DE60021194T2 - Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft eine Gruppe von neuartigen Phenylpiperazinderivaten mit einer doppelten Wirkungsweise: Serotoninwiederaufnahmehemmung und eine hohe Affinität für Dopamin-D2-Rezeptoren.
- Phenylpiperazine, welche wirkkräftige Serotoninwiederaufnahmehemmer sind, sind vom deutschen Patent DE-197 30 989-A1 bekannt. Verschiedene Phenylpiperazinderivate, welche sowohl Serotoninwiederaufnahmehemmung, als auch eine hohe Affinität für 5-HT1A-Rezeptoren teilen, sind von DE-43 33 254-A1 und WO-A-99/05140 bekannt, während EP-A-376607 noch eine weitere Gruppe Phenylpiperazinderivate mit einer hohen Affinität für 5-HT1A-Rezeptoren beschreibt.
- Von keiner der Verbindungen in den oben angeführten Patenten wurde gezeigt, dass sie das pharmakologische Profil besitzt, von welchem angenommen wird, dass es für die Behandlung der negativen, als auch der positiven Symptome von Psychose brauchbar ist, nämlich eine Kombination aus einer hohen Affinität für Dopamin-D2-Rezeptoren und einer hohen Wirkkraft als Serotoninwiederaufnahmehemmer. Der Zweck der vorliegenden Erfindung war es, Verbindungen mit dem gewünschten Profil zu entwickeln.
- Die Erfindung betrifft eine Gruppe von neuartigen Phenylpiperazinderivaten der Formel (I): worin:
X für 1) eine Gruppe der Formel steht, worin
S1 für Wasserstoff oder Halogen steht,
S2 und S3 unabhängig Wasserstoff, Allyl (1-6C), Phenyl oder Benzyl darstellen,
S4 zwei Wasserstoffatome oder eine Oxo-Gruppe darstellt,
S5 für H oder Alkyl (1-4C) steht und
Y für CH2, O oder S steht,
oder 2) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und R für H, Alkyl (1-4C), Alkoxyalkyl (2-6C), Alkenyl (2-4C) oder Alkinyl (2-4C) steht,
oder 3) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und Z für CH2, O oder N steht,
oder 4) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat,
oder 5) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und A für O oder N steht, gebunden an den Piperazinring mit Position 5 oder 8,
oder 6) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und S6 und S7 Wasserstoffatome oder eine Oxo-Gruppe darstellen,
oder 7) eine Gruppe der Formel worin eine der gestrichelten Linien eine Doppelbindung darstellen kann, S1 die obige Bedeutung hat und
P=T=Q=Stickstoff
oder P=T=Stickstoff und Q=CH oder CH2
oder P=Q=Stickstoff und T=CH, CH2, C-CH3 oder CH-CH3
oder P=Stickstoff und T und Q für CH oder CH2 stehen
oder P=Stickstoff, T für CH oder CH2 steht und Q für Schwefel steht
m den Wert 2 bis 6 hat;
n den Wert 0–2 hat;
R5 und R6 unabhängig H oder Alkyl (1-3C) darstellen; oder R5 + R6 eine Gruppe -(CH2)-p darstellen, worin p den Wert 3–5 hat, und
R7 für Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), Halogen oder Cyano steht; oder R6 + R7 (R7 an Position 7 der Indolgruppe) eine Gruppe -(CH2)q darstellen, worin q den Wert 2–4 hat,
und Salze davon, welche hohe Affinität für den Dopamin-D2-Rezeptor zeigen und gute Serotoninwiederaufnahmehemmer (SRI's) sind. - Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (1), (2) oder (3) darstellt, worin die Symbole die oben gegebenen Bedeutungen haben, und die Salze davon.
- Besonders bevorzugt werden Verbindungen mit der Formel (I), worin X die Gruppe mit der Formel (1) darstellt, worin S1=H, S2=CH3, S3=H, S4=Oxo, S5=H und Y Sauerstoff darstellt, m 3 ist, R5=R6=Wasserstoff, n 0 oder 1 ist und R7 für 5-Fluor steht, und die Salze davon.
- Es ist gefunden worden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung hohe Affinität für sowohl den Dopamin-D2-Rezeptor, als auch die Serotoninwiederaufnahmestelle zeigen. Diese Kombination ist brauchbar für die Behandlung von Schizophrenie und weiteren psychotischen Störungen, was eine vollständigere Behandlung aller Krankheitssymptome (z. B. positive Symptome und negative Symptome) ermöglicht.
- Jedoch zeigen einige der Verbindungen mit der Formel (I) (partielle) Agonistwirksamkeit an Dopaminrezeptoren, was sie für die Behandlung von Parkinson-Krankheit besonders geeignet macht.
- Die Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Antagonisten an Dopamin-D2-Rezeptoren, da sie Apomorphin-induziertes Kletterverhalten bei Mäusen potentiell antagonisieren. Die Verbindungen zeigen auch Wirksamkeit als Hemmer von Serotoninwiederaufnahme, da sie 5-HTP-induziertes Verhalten bei Mäusen potenzieren.
- Die Verbindungen sind in therapeutischen Modellen wirksam, welche empfindlich sind gegenüber klinisch relevanten Antipsychotika (z. B. der konditionierten Vermeidungsantwort; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61–67) und Antidepressiva oder Anxiolytika (z. B. Suppression von Stress-indu zierter Vokalisation; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147–148).
- Im Gegensatz zu klinisch relevanten Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten haben die beschriebenen Verbindungen eine geringe Neigung, Katalepsie in Nagern herbeizuführen, und als solche verursachen sie wahrscheinlich weniger extrapyramidale Nebenwirkungen, als bestehende antipsychotische Wirkstoffe.
- Die hemmende Wirksamkeit von Serotoninwiederaufnahme, welche diesen Verbindungen innewohnt, kann für die therapeutischen Wirkungen verantwortlich sein, welche in Verhaltensmodellen beobachtet wurden, die gegenüber entweder Antidepressiva oder Anxiolytika empfindlich sind.
- Die Verbindungen können zur Behandlung von Erkrankungen oder Krankheiten des zentralen Nervensystems verwendet werden, welche durch Störungen in entweder den dopaminergen oder serotonergen Systemen verursacht werden, zum Beispiel: Aggression, Angststörungen, Autismus, Vertigo, Depression, Störungen von Kognition oder Gedächtnis, Parkinson-Krankheit und insbesondere Schizophrenie und weitere psychotische Störungen.
- Pharmakologisch annehmbare Säuren, mit welchen die Verbindungen der Erfindung geeignete Säureadditionssalze bilden können, sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluol-sulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
- Wenn die Verbindungen ein Chiralitätszentrum umfassen, gehören sowohl das racemische Gemisch, als auch die einzelnen Enantiomere zur Erfindung.
- Die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze können durch geeignete Verfahren unter Verwendung von Hilfssubstanzen wie flüssigen und festen Trägermaterialien in Formen gebracht werden, welche zur Verabreichung geeignet sind.
- Die Verbindungen mit der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung mit der Formel umgesetzt werden, in welchen Formeln die Symbole die oben gegebenen Bedeutungen haben und L für eine sogenannte Abgangsgruppe steht, wie ein Halogenatom oder eine Mesylatgruppe.
- Die Piperazinverbindungen mit der Formel (II) können wie in EP-0138280, EP-0189612 und/oder EP-0900792 beschrieben oder auf eine analoge Weise erhalten werden.
- Die Herstellung der Piperazine mit der Formel (II) kann wie in Schemata (i)–(iv) unten gezeigt durchgeführt werden. Einige der Wege ergeben optisch reine Piperazinderivate.
- Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (III) können gemäß den für analoge Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel in Organic Process Res. and Dev. 1997 (1), 300–310 beschrieben.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden.
- Beispiel 1: Herstellung von Verbindung a, i (siehe Schema i)
- Schritt 1 (Schema i): Zu einer Lösung aus Chlornitrocatechol (6,45 g, 34 mmol) in trockenem DMSO (50 ml) wurde pulverisiertes NaOH (2,72 g, 68 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung aus R-Glycerolketalmesylat (8,0 g, 38 mmol) in DMSO (20 ml) zugegeben und dieses Gemisch wurde bei 80°C während 24 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen, mit 1 N HCl gesäuert und mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit Wasser gewaschen und auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und des Lösungsmittels in vacuo wurde das sich ergebende Öl Blitzchromatographie (SiO2, Eluent PE/Ace ton = 3/1) unterworfen. Ausbeute: 9,29 g (90%) des S-Ketals.
- Schritt 2 (Schema i): Zu einer Lösung aus dem S-Ketal (31 g, 102 mmol) in Essigsäure (120 ml) wurde 35% HBr in Essigsäure (80 ml) zugegeben und dieses Gemisch wurde für 2 Stunden auf einem Rotavapor in einem Wasserbad von 50°C rotiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethanol (96%, 250 ml) verdünnt, in einem Salz/Eis-Gemisch gekühlt und dann wurde NaOH (50% in Wasser, 250 ml) langsam zugegeben, während die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Nach Zugabe von Ethanol (250 ml) und Wasser (250 ml) wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Dann wurden konzentrierte HCl (etwa 300 ml) und Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Fraktion mit 5% NaHCO3 (4 × 500 ml) wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und das sich ergebende Öl wurde Blitzchromatographie (SiO2, Eluent PE/Aceton = 3/1) unterworfen.
Ausbeute 20,5 g (81%) des R-Benzodioxans als gelbes Öl. - Schritt 3 (Schema i): Zu einer Lösung aus R-Benzodioxan (20 g, 81 mmol) in DMF (200 ml) wurde KOH (4,56 g, 81 mmol) zugegeben. Nach Kühlen der roten Lösung in Eis/Aceton wurde Dimethylsulfat (23 ml) zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mehr KOH (4,56 g, Kühlen) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach Zugeben von Wasser (700 ml) wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde in vacuo entfernt und das sich ergebende Öl wurde Blitzchromatographie (SiO2, Eluent PE/Aceton = 4/1) unterworfen, was R-Methoxymethylbenzodioxan (12,3 g, 58%) als gelbes Öl ergab; [α]D 25 = –97° (Methanol).
- Schritt 4 (Schema i): Zu einer Lösung aus R-Methoxymethylbenzodioxan (5 g, 19 mmol) in Ethanol (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurde eine katalytische Menge an 10% Pd/C zugegeben und die Lösung wurde unter atmosphärischem H2-Druck bei Raumtemperatur geschüttelt. Nachdem die errechnete Menge an H2 durch das Umsetzungsgemisch aufgenommen war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert; Ausbeute: 3,7 g (100%) der entsprechenden Anilino-Verbindung.
- Schritt 5 (Schema i): Die Anilino-Verbindung (4 g, 2 mmol) und BCEA, also HN(CH2CH2Cl)2·HCl (3,7 g, 2 mmol) wurden in Chlorbenzol (100 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 16 Stunden auf 150°C erhitzt, in vacuo konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt.
Ausbeute 3,67 g (68%) des Piperazins a, i. - Beispiel 2: Herstellung von Verbindung Nr. 126
- Der Weg wird oben beschrieben, also Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III). Die Mesylate der Formel (III) wurden durch Standardverfahren, z. B. mit MsCl/Et3N aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt.
- Ein Gemisch aus dem Piperazin a, i (3,6 g, 13,6 mmol), dem 5-Fluorindolmesylat (4,1 g, 15,1 mmol), Triethylamin (2 ml) und einer katalytischen Menge an Kl in CH3CN (100 ml) wurde unter Rückfluss während 18 Stunden erhitzt, wonach das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert und durch Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt wurde. Ausbeute 3,77 der freien Base (Öl). Die freie Base wurde in Ethanol gelöst und 1 Äquivalent Fumarsäure in Ethanol wurde zugegeben. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Verbindung Nr. 126 (4,3 g, 57%) erhalten; [α]D 25 = –2° (Methanol).
- Beispiel 3: Herstellung von Verbindung b, ii (siehe Schema ii)
- Schritt 1 (Schema ii): Eine Lösung aus dem Aminophenol (37,3 g, 198 mmol), S-Milchsäuremethylester (20 ml) und Triphenylphosphin (58 g, 220 mmol) in THF (2000 ml) wurde in Eis/Salz (Temperatur < 10°C) gekühlt. Dann wurde eine Lösung aus Azodicarbonsäureester (DIAD, 43 ml, 218 mmol) in THF (400 ml) langsam zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert und Ethanol (500 ml) und 36% HCl (125 ml) wurden zum Rest zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt (Entwicklung von Gas). Nach Kühlen wurde die Verbindung durch Filtration isoliert und mit 96% Ethanol (etwa 100 ml) gewaschen. Ausbeute 42 g (87%).
- Schritt 2 (Schema ii): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 4.
- Schritt 3 (Schema ii): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 5 und ergibt die Bildung des Piperazins b, ii.
- Beispiel 4: Herstellung von Verbindung Nr. 89
- Der Weg wird oben beschrieben, also Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III). Die Umsetzung wird wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, ausgehend vom Piperazin b, ii. Ausbeute 58% von Verbindung Nr. 89; [α]D 25 = –24° (Methanol).
- Beispiel 5: Herstellung von Verbindung c, iii (siehe Schema iii)
- Schritt 1 (Schema iii): Eine Lösung aus dem Benzomorpholinon (10 g, 41 mmol; siehe Schema ii, Schritt 1) und pulverisiertem KOH (2,3 g, 41 mmol) in DMF (100 ml) wurde in Eis gekühlt (Temperatur < 10°C). Nach Zugeben von 1 Äquivalent von Mel (2,55 ml, 41 mmol) wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für etwa 1,5 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10 g (95%) der NCH3-Verbindung; Fp. 191–192; [α]D 25 = +7,5° (in THF).
- Schritt 2 (Schema iii): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 4.
- Schritt 3 (Schema iii): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 5 und ergibt die Bildung des Piperazins c, iii.
- Beispiel 6: Herstellung von Verbindung Nr. 121
- Der Weg wird oben beschrieben, also Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III). Die Umsetzung wird wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, ausgehend vom Piperazin c, iii. Ausbeute 44% von Verbindung Nr. 121; [α]D 25 = –28° (Methanol).
- Beispiel 7: Herstellung von Verbindung d, iv (siehe Schema iv)
- Schritt 1 (Schema iv): Pyridin (81 ml, 1 mol) wurde zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-chloranilin (143,5 g, 1 mol) in trockenem CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt (Temperatur < 10°C) und dann wurde eine Lösung aus 2-Brom-2-methyl-propionylbromid (163 ml, 1 mol) in CH2Cl2 (100 ml) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und wurde in CH2Cl2 (5000 ml) und Wasser (2000 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und in vacuo zu etwa 1 Liter konzentriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH2Cl2 gewaschen und getrocknet. Ausbeute 231 g (79%) der Bromverbindung, Fp. 172°C.
- Schritt 2 (Schema iv): Zu einer Suspension aus der Bromverbindung (60 g, 205 mmol) in Wasser (95 ml) wurde langsam unter Eiskühlung konzentrierte Schwefelsäure (7 ml) zugegeben, gefolgt von 70% HNO3 (16 ml) und Rühren wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Kühlen in Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie (SiO2, Methyl-t-butylether) gereinigt. Ausbeute 49 g (71%) der Nitroverbindung.
- Schritt 3 (Schema iv): Zu einer Lösung aus der Nitroverbindung (49 g, 145 mmol) in DMF (500 ml) wurde K2CO3 zugegeben. Dieses Gemisch wurde für eine Stunde bei 150°C erhitzt, dann gekühlt und in ein Gemisch aus Wasser/Ethylacetat gegossen. Der organische Anteil wurde mit Natriumbicarbonat (5% in Wasser), HCl (2 N) bzw. Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, Methyl-t-butylether/PE = 1/1) gereinigt. Ausbeute 23 g (62%).
- Schritt 4 (Schema iv): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 4.
- Schritt 5 (Schema iv): Dieser Schritt gleicht dem in Schema i beschriebenen Schritt 5 und führt zur Bildung des Piperazins d, iv.
- Beispiel 8: Herstellung von Verbindung Nr. 115
- Der Weg wird oben beschrieben, also Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III). Die Umsetzung wird wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, ausgehend vom Piperazin d, iv. Ausbeute 20% von Verbindung Nr. 115.
- Die in den folgenden Tabellen aufgelisteten Verbindungen sind gemäß dem Verfahren der obigen Beispiele hergestellt worden.
Claims (7)
- Phenylpiperazinderivate der Formel (I): worin: X für 1) eine Gruppe der Formel steht, worin S1 für Wasserstoff oder Halogen steht, S2 und S3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl (1-6C), Phenyl oder Benzyl darstellen, S4 zwei Wasserstoffatome oder eine Oxo-Gruppe darstellt, S5 für H oder Alkyl (1-4C) steht und Y für CH2, O oder S steht, oder 2) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und R für H, Alkyl (1-4C), Alkoxyalkyl (2-6C), Alkenyl (2-4C) oder Alkinyl (2-4C) steht, oder 3) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und Z für CH2, O oder N steht, oder 4) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat, oder 5) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und A für O oder N steht, gebunden an den Piperazinring mit Position 5 oder 8, oder 6) eine Gruppe der Formel worin S1 die obige Bedeutung hat und S6 und S7 Wasserstoffatome oder eine Oxo-Gruppe darstellen, oder 7) eine Gruppe der Formel worin eine der gestrichelten Linien eine Doppelbindung darstellen kann, S1 die obige Bedeutung hat und P=T=Q=Stickstoff oder P=T=Stickstoff und Q=CH oder CH2 oder P=Q=Stickstoff und T=CH, CH2, C-CH3 oder CH-CH3 oder P=Stickstoff und T und Q für CH oder CH2 stehen oder P=Stickstoff, T für CH oder CH2 steht und Q für Schwefel steht • m den Wert 2 bis 6 hat; • n den Wert 0–2 hat; • R5 und R6 unabhängig H oder Alkyl (1-3C) darstellen; oder R5 + R6 eine Gruppe -(CH2)-p darstellen, worin p den Wert 3–5 hat, und • R7 für Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), Halogen oder Cyano steht; oder R6 + R7 (R7 an Position 7 der Indolgruppe) eine Gruppe -(CH2)q darstellen, worin q den Wert 2–4 hat, und Salze davon.
- Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin X eine Gruppe der Formel (1), (2) oder (3) darstellt, worin die Symbole die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.
- Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin X die Gruppe mit der Formel (1) darstellt, worin S1=S3=S5=H, S4=Oxo und S2=CH3, m 3 ist, R5=R6=H, n 0 oder 1 ist und R, für 5-Fluor steht, und Salze davon.
- Verfahren für die Herstellung von Verbindungen wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der Formel (II) unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung mit der Formel (III) umgesetzt wird, in welchen Formeln die Symbole die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und L für eine sogenannte Abgangsgruppe steht.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht als wirksamen Bestandteil enthält.
- Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1 in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
- Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht zur Herstellung eines Wirkstoffs zur Behandlung von CNS-Störungen.
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