meti 1-N-propi13aminoquinolina;

8-C4-EN-( 5,6,7,8-Tetra-hidroquinol in-7-.i 1 ) -N-meti 1 3 -aminobuti 138 -azaspiroC4 «5 3decano-7,9-diona;

7-CN-C2-(ftminoeti 1) 3-N-propi 1 3amino-5,6,7,8-tetra-hidroqu.inolina.

4-Fluoro-N-E2-EN'-(5,6,7,S-tetra-hídroquinolin-7-i1)-N'-metil3aminoeti13 benzamida;

N-E2-EN'-(5,6,7,8-Tetra-hidroquinolin-7-i1)-N'-meti 13-aminoeti13-2,6-di fluorofeni1acetamida;

5,6,7,8~Tetra-hidro~7- (fenilamino)quinolina;

5,6,7,S-Tetra-hidro-7-piperidinoquinolina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-pirrolidinoquino1ina;

5.6.7.8- Tetra-hidro-7-morfolinoquinolina;

5,6,7,8~Tetra~hidro~7-C1-E4-C2-metoxifeni1>-piperazini1Iquinolina;

5.6.7.8- -Tetra-hidro-7- ( feni 1 meti 1 amino)quinol ina;

Piperaz ina-1 ,4-bisC7,7 -(5,6,7, B-tetra-hidrcquinol ina) D ;

5,6,7,3-Tetra—hidro-7-C1-(4-feniImeti1)piperaz in i13-quinolina;

ou

4-C1oro-5,6,7, 8-tetra-hidro-7-(Μ,N-dipropilamino)quinolina;

5,6,7,8~Tetra~hidro~4-metoxi-7-(Ν,N-dipropilaminoquino1ina

5,6,7,8-Tetra-hidro-7-EN-C2~(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxini1)3meti 1 -N-meti13aminoquinolina;

5,6,7,S-Tetra-hidro-7-(1-feni1 eti1)aminoquinolina;

7-Amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina;

N-C7-C5,6,7,3-Tetra-hidroquinol inil > 3-N-metilaminoacetonítrilo;

7-EN- ( 2-Aminoeti 1 ) -N-meti 1 3 amino-5,6,7,8-tetra~h.idroqu.inol ina ;

4-Fluoro-N-E2-Ε N -(5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-7-i1)~N'-propi13aminoeti13 benzamida;

7-Amino~5,6,7,8-tetra-hidro-N-C2-E2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxi ni 1 ) 3eti13-N-meti1 quinaiina;

5.

6.7.3- Tetra-hidro-N-meti 1-N-C3-(2,6-d imetox ifenoxi)propi13-7-aminaquinolina;

4 4 (iii) OR onde R é hidrogénio, alcoKÍ(inferi.or)~ carbonilo, arilo ou arilo alquilo inferior;

cr cr (iv) COOR onde R'^J é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior;

j cr λ / j c -j /

CONR R onde R e R são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo alquilo inferior;

(vi) um anel com a fórmula xo ou (vii)um grupo com a fórmula -NR^R^Z onde R e R^Z são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo (inferior), ou um qrupo com a fórmula -COR ou SO_,R onde?

é um alqu.ilo inferior, alcoxi inferior, arilo alquilo inferior, arilo, adamantilo, heteroarilo, ou -NHR^’ onde R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, halo alquilo inferior, arilo, arilo alquilo inferior ou ty heteroarilo e R é alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonil-alquilo inferior, arilo ou NR^R^^J

11 1 onde R¹¹ e R são independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, ou aril-alquilo (inferior) ou R¹^ e R² em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um qrupo com a fórmula em que ρ é 1 ou 2 e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo (inferior)

R“ em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles anel heterocíclico seleccionado de

R¹ e ou (B) estão ligados entre representam um

R’ onde q é ou

R¹-' é hidroxi, alcoxi inferior, amino, ,3 hidrogénio, alquilo inferior, alcano inferior amino ou

COR⁸ onde R tem o significado atribu.ido anteriormente;

-N 0 onde R ,1 tem o significado atribuído anteriormente;

onde R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, ari1-alquilo(in8 8 ferior), -COR (onde R tem o significado atribuído anteriormente ) ou ou (quando R e z R é hidrogénio tem os significados atribuídos anteriormente) alquilo inferior ou alcoxi inferior;

onde R''' tem os significados atribuídos anteriormente;

caracterizado por compreender:

(a> a reacção de um composto com a fórmula (II)

5,6,7,8-Tetra-hidro-7-C2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxini1)metilaminolquinolina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

10â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na Reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitáve 1 .