DE69907636T2 - 2-aminochinolinderivate mit d4-agonistischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 2-Aminochinolinderivaten, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
  • EP-0745598 offenbart eine Gruppe von Piperazin und 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridinderivaten, welche an den D9-Rezeptor binden. Es werden keine Verbindungen offenbart, welche eine Chinolyl-2-aminogruppe enthalten. US-5093333 betrifft eine Gruppe von N-substituierten 2-Aminochinolinen, welche Agonisten des cholinergen Systems sind. Wenn diese Verbindungen eine Piperazinylkomponente enthalten, ist keine substituierte Phenylgruppe an Position 4 der Piperazinylgruppe gebunden. EP-0512755 betrifft eine Gruppe von Piperazinderivaten mit 5-HT1A-antagonistischer Wirksamkeit. Das Stickstoffatom in der Chinolyl-2-aminokomponente dieser Verbindungen wird mit einer Gruppe -CZR3 substituiert, worin Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R3 für nied.-Alkyl, Cycloal kyl, Aryl, Heteroanyl oder gegebenenfalls substituiertes Amino steht.
  • Es ist überraschend herausgefunden worden, dass die Verbindungen und Salze davon der Formel (I) worin
  • Figure 00010001
  • (R1)n für 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und Mono- oder Dialkyl(C1-2)amino, oder zwei Gruppen R1 an angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Benzolring die Benzodioxangruppe oder Benzofurangruppe bilden können,
    X Stickstoff oder Kohlenstoff darstellt und die gepunktete Linie eine Doppelbindung darstellen kann,
    (R2)p für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe Methyl und Ethyl, oder (R2)P für eine Methylenbrücke oder Ethylenbrücke steht,
    R3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, und
    (R)m für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich seiN können und sich an allen verfügbaren Positionen der Chinolylgruppe befinden können, aus der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und Mono- oder Dialkyl (C1-2)-amino,
    unter der Bedingung, dass R1 nicht o-OCH3 darstellen kann, wenn X für Stickstoff steht, (R2)P und R3 Wasserstoff darstellen, m 0 ist und n 1 ist, wirkkräftige und selektive Agonisten des Dopamin-D4-Rezeptors sind.
  • Verbindungen mit der Formel (I), worin R, R1 und X die obigen Bedeutungen haben, m 0 oder 1 ist, n 1 ist und (R2)P und R3 Wasserstoff darstellen und Salze davon werden bevorzugt.
  • Insbesondere werden Verbindungen mit der Formel (I) bevorzugt, worin R, R1, X, m, n, (R2)p und R3 die im Anspruch 2 gegebenen Bedeutungen haben und Salze davon.
  • Von besonderem Interesse ist die Verbindung 1-(2-[2-Chinolyl]amino)-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazin und Salze davon: Aufgrund der wirkkräftigen und selektiven D4-agonistischen Wirksamkeit sind die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen wie Psychose, Angstzuständen, Depression, Aufmerksamkeitsdefiziten, Gedächtnisstörungen, neurologischen Störungen wie Parkinson-Krankheit und Ischämie und anderen CNS-Erkrankungen brauchbar, welche dopaminerge Neurotransmission einbeziehen.
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für Dopamin-D4-Rezeptoren wurde unter Verwendung von CHO-K1-Zellen bestimmt, welche stabil transfektiert werden, um den humanen Rekombinant-Dopaminrezeptor, D4.2 Subtyp zu exprimieren (Van Tol et al, Nature 350, 610, 1991) und unter Verwendung von [3H]-Spiperone als Ligand. Nach Inkubation eines frisch hergestellten Zellmembranpräparats mit dem [3H]-Ligand mit oder ohne Zugabe von Verbindungen der Erfindung wurde Trennung von gebundenem und freiem Ligand durch Filtration über Glasfaserfiltern (Research Biochemicals International protocol, Catalog No. D-177) durchgeführt. Die Radioaktivität am Filter wurde durch Flüssigkeits-Szintillationszählung gemessen. Die Ergebnisse werden als IC50-Werte ausgedrückt und in Inhibitorkonstanten (Ki) umgewandelt.
  • Die Dopamin-D4 agonistische Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung wurde durch funktionelle Studien unter Verwendung von CHO-K1-Zellen bestimmt, welche stabil den humanen Dopamin D4.4- Rezeptor exprimieren (Van Tol et al, Nature 358, 149, 1992). Diese Zellen wurden mit einem Konstrukt ausgestattet, welches für eine gestutzte Form von alkalischer Phosphatase kodiert, was es verursacht, durch die Zellen sekretiert zu werden. Die Expression dieser sekretierbaren alkalischen Phosphatase (SeAP) befindet sich unter direkter Kontrolle von zellulärer cyclischer AMP (Berger et al, Gene, 66, 1, 1988). Die SeAP-Messungen wurden mit p-Nitrophenylphosphat (pNPP) als Substrat unter Verwendung von colorimetrischer Ablesung bei 450 nm durchgeführt. Die Dopamin-D4 Agonist-Wirksamkeit wurde durch Inkubation von Zellen mit Prostaglandin PGE1 (1 uM) mit oder ohne Zugabe von Verbindungen der Erfindung und nachfolgender Quantifizierung der Konzentrationsabhängigen Schwächung von Dopamin-D4-Rezeptor vermittelter SeAP-Bildung bestimmt, was Schätzungen von intrinsischer Wirksamkeit und Wirkkraft (pEC50-Werte) ergab. Quinpirole und Dopamin wurden als Bezugs-Dopamin-Agonisten verwendet.
  • Die Abwesenheit von Dopamin-D4 antagonistischer Wirksamkeit wurde unter Verwendung des gleichen Tests, aber Co-Inkubieren von Zellen mit Prostaglandin PGE1 (1 uM) und dem Standardagonisten Quinpirole (1 uM) mit oder ohne Zugabe von Verbindungen der Erfindung bekräftigt. Auf diese Weise wurde die antagonistische Wirkung von Verbindungen der Erfindung gegen Agonist-abhängige Schwächung von Dopamin-D4-Rezeptor vermittelter Stimulierung von Adenylatcyclase und nachfolgend SeAP-Bildung bestimmt.
  • Dopamin-D4-Agonist Eigenschaften und die Abwesenheit von D4-Antagonist Eigenschaften von ausgewählten Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung von radioaktiven Messungen von cAMP-Bildung gemäß Salomon et al. (Anal. Biochem. 58, 541, 1974) wie durch Weiss et al. (J. Neurochem. 45, 869, 1985) modifiziert, weiter bestätigt.
  • Die Selektivität der Verbindungen der Erfindung bezüglich dem Dopamin-D2-Rezeptor wurde durch Messen der Affinität für Dopamin-D2-Rezeptoren unter Verwendung von Rattenhirn-Homogenaten und [3H]-Spiperone als Ligand (Leysen et al., Biochem. Pharmacol. 27, 307, 1978) bestimmt. Nach Inkubation eines frisch hergestellten Zellmembranpräparats mit dem [3H]-Ligand mit oder ohne Zugabe von Verbindungen der Erfindung wurde die Trennung von gebundenem und freiem Ligand durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt.
  • Die Radioaktivität am Filter wurde durch Flüssigkeits-Szin tillationszählung gemessen. Die Ergebnisse werden als IC50-Werte ausgedrückt und in Inhibitorkonstanten (Ki) umgewandelt.
  • Die Dopamin-D2 (ant)agonistische Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung wurde durch funktionelle Studien bestimmt, basierend auf radioaktiven Messungen von cAMP-Bildung gemäß Salo mon et al. (Anal. Biochem. 58, 541, 1974), wie durch Weiss et al. (J. Neurochem. 45, 869, 1985) modifiziert, unter Verwendung von CHO-Zellen, welche humane Dopamin-D2L-Rezeptoren stabil exprimieren (Grandy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 9762, 1989).
  • Geeignete Säuren, mit welchen die Verbindungen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden können, sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Hilfsstoffen und/oder flüssigen oder festen Trägersubstanzen in Formen gebracht werden, welche zur Verabreichung geeignet sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I) können gemäß bekannten Verfahren zur Synthese von strukturverwandten Verbindungen erhalten werden.
  • Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) ist das folgende:
  • Schritt 1:
  • Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00040001
    mit Chloracetonitril in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triethylamin.
  • Schritt 2:
  • Das erhaltene N-Cyanomethylderivat der Verbindung der Formel (II) kann mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hydriert werden, um das entsprechende 2-Aminoethylderivat der Formel (III)
    Figure 00050001
    zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • Die Verbindung der Formel (III) wird dann mit einem geeigneten Chlorchinolinderivat der Formel (IV):
    Figure 00050002
    in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid bei 20–140°C umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
  • Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
  • Beispiel 1
  • 1-(2-[2-Chinolyl)amino)-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazin. hydrochlorid
  • Teil A: Zu einer Lösung aus 19,2 g (100 mmol) von im Handel erhältlichem 4-Methoxyphenyl-piperazin in Acetonitril (300 ml) wurden 12,1 g (120 mmol) Triethylamin und 7,6 g (100 ml) Chloracetonitril nacheinander zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 2 Std. refluxiert, auf Raumtemperatur gekühlt und in vacuo konzentriert. Zum Rückstand wurden Dichlormethan (300 ml) und Wasser (150 ml) zugegeben, die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan (50 ml) weiter extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Auf diese Weise wurden 18,5 g von 1-(Cyanomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin (80%) als weißer Feststoff erhalten.
  • Teil B: Zu einer Lösung aus 18,5 g (80 mmol) 1-(Cyanomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml), erhitzt auf 40°C, wurde eine Menge von 6,1 g (160 mmol, 2 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid portionsweise zugegeben. Kühlen des Umsetzungsgemisches war erforderlich, um die Temperatur bei etwa 40°C während der Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids zu halten. Nach Reflux für 1 Stunde wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde eine aufeinander folgende tropfenweise Zugabe von 1.) einem Gemisch aus Wasser (6 ml) und Tet rahydrofuran (40 ml), 2.) einer Lösung aus Natriumhydroxid in Wasser (2N, 12 ml) und 3.) Wasser (12 ml) durchgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 40°C für 2 Std. erhitzt. Der nach Kühlen auf Raumtemperatur erhaltene Niederschlag wurde durch Fil tration entfernt und mit Tetrahydrofuran (zwei Mal 25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Zu dem Filtrat wurden Wasser (300 ml) und Dichlormethan (150 ml) zugegeben, die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan (zwei Mal 100 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Anwenden von Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 85 : 14 : 1 als Eluent gereinigt. Nach Konzentration in vacuo wurden insgesamt 9,4 g 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin (50%) Ausbeute als Öl erhalten, welches sich bei Raumtemperatur langsam verfestigte.
  • Teil C: Eine Lösung aus 9,4 g (40 mmol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazin in trockenem Dimethylsulfoxid (30 ml), 6,5 g (40 mmol) im Handel erhältlichem 2-Chlorchinolin und 6,1 g (44 mmol, 1,1 Äquivalente) trockenem Kaliumcarbonat wurden unter Stickstoff für 20 Std. auf 120°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (150 ml) und Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan (zwei Mal 100 ml) weiter extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Anwenden von Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 95 : 5 als Eluent gereinigt. Nach Konzentration in vacuo wurde das rückständige Öl in absolutem Ethanol (80 ml) gelöst, auf 70°C erhitzt und eine Lösung aus 1,46 g Hydrochlorid (40 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für ½ Stunde bei 70°C, nachfolgendem Kühlen und Rühren bei Raumtemperatur für 2 Std. wurde der sich ergebende Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Hexan (zwei Mal 25 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet. Auf diese Weise wurden 10,2 g 1-(2-[2-Chinolyl]amino)-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin.hy drochlorid als weißer Feststoff erhalten (64% Ausbeute).
  • Auf analoge Weise sind die unten aufgelisteten Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R3 Wasserstoff darstellen, hergestellt worden:
  • Tabelle
    Figure 00070001

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
    Figure 00080001
    worin (R1)n für 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und Mono- oder Dialkyl(C1-2)-amino, oder zwei Gruppen R1 an angrenzenden Kohlen stoffatomen können zusammen mit dem Benzolring die Benzodioxangruppe oder Benzofurangruppe bilden, X Stickstoff oder Kohlenstoff darstellt und die gepunktete Linie eine Doppelbindung darstellen kann, (R2)P für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe Methyl und Ethyl, oder (R2)p für eine Methylenbrücke oder Ethylenbrücke steht, R3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, und (R)m für 0, 1 oder 2 Substituenten steht, welche gleich oder unterschiedlich sein können und sich an allen verfügbaren Positionen der Chinolylgruppe befinden können, aus der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino und Monooder Dialkyl(C1-2)-amino, unter der Bedingung, dass R1 nicht o-OCH3 darstellen kann, wenn X für Stickstoff steht, (R2)P und R3 Wasserstoff darstellen, m 0 ist und n 1 ist.
  2. Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R, R1 und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, (R2)P und R3 Wasserstoff darstellen, m 0 oder 1 ist und n 1 ist, und Salze davon.
  3. Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass (R1)n für p-OCH3 steht, und Salze davon.
  4. Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, welche 1-(2-[2-Chinolyl]amino)-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazin ist, und Salze davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, als Wirkstoff enthalten.
  6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  7. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminochinolinderivaten mit der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der Formel (III)
    Figure 00090001
    umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00090002
  8. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von psychiatrischen Störungen wie Psychose, Angstzuständen, Depression, Aufmerksamkeitsdefiziten, Gedächtnisstörungen, neurologischen Störungen wie Parkinson-Krankheit und Ischä mie und anderen CNS-Erkrankungen, welche dopaminerge Neurotransmission einbeziehen.
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