DD298391A5 - Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten Download PDF

Info

Publication number
DD298391A5
DD298391A5 DD90339534A DD33953490A DD298391A5 DD 298391 A5 DD298391 A5 DD 298391A5 DD 90339534 A DD90339534 A DD 90339534A DD 33953490 A DD33953490 A DD 33953490A DD 298391 A5 DD298391 A5 DD 298391A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
tetrahydro
lower alkyl
group
aryl
quinoline
Prior art date
Application number
DD90339534A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian A Cliffe
Alan C White
Howard L Mansell
Richard S Todd
Original Assignee
�����@��������@�K@�����������@�������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �����@��������@�K@�����������@�������k�� filed Critical �����@��������@�K@�����������@�������k��
Publication of DD298391A5 publication Critical patent/DD298391A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel sowie der heteroaromatischen N-Oxide und der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon. In obiger Formel steht z fuer 0, 1 oder 2 und R, R1 und R2 haben spezielle Bedeutungen. Die Verbindungen zeigen eine Aktivitaet als 5-HT1A Agonisten, Antagonisten oder partielle Agonisten und eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS, wie z. B. von Angstzustaenden. Sie eignen sich weiterhin als Antihypertensiva sowie zur Behandlung von Anorexie. Formel (I){Verfahren; Herstellung; Pyridinderivate; Zentralnervensystem; 5-HT Rezeptoren; Agonist; Antagonist; Antihypertensiva; Rezeptorbindungsaktivitaet}

Description

(Vl)
I ft NHR'
erhält, worin
ζ und R die oben angegebenen Bsdeutungen besitzen und R18 ein Wasserstoffatom oder eine
Niedrigalkylgruppe bedeutet;
und gegebenenfalls ein Amin der allgemeinen Formel (Vl) zu einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe bekannter Verfahren überführt, oder
c) eine Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer acylierten oder alkylierten Aminogruppe acyliert oder alkyliert; oder
d) eine Nitrilgruppe einer Verbindung derallgemeinen Formel (I) zu einer Aminogruppe reduziert; oder
e) eine Nitrilgruppe einer Verbindung derallgemeinen Formel (I) zu einer Amid-, Säure-oder Estergruppe hydrolysiert; oder
f) eine Alkoxycarbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen "ormel (I) zu einer Alkoholgruppe reduziert; oder
g) eine Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Amidosulfonylhalogenid zu einem Sulfonamid oder einem Aminosulfamoylderivat umsetzt; oder
h) ein Amin der allgemeinen Formel (I) mit einem Isocyanat oder mit einem Kohlensäurederivat zum entsprechenden Harnstoffderivat oder Carbamat umsetzt; oder i) einen Alkohol der allgemeinen Formel (I) zu einem Esterderivat verestert; oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu derem heteroaromatischen N-Oxid oxidiert; oder
k) ein razemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in dessen Enatiomere auftrennt; oder
I) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.
10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Anwendungsgebist der Erfindung
Die Erfindung betrifft Pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem, indem sie an die 5-HT-Rezeptoren binden (vgl,) folgende Beschreibung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als Arzneimittel zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet v/erden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Ein Verfahren zur Bestimmung der 5-HT,A-Rezeptorbindungsaktivität in einem Ratten-Hippocampushomogenat wird von B.S. Alexander und M.D.Wood in J. Pharm. Pharmoacol, 1988,40,888-891 beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel I, welche an die 5-HT-Rezeptoren binden und somit das Zentralnervensystem beeinflussen.
Darlegung des Wesens der Etfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, oin Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel I bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der allgemeinen Formel
der heteroaromatischen N-Oxide davon und der pharmazeutisch verträgüchen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von deren N-Oxiden. In der allgemeinen Formel stehen: ζ fürO, 1 oder 2;
R für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Niedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylaminogruppe;
(A) R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und '
R2 für
a) ein Wasserstoffatom,
b) eine Niedrigalkylgruppe oder
c) -(CHj)n-R3oder-CH2-CH=CH-(CH2)m-R3oder-CH2-CBC-(CH2)m-R3, worin η für 1 bis 6 steht, m für 0 bis 3 steht und R3 für folgende Reste steht: (i) Aryl;
(ii) CN; (iii) OR4,
worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeutet; (iv) COOR6, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe bedeutet; (v) CONR16R'8, worin R16 und Rie jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-oder
Phenylniedrigalkylgruppe bedeuten; (vi) einen Ring der Formel
oder
(vii) eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR8R7, worin R8 und R7 jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-COR8 oder-SO2R9 bedeuten, worin R*eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Arylniedrigalkyl-, Aryl-, Adamantyl-, oder Heteroarylgruppe oder-NHR10 bedeutet, worin R10 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Haloniedrigalkyl-, Aryl-, Arylniedrigalkyl- oder Heteroarylgruppe steht und
R9 für eine Niedrigalkyl-, Haloniedrigalkyl-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyl-oder Arylgruppe oder für--NR"R12 steht, worin
R" und R'2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten, oder R8 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind eine der folgenden Gruppen bedeuten
-N
-N
C6H5
-7- 293
-N
N-R*7 -N
O2S-(CH2 >p • Ν
0 W
Ν T S
SO.
-N
oder
(CH.,)
worin ρ für 1 oder 2 steht und R17 ein Wasserstoffatom, eine Niodrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeutet,
(B) R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für einen heterozyklischen Ring, ausgewählt unter:
(aU_
13
q für 0,1,2 oder 3 steht und R13 ein Wasserstoffatom, eine Nisdrigalkyl-, Hydroxyl-, Niedrigalkoxy-, Amino-oder eine Niedrigalkanoylaminogruppe oder für-COR8 steht, worin R* die oben angegebene Bedeutung besitzt;
.B
R13 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;
.20
R14 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe, oder-COR8 bedeutet, worin R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder
bedeutet,
worin R und ζ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R20 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl· oder eine Niedrigalkoxygruppe beiir itet; und
worin
R20 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Bezeichnung „Niedrig", welche hier verwendet wird, steht für einen Rest der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthält ein derartiger Rest 1 bis 4 Kohlcnstoffatome. Beispiele für Niedrigalkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Isopeniyl.
Beispiele für „Niedrigalkoxy" sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
Beispiele für „Niedrigalkanoyl" sind Acetyl, Propionyl und Butyryl.
Der Ausdruck „Aryl" steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (ζ. B. Phenyl oder Naphthyl), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Niedrigalkylamino und Diniedrigalkylamino. Beispiele für Arylniedrigalkyl-Reste sind Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl und Triphenylmethyl.
Die Bezeichnung „Heteroaryl" steht für einen 5- oder Sgliedrigen aromatischen Ring, der Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff als Heteroatom enthält. Der 5- oder 6gliedrige aromatische Ring kann mit einem weiteren aromatischen Ring kondensiert sein. Der aromatische Ring oder die aromatischen Ringe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, Niediigalkylamino-oderDiniedrigalkylamino-Substituenten substituiert sein. Beispiele für Heteroarylreste sind gegebenenfalls substituierte Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, C'.iinolyl-, Benzimidazolyl- und Indolylreste.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, worin ζ für 1 steht; diejenigen, worin R für ein Wasserstoffatom steht; und diejenigen, worin-NR1R1 für
steht,
und insbesondere solche, worin -NR1R2 eine gegebenenfalls substituierte Azetidinogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und ζ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NHR1R1' (III)
v/orin R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R2' die für R1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Prekurso. der
Gruppe R2 ist,
oder mit einer geschützten Form des Amins umsetzt und, falls nötig,
eine Prekursorgruppe R2 in eine gewünschte Gruppe R2 überführt und/oder eine Schutzgruppe entfernt.
Die Reaktion ist vom Typ einer Michael-Reaktion, welche in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden kann. Vorzugsweise ist
die Säure eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure.
Vorzugsweise verwendet man das Amin im Überschuß. Die Reaktion kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid durchgeführt werden.
In dem Amin (III) stehen vorzugsweise R' und Rr zusammen für eine, wie unter (B) definierte, heterozyklische Gruppe, oder R'
steht für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R2' steht für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder für-(CH2In-R3, worin η wie oben definiert ist und R3 einen Arylrest, -OR' oder-COOR6 bedeutet, worin R4 und R6 wie oben definiert sind. Wenn in der resultierenden Verbindung nicht die gewünschte Gruppe R2 vorliegt, so kann die Prekursorgruppe R2 zu der gewünschten Gruppe R2 mit aus dem Stand der Technik bekannton Verfahren zur Umwandlung solcher funktioneller
Gruppen überführt werden. Beispiele für derartige Methoden werden im folgenden angegeben. Ein Beispiel für eine geschützte Form des Amins (III) ist ein zyklisches Amin, wie das der allgemeinen Formel
HN N-CH2aryl
Die Schutzgruppe-CH2-aryl kann nach Durchführung der Reaktion vom Michael-Typ durch katalytische Hydrierung entfernt
werden.
Eine alternative Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Reaktion einer Verbindung der
oben angegebenen allgemeinen Formel (II) mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
R18NHOR18 (IV)
worin R19 ein Wasserstoffatom bedeutet und R18 für eine Niedrigalkylgruppe steht oder R18 eine Niedrigalkyl- oder eine Arylniedrigalkylgruppe und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhält,
(-CH2)z
1 z (V)
NR18OR19
worin z, R, R18 und R19 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zum einem Amin der allgemeinen Formel
NHR
18
worin ζ und R der oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R18 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
und, falls erforderlich, die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (Vl) zu einer anderen Verbindung der allgemeinen
Formel (I) mit Hilfe bekannter Verfahren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neuartige Zwischenprodukte, welche durch die vorliegende Erfindung
ebenfalls bereitgestellt werden.
Das Hydroxylamin der allgemeinen Formel (IV) kann vorzugsweise als Säureadditionssalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V) kann zu dem Amin der allgemeinen Formel (Vl) beispielsweise durch
katalytiijche Hydrierung oder durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. wäßrigem Titantrichlorid oder einem metallischen Reduktionsmittel in Lösung, wie z. B. Zink/Salzsäure, reduziert werden.
Wenn in einem der oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Gruppe R der Verbindung (II) beeinflußt wird oder an der Reaktion teilnimmt, dann kann die Gruppe durch eine andere Gruppe R ersetzt
werden, welche anschließend zu der gewünschten Gruppe R in einer späteren Stufa der Synthese umgesetzt wird.
Beispielsweise kann man eine Aminogruppe schützen und die Schutzgruppe anschließend wieder entfernen. Man kann aber
auch die Reaktion mit einem Nitro-substituierten Ausgangsmaterial durchführen und die Nitrogruppe anschließend zu einor
Aminogruppe reduzieren. In gleicher Weise kann man eine Hydroxygruppe als Arylniedrigalkyloxygruppe schützen. Andere
Umwandlungen sind ebenfalls möglich. So kann man z. B. eine Reaktion mit einem Halogensubstituenten durchführen, welcher anschließend zu einer Niedrigalkyloxygruppe umgewandelt wird.
Ist eine Verbindung dei ungemeinen Formel (I) hergestellt worden, so kann diese zu einer anderen Verbindung der Formel (I) durch Umwandlung der-NR'R1 Gruppe mit Hilfe bekannter Verfahren umgesetzt werden. Beispiele für solche Methoden sind im folgenden angegeben:
1. Eine Aminogruppe kann durch Umsetzung mit einem Acyliorungsmittel zu einer Amidgruppe acyliert werden. Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid oder eine Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensierungemittels, wie beispielsweise 1,1-Carbonyldiimidazol, sein. Beispiele für derartige Umwandlungen sind im folgenden angegeben.
NHR
oder oder
(.CH2)z
NR1CO.
NR COCH=CH-(CH2)m-R"
(VIIa)
(VIIb)
NR1CO-C=C.(CH2)m-R3 (VIIc)
und
NR1(CH0) NR7COR8
Die Verbindungen (Vila), (VIIb) und (VIIc) sind neuartige Zwischenprodukte welche durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden.
2. Eine Aminogruppe kann alkyliert werden. Der Ausdruck „alkyliert" umfaßt in diesem Zusammenhang die Substitution einer primären Aminogruppe oder einer sekundären Aminogruppe (a) mit ein oder zwei substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen. Der Alxvlgruppensubstituent kann eine der für R3 oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei dieser an der Reaktion nicht teilnimmt.
Die Aminogruppe kann beispielsweise dadurch alkyliert werden, daß man, wie oben beschrieben, eine Amidgruppe ausbildet und das Amid reduziert. Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem Alkalimetallborhydrid oder Diboran, durchgeführt werden. Ein anderes Verfahren zur Alkylierung umfaßt die Kondensation der Aminogruppe mit einem Reagenz, wie Z-(CH2Jn-R3, worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt, R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt und nicht an der Reaktion beteiligt ist und worin Z eine Abgangsgruppe, beispielsweise einen Halogenrest oder eine Suifonyloxygruppe, wie z. B. eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet. Die Kondensation kann in Gegenwart einer Base, wie z. B. Cäsiumcarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung umfaßt die Reaktion des Amins mit einem Aldehyd und die Reduktion der resultierenden Schiff'schen Base entweder in situ oder nach ihrer Isolierung. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie z.B. einem Alkalimetallcyanoborhydrid oder Diboran, erfolgen. Eine Verbindung, in der-NR1 R2 für-NH2 steht, kann zu einer Verbindung alkyliert werden, in der -NR1R2 für
2'q steht, indem man eine Reaktion mit einem geeigneten Dihaloalkan durchführt.
3. Eine Nitrilgruppe kann zu einem Amin, beispielsweise mit einem Metallhydrid als reduzierendem Mittel, oder vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung reduziert werden.
4. Eine Nitrilgruppe kann hydrolysiert werden, wobei man ein Amid, eine Säure oder einen Ester erhält. Eine Säure kann zum Ester verestert werden.
5. Eine Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise mit einem Hydrid als Reduktionsmittel zu einem Alkohol reduziert werden.
6. Ein Amin kann zu einem Sulfonamid oder einem Aminosulfamoylderivat durch Reaktion mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Amidosulfonylhalogenid umgesetzt werden. Ein zyklisches Sulfonamid kann durch intramolekulare Zyklisierung von beispielsweise einem Aminosulfonylalkylhalogenid hergestellt werden.
7. Amine können zu Harnstoffderivaten durch Umsetzung mit Isocyanaten oder zu Carbamaten durch Umsetzung mit Kohlensäurederivaten (z. B. einem Carbonat oder einem Carbonylhalogenid) umgesetzt werden.
8. Alkohole können mit Hilfe herkömmlicher Veresterungsverfahren zu Estern umgewandelt werden.
9. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu den entsprechenden heteroaromatischen N-Oxiden unter Anwendung der für die Herstellung von analogen Verbindungen bekannten Verfahren umgesetzt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Persäure, Wasserstoffperoxid, einem Alkalimetallperoxid oder einem Alkylperoxid oxidiert werden. Ergibt die Oxidation das Dioxid, so kann dieses anschließend zu dem gewünschten Mono-N-oxid des stickstoffhaltigen, heteroaromatischen Ringes reduziert werden.
Die oben beschriebenen Verfahren können so durchgeführt werden, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz erhält. Wenn man die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Säureadditionsalzes erhält, kann man die Base durch Basifizierung einer Lösung des Säureadditionssalzes herstellen. Ist dagegen das Produkt des Verfahrens eine freie Base, so kann das Säureadditionsalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure hergestellt werden. Dies erfolgt in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus den jeweiligen Basen.
Beispiele für Säureadditionssalze sind diejenigen Salze, welche mit anorganischen oder mit organischen Säuren, wie z. B. Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäure gebildet v/erden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Verbindungen können beispielsweise als Razemate oder in optisch aktiven Formen vorliegen. Die optisch aktiven Formen kann man durch Auftrennung der Razemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) sind entweder in der Literatur beschrieben oder können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, welche für anologe Verbindungen bekannt sind. Beispielsweise kann ein 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin mit Hilfe bekannter Verfahren in ein 8-Hydroxy- oder 8-Arylthio- oder 8-Arylseleno-5,6,7,8-tetrahydrochinolin umgesetzt werden. Dieses kann dann in das gewünschte 5,6-Dihydrochinolin der allgemeinen Formel (II), worin ζ für 1 steht, überführt werden. Eine 8-Hydroxyverbindung kann beispielsweise mit Polyphosphorsäure dehydriert werden, während eine 8-Arylthio- oder eine 8-Arylselenoverbino jng durch Behandlung mit einer Persäure, beispielsweise 3-Chlorperoxybenzosäure, oxydiert werden kann, wobei man das Sulfoxid oder das Selenoxid erhält, welches anschließend einer thermischen Eliminierungsreaktion unterzogen wird, wobei man das Dihydrochinolin der Formel (II) erhält. Ähnliche Verfahren können angewendet werden, um die Ausgangsmaterialien zu erhalten, worin ζ für 0 oder 2 steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität. Insbesondere wirken sie durch Bindung an die 5-HT Rezeptoren auf das Zentralnervensystem. In pharmakologischen Tests konnte gezeigt werden, daß viele der Verbindungen insbesondere an die Rezeptoren des 5-HT1A-Typs binden. Sie zeigen Aktivität als 5-HT,A-Agonisten, Antagonisten oder partielle Agonisien und können somit zur Behandlung von Störungen dos ZNS, wie z. B. von Angstzuständen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen verwendet werden. Sie können auch als Antihypertensiva sowie zur Behandlung von Anorexie verwendet werden. Einige der Verbindungen besitzen eine Aktivität als a2-Agonist, wodurch sie besonders als antihypertensive Wirkstoffe geeignet sind. Besonders bevorzugte antihypertensive Mittel sind 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf ihre 5-HT,A Rezeptorbindungsaktivität in einem Ratten-Hippocampushomogenat mit Hilfe des Verfahrens von B. S. Alexander und M. D. Wood, J. Pharm. Pharmoacol, 1988,40,888-891, getestet. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im folgenden angegeben.
-12- 298 391 Verbindung aus Beispiel IC60InM)
3 137
12 138
15 42
16 26
19 9
20 68 35 131 38 55
• 50 136
Die Verbindungen we> den in vivo auf ihre 5-HT1 Rezeptoragonistenaktivität mit Hilfe eines Verfahrens getestet, welches die Abschätzung des 5-HT -bezogenen Verhaltens in Ratten nach einer i.v.-Verabreichung der Testverbindung umfaßt (M. D. Tricklebank et al., European Journal of Pharmacol, 1985,106,271-282). Die EDh Werte (bestimmt durch das Verfahren von Kimball et al., Radiation Research, 1957,7,1-12)fürdie Verbindungen der Beispiele 12,16,19,38 und50sind0,62,0,81,0,52,0,57 bzw. 1,10mg/kg. Einige der Verbindungen besitzen eine 5-HT,α Rezeptorantagonismusaktivität. Beispielsweise weist die Verbindung aus Beispiel 16 einen pA2 von 7,7 in einem in vitro Test im Meorschweinchenileum (Fozard et al., Br. J. Pharmac, 1985,86,601 P) mit 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin als Antagonisten auf.
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein pharmazeutisches Mittel bereitgestellt, welches eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Jeder aus dem Stand der Technik bekannte, geeignete Träger kann zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels verwendet werden, in einem derartigen Mittel liegt der Träger im allgemeinen in fester oder flüssiger Form oder als Gemisch aus einer festen und flüssigen Form vor. Feste Mi te! umfassen Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln (Hart- und Weichgelatinekapseln) Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen enthalten, welche als Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel, Füller, Gleitmittel, Tablettierungs-Hilfsmittel, Bindemittel oder Tabletten-Zerfallsbeschleuniger wirken. Es kann außerdem ein Einkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern liegt der Träger in fein vorteilter, fester Form vor und befindet sich im Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil. Bei Tabletten wird der aktive Bestandteil in geeignetem Verhältnis mit einem Träger gemischt, der die erforderliche Tablettierungseigenschaften aufweist und wird dann zu der gewünschten Form und Größe komprimiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, wie z.B. von 0,03 bis 99%, vorzugsweise 1 bis 80% des aktiven Bestandteils. Geeignete Feststoffe sind beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, ZucHr, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze. Der Ausdruck „Mittel" umfaßt auch die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, wobei man eine Kapsel erhält, in der der aktive Bestandteil (mit oder ohne anderen Trägern) von dem Träger umgeben ist, unc! somit mit ihm assoziiert ist. In ähnlicher Weise sind Cachets inbegriffen.
Flüssige Mittel umfassen beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Elixiere und unter Druck befindliche Mittel. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in gelöster oder suspendierter Form in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Träger, wie z. B. Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, oder in pharmazeutisch verträglichen ölen oder Fetten vorliegen. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusätze, wie z. B. Solubilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenterelen Verabreichung sind Wasser (insbesondere mit den oben genannten Zusätzen, wie z. B. mit Zellulosederivaten, vorzugsweise als Natriumcarboxymethylzelluloselösung), Alkohole (wie einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, wie z. B. Glycerin und Glykole) und Derivate davon, und Öle (beispielsweise fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein Fettester sein, wie z.B. Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete flüssige Träger werden in sterilen, flüssigen Mitteln zur parenteralen Verabreichung verwendet. Flüssige pharmazeutische Mittel in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise zur intramuskulären, intraperitonoalen oder subcutanen Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können außerdem intravenös verabreicht werden. Besitzt die Verbindung orale Aktivität, so kann diese entweder in Form eines flüssigen oder festen Mittels oral verabreicht werden.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Dosiseinheitsform vor, wie z. B. als Tablette oder Kapsel. In dieser Form ist das Mittel in Dosiseinheiten aufgeteilt, welche geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosiseinheitsformen können abgepackte Mittel sein, wie z.B. abgepackte Pulver, Gefäße, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Dragees. Die Dosiseinheitsform kann beispielsweise eine Kapsel oder eine Tablette selbst sein oder einer geeigneten Anzahl jeder dieser Formen entsprechen. Die Menge des aktiven Bestandteils in der Dosiseinheit des Mittels kann variieren oder in Abhängigkeit von den jeweiligen Erfordernissen und der Aktivität des aktiven Bestandteils eingestellt werden auf Werte von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr
Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Ausführungsbelsplele Verwendete Abkürzung: S.T.P. = Standardtemperatur und Druck; O0C und 760mm Druck Beispiel 1
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxymethylamino)chlnolln
Eine Lösung von 5,6-Dihydrochinolin (9,17g, 0,07mmol) in Methanol (10ml) wird bei O0C portionsweise mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (11,5g, 0,133mmol) behandelt, 2 Stunden gerührt, in eine gesättigte, wäßrige
Natriumbicarbonatlösung (250ml) gegossen und mit Chloroform (3χ 150ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Die verbleibende braune Flüssigkeit wird durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ether) gereinigt, wobei man das Produkt (6,45g) als farbloses Öl erhält, welches zu dem Amin gemäß Beispiel 2 umgesetzt wird.
Beispiel 2
5,e,7,8-Tetrahydro-7-(methylamlno)chinolln
Eine gerührte Lösung von 20%'gem wäßrigem Titantrichlorid (35ml, 45mmol) wird bei O0C tropfenweise mit einer Lösung des Hydroxylamine gemäß Beispiel 1 (5,2g, 29,9mmol) in Methanol (120ml) behandelt, auf Zimmertemperatur erwärmt und nach 2 Stunden im Vakuum eingedampft. Das viskose Öl wird bei O0C vorsichtig mit 20%igem wäßrigem Kaliumhydroxid (100ml) unter Rühren behandelt, filtriert und der Feststoff wird mit Wasser (2x 50ml) und Dichlormethan (2x 100ml) gewaschen. Die Schichten des Filtrates werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan (2x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen worden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Das braune Öl wird durch Kurzwegdestillation gereinigt, wobei man die freie Base (3,90g, 81 %) in Form eines farblosen Öles erhält, Sdp 125-130°C (Badtemperatur)/0,15mm Hg. Eine Lösung des Öls (0,6g) in Methanol (5ml) wird mit salzsaurem Äther angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der in heißem Propan-2-ol (5ml) aufgenommene Gummi wird tropfenweise mit Methanol behandelt, bis Lösung eintritt. Die Lösung wird auf das halbe Volumen konzentriert und auf Zimmertemperatur gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Propan-2-ol gewaschen, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloridhemihydrates erhält (0,80g), Smp 162-1630C. (Gefunden: C, 49,1; H, 6,7; N, 11,35. FUrC10Hi4N2 x HCI x V2 H2O berechnet: C, 49,2; H, 7,0; N, 11,5%.)
Beispiel 3
5,6,7,8-Tetrahydro-7-dlmef.iylamlnochlnolln
Natriumcyanoborhydrid (1,0g, 16mmol) gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produktes aus Beispiel 2 (1,61 g, lOmmol) und 40%igemw/v wäßrigem Formaldehyd (3,8ml, 50mmol) in Acetonitril (30ml) bei O0C. Nach 15 Minuten wird die Lösung durch tropfenwehe Zugabe von Essigsäure auf etwa pH 7 eingestellt und dieser pH wird durch weitere vorsichtige Zugabe von Essigsäure 45 Minuten beibehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 2 N KOH (40ml) behandelt und das Gemisch mit Äther (3x 50ml) extrahiert. Die Extrakte werden mit 0,5 N KOH (20ml) gewaschen und mit 1 N HCI (3x 20ml) extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Natriumcarbonat basifuiertund mit Äther (3x 50 ml) extrahiert. Die Ext ..'ie werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man die freie Dase als blaßgelbes Öl erhält. Durch Behandlung des Öls mit methanolischor Salzsäure und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen hygroskopischen Feststoff, der aus Methanol-Propan-2-ol umkristallisiert wird, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloride (0,81 g)erhält, Smp 158-16O0C. (Gefunden: C, 53,0; H, 6,5; N, 11,6. Für C)1N16N2 χ 2HCI berechnet: C, 53,0; H, 6,5; N, 11,2%.)
Beispiel 4 S.S^.e-Tetrahydro-T-lN-methyl-N-propylamlnolchlnolin
Ein Gemisch des Amins aus Beispiel 2 (1,62g, lOmmol), mit Propanal (5,8g, lOOmmol) und 5%iger Palladium-Aktivkohle (0,16g) in Ethanol (20 ml) wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei S.T.P. kräftig gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, welches zwischen 2 N HCI (25ml) und Ethylacetat (50 ml) partitioniert wird. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (50ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Ethylacetat (2x 50ml) gewaschen, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat basifiziert und mit Chloroform (3x 50ml) extrahiert. Die chlorierten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, welches Chromatographien wird (Aluminiumoxid; Äther), wobei man die freie Base (0,8g) in Form eines Öls erhält. Eine Lösung des Öls in Methanol (5ml) wird mit salzsaurem Äther angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der orange Gummi wird durch Verreiben mit heißsm Tetrahydrofuran (10ml) und Propan-2-ol (5 ml) kristallisiert, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloride erhält (0,9g), Smp 158-1590C. (Gefunden: C, 56,1; H, 8,14; N, 10,0. Für C13H20N2 x 2HCI berechnet: C, 56,3; H,8,00; N, 10,1 %.)
Beispiel 5
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-hutylamino)chinol!n
Ein Gemisch aus dem Amin aus Beispiel 2 (1,62g, lOmmol), Butanal (7,21 g, ICOmmol) und 5%iger Palladium-Aktivkohle (0,16g) in Ethanol (20ml) wird unter H2 bei S.T. P. bis zur Beendigung der Gasaufnahme gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhält, welches zwischen Ethylacetat (bOml) und 2 N HCI (25ml) partitioniert wird. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2 N HCI (25ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (3x 50 ml) gewaschen, mit 2 N NaOH basifiziert und mit Chloroform (2x 50ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man die freie Base in Form eines Öles erhält. Die Lösung des Öls in Methanol (10ml) wird mit salzsaurem Äther angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Gummi wird in einem Gemisch aus heißem Tetrahydrofuran (25ml), zu dem die minimale Menge von Propan-2-ol (etwa 10ml) gegeben worden war, gelöst. Durch Abkühlen auf Zimmertemperatur wird Kristallisation eingeleitet und man erhält das Produkt als Dihydrochlorid χ 1A H2O (2,31 g). Smp 132,5-133,5OC. (Gefunden: C,57,1; H,8,15; N,9,2. FUrC14H22N2 x 2HCI χ ΆH2Oberechnet: C,57,2; H,8,4; N,9,5%.)
Beispiel 6 N;(7-(5..6,7,8-T8trahydrochlnollnyl)]-N-methyl-2,2-dlmethylpropanamld Eine gerührte Lösung von Trimethylacetylchlorid (2,41 g, 20mmol) in Chloroform (25ml) wird bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung behandelt, welche das Amin aus Beispiel 2 (1,62g, lOmmol) und Triethylamin (4,2ml, 30mmol) in Chloroform (25ml)
enthält. Nach 2 Stunden wird mit Wasser (2x 50ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (50ml) gewaschen, getrocknet (Na2CO3) und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man das Produkt (2,20g). Smp 112-1140C. (Gefunden: C, 73,0; H, 9,1; N, 11,2. Für C16H22N2O berechnet: C, 73,1; H, 9,0; N, 11,4%.)
Beispiel 7 B.ej.e-Tetrahydro^-lN-methyl-N-ia^-dimethylpropyllamlnolchlnolln
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 6 (1,8g, 7,5mmol) in Tetrahydrofuran (40ml) wird bei O0C mit 1,0M Boran-Tetrahydrofurankomplex in Tetrahydrofuran (75ml) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 2 Stunden erfolgt eine vorsichtige Behandlung mi. 10N HCI (50ml), anschließend wird 18 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird in Wasser (50ml) gelöst und die Lösung mit Ethylacetat (3x 50 ml) gewaschen, basifiziert mit 10 N NaOH und mit Chloroform (3x 50ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SOJ und im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhalt, welches durch Chromatographie über eine Kurzsäule (Aluminiumoxid; Chloroform) gereinigt wird, wobei man die freie Base in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält. Die Base wird in Methanol (5ml) gelöst und die Lösung wird mit Salzsäure in Äther angesäuert. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man einen gelben amorphen Feststoff, der aus Ethylacetat-Propar.-2-ol (20:13) auskristallisiert wird, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloridhydrates erhält (1,67 g), sublimiert bei 210-22O0C. (Gefunden: C, 56,05; H, 8,5; N, 8,8. Für C16H24N2 x 2HCI x H2O berechnet: C, 55,7; H, 8,7; N, 8,7%.)
Beispiel 8 N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochlnolinyl)]-N-methylphenylacetamld Diese Verbindung stellt man aus dem Amin des Beispiels 2 (1,3g, 8,9mmol), Triethylamin (3,4ml, 24,0mmol) und Phenylacetylchlorid (2,1 ml, 16,0mmol) her, wobei man das Verfahren gemäß Beispiel 6 anwendet. Das rohe, gummiartige Produkt wird durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Äther) gereinigt, wobei man das Produkt (1,55g) in Form eines Öles
erhält, welches zu dem Amin von Beispiel 9 umgesetzt wird.
Beispiel S
5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(phenylethyl)amino]ch!nolln
Diese Verbindung wird aus dem Amid des Beispiels 8 (1,4 g, 5,0mmol) und 1,0M Boran-Tetrahydrofurankomplex in Tetrahydrofuran (50ml, 50mmol) hergestellt, wobei man das Verfahren gemäß Beispiel 7 anwendet. Die ungereinigte, freie Base
wird in Form einer gelben Flüssigkeit isoliert, welche nicht weiter gereinigt, sondern direkt in das Produkt in Form des
Dihydrochlorids x 11A H2O umgewandelt wird (0,52 g). Smp 146-1470C. (Gefunden: C, 59,5; H, 7,2; N, 8,1. Für CuHj2N2 χ 2HCI χ Vh H2O berechnet: C, 59,75; H, 7,4; N, 7,7%.) Beispiel 10 B.ej.e-Tetrahydro^-lN-hydroxy-i-propylaminolchinolin
Ein Gemisch aus 5,6-Dihydrochinolin (9,5g, 72,5mmol) und 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid (7,96g, 72,5mmol) wird unter Kühlung in einem Eisbad 1 Stunde gerührt. Der dicke Sirup wird in Chloroform (200ml) gelöst und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat(2x 100ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chloroform (2x 100ml) gewaschen. Die chlorierten Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man gelbe Kristalle (5,2 g) der freien Base, Smp 82,5-84,0°C (aus Cyclohexan) zusammen mit einem braunen Öl (12,0g) erhält. Das Öl wird Chromatographien (Aluminiumoxid; Chloroform), wobei man eine zweite Portion der freien Base (3,7g Gesamtausbeute) erhält. Die Kristalle werden in Propan-2-ol (5ml) gelöst und die Lösung wird mit salzsaurem Äther angesäuert. Durch Kratzen wird Kristallisation des Produktes induziert, welches als Dihydrochlorid anfällt, Smp 120-122,5°C. (Gefunden: C, 51,6; H, 7,3; N, 9,85. Für C12H18N2O x 2HCI berechnet: C, 51,6; H,7,2; N, 10,0%.)
Beispiel 11
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-propylamino)chlnolin
Eine gerührte Lösung ?.us Titantrichlorid, 15gew.-%ige Lösung in 20-30gew.-%iger Salzsäure (31,5ml, 30mmol) wird tropfenweise mit dem Produkt aus Beispiel 10 (3,1 g, 15 mmol) in MeOH (30 mmol) behandelt und nach 15 Minuten im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 5 N NaOH (60ml) behandelt und mit Äther (4x 100ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhält. Durch Reinigung über Kurzwegdestillation erhält man die freie Base (1,9g, 87%) als blaßgelbes Öl, Sdp 114-12O0C (Badtemperatur)/0,03mm Hg. Eine Lösung des Öls in Propan-2-ol (5ml) wird mit salzsaurem Äther angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge (0,5ml) Propan-2-ol gewaschen und im Vakui'%· getrocknet, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloridhydrates erhält, Smp 156-1590C. (Gefunden: C, 51,3; H, 8,1; N, 9,7. Für C12H18N2 χ 2HCI χ H2O berechnet: C, 51,25; H,7,9; N, 10,0%.)
Beispiel 12
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1,1-dlpropylamlno)chinolin Diese Verbindung wird auf zwei Wegen hergestellt.
a) Propionsäure (7,5 ml, 102 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus Natriumborhydrid (1,15g, 30 mmol) in trockenem Benzol (125ml) hinzugegeben. Nach 6 Stunden wird eine Lösung des Produktes aus Beispiel 11 (0,95g, 5,0mmol) in trockenem Benzol (10 ml) tropfenweise hinzugegeben. Anschließend wird die Lösung 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und anschließend mit 2 N NaOH (250 ml) 2 Stunden gerührt. Man extrahiert das Gemisch mit Äther (3x 100 ml), trocknet die Extrakte (MpSO4) und dampft diese im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 2 N HCI und erhitzt die Lösung auf 750C, kühlt, wäscht mit Äther (50ml) und basifiziert mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Dichlormethan (2x 50ml). Die Extrakte trocknet man (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein Öl (1,0g) erhält, welches man Chromatographien (Aluminiumoxid; Dichlormethan), wobei man die freie Base (0,44g) in Form eines farblosen Öles erhält. Eine Lösung des Öls in Propan-2-ol (5ml) säuert man mit salzsaurem Äther an und dampft im Vakuum ein. Das Gemisch des Rückstandes in heißem Tetrahydrofuran (10ml) behandelt man tropfenweise mit Propan-2-ol, bis eine klare Lösung gebildet ist.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und induziert durch Kratzen die Kristallisation des Produktes in Form des Dihydrochlorids χ 3AH2O,Smp > 200XZersetzung.(Gefunden: C,56,4; H,8,6; N,9,2.FürC16H24N2 χ 2HCI χ 3AH2Oberechnet: C, 56,5; H, 8,7; N, 8,8%.)
b) Ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 11 (5,2g, 27,4 mmol), Propanal (16,3g, 280mmol) und 5%iger Palladium-Aktivkohle (0,53g) in Ethanol (50ml) rührt man unter einer Wasserstoffatomosphäre bei S.T.P. bis die Gasaufnahme beendet ist. Den Katalysator filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird zwischen 2N HCI (50ml) und Ethylacetat (100 ml) partitioniert. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit 2 N HCI (30 ml extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit Äthylacetat (3x 100ml) gewaschen mit 2 N NaOH basifiziert und mit Chloroform (3x 100ml) oxtrahiert. Die chlorierten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man ein öl erhält. Nach Chromatographie (Aluminiumoxid; Hexan-Äther [1:1)) erhält man die freie Base (4,02g) in Form eines Öls. Die Umsetzung zum Dihydrochloridsalz erfolgt gemäß der Anleitung in Beispiel 12 (a).
Beispiel 13
2,3-Dlhydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochInollnyl)]-N-propyl-1,4-benzodloxln-2-carboxamld
Diese Verbindung stellt man aus dom Amin des Beispiels 11 (1,90g, 10,0mmol), Triethylamin (2,77ml, 20,0mmol) und
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonylchlorid (1,88g, 9,5mmol) her, wobei man das Verfahren gemäß Beispiel 6 anwendet.
Das ungereinigte gummiartige Produkt wird durch Chromatographie (Silicagel; Äther) gereinigt, wobei man das Produkt (2,30g,
69%) in Form eines Öls erhält, welches zu dem Thioamid von Beispiel 14 umgesetzt wird.
Beispiel 14
2,3-Dihydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochlnollnyl)]-N-propyl-1,<-benzodloxln-2-carbothloamld
Ein Gemisch des Amids aus Beispiel 13 (2,0g, 5,7 mmol) und Laworson's Reagenz (2,41 g, 5,9 mmol) in trockenem Dioxan (20ml)
wird bei 8O0C16 Stunden erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, durch eine Aluminiumoxid-Kurzsäule filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen gelben Schaum erhält. Kristallisation wird durch Verreiben mit Äther induziert, wobei man das
Produkt (1,84g) in Form eines blaßgelben Feststoffes erhält, der zu dem Amin von Beispiel 15 umgesetzt wird. Beispiel 15
5,6,7,8-Tetrahydro-7-{-N-[2-(2,3-dlhydro-1,4-benzodioxlnyl]methyl-N-propyl}amlnochlnolln Eine Lösung des Thioamids aus Beispiel 14 (1,84g, 5,0mmol) in Dioxan (30ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit Raney-Nickel (1 Spatellöffel) 1 Stunde auf 550C erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird noch dreimal mit Raney-Nickel (1 Spatellöffel) behandelt und jeweils bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Abdampfen im Vakuum erhält man ein gelbes, gummiartiges Produkt, das chromatographiert wird (Silicagel; Hexan-Ethylacatat (1:1)), wobei man die freie Base in Form eines Öls erhält. Eine Lösung der Base in Methanol (5ml) wird mit salzsaurem Äther angesäuert und im Vakuum ι ingedampft. Der blaßgelbe Schaum wird aus Tetrahydrofuran-Propan-2-ol (5:2) auskristallisiert, wobei man das Produkt in Form des Dihydrcchlorids χ V4H2O erhält (0,25g) Smp 123-125°C. (Gefunden: C, 60,6; H, 7,1; N, 7,0. Für C21H26N2O2 χ HCI χ V4H2O berechnet: C, 60,65; H, 6,9; N, 6,7%.)
Beispiel 16
8-{4-[N-(5,6,7,8-Tetrahydro':hlnolln-7-yl)-N-methyl]amlnobutyl)-8-azasplro[4,5]decan-7,9-dlon
Man erhitzt ein gerührtes Gi misch des Produkts aus Beispiel 2 (1,62g, 10,0mmol), 8-Methylsulfonyloxybutyl-
8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (3,17g, 10,0mmol) und Cäsiumcarbonat (3,26g, 10,0mmol) in Dimethylformamid (15ml) unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 100°C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, behandelt mit Wasser (50 ml) und extrahiert
mit Äther (3x 50ml). Man wäscht die Extrakte mit Wasser (50 ml), trocknet (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein
braunes Öl erhält, welches chromatographisch (Aluminiumoxid; Hexan-Ethylacetat (1:1 ]) gereinigt wird. Man löst die freie Base
in Propan-2-ol und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther an. Nach Abdampfen im Vakuum erhält man einen amorphen
Feststoff, der aus Tetrahydrofuran-Propan-2-ol (5:1) auskristallisiert wird. Nach Umkristallisieren aus Propan-2-ol erhält man das Produkt in Form des Dihydrochloridhydrates (1,39g) Smp 136-138"C. (Gefunden: C, 58,5; H, 7,9; N, 8,6. Für C23H33N2O x 2HCI χ H2O berechnet: C, 58,2; H, 7,9; N, 8,9%.) Beispiel 17 N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-propylaminoncetonitrll Man erhitzt eine Lösung aus dem Produkt des Beispiels 11 (2,85g, 15mmol), Chloracetonitril (1,13g, 15mmol) und Diisopropylethylamin (30ml) 1 Stunde auf 1000C, schüttet die Lösung in Wasser (200ml) und extrahiert mit Äther (3x ".0OmI). Man wäscht die Extrakte mit Wassor (100ml), trocknet (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein rotes Öl erhält. Durch
chromatographische Reinigung (Silicagel; Hexan-Ethylacetat [1:1]) erhält man das Produkt (1,20g) in Form eines orangen Öls, welches zu dem Amin von Beispiel 18 umgesetzt wird.
Beispiel 18
7-{N-[2-(Amlnoethyl)]-N-propyl}amlno-5,6,7,3-tetrahydrochlnolin
Man schüttelt ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 17 (1,20g, 5,25mmol) und Raney-Nickel (ein Spatellöffel) in gesättigtem,
ethanolischem Ammoniak (tiO%ig, 100ml) 18 Stunden unter Wasserstoff bei 55psi. Eine weitere Portion Raney-Nickel (ein
Spatellöffel) fügt man hinzu und schüttelt das Gemisch weitere 21 Stunden unter Wasserstoff bei 55 psi. Das Gemisch filtriert
man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei man das ungereinigte Produkt in Form eines blaßbraunen Öls (1,18g) erhält, welches ohne weitere Reinigung zu dem Amid von Beispiel 19 umgesetzt wird.
Beispiel 19
4-Fluor-N-{2-[N'-(5,e,7,8-tetrahydrochlnolln-7-yl)-N'-propvl]8mlnoethyl}benzamld Man behandelt oine geruhte Lösung des Produktes aus Beispiel 18 (1,17g, 4,5mmol) und Triethylamin (1,38ml, 9,9mmol) in Dichlormethan (10ml) mit einer Lösung von 4-Fluorbenzoylchlorid (0,75g, 4,7mmol) in Dichlormethan (10ml). Nach 5 Stunden dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Dichlormethan. Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (10ml). Die vereinigten organischen Phasen trocknet man (Na2SO4), dampft sie Im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Hexan-Ethylacetat [1:1)), wobei man die freie Base als gummiartiges Produkt erhält. Die Lösung des gummiartigen Rückstandes in Methanol säuert man mit salzsaurem Äther an, dampft im Vakuum ein und trocknet den Feststoff bei 4O0C im Vakuum, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloride x 1,5H2O (0,36g als hygrokopische Kristalle erhält, Smp 131-1350C. (Gefunden: C, 55,9; H, 6,6; N, 9,1. Für C21H2JFN3O x 2HCI x 1,5H2O berechnet: C, 56,0; H, 6,9; N, 9,3%.)
Beispiel 20
7-Amlno-5,6,7,8-tetrahydro-N-{2-[2-(2.3-dlhydro-1,4-benzodloxlnyl)]ethyl}-N-methylchlnolln Man erhitzt ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 2 (0,8g, 5,0mmol) mit 2-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (1,2g 6,0mmol), Kaliumiodid (0,25g, 1,5mmol) und Triethylamin (0,5g 5,0mmol) in Dimethylformamid (10ml) 9 Stunden auf 75°C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, verdünnt mit Wasser (50ml), basifiziert mit gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat und extrahiert in Äther (3x 10ml). Die sauren Waschflüssigkeiten wäscht man mit Dichlormethan (10ml), basifiziert mit 33%igem wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Dichlormethan (3x 50ml). Die chlorierten Extrakte trocknet man (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man die freie Base in Form eines Öls erhält. Man löst das Öl in Ethanol (6ml) und säuert die Lösung mit einer Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Äthanol-Ethylacetat (1:1) an. Während des Stehens bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert und mit Ethanol (1 ml) und Äther (3x 10ml) wäscht, wobei man das Produkt als Dihydrobromidhydrat erhält (0,55g), Smp 158-16O0C. (Gefunden: C, 47,4; H, 5,5; N, 5,5. FUrC20H24N2O2 x 2HBr x H2O berechnet: C, 47,6; H, 5,6; N, 5,55%.)
Beispiel 21
5,6,7,8-Tetrahydro-N-methyl-N-[3-(2,6-dlmethoxyphenoxy)-propyl]-7-amlnochlnolln Man behandelt eine Lösung des Produktes aus Beispiel 2 (0,81 g, 5,0mmol) in trockenem Dimethylformamid (10ml) mit Diisopropylethylamin (0,65g, 5,0mmol), behandelt mit 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)propylbromid (1,3g, 5,0mmol), rührt 48 Stunden und dampft im Vakuum ein, wobei man ein rotes Öl erhält, welches zwischen Äther (50 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumcarbonat (50 ml) verteilt wird. Die wäßrige Phase extrahiert man mit Äther (50 ml). Die vereinigten Ätherphasen extrahiert , man mit 2N HCI (2x 50ml) und basifiziert die sauren Extrakte mit Kaliumhydroxid und extrahiert mit Chloroform (2x 30ml). Die chlorierten Extrakte wäscht man mit Wasser (50 ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man die freie Base in Form eines Öls erhält. Eine Lösung des Öls in Ethanol behandelt man mit Bromwasserstoffsäure in Ethylacetat. Das Produkt kristallisiert in Form des Dihydrobromidhydrates nach 7 Tagen in Form cremefarbener Kristalle aus (1,10g), Smp 103-109°C. (Gefunden: C, 46,6; H, 5,9; N, 5,3. Für C21H28N2O3 x 2HBr χ H2O berechnet: C,47,0; H, 6,0; N, 5,2%.)
Γ !spiel 22
2,6-Difluor-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochlnolinyl)]-N-methylphenylacetamld
Man fügt 1,1-Carbonyldiimidazol (3,24g, 20,0mmol) zu einer gerührten Lösung von 2,6-Difluorphenylessigsäure (3,44g, 20,0mmol) in trockenem Acetonitril (45ml) hinzu. Nach 30 Minuten fügt man eine trockene Lösung des Produkts aus Beispiel 2 (3,24g; 20,0mmol) in trockenem Acetonitril (30ml tropfenweise hinzu. Man rührt die Lösung 15 Stunden und dampft im Vakuum ab. Den blaßgelben Feststoff löst man in Ethylacetat (90ml) und extrahiert mit 1N HCI (2x 100ml). Die Extrakte wäscht man mit Ethylacetat (50ml), basifiziert mit ION NaOH (50ml) und extrahiert mit Ethylacetat (3x 100ml). Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser (3x 100ml), trocknet (Na2SO4) und dampft im Vakuum zu einem Feststoff ein. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man das Produkt (4,64g), Smp 155-1560C. (Gefunden: C, 68,4; H, 5,85; N, 8,75. Für C18Hi8F2N2O berechnet C, 68,35; H, 5,75; N, 8,85%.)
Beispiel 23
7-{N-[2-(2,6-DilfluorphenylethylJ-N-methylamlno}-5,6,7,8-tetrahydrochlnolln Man fügt Boran-Methylsulfid-Komplex (4,2 ml, ca. 42 mmol) tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Beispiel 22 (4,43g, 14,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (42ml) bei 700C unter einer Stickstoffatmosphäre hinzu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt auf -10°C ab und stoppt die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (10ml), Nach Abdampfen im Vakuum erhält man einen weißen Schaum, der mit 5 N HCI (100ml) behandelt wird. Das Gemisch erhitzt man 30 Minuten auf 13O0C, kühlt auf Zimmertemperatur und dampft im Vakuum ein. Man behandelt den dabei erhaltenen gummiartigen Rückstand mit Wasser (50ml) und basifiziert die Lösung mit 10 N NaOH (10ml), extrahiert mit Chloroform (3x 50ml), trocknet die Extrakte (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein. Das gelbe Öl reinigt man durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Äther), wobei man die freie Base in Form eines Öl erhält. Das Öl löst man in Ethylacetat (180 ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther (10 ml) an. Den Niederschlag filtriert man ab und trocknet im Vakuum, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochlorids χ 1,5 Hydrat erhält (4,42g), Smp 172-1780C. (Gefunden: 53,75; H, 6,6; N, 6,6: Für C18H20F2N2 x 2HCI x 1VjH2O berechnet: C, 53,75; H, 6,25; N, 6,95%.)
Beispiel 24 S.ej.S-Tetrahydro^-methyl^-MN-dlpropylamlnolchlnolin Schritt 1: S^.e-Tetrahydro^-methylchinolin-N-oxid Man behandelt eine gerührte Suspension von 3-Chlorperoxybenzoesäure (34g, 197 mmol) in Dichlormethan (170ml) bei O0C
tropfenweise mit ö.ej.e-Tetrahydro^-methylchinolin (23,7 g, 161 mmol) in Dichlormethan (30ml), erwärmt auf
Zimmertemperatur, wäscht mit 1N NaOH (3x 200ml) und extrahiert mit Dichlormethan (5x150ml). Man trocknet die Extrakte
(MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man das Produkt (21 g) als Öl erhält.
Schritt 2: 5,6,7,8-Tetirahydro-8-hydroxy-4-methylchinolin Man erhitzt eine Lösung des Rohprodukts aus Schritt 1 (19,2g, 115mmol) in Essigs lureanhydrid (100ml) 1 Stunde auf 1100C,
kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst mt η in Methanol (100ml) und behandelt die
Lösung mit 4 N NaOH (100ml). Nach 2 Stunden konzentriert man die Lösung im Vakuum und verteilt den wäßrigen Rückstand
zwischen Dichlormethan (100ml) und Wasser (100ml). Die chlorierte Phase trocknet man (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein öl erhält, das man durch Chromatographie (Silicagel; Äther) reinigt, wobei man das kristalline Produkt (12,0g) erhält.
Schritt 3: 8-(5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolinyl)-methansulfonat
Man behandelt eine Lösung des Produkts aus Schritt 2 (7,6g,46mmol) in Dichlormethan (125ml) bei 0°C mit Triethylamin (7,0ml, 50 mmol), behandelt mit Methansulfonylchlorid (4,0ml, 52mmol), rührt 30 Minuten, wäscht mit 0,1 N NaOH (2x 200ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel; Äther), wobei man das Produkt in Form eines Öls erhält (9,5g).
Schritt 4: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-8-(phenylthio)-chinolin
Man behandelt eine Suspension von Natriumhydrid (hergestellt aus einer 80%igen Dispersion in öl [1,5g, 50mmol]) in Dimethylformamid (80ml) mit Thiophenol (0,6ml, 5,8mmol), rührt 25 Minuten, behandelt mit einer Lösung des Produkts aus Schritt 3 (9,5g, 39,4mmol) in Dimethylformamid (100ml), rührt 30 Minuten, behandelt mit 0,1 N NaOH (500ml) und extrahiert mit Äther (3x 500ml). Man wäscht die Extrakte mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid (500ml), trocknet (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt in Form eines Öls erhält (10,0g).
Schritt 5: 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-8-(phenylsulfinyl)chinolin
Man behandelt eine Lösung des Produkts aus Schritt 4 (10,0g, 39,2mmol) mit 86%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (8,0g, 40mmol) bei einer Temperatur < 100C, rührt 30 Minuten, wäscht mit 0,1 N NaOH, trocknet (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt (10,8g) in Form eines Feststoffes erhält.
Schritt 6: ö.ß-Dihydro^-methyichinoiin Man erhitzt das Rohprodukt aus Schritt 5 (10,8g, 40mmol) 30 Minuten in Toluol (100ml) auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und extrahiert mit 1N HCI (3x 50 ml). Man basifiziert die Extrakte mit 10N NaOH und extrahiert mit Dichlormethan (3x 200ml). Die organischen Extrakte trocknet man (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält,
welches durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Äther) gereinigt wird, wobei man das Produkt (5,5g, 95%) in Form eines Öls erhält.
Schritt 7: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-hydroxy-1 -propylamino)-4-methylchinolin
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 6 (4,5g, 30mmol), 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid (6g, 55mmol) und Methanol (20ml) mit Hilfe des in Beispiel 10 angegebenen Verfahrens her. Man kristallisiert das Rohmaterial in Cyclohexan um, wobei man das Produkt erhält (4,85g).
Schritt 8: ö.ej.e-Tetrahydro^-methyl^-d-propylaminolchinolin
Man stellt diese Verbindung aus dem Produkt aus Schritt 7 (4,4g, 20mmol), Titantrichlorid, 20gew.-%ige Lösung in 20-30gew.-%iger Salzsäure (23ml, 30mmol) und Methanol (50ml) gemäß dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren her. Das Rohprodukt (4,2 g, 81 %) wird ohne weitere Reinigung zu dem Produkt von Schritt 9 umgesetzt.
Schritt 9: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydro-4-methylchinolinyl)]-N-propylpropionamid
Man behandelt eine Lösung des Rohprodukts aus Schritt 8 (4,2g, 20,6mmol) und Triethylamin (3,5ml, 35,3mmol) in Dichlormethan (100ml) mit Propionsäureanhydrid (2,7ml, 21,1 mmol), rührt 30 Minuten, wäscht mit 0,1 N NaOH (100ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt (5,0g) in Form eines Öls erhält.
Schritt 10: S.ej.e-Tetrahydro^-methyl^-IN.N-dipropylaminoJchinolindihydrochlorid
Man behandelt eine Lösung des ungereinigten Amids aus Schritt 9 (50g, 19,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit Boran-Tetrahydrofurankomplex (1,0M Lösung in Tetrahydrofuran, 90ml), rührt 16 Stunden, behandelt mit 0,1 N HCI (100ml) und konzentriert im Vakuum. Den wäßrigen Rückstand verteilt man zwischen 0,1 N NaOH (100ml) und Dichlormethan (100ml). Die organische Phase trocknet man (Na2SO4), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Äther), wobei man die freie Base in Form eines Öls erhält. Die Lösung der Base in Methanol (1 OmI) säuert man mit salzsaurem Äther an, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Tetrahydrofuran-Propan-2-ol (5:1) aus, wobei man das Produkt als Dihydrochlorid (2,4g) in Form hygroskopischer Kristalle erhält, Smp 190-1920C. (Gefunden: C, 60,0; H, 9,0; N, 8,5. Für C16H26N2 X 2HCI berechnet: C, 60,2; H,8,8; N, 8,8%.)
Beispiel 25
5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dlpropylamino)chlnolin
Schritt 1: 5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-8-(phenylseleno)chinolin Man behandelt eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-3-melhylchinolin (7,5g, 51 mmol) in Tetrahydrofuran (100ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,5 M Butyllithium in Hexan (35 ml, 52 mmol) bei O0C. Die resultierende rote Lösung gibt man zu einer Lösung von Phenylselenylchlorid (10g, 52 mmol) in Tetrahydrofuran (50ml) bei O0C. Nach 30 Minuten fügt man Wasser hinzu
(100ml) und konzentriert das Gemisch im Vakuum. Den wäßrigen Rückstand verteilt man zwischen gesättigtem, wäßrigem
Natriumchlorid (100ml) undÄther(IOOml). Man trocknet die organische Phase (Na2SO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man
das Rohprodukt (1,2g) in Form eines Öls erhält.
Schritt 2: o^-Dihydro-S-methylchinolin
Man behandelt eine Lösung des Rohprodukts aus Schritt 1 (4,2g, 13,9 mmol) in Dichlormethan (100ml) bei -40°C por Jensweise mit 86%iger 3-Chlorperoxybenzoessäure (3,Og114,9mmol). Nach 30 Minuten erwärmt man das Gemisch auf Zimmertemperatur, wäscht mit 2 N NaOH (2x 100ml), trocknet (MgSO43) und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 1N H2SO4 (100ml) und wäscht die Lösung mit Äther (3x 100ml, basifiziert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan (3x 100ml). Die chlorierten Extrakte trocknet man (MgSO4) und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand destilliert man ab, wobei man das Produkt (1,79g) in Form eines Öls erhält.
Schritt 3: S.e^.e-Tetrahydro^-IN-hydroxy-i-propylamlnoJ-S-methylchlnolln
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 2 (5,7g, 39mmol), I-Propylhydroxylaminhydrochiorid (5g, 45mmol) und Methanol (50ml) mit Hilfe des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens her. Das Rohmaterial wird durch Chromatographie (Silicagel; Äther-Triethylamin [100:1]) gereinigt, wobei man das Produkt (4,45g) in Form eines Öls erhält.
Schritt 4: S.ej.e-Tetrahydro-S-methyl^-d-propylaminolchinolin
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 3 (4,45g, 20mmui), Titantrichlorid, 20gew.-%ige Lösung in 20gew.-%iger Salzsäure (23ml, 30mmol) und Methanol (50ml) mit Hilfe des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens her. Das ungereinigte Amin (4,0g) wird direkt zu dem Produkt von Schritt 5 umgesetzt.
Schritt 5: N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methylchinol!nyl)]-N-propylpropionamid
Diese Verbindung stellt man aus dem Rohprodukt aus Schritt 4 (4,0g, 19,6 mmol), Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol), Propionsäureanhydrid (2,7ml, 21,1 mmol) und Dichlormethan (100ml) mit Hilfe des in Beispiel 24, Schritt 9 angegebenen Verfahrens her. Das ungereinigte Amid (5,0g) wird ohne weitere Reinigung zu dem Amin von Schritt 6 umgesetzt.
Schritte: 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dipropylamino)chinolindihydrobromid
Diese Verbindung stellt man aus dem ungereinigten Amid von Schritt 5 (5,0 g, 19,2 mmol), Boran-Tetrahydrofuran Komplex, 1M Lösung in Tetrahydrofuran (50ml) und Tetrahydrofuran (50ml) mit Hilfe des in Beispiel 24, Schritt 10 angegebenen Verfahrens her, mit der Ausnahme, daß die Zersetzung des Bor-Produktkomplexes 18stündiges Rühren in 10N HCI (50ml) erfordert. Man isoliert die frei Base durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Hexan-Ether [2:1]), löst in heißem Propan-2-ol (10ml) und säuert diu Lösung mit Bromwasserstoff (48%ig) an. Die Lösung dampft man im Vakuum ein, wobei man das Produkt als Dihydrobromid (3,73g), Smp 197-200°C, (aus Methanol-Ethylacetat) in Form hygroskopischer Kristalle erhält. (Gefunden: C, 47,0; H, 7,1; N, 6,8. FUrC16H28N2 χ 2HBr berechnet: C, 47,1; H, 6,9; N, 6,9%.)
Beispiel 26
4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dlpropylamlno)chlnolin
Schritt 1: S.öJ.e-Tetrahydro^-nitrochinolin-N-oxid Man behandelt ein gerührtes Gemisch aus Schwefelsäure (200ml) und Salpetersäure (200ml) mit 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- N-oxid (47g, 315 mmol), erhitzt 3 Stunden auf 60 bis 800C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, gießt das Gemisch in Eis (1 kg),
verdünnt mit Wasser (1 Liter) und extrahiert mit Dichlormethan (3x 500 ml). Man trocknet die Extrakte (MgSO4) und dampft im
Vakuum ein, wobei man das Produkt (48g in Form eines Öls erhält. Schritt 2: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Man behandelt eine Lösung de.= Rohproduktes aus Schritt 1 (36,5g, 188mmol) in Chloroform (500ml) 30 Minuten mit Phosphortrichlorid (80g, 580 mmol) bei O0C, erhitzt 1 Stunde auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und gießt das Gemisch in Eis (2 kg). Man basifiziert das Gemisch mit Natriumhydroxid und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase extrahiert man mit Chloroform (500ml). Man vereinigt die chlorierten Phasen, trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, welches durch Chromatographie (Silicagel; Hexan-Ether [2:1]) und Destillation gereinigt wird, wobei man das Produkt (19g) in Form eines Öls erhält, Sdp 81-85°C/1 mm Hg.
Schritt 3: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-8-(phenylseleno)chinolin
Man behandelt eine Lösung von Diisopropylamin (18,5ml, 132 mmol) in Tetrahydrofuran (100ml) bei 0°C mit einer 1,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan (88ml, 132mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre rührt 10 Minuten, kühlt auf -780C ab, behandelt tropfenweise mit dem Produkt aus Schritt 2 (7,35g, 44mmol) in Tetrahydrofuran (50ml) bei einer Temperatur < -650C, rührt 20 Minuten bei -780C, behandelt mit Phenyiselenylchlorid (8,5g, 44 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml), erwärmt auf Zimmertemperatur und stoppt die Reaktion mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid (250ml). Das Reaktionsgemisch wird, in ähnlicher Weise wie in Beispiel 25, Schritt 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man das Produkt (9g) durch Chromatographie (Silicagel; Hexan-Äther [2:1]) in Form eines Öls erhält.
Schritt 4: 4-Chlor-5,6-dihydrochinolin
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 3 (9g, 28 mmol), 86%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (5,8g, 29 mmol) und Dichlormethan (150ml) mit Hilfe des in Beispiel 25, Schritt 2 beschriebenen Verfahrens her. Durch Destillation erhält man das Produkt (4,35g) in Form eines Öls.
Schritt 5: 4-Chlor-5,G,7,8-tetrahydro-7-(N-hydroxy-1-propyl-amino)chinolin
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 4 (4,35g, 26mmol), 1-Propylhydroxylaminhydrochlorid (6g, 54mmol) und Methanol (10ml) mit dem in Beispiel 10 angegebenen Verfahren her. Den Rückstand kristallisiert man in Cyclohexan, um wobei man das Produkt (5,35g) erhält.
Schritt 6: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(1-propylamino)chinolin
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 5 (5,8 g, 24 mmol), Titantrichlorid, 20gew.-%ige Lösung in 20gew.-%iger Salzsäure (28ml, 36mmol) und Methanol (50ml) mit Hilfe des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens her. Das ungereinigte Amin (5,4g) wird direkt zu dem Produkt von Schritt 7 umgesetzt.
Schritt 7: 4-Chlor-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)l-N-propylpropionamid
Diese Verbindung stellt man aus dem Rohprodukt von Schritt 6 (5,4g, 24 mmol), Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol), Propionsäureanhydrid (3,3ml, 25,7mmol) und Dichlormethan (100ml) auf dem in Beispiel 24, Schritt 9 angegebenen Weg her. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Äther-Ethylacetat [2:1]), wobei man das Produkt (4,1 g) in Form eines Öls erhält.
Schritte: 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dipropylamino)chinolindihydrobromid
Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt aus Schritt 7 (2,9g, 10,7 mmol), Boran-Tetrahydrofuran Komplex, 1M Lösung in Tetrahydrofuran (90ml) und und Tetrahydrofuran (20 ml) mit Hilfe des in Beispiel 24, Schritt 10 angegebenen Verfahrens her, mit der Ausnahme, daß die Zersetzung des Bor-Produktkomplexes ein 18stündiges Rühren in 10N HCI (50ml) erfordert. Die durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Hexan-Äther (2:11) erhaltene freie Base löst man in heißem Propan-2-ol und säuert die Lösung mit 48%igem Bromwasserstoff an. Man dampft die Lösung im Vakuum ein, wobei man das Produkt in Form des Dihydrobromids erhält (2,6g), Smp 163-167"C (aus Methanol-Ethylacetat). (Gefunden: C, 41,8; H, 6,0; N, 6,5. Für CsH23CIN2 x 2HBr berechnet: C,42,0; h,5,9; N,6,5%.)
Beispiel 27
5,6,7,8-Tetrahydro-4-methoxy-7-(N,Ndipropylamlno)chlnollii
Man erhitzt eine Lösung aus Natriummethoxid (0,24g, lOmmol) und der in Beispiel 26 hergestellten freien Base (0,Mg, 3,1 mmol) in Methanol (30ml) in einem verschlossenen Gefäß 16 Stunden auf 15O0C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, verdünnt mit 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer(pH5,50ml), konzentriert im Vakuum um Methanoi zu entfernen, wäscht mitÄther(3x 50ml), um das Nebenprodukt 5,6-Dihydro-4-methoxychinolin zu entfernen, basifiziert mit Natriumhydroxid und extrahiert mit Dichlormethan (3x 50ml). Die Extrakte trocknet man (MgSO4) und engt im Vakuum ein. Man löst die freie Base in Propan-2-ol (10ml) und säuert die Lösung mit 48%igem Bromwasserstoff an. Nach Abdampfen und Umkristaliisation aus Methanol-Ethylacetat erhält man da.. Produkt in Form des Dihydrobromidhydrates (7,0g), Smp 175-1770C. (Gefunden: C, 43,4; H, 6,5; N, 6,5. Für C16H26N2O x 2 HBr x H2O berechnet C, 43,51; H, 6,6; N, 6,3%.)
Beispiel 28
5,6,7,8-Tetrahydro-7-{N-[2-(2,3-dlhydro-1,4-benzodloxlnyl)]methyl-N-methyl}amlnochlnolin
Man erhitzt ein Gemisch des Produkts aus Beispiel 2 (0,30g, 1,85mmol) mit 2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)methyl-
1-4-toluolsulfonat (0,71 g, 2,2mmol) und Kaliumcarbonat (0,30g, 2,1 mmol) in Dimethylformamid (6ml) 6 Stunden auf 12O0C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, gießt das Gemisch in Wasser (20ml) und extrahiert mit Toluol (3x 20 ml). Man extrahiert die organischen Phasen mit 2 N HCI (2χ 50 ml) und basifiziert die sauren Extrakte mit Natriumhydroxid und extrahiert mit Toluol (3x 50ml). Die organischen Extrakte trocknet man (MgSO4) und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch
Chromatographie (Silicagel; Methylacetat), wobei man zwei Diastereomere des Produktes erhält: das weniger polare Isomer A
(0,092g) und das polarere Isomer B (0,102g).
Das Isomer A löst man in Propan-2-ol (2ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther an und dampft im Vakuum ein, wobei
man das Dihydrochlorid des Isomers A erhält (0,090g), Smp 175-1760C. (Gefunden: C, 59,3; H, 6,4; N,7,1. Für C18H22N2O1 χ 2 HCI berechnet: C, 59,5; H, 5,8; N, 7,3%.)
Das Isomer B behandelt man in ähnlicher Weise, wobei man das Isomer B in Formen des Dihydrochloride χ <Λ H2O erhält.
(0,110g)Smp 173-1740C.(Gefunden:C,58,7;H,6,4; N,7,0.FUrC19H22N2O2 x 2HCI x 'AH2Oberechnet:C,58,8;H,5,8; N,7,2%).
Beispiel 29 N-[7,(5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl)]-N-(1-phenylethyl)hydroxylamln Diese Verbindung stellt man aus 5,6-Dihydrochinolin (20,0g, 154 mmol), N-(1-Phenylethyl)hydroxylaminhydrochlorid (26,7g,
154 mmol) und Methanol (400 ml) mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens her. Das ungereinigte Material wird durch
Verreiben in Äther gereinigt, wobei man das Produkt (22,1 g) in Form .mes weißlichen Pulvers erhält (Smp 139-1430C). Beispiel 30
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-phenylethyl)aminochlnolin
Man reduziert eine Lösung des Hydroxylamine aus Beispiel 29 (4,1 g, 17,4mmol) in 98%iger Schwefelsäure (3,42g, 34,2mmol)
und Essigsäure (65ml) bei 50°C über Palladium auf Kohle (10%ig, 0,3g) und Wasserstoff bei 40psi. Nach 4 Stunden filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser (50ml) und basifiziert mit 10N NaOH. Man extrahiert das wäßrige Gemisch mit Äther (4x 30ml), trocknet die vereinigten organischen Phasen (MgSO4) und dampft die im
Vakuum ein, wobei man die freie Base (2,64g) in Form eines braunen Öls erhält. Das Hydrochloridsalz des Produktes erhält man in herkömmlicher Weise in Form eines weißen Feststoffes, Smp 159-16C,5°C.
(Gefunden: C, 70,3; H, 7,2; N, 9,8. Für C17H20N2 χ HCI berechnet: C, 70,7; H, 7,3; N, 9,7%.)
Beispiel 31
7-Amlno-5,6,7,8-tetrahydrochinolln
Man schüttelt ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 30 (5,69g, 22,6 mmol) und Palladiumhydroxid (5,69g) in Methanol (150 ml)
72 Stunden unter Wasserstoff bei 50psi, filtriert und engt im Vakuum ein. Die ungereinigte freie Base reinigt man durch
Derivatisierung zum N-tert-Butyloxycarbonylderivat: hierzu wird der Rückstand in Dichlormethan (50ml) gelöst und mit Di-tert- Butyldicarbonat (7,0g, 32,0mmol) versetzt. Man rührt die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur, konzentriert im
Vakuum und Chromatographien (Silicagel; Ethylecetat-Hexan (1:1]), wobei man 7-{tert-Butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8· tetrahydrochinolin erhält. Vom Derivat wird die Schutzgruppe entfernt, indem man 1 Stunde mit Trifluoressigsäure rührt. Nach Zugabe von Äther erhält man das Produkt in Form des Di(trifluoracetates) 3,16g), Smp 141,5-143,50C (Gefunden: C, 41,3; H, 3,7; N, 7,0. Für C9H12N2 x (CF3CO2H)2 berechnet: C, 41,5; H, 3,7; N, 7,4%.)
Beispiel 32 N-[7-(5,6,7,8-Tetrahydrochlnollnyl)]-N-methy!amlnoacetonltril
Man rührt eine Lösung aus dem Produkt aus Beispiel 2 (11,0g, 67,9mmol), Chioracetonitril (5,13g, 67,9mmol) und Diisopropylethylamin (8,78g, 67,9mmol) in Dimethylformamid (100ml) 18 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert und engt im Vakuum.ein. Den Rückstand löst man in Wasser (50ml) und extrahiert die Lösung mit Toluol (3> < 40ml). Man extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit 1N HCi (3x 50ml). Man vereinigt die sauren Phasen, basifiziert mit 5M KOH und extrahiert mit Toluol (3x 5CmI). Die vereinigten organischen Phasen trocknet man (MgSO*), konzentriert im Vakuum auf und chromatographiert (Silicagel; Hexan-Ethylacetat [1 ;2-0:1 ]), wobei man die freie Base als gelbes Öl erhält. Man säuert eine Lösung des Öls in Propan-2-ol (20 ml) mit 48%igem wäßrigem Bromwasserstoff an und dampft im Vakuum ein, wobei man durch Verreiben in Äther das Produkt (13,8g) als Dihydrobromid in Form von weißlichen Kristallen erhält, Smp 188,5-191 JC. (Gefunden: C, 39,7; H, 4,6; N, 11,5. FUrC12H16N3 x 2HBr berechnet C, 39,7; H, 4,71; N, 11,6%.)
Beispiel 33
7-[N-(2-Amlnoethyl)-N-methyl]amino-5,6,7,8-tetrahydrochlnol!n
Man reduziert eine Lösung des Produktes aus Beispiel 32 (5,6g, 25,2mmol) in gesättigtem, ethanolischem Ammoniak (200ml)
über Raney-Nickel (1 Spatellöffel) mit Wasserstoff bei 50psi. Nach 18 Stunden filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das braune öl (5,18g) verwendet man ohne weiterer Reinigung zur Synthese der Verbindungen der Beispiele 34
Beispiel 34
4-Fluor-N-(2-[N'-(5,e,7,8-tetrahydrochlnolln-7-yl)-N'-metyhl]amlnoethyl}benzamld Diese Verbindung stellt man aus dem Produkt des Beispiels 33 (1,30g, 6,3mmol), 4-Fluorbenzoylchlorid (1,11 g, 7,0 mmol), Triethylamin (0,70g, 6,9mmol) und Dichlormethan (20ml) mit Hilfe des in Beispiel 19 angegebenen Verfahrens her. Man reinigt das ungereinigte Material durch Chromatographie (Silicagel; Methanol-Ethylacetat (1:4-1:0l), wobei man ein Öl erhält. Man behandelt die Lösung der freien Base in Äther mit Salzsäure und filtriert den Niederschlag ab, wobei man das Produkt (0,25g) als Dihydrobromid χ 1,5H2O in Form eines gelben hygroskopischen Pulvere erhält, Smp 139-1420C. (Gefunden: C, 44,61 H, 5,4; N, 7,7. Für C19H22FN3O x 1VjH2O berechnet: C, 44,2; H, 5,2; N, 8,1 %).
Beispiel 35 N-{2-[N'-(5,6,7,8-Tetrahydroch' olin-7-yl)-N'-methyl]amlnoethyl}-2,6-dHluorphenyxlacetamld Man behandelt eine Lösung von 2,6-Difluorphenylessigsäure (1,15g, 6,7mmol) in Dioxan (10ml) mit 1,1-Carbonyldiimidazol
(1,09g, 6,97 mmol), rührt 1 Stunde, behandelt mit einer Lösung des Produktes aus Beispiel 33 (1,30g, 6,3mmol) und Triethylamin (2,22g, 21,9mmol) in Dioxan (20ml), rührt 18 Stunden und dampft im Vakuum ein. Man löst das Öl in Ethylacetat (30ml) und extrahiert die Lösung mit 1N HCI (3x 30ml) man vereinigt die sauren Schichten, basifiziert mit 5N KOH und extrahiert m>t
Ethylacetat (3x 30ml). Man wäscht die Extrakte mit Kochsalzlösung (20ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein. Man
reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Silicagel; Ethylacetat-Methanol [2:1-1:1]), wobei man das Produkt in Form des
Hemihydrates als braunes Öl erhält (0,97g). (Gefunden: C, 65,0; H, 6,4; N, 11,9. Für C20H23F2N3O x ViH2O berechnet: C, 65,3; H,
6,6; N, 11,4%.)
Beispiel 36
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylamlno)chlnolln
Man gibt Eisessig (1,2 ml, 20mmol) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, 10mmol) und Anilin (1,86g, 20mmol) in Methanol (4ml) hinzu. Man erhitzt die Lösung 21 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab, gießt das Gemisch in ein Gemisch aus gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid (25ml) und Wasser (25 ml), basifiziert das Gemisch mit 10 N NaOH und extrahiert mit Äther (3x 25 ml). Man konzentriert die Extrakte im Vakuum, wobei man ein dunkeloranges Öl erhält, das man chromatographiert (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol (1:24-1:4)]), wobei man einen Feststoff erhält. Durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man das Produkt (1,50g), Smp 102-1030C. (Gefunden: C, 80,4; H, 7,2; N, 12,5. Für C15H16N2 berechnet: C, 80,3; H, 7,2; N, 12,5%.)
Beispiel 37
5,6,7,8-Tetrahydro-7-piperioinochinolin
Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) und Piperidin (1,71 g,
20mmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens und bei einer Reaktionszeit von 67 Stunden her. Man reinigt das dabei erhaltene Öl durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:4]). Man säuert eine Lösung der freien Base in
Ethylacetat mit salzsaurem Äther an und konzentriert diese im Vakuum. Den schwach orangen gummiartigen Rückstand
kristi llisiert man in Isopropanol-Tetrahydrofuran (1:2) um und verreibt den Feststoff mit Acetonitril, wobei man das Produkt in
Form des Dihydrochlorids (0,66g) erhält, Smp 169-17O0C. (Gefunden: C, 58,2; H, 7,8; N, 10,0. Für Ci4H20N2 x 2HCI berechnet:
C,58,15;H,7,65;N,9,7%.)
Beispiel 38 S.ej.S-Tetrahydro-y-pyrrolldlnochinolln Man stellt diese Verbindung aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol) 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) und Pyrrolidin (1,42g,
20mmol) mit Hilfe des In Beispiel 36 angegebenen Vl fahrens her. Man reinigt das dabei anfallende Öl durch Chrom »ographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:19-1:4)). Man säuert die Lösung der freien Base in Ethylacetat mit salzsaurem Äther an, konzentriert diese im Vakuum und induziert die Kristallisation mit
Isopropanol. Man verreibt den Feststoff mit Acetonitril, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochlorids erhält (1,42g), Smp
165-1670C. (Gefunden: C, 56,4: H, 7,6; N, 9,95. Für C13H18N2 x 2HCI berechnet: C, 56,75; H, 7,3; N, 10,2%.)
Beispiel 39 B.e^.e-Tetrahydro^-morphollnochlnolln Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) und Morpholin (1,74g,
20mmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Chloroform an Stelle von Äther als
Extraktionslösungsmittel her. Das dabei anfallende Öl reinigt man durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol
[1:19-2:3]). Man säuert eine Lösung der freien Base in Ethylacetat mit salzsaurem Äther an, konzentriert im Vakuum auf und induziert eine Kristallisation durch Zugabe von Ethanol. Den Feststoff verreibt man mit Acetonitril, wobei man das Produkt in
Form des Dihydrochlorids x V^H2O erhält (1,83g), Smp 166-1680C. (Gefundon: C, 53,15; H, 6,9; N, 9,4. Für Ci3Hi8N2O x 2HCI x 0,25H2O berechnet: C, 52,9; H, 7,0; N, 9,5%.) Beispiel 40
5.6,7,8-Tetrahydro-7-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazlnyl]}chinolIn
Man stellt diese Verbindung aus Essigsäure (0,6ml, lOmmol), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,92g, lOmmol) und
5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 angegebenen Verfahrens her, wobei die Reaktionszeit allerdings
44 Stunden beträgt und als Extraktionslösungsmittel Ethylacetat verwendet wird. Das dabei anfallende Öl reinigt man durch
Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:19-2:3]). Man löst die freie Base in Ethylacetat und säuert diese mit
salzsaurem Äther an und konzentriert im Vakuum auf. Man verreibt den Feststoff mit Acetonitril, wobei man das Produkt in Form desTrihydrochlorids x 0,5H2Oerhält (1,82g), Smp 180-1860C. (Gefunden: C, 54,6; H, 6,45; N,9,5. Für
C20H25N3O x 3HCI χ 0,5H2O berechnet: C, 54,35; H, 6,6; N, 9,5%.) Beispiel 41
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylmethylamlno)chlnolln
Man stellt diese Verbindung aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) und Benzylamin (2,14g,
20mmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 angegebenen Verfahrens her. Das dabei anfallende Öl reinigt man durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:19-2:3)]). Die freie Base löst man in Ethylacetat und säuert die Lösung mit salzsaurem
Äther an und konzentriert diese im Vakuum auf. Durch Verreiben des Feststoffes in Acetonitril erhält man das Produkt in Form des Dihydrochlorids(1,60g), Smp 181-1850C. (Gefunden: C,61,451 H,6,8; N,9,0. FürC16H18N2 χ 2HCI berechnet: C,61,75; H,6,5; N, Beispiel 42
2,3-Dlhydro-N-[7-(5,6,7,8-tetrahydrochlnolinyl)]-1,4-benzodloxln-2-carboxamld Man rührt eine Lösung aus 2>3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonsäure (1,20g, 6,65mmol) und 1,1-Carbonyldiimidazol (1,08g, 6,65mmol) in Acetonitril (20ml) 40 Minuten bei Zimmertemperatur, behandelt mit einer Lösung des Di(trifluoracetat)salzes des Amins aus Beispiel 31 (2,50g, 6,65 mmol) und Triethylamin (0,67 g, 6,65 mmol) in Acetonitril (70 ml) und dampft im Vakuum nach 18 Stunden sin. Man löst den Rückstand in Ethylacetat (50ml) und extrahiert die Lösung mit 1 N HCI (2x 25ml). Di« vereinigten sauren Phasen basifiziert man mit 5 N KOH und extrahiert mit Ethylacetat (3x 30ml), man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (30 ml) und Wasser (30 ml), trocknet (MgSO4) und konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen gummiartigen Rückstand erhält, den man chromatographiert (Silicagel; Ethylacetat), wobei man das Produkt (1,94g) in Form eines farblosen Schaums erhält, den man zu dem Amin von Beispiel 45 umsetzt.
Beispiel 43 Piperazin-1,4-bls[7,7'-(5,6,7,8-tetrohydrochinolin)] Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol), Piperazin (1,72g, 20mmol) und 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g,
lOmmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens her, wobei die Reaktionszeit 40 Stunden beträgt und als
Extraktionslösungsmittel Chloroform verwendet wird. Das dabei anfallende Öl reinigt man durch Chromatographie
(Aluminiumoxid; Ethylacetat), wobei man einen Feststoff erhält, den man aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man das
Produkt in Form des Hydrats erhält (0,18g), Smp 163-1670C. (Gefunden: C, 72,35; H, 8,2; N, 15,35. Für C22H28Na χ H2O berechnet:
C,72,1;H,8,25;N,15,3%.)
Beispiel 44
5,e,7,8-Tetrahydro-7-[1-(4-phenylmethyl)piperazlnyl]chlnolin
Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (0,6g, lOmmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol), und 1-(Phenylmethyl)piperazin (1,72g, lOmmol) mit Hilfe des in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrens her. Man reinigt das dabei anfallende Öl durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol (1:9-2:3)). Man löst die frei Base in Ethylacetat und säuert die Lösung mit salzsau em Äther an. Man konzentriert das Gemisch im Vakuum und verreibt mit Acetonitril, wobei man das Produkt in Form des Trihy drochloridhydrates erhält (1,70g), Smp 155°C (Zersetzung). (Gefunden: C, 54,9; H, 7,05; N, 9,45. Für C20H25N3 x 3HCI χ H2O berechnet: C, 55,2; H,6,95; N 9,7%.)
Beispiel 45
5,6,7l8-Tetrahydro-7-[2-(2,3-dlhydro-1,4-benzodloxlnvl)methylamlno]chlnolln Man fügt Boran-Methylsulfidkomplex (2 ml, 20mmol) tropfenweise zu einer Lösung des Produktes auf; Beispiel 42 (2,07g, 6,68mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzu und erhitzt die Lösung 18 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt auf -100C ab, behandelt tropfenweise mit Methanol (5ml), dampf im Vakuum ein, behandelt mit Methanol (20ml), dampft im Vakuum ein und behandelt mit Wasser (10ml) und 10N HCI (10ml). Man erhitzt die wäßrige Suspension 30 Minuten auf Rückflußtemperatur, konzentriert im Vakuum und löst den Schaum in Wasser (20ml). Man baslfiziert die Lösung mit 5N KOH und extrahiert mit Ethylacetat (2x 30ml). Man wäscht die Extrakte mit Kochsalzlösung (30ml) und Wasser (30ml), trocknet (MgSO4) und konzentriert im Vakuum auf. Man chromatographiert den Rückstand (Silicagel; Ethylacetat-»Ethylacetat-Methanol (3:11), wobei man ein Öl erhält, welches man in Ethanol löst. Man säuert die Lösung mit salzsaurem Äther an und filtriert den Niederschlag ab, wobei man das Dihydrochlorid des Produkts erhält (1,15g), Smp 171-1740C. (Gefunden: C, 58,1; H, 6,2; N, 7,4. Für C18H20N2O2 x 2HCI berechnet: C, 58,5; H, 6,0; N, 7,6%.)
Beispiel 46
7-Amlno-5,'5,7,8-tetrahydrochlnolln
Diese Verbindung stellt man her aus Ammoniumacetat (1,54g, 20mmol) und 5,6-Dihydrochinolin (2,31 g, lOmmol) mit' ilfe des
in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens, wobei man Ethylacetat anstellte von Äther als Extraktionslösungsmittel verwendet. Das dabei anfallende Öl chromatographiert man (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:4] —> Ethylacetat) wobei man das Produkt (0,179g) in Form eines Öls erhält, welches mit der Verbindung Identisch ist, die man gemäß Beispiel 31 in Form des
Di(trifluoracetates) isoliert. Beispiel 47
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1 -propylamlno)chinolln
Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (1,2m!, 20mmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31g, lOmmol) und Propylamin (1,19g,
20mmol) mit Hilfe des in Beispiel 36 angegebenen Verfahrens her, wobei die Reaktionszeit 64 Stunden beträgt und als
Extraktionslösungsmittel Ethylacetat anstelle von Äther verwendet wird. Das dabei anfallende Öl chromatographiert man
(Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toljol (1 -.19-2:3]), wobei man das Produkt (0,905g) in Form eines Öls erhält, das der gemäß
Beispiel 11 isolierten Verbindung entspricht. Beispiel 48
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylamlno)chlnolin
Man gibt eine Lösung von Methylammoniumchlorid (1,35g, 20mmol) in Methanol (2ml) zu 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) in Methanol (2 ml) hinzu und erhitzt die Lösung 21 Stunden auf Rückflußtemperatur, gießt die Lösung auf ein Gemisch aus Wasser (25ml) und Kochsalzlösung (25ml) und basifiziert mit 10N NaOH (25ml). Man extrahiert das Gemisch mit Chloroform (3x 25ml) und trocknet (Na2SO4) und konzentriert die Extrakte im Vakuum, wobei man ein oranges Öl erhält. Nach Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:4) —> Ethylacetat) erhält man das Produkt (1,35g) in Form eines Öls, das mit diir gemäß Beispiel 2 isolieren Verbinde ig identisch ist.
Beispiel 49 S.e^.S-Tetrahydro^dimethylamlnochinolin Diese Verbindung stellt man aus Dimethylammoniumchlorid (1,63g, 20mmol) und 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, lOmmol) mit Hilfe des in Beispiel 48 beschriebenen Herstellungs J Reinigungsverfahrens her. Das Produkt (0,72 g) fällt in Form eines Öls an
und ist mit der gemäß Beispiel 3 isolierten Verbindung identisch.
Beispiel 50
7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Diese Verbindung stellt man aus Essigsäure (1,2ml, 20mmol), 5,6-Dihydrochinolin (1,31 g, 10,0mmol) und Azetidin (1,25g, 21,9 mmol) mit Hilfe des in Beispiel 39 angegebenen Verfahrens her. Das dabei anfallende Öl reinigt man durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ethylacetat-Toluol [1:9-2:3]). Man säuert eine Lösung der freien Base in Ethylacetat mit salzsaurem Äther an und dampft im Vakuum ein. Man verreibt den Feststoff mit Acetonitril, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloridhemihydrateserhält (0,95g), Smp 120-1220C. (Gefunden: C, 53,3; H 7,3; N, 10,35. FUrC12H18N2 x 2HCI x 1/2H2O berechnet: C, 53,3; H, 7,1; N, 10,4%.)
Beispiel 51 Auftrennung von 7-Azetidino-5,6,7,8-tetrahydrochlnolin
Man behandelt die freie Base der Verbindung gemäß Beispiel 50 (6,6g, 35,1 mmol) in heißem Aceton (50 ml) mit einer heißen Lösung von (-)-Dibenzoyl-L-weinsäuremonohydrat (13,17g, 35,0mmol) in Aceton (530ml) und kühlt die Lösung 21 Stunden. Man filtriert den Niederschlag ab, suspendiert diesen in einem Gemisch aus Wasser (200ml) und Chloroform (200ml) und basifiziert das Gemisch mit 5 N NaOH (20ml). Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform (50ml). Man konzentriert den Extrakt im Vakuum, fügt Acetonitril (100ml) hinzu und konzentriert die Lösung im Vakuum auf. Das Produkt wird ein weiteres Mal der eben beschriebenenTrennungsprozedur unterzogen, wobei man die freie Base des ersten Enantiomers 1,50g), Ia]0 bei 240C = -55,50C (c 1,1 in CHCI3), erhält. Man löot das Produkt in Methanol (75ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther (5ml) an und konzentriert im Vakuum auf. Den Rückstand kristallisiert man durch Verreiben mit Acetonitril (10ml) aus, wobei man das erste Enantiomer in Form des Dihydrochloride χ 1AH2O erhält (1,66g), Smp 126-1280C. (Gefunden: C, 54,3; H, 7,1; N, 10,5. FUrC12H18N2 x 2HCI x 0,25H2O berechnet: C, 54,25; H,7,0; N, 10,5%); (a]obei24°C = -74,7°C(c1,15in H2O). Die Mutterlaugen der oben genannten Trennungen werden in die freie Base überführt (4,98g, 26,5 mmol). Diese wird dem eben beschriebenen Trennungsverfahren unterzogen, wobei man (+J-Dibenzoyl-D-weinsäuremonohydrat als chirale Säure verwendet. Die freie Base des zweiten Enantiomers, [α)0 bei 240C = +59,40C (c 1,1 in CHCI3), wird in das Dihydrochlorid x 1AH2O überführt (1,56g), Smp 120-1310C. (Gefunden: C, 54,1; H,7.0; N, 10,6. FUrC12H18N2 x 2HCI x 0,25H2O, berechnet: C,54,25; H, 7,0; N, 10,5%); [a]0 bei 24°C = +71,20C (c 1,05 in H2O)

Claims (5)

  1. c) -(CHz)n-R3 oder-CH2-CH=CH-(CH2)m-R3oder-CHz-C=C-(CH2)m-R3 steht, worin η für 1 bis 6 steht, m für 0 bis 3 steht und R3fürfolgendß Reste steht: (i) Aryl;
    worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Aryl- oder
    Arylniedrigalkylgruppe bedeutet;
    (iv) COOR5, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder
    Phenylniedrigalkylgruppe bedeutet:
    (v) CONR16R16, worin R15 und R16 jeweils unabhängig voneinanderein Wasserstoffatom,
    eine Niedrigalkyl-oder Phenylniedrigalkylgruppe bedeuten; (vi) einen Ring der Formel
    O'
    oder
    (vii) eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR6R7, worin R6 und R7 jeweils unabhängig
    voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-COR8 oder-S02R9 bedeuten, worin
    R3 eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Arylniedrigalkyl-, Aryl-, Adamantyl- oder Heteroarylgruppe oder-NHR10 bedeutet, worin R10 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Haloniedrigalkyl-, Aryl-, Arylniedrigalkyl- oder Heteroarylgruppe steht und
    R9 für eine Niedrigalkyl-, Haloniedrigalkyl-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyl-oder Arylgruppe oder für-NR11R12 steht, worin
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten oder
    R8 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der folgenden Gruppen bedeuten,
    ^ V
    -N
    C6H5
    -N
    N-R
    -(CH2 )
    -a \
    oder
    -N
    worin ρ für 1 oder 2 steht und R17 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder
    Arylniedrigalkylgruppe bedeutet, oder
    (B) R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für einen heterozyklischen Ring stehen, der ausgewählt ist unter:
    ,13
    worin
    q für O, 1, 2 oder 3 steht und R13 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxyl-, Niedrigalkoxy-, Amino- oder eine N'edrigalkanoylaminogruppe oder für -COR8 steht, worin R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    worin
    R13 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    ,20
    .14
    worin
    R14 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe, oder-COR8 bedeutet, worin R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt oder
    bedeutet, worin R und ζ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R20 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet und
    .20
    worin
    R20 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
    oder die heteroaromatischen N-Oxide oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ζ für 1 steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß -NR1 R2 für den Rest
    .13
    steht, worin q und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind.
    5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß q für 0 steht.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Azetidino-5,6,7..8-tetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich das (+)- oder das (-) -J-AzeWö'mo-bßJßtetrahydrochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich: 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylamino)chinolin; B/oJ.e-Tetrahydro-T-dimethylaminochinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(N-methyl-N-propylamino)chinolin; S.ej.S-Tetrahydro-V-JN-methyl-N-butylaminoJchinolin; 5,6/7,8-Tetrahydro-7-iN-methyl-N-(2/2-dimethylpropyl)amino]chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-methyl-N-(phenylethyl)amino]chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1-propylamino)chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(1,1-dipropylamino)chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl]nnethyl-N-propyl]aminochinolin;
    7-(N-[2-(Aminoethyl)]-N-propyl]amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; 4-Fluor-N-[2-[N'-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl)-N'-propyl]aminoethyl]benzamid; 7-Amino-5,6,7/8-Tetrahydro-N-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]ethyl]-N-methylchinolin; 5,6/7/8-Tetrahydro-N-methyl-N-(3-(2,6-dimethoxypw«enoxy)propyl]-7-aminochinolin; 2,6-Difluor-N-(7-(5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl)]-N-methylphenylacetamid; 7-[N-(2-(2/6-Difluorophenyl)ethyl]-N-meihylamino]-5/6,7,8-tetrahydrochinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-7-(N,N-dipropylamino)chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-7-(N,N-dipropylamino)chinolin; 4-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-7-(N,N-dipropylamino)chinolin; ^ej.e-Tetrahvdro-^methoxy^-IN.N-dipropylaminochinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]methyl-N-methyl]aminochinolin; B.e^.e-Tetrahydro^-d-phenylethyllaminochinolin; 7-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin;
    N-^-iB^J.e-TetrahydrochinolinJl-N-methylaminoacetonitril; 7-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl]amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin; 4-Fluoro-N-[2-[N'-(5#6,7/8-tetrahydrochinolin-7-yl)-N'-methyllaminoethyl]benzamid; N-^-IN'-iB.ej.e-Tetrahydrochinolin^-yD-N'-methyllaminoethyll^.e-difluorophenylacetamid; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylamino)chinolin; B.ej.e-Tetrahydro^-piperidinochinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-pyrrolidinochinolin; 5,6,7 ,e-Tetrahydro^-morpholinochinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-[1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]]chinolin; 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(phenylmethylamino)chinolin; Piperazin-1,4-bis[7,7'-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin)l; 5,6/7,8-Tetrahydro-7-[1-(4-phenylmethyl)piperazinyl!chinolin oder
    5,6,7,8-Tetrahydro-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)methylamino)chinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (ID,
    worin R und ζ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    NHR1 R2' (III),
    worin
    R1 wie oben definiert ist und
    R2' die für R2 angegebenen Bedeutungen besitzt oder der Prekursor der Gruppe R2 ist oder mit
    einer geschützten Form des Amins umsetzt und gegebenenfalls den Prekursor der Gruppe R2 in die gewünschte Gruppe R2 überführt und/oder eine Schutzgruppe entfernt; oder
  5. -5- 298 391 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (V)1
    NR18OR19
    worin
    ζ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R18 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R19 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R18 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R19 eine Niedrigalkyl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeutet, reduziert, wobei man ein Amin der allgemeinen Formel
DD90339534A 1989-04-07 1990-04-06 Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten DD298391A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898907865A GB8907865D0 (en) 1989-04-07 1989-04-07 Tetrahydroquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD298391A5 true DD298391A5 (de) 1992-02-20

Family

ID=10654625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD90339534A DD298391A5 (de) 1989-04-07 1990-04-06 Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5075303A (de)
EP (1) EP0395244B1 (de)
JP (1) JP2945064B2 (de)
KR (1) KR0156569B1 (de)
AT (1) ATE149031T1 (de)
AU (1) AU625845B2 (de)
CA (1) CA2014062C (de)
DD (1) DD298391A5 (de)
DE (1) DE69029954T2 (de)
DK (1) DK0395244T3 (de)
ES (1) ES2099703T3 (de)
FI (1) FI95373C (de)
GB (2) GB8907865D0 (de)
GR (1) GR3023396T3 (de)
HK (1) HK121994A (de)
HU (1) HU217128B (de)
IE (1) IE63627B1 (de)
IL (1) IL94011A (de)
NZ (1) NZ233222A (de)
PH (1) PH27590A (de)
PT (1) PT93673B (de)
ZA (1) ZA902662B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5273994A (en) * 1990-04-09 1993-12-28 Adir Et Compagnie 3-aminochroman compounds
GB9019942D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azetidine derivatives
US5532243A (en) * 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
GB9304632D0 (en) * 1993-03-06 1993-04-21 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
JPH09510695A (ja) * 1994-01-03 1997-10-28 エイシア・ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類およびそのグリシン／ｎｍｄａリセプターに対するアンタゴニストとしての使用
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US8426590B2 (en) * 2009-03-23 2013-04-23 Cipla Limited Process for the preparation of doxazosin and salts thereof
US9266840B2 (en) * 2011-10-18 2016-02-23 Astellas Pharma Inc. Bicyclic heterocyclic compound
EP3126451B1 (de) * 2014-04-01 2020-09-09 Howard Hughes Medical Institute Azetidin-substituierte fluoreszierende verbindungen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH566315A5 (de) * 1972-04-04 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
GB1463582A (en) * 1974-03-05 1977-02-02 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
GB1463583A (en) * 1974-03-05 1977-02-02 Wyeth John & Brother Ltd Halo and hydroxy compounds
DK309678A (da) * 1977-07-18 1979-01-19 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af tetralinderivater
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
JPS63107990A (ja) * 1986-05-14 1988-05-12 Nippon Shinyaku Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4894084A (en) * 1987-12-29 1990-01-16 Fmc Corporation Substituted quinolinonyl and dihydroquinolinonyl triazolinone herbicides
US4878941A (en) * 1987-12-29 1989-11-07 Fmc Corporation Herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
US5075303A (en) 1991-12-24
GB2230007B (en) 1992-10-14
GR3023396T3 (en) 1997-08-29
DE69029954D1 (de) 1997-03-27
JPH02290852A (ja) 1990-11-30
HK121994A (en) 1994-11-11
NZ233222A (en) 1991-07-26
KR0156569B1 (ko) 1998-11-16
ZA902662B (en) 1991-02-27
KR900016138A (ko) 1990-11-12
JP2945064B2 (ja) 1999-09-06
DE69029954T2 (de) 1997-05-28
HUT54658A (en) 1991-03-28
ATE149031T1 (de) 1997-03-15
IE63627B1 (en) 1995-05-17
AU5297190A (en) 1990-10-11
GB8907865D0 (en) 1989-05-24
EP0395244A1 (de) 1990-10-31
FI95373C (fi) 1996-01-25
IL94011A (en) 1994-06-24
PH27590A (en) 1993-08-18
HU217128B (hu) 1999-11-29
FI901761A0 (fi) 1990-04-06
CA2014062C (en) 2000-06-13
GB2230007A (en) 1990-10-10
EP0395244B1 (de) 1997-02-19
DK0395244T3 (da) 1997-03-17
FI95373B (fi) 1995-10-13
HU902108D0 (en) 1990-08-28
PT93673B (pt) 1996-08-30
PT93673A (pt) 1990-11-20
CA2014062A1 (en) 1990-10-07
AU625845B2 (en) 1992-07-16
GB9007889D0 (en) 1990-06-06
ES2099703T3 (es) 1997-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0861236A1 (de) Cyclische und heterocyclische n-substituierte alpha-iminohydroxam- und carbonsäuren
DD209622A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
EP0708101A1 (de) Neue Piperidinderivate, verwendbar als Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten
EP0136658A2 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD298391A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten
DE69713124T2 (de) 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLCARBOXAMIDDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE VERWENDUNG
DE69511260T2 (de) Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren
DE60011916T2 (de) Heteroaryloxypropanolamine als beta3-adrenergischer rezeptor-agonisten
DE60225195T2 (de) Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
EP0802195A2 (de) Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung
DE60200089T2 (de) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0548664B1 (de) 2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-1H-benzo[e]indol-Derivate
DE2719294A1 (de) Neue derivate des 1,4-benzodioxans, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69412980T2 (de) Eburnan-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH642967A5 (de) Neue pyrimidoisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
DE69827614T2 (de) Chinoxalindionen
EP0491243B1 (de) Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69614491T2 (de) 5HT1Dalpha und 5HT2A Ligande
DE69907636T2 (de) 2-aminochinolinderivate mit d4-agonistischer wirkung
DE68910593T2 (de) Chinolinoncarbonsäuren.
DE60033060T2 (de) Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
IF04 In force in the year 2004

Expiry date: 20100407