TWI286136B - New phenylpiperazines - Google Patents
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Description
1286136 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一組具有令人感興趣之藥學性質之新穎苯 基六氫p比_ 〇 本發明有關一組式（I)之新穎苯基六氫被_衍生物： X—N、 N-(CH2)m
(I) 其中： X爲1)下式 •S2 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 -Si爲氫或i素， -s2與S3獨立地爲氫、·烷基（1-6C)、苯基或苄基， -S4表示2個氫原子或1個氧基， S5爲Η或烷基（1-4C)，及 -Υ爲 C、0或 S， 或2)下式 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（2
〇 〇 S
CH.OR (2) 其中31具有以上之意義，及R爲H、烷基（1-4C)、烷氧基烷 基（2-6C)、烯基（2-4C)或炔基（2-4C)， 或3)下式 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ
ΗΝ 、ζ S
(3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中8丨具有以上之意義，及Z爲C、〇或N， 或4)下式
⑷ 其中3丨具有以上之意義 或5)下式 -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（3 〇
(5) 其中3!具有以上之意義，及A爲鍵聯至六氫吡畊環之5或8 位置之0或N， 或6)下式 /
(6) 其中31具有以上之意義，及S6及S7表示氫原子或氧基， 或7)下式 -------I-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
⑺
其中虛線之一表示雙鍵，S1具有以上之意義，及 P=TH -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136
五、發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 P=T =氮及Qzz C 或 P=Q =氮及τ = c或c-ch3 或 P=氮，及丁與Q爲碳 或P =氮，τ爲碳及Q爲硫 -m具有2至6之値； -η具有〇_2之値； • R5與R6獨立地表示Η或烷基（1-3C);或R5 + R6表示 -(CH2)-p基，其中p具有3-5之値，及 "R7爲燒基（^C)、烷氧基（1-3C)、_素或氰基；或R6 + R7 (R7在吲哚基之7位置）表示-(CHOqS，其中q具有2-4之 値， 及其鹽’其對多巴胺D2-受體顯示高親和力，而且爲良好之 血清素再攝取抑制劑（SRi，s)。 較佳之本發明化合物爲具肴式⑴之化合物，其中X表示 一組式（1)、（2)或（3)及其鹽，其中符號具有上示之意義。 特佳爲具有式⑴之化合物，其中χ爲具有式⑴之組，其 中 S! = Η，S2 = CH3，S3 = Η，S4 =氧基，s5 = Η，及 γ爲氧 m爲3’ R5zzR6 =氫，^㈣丨，及1爲5_氟，及其鹽。 已發現，依照本發明之化合物對多巴胺D 2受體及血清素 再攝取位置均顯示高親和力。此組合可用於精神分裂症及 其他精神疾病之治療，如此造成對所有疾病症狀（例如，陽 性症狀與陰性症狀）之較完整治療。 然而，一些具有式⑴之化合物在多巴胺受體顯示（部份） 興奮活性，使其特別地適合用於帕金森氏症疾病之治療。 -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一SJ·
1286136 A7 B7 五、發明說明（5 此化合物顯示在多P^ > & 党體作爲對抗劑之活，卜 ^ 其在老鼠可對抗衍嗎啡誘發 ，因烏 作爲血清素再攝取抑制二二…。此化合物亦顯示 5-ΗΤΡ謗發之行爲。Α活性，㈣其在Μ可對抗 此化合物在對臨床柏關ρ ^ ^ 相關抗精神病藥物（例如，經調整Α ’ 反應；Van der Heyden沁Ώ 糾正鹆政 yden & Bradford之 Behav, Brain Res 1988, 3 1:61-67)及抗抑鬱雜.十 、由一 Res·， i木物或柷焦慮藥物（例如，對凰 謗發之發聲之抑制. , 對壓力 制 ，van der Poel等人之
Psych〇phan職ology，_，97:147-148)爲敏感的之治療模 式爲活性的。 * 、相對於臨床相關多巴胺〇2受體對抗劑，所述之化合物對 於在齧酱類動物誘發強直性昏厥具有低傾向，如此，其易 於比現存之抗精神病樂劑誘發較少之錐體外系副作用。 這些化合物中固有之血清素再攝取之抑制活性可負責在 對抗抑參藥物或抗焦慮藥物爲敏感的之行爲模式中觀察到 之治療效果。 此化合物可用於因多巴胺敏感或血清素敏感系統造成之 中樞神經系統病變或疾病之治療，例如：攻擊、焦慮症、 孤獨症、暈眩、抑鬱症、辨識或記憶之失常、帕金森氏症 ’特別是精神分裂症及其他之精神疾病。 本發明之化合物可與之形成適當酸加成鹽之藥理學可接 受紅爲’例如，氫氯酸、硫酸、鱗酸、硝酸’及有機酸， 如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、乙酸、苯 甲酸、對甲笨磺酸、甲烷磺酸及莕磺酸。 • 8 - 本紙張尺度適財國(CNS)A4規格⑽x 297 ;^τ •-------------- 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286136 A7 B7 五、發明說明（6 ) 在此化合物包含對掌中心時，消#λ w、&你 手Τ ’欠混合物及個別I鏡像 異構物均屬於本發明。 此化合物及其酸加成鹽矸成爲適合使用如液態與固態載 體材料之輔助物質，藉適當方法施藥之形弋。 具有式⑴之化合物可藉下式化合物
X一 N
NH (11) 在鹼性條件下反應下式化合物而製備
(III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式中，付唬具有上π <意義，及L爲所謂之離開基，如鹵 素原子或曱磺酸基。 具有式（II)之π氫吡畊化合物可如Ep 〇13828〇、Ep 〇189612及/或EP 0900792專利所述，或以類似之方法而得 到。 具有式（1丨）之X氫峨畊之製備可如以下略圖（i)_(iv)所示 而進行。其中一些路徑生成光學純六氫吡啩衍生物。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1286136 A7 _B7 五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
略圖（Π) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286136 A7 B7 五、發明說明（8 1
CI
0 N〇2 一 〇 ch3i；dmf；koh
2 EtOH
H^Pd/C
3 BCEA.HC! CL· ^ /NH，
OH
MCB
0 , II I
Br
K2C〇3 DMF 〈/ V-N NH \==y \_/ 略圖（iii)
hno3/h2so4/h2o
Cl 150〇C 3
0" NO, 〇 =c，iii
Hj/Pd/C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇〆 NH, BCEA.HCl
略圖（iv) 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
O cr =d, iv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286136
、發明說明（9 ) 具有式（III)之起始化合物可依照用於類似化合物之已知 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方去氣備’例如，如〇rganic pr〇cess Res and Dev. 1 997 (1), 300-3 10所述。 本發明現在藉以下之實例描述： 匕合物製備（參貝I田久网η (略圖i) ··在氣硝基兒茶酚（6.45克，34毫莫耳）於無 水DMS0 (50亳升）之溶液中，加入粉狀NaOH.(2.72克，68 毫莫耳）。在攪拌30分鐘後，在溶液中加入在DMSO (20毫 升）中之R-甘油縮酮甲磺酸酯（8〇克，38毫升），而且在24小 時時將此混合物加熱至8〇°C。在冷卻至室溫後，將反應混 合物倒入水（2 00毫升）中，以1N HC1酸化及以甲基第三丁基 _萃取。有機邵份以水清洗且以MgS〇4乾燥。在眞空去除 乾燥劑及溶劑之後，生成之油接受急驟層析術（Si〇2，溶析 液PE/丙酮=3/1)。產生9.29克（90%)之S-縮酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免驟2(略圖i):在S·縮酮（31克，102毫莫耳）於乙酸（120 毫升）之溶液中，加入在乙酸（8〇毫升）中之35% HBr，而且 此混合物在50°C之水浴中在轉動蒸發器上轉動2小時。反應 混合物以乙醇（96%，250毫升）稀釋，在鹽/冰混合物中冷卻 ，然後緩慢地加入NaOH (在水中50%，250毫升），溫度保 持低於15°C·。在加入乙醇（250毫升）及水（250毫升）之後，反 應混合物在室溫攪拌1 6小時。然後加入濃H C1 (約3 0 0毫升） 且加入水，及以乙酸乙酯萃取混合物.。在以5% NaHC03 (4x5 00毫升）清洗有機部份後，眞空去除溶劑，而且生成之 油接受急驟層析術（Si〇2，溶析液PE/丙酮=3/1)。產生20.5 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（1Q ) 克（8 1 % )之R-苯幷二α号貌如黃色油。 变^1(略圖i):在R-苯幷二啰烷（2〇克，81毫莫耳^DMF (200¾升）之溶液内，加入k〇h (4 56克，81毫莫耳）。在冰/ 丙酮中將紅色溶液冷卻後，加入硫酸二甲酯（23亳升），而 且反應混合物在室溫攪拌丨.5小時。然後加入更多之K〇H (4.56克，冷卻），而且混合物在室溫攪拌16小時。在加入水 (700毫升）之後，產物以乙酸乙酯萃取。眞空去除乙酸乙酯 ，而且生成（油接受急驟層析術（Si〇2，溶析液pE/丙酮二 4/1)，產生R-曱氧基甲基苯幷二，号烷（123克，58%)如黃色 油。[a]D25 = -97。（甲醇）。 免,骤4(田各圖丨）：在R-甲氧基甲基苯幷二呤烷（5克，19毫 莫耳）於乙醇（100毫升）與乙酸乙酯（5〇毫升）之溶液中，加 入催化量之10% Pd/C，而且在室溫在大氣壓力1下搖動溶 液。在計算量之H2被反應混合物吸收之後，藉過滤去除觸 媒，而且眞空濃縮濾液。產生3.7克（100%)之對應苯胺基化 合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------"^裝 i — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 童驟5(略圖丨）：將苯胺基化合物（4克，2毫莫耳）乃δ :即，簡仰⑽愚犯（3.7克，2毫莫耳）= = = 耄升）中。將混合物在150°C加熱16小時，眞空濃縮及夢令· 驟層析術（Si〇2,二氣曱烷/甲醇/氫氧化銨=92/7.5/0.5)純^ 。產生3 · 6 7克（6 8 %)之六氫外匕_ aj_。 t例2 :第126號化合物之劁備 ^ 分 * 路徑如上所述，即，化合物（II)與化合物（111)之反鹿。夢 標準步驟，例如，使用MsCl/Et〗N，由對應之醇製備式（iii) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（11) 之甲磺酸酯。 六氫说畊(3.6克，1 3 · 6毫莫耳）、5 -氟啕嗓甲續酸酯（4 -1 克’ 15.1毫莫耳）、三乙胺（2亳升）及在CH3CN (1〇〇毫升）之 催化量KI之混合物在回流下加熱1 8小時，然後反應混合物 眞空濃縮及藉層析術（Si02，二氣甲烷/甲醇/氫氧化銨二 92/7.5/0.5)純化。產生3.77克之自由鹼（油）。自由鹼溶於乙 醇中且加入在乙醇中之1當量反丁晞二酸。在去除溶劑後得 到第126號化合物（4_3克，57%)。[a]D25：= -2。（甲醇）。 复113 :化合物b，ii之製備（參見略同in ϋΐ(略圖ϋ):硝基酚（37.3克，198毫莫耳）、S-乳酸甲 酯（20毫升）及三苯膦（58克，220毫莫耳）於THF (2000毫升） 之溶液在冰/鹽（溫度< 1 0°C )中冷卻。然後緩慢地加入偶氮 二羧酸酯（DIAD，43毫升，218毫莫耳）於THF (400毫升）之 溶液。在室溫攪拌1 8小時後，反應混合物眞空濃縮，並且 將乙醇（500毫升）與36% HC1 (125毫升）加入殘渣。將混合物 加熱至100°C (發生氣體）。在冷卻後，藉過濾隔離化合物且 以96%乙醇（約1〇〇毫升）清洗。產生42克（87%)。 步驟2(略圖ii):此步驟類似在略圖i所述之步驟4。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------裝 i I C請先03讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3(略圖ii) ··此步驟類似在略圖i所述之步驟5，造成 六氫峨p井b，i i之形成。 t例4 :第89號化合物之製備 路徑如上所述，即，化合物（Π)與化.合物（πΐ)之反應。反 應如實例2所述，以六氫吡p井b，ii開始進行。產生5 8%之第 、_丨，〆 89號化合物，[a]D25= -24° (甲醇）。 一 —_ _-14-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 12 五、發明說明（ 實例5 :化合物c,iii之製備（參_見略圖⑴） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 (略圖iii):苯幷嗎啉酮（1〇克，41毫莫耳；參見略圖 ii，步驟l)及粉狀KOH(2·3克，41毫莫耳）於DMF(100毫升） 之溶液在冰（溫度< l〇°C)中冷卻。在加入1當量Mel (2.55毫 升，41毫莫耳）之後，反應混合物在室溫攪拌約1.5小時， 然後倒入水中。將沈澱過濾，以水清洗及乾燥。產生1 〇克 (95%)之 NCH3-化合物，熔點 191-192 ; [a]D25 = +7.5。（於 THF) 〇 步驟2 (略圖i i i) ··此步驟類似在略圖i所述之步驟4。 -步驟3(略圖iii):此步驟類似在略圖i所述之步驟5，造成 六氫p比畊c，iii之形成。 f例6 :第1 2 1號化合物之劁備 路徑如上所述，即，化合物（II)與化合物（ΙΠ)之反應。反 應如實例2所述，以六氫吡畊c，iii開始而實行。產生44。/〇之 第121號化合物，[a]D25 = -2 8。（甲醇）。 AA7 :化合物d,iv之製備（春見略圖iv) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免J|_l(略圖iv) ··將吡啶（81毫升，1莫耳）加入2-羥基-5-氣來胺（143 ·5克’ 1莫耳）於無水CH2C12之溶液中。混合物在 冰（溫度< 1 〇°C )中冷卻，然後緩慢地加入2-溴-2-甲基-丙醯 溴（163毫升‘，1莫耳）於CHUCh (1〇〇毫升）之溶液。混合物在 室溫攪拌18小時，並且倒入CH2C12 (5000毫升）與水（2000毫 升）中。有機層以水清洗，乾燥及眞空濃縮直到約1公升。 將沈澱過濾，以CH^Cl2清洗及乾燥。產生231克（79%)之溴 化合物，熔點172°C。
五、發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286136
童驟?(略圖iv):在冰冷卻下，在溴化合物（60克，2Ο 5亳 莫耳）於水（95毫升）之懸浮液中緩慢地加入濃硫酸（7毫升） ’繼而爲70% ΗΝΟ3 (16毫升），並且在室溫持續攪拌2小時 。在冰水中冷卻後，將沈澱過濾，以水清洗及藉層析術（si〇2 ，甲基第三丁基醚）純化。產生49克（71%)之硝基化合物。 童驟3_(略圖iv):在硝基化合物（49克，145毫莫耳）於DMF (500毫升）之溶液中加入KAO3。將此混合物在i5(rc加熱} 小時，然後冷卻及倒入水/乙酸乙酯之混合物中。各以礙酸 氫鈉（在水中5%)、HC1 (2N)及水清洗有機部份。眞空去除 溶劑且殘；查藉急驟層析術（Si〇2 ,甲基第三丁基酸/pE = 1/1) 純化。產生23克（62%)。 步释4(略圖iv):此步驟類似在略圖丨所述之步驟4。 .童―墜5(略圖iv):此步驟類似在略圖i所述之步驟5，造成 六氫说呼d，i v之形成。 實例8 :第115號化合物之勢借 路徑如上所述，即，化合物（II)與化合物（ΙΠ)之反應。反 應如實例2所述，以六氫吡畊d，iv開始而實行。產生2〇〇/〇之 第1 1 5號化合物。 依照以上實例之方法製備下表所列之化合物。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1286136 A7 五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Μ Ln to K) UJ K) to K) oo f—* 5： OJ 00 as ¥ LO K) 化合物號碼 Ln U) U) k 1—-* LO U) H—* U) 1—^ NJ U) K) U) LO LO LO 第2形 X LO U) UJ LO LO NJ LO LO LO U) LO U) U) UJ U) U) U) L»J LO U) 仁 U) LO U) 3 Ο 1 1 1 〇 o 1 〇 1 o 1 n 1 1 0 1 0 0 1 1 1 I \ 〇 1 s X X K X X X X o n X U) E K NJ K X E X a: K K P： X X X X X U\ X I E X X 5： X 3： E X E E NJ 3： K X 3： s 〇 X u» a K K X 3： |7-ci 1 X K LTt — — X 5-Br 5-Br 5-C1 I5-C1 5-OCH3 K K 3： P： K K X X K K X X (R7)n I I 1 1 « 1 1 1 1 1 1 1 1 ό s NJ 〇 X 1 1 1 1 1 ή s NJ 〇 X t 1 1 1 1 K) 0 X X I 1 o X NJ o 1 1 o 1 o 1 〇 1 〇 1 1 1 1 1 〇 0 〇 0 1 1 N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 r > 1 1 1 警1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 |s6+s71 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 "d 1 1 1 t 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 » 1 1 1 1 1 1 1 1 1 H. 1 1 1 通 1 1 1 1 1 1 1 1 儀 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 〇 GO In U\ II X S!=H ; 8位置 00 II X 00 II X 00 CO II X SrS5=H GO II K GO 1 GO II 00 II X CO CO II X GO II K GO 1 GO II E CO II X 00 II K s, ^ s3-s5=h s2=ch3 GO II X GO 1 in t GO 1 GO ro GO UJ II 00 II D： in II X 00 II X GO II X 〇〇 II X GO II 3： GO I GO «-Λ II X GO II K -17- -----------11----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
i〇 U) LO oo U) C\ LO U) U) U) to LO K) VO b〇 oo to K) ON )—* UJ H—^ C\ Os UJ LO OJ to LO U) * LO 浹 x Lk) UJ LO U) LO U) UJ Lk) u> UJ On U) LO U) U) u> U) UJ UJ LO U) Lk> Lk) 〇 Ο 1 1 n 〇 1 00 1 00 O o 〇 f o O 1 ! n 1 1 1 1 o 看 X X K K X X K K K K X K E K 5C K E E K X K X LA X X X K K X a s E ：C K X , X K 工 K K s X X X E X X K P〇 Os X X X ON On "Tj a K K ffi K K K X Q Q ό h Z 〇> Q OS n X X Τ'1 n K u> Q ^rj 'pi ? 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 to ή Π： o s U) 1 l 1 1 穴 1 I 1 〇 1 1 1 1 1 1 1 1 1 〇 » 1 〇 〇 1 1 1 〇 〇 1 o N 1 I 瞧 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ί 1 1 1 麵 1 1 1 1 1 1 扁 1 > 1 1 1 1 i 1 K K) 1 o X o t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 00 1 1 Z 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O E 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o X N) t 1 1 1 1 1 H 1 1 2； ffi 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 o X K> » 1 1 1 1 1 〇 CO 1ι GO 孓 II 00 II a CO 1ι cn NJ II 0 K u» CO 1 GO II on kj% II X. 00 II K 00 II ffi 00 in KJ\ II X 00 \ 00 L/i II X CO II X GO In KJ\ II X 00 II ffi GO II p GO 1 in u> II 00 II K 00 CO 1i K GO II n 工 u. GO > GO II K 00 in LA II X GO II K GO 1 GO II K 00 1 00 II K 00 II K 00 II E 00 (/) II K GO II 00 II K GO II K GO II X 00 1 GO U\ II X 00 II K -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ίο ON VO Os oo C\ C\ On 2 a\ LO Os K) 〇\ g ^r\ Ln 00 Lh LT\ U) to 命 N-) b〇 to K) to to K) U\ Ln K) LO 1—^ K) )—* Lk) )—* U) ^ <1 U) 第3形 X Ui Lk) Ui U) LO LrJ U) U) U) U) U) U) U) U) 彐 1 CO 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 • 〇 1 〇 1 〇 1 n 1 ! 1 1 1 K： X X K E ic K X K E K K X X X X X ffi PC K K ffi X K X X X. E s s K ffi .Ϊ X X X K X X K K X X K X a c2H5 X "TJ "TJ cc X X 5?7-F2 5,7-F2 X 7-Br ： 7-Br ! "Tl X re 5-CN (R7)n 3-CH2OC3H7 1 K) n E 〇 o K u> 3-CH2OCH3 u> n K NJ o o X OJ to ή 〇 o X u> K) n K NJ o o K Ui U) ή K NJ o n E OJ 1 1 1 to n K o X Ul 1 1 b〇 n K ro o o K Ui 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 〇 1 1 1 o f 〇 1 1 1 1 mJ o N 1 1 1 « 1 1 1 1 NH NH NH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 f 1 1 1 1 > 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 s6+s7| 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 NH 2 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Z n o X u> 1 1 Η 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NH ! CH NH I 1 Ο CO Ίι X S4=氧基，Si_S3=S5=H in II K CO II ffi GO II K GO II ffi CO II K 00 II K 00 II X 00 II GO II X CO II K 00 II E 00 In KJ\ II K 00 II K ^4=乳基 ’ Si=7-Cl ’ S2=S3=S5=H 00 II ffi 00 In U\ II X in II X GO CO U> II K CO II X 00 II X GO II X GO II X 00 II X ;5位置 ;5位置 ;5位置 -19- ------------I!裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 Ό Ό oo G\ LT\ U) Ό K) 〇〇 Ό 00 00 00 00 σ\ OO 2 00 LO 〇〇 00 g ^0 σί 1化合物號碼1 κ> to' K) K> K) C—fc >—* * 1—k H—* 1—* K) K) K) to K) 第2形 X Lu? UJ U) UJ LO Uj U) U) U) UJ U) U) U) u> u> 彐 1 1 1 1 1 o o 〇 〇 o 〇 •b 〇 0 1 00 〇〇 GO 1 1 1 1 1 1 1 X K X K s X X E X s X K K P： K I X X E K X X κ X K K K X X E K 3： K E X X PS X K K X E X X X K X X ^T) X ^r) Ln K "Tj K X E K ^r) "T1 X ^τΐ X U1 (R加1 2-CH2OCH2OCH 2-CH2OCH2C=CH 3-CH2OCH2CH=CH2 3-CH2OCH2CH=CH2 3-CH2OCH2CH=CH2 1 I 1 t t 1 1 1 t 1 1 1 1 LO 0 E to 〇 〇 X K 0 0 K to 3-CH2OCH2CHOCH2 3-CH2OCH2CHOCH2 3-CH2OCH2C=CH U) ό I tsj 0 0 X III n 3-CH2OCH2C=CH 3-CH2OC3H7 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 > 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 s6+s71 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 z I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ^3 1 1 1 1 1 1 蓮 1 1 1 署 1 1 1 0 X 1 1 1 I 1 1 1 1 » 1 Η 1 1 1 1 1 f 1 1 1 1 1 1 1 1 00 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ο 00 1 X GO 1 a: GO 1 GO 1 s. 00 1 K s4=氧基，S2=苯基，S丨=s3=s5=h s4=氧基，S2=苯基，SfSfSfH s4=氧基，S2=苯基，Si=S3=S5=H s4=氧基，s2=ch3，s丨=s3=s5=h 84-¾.¾ ? S2=CH3 5 Sj—S3—S5—H s4=氧基，S2=CH3，S^SfSfH Sf 氧基，S2=CH3 ^ Si=S3=S5=H s4=氧基，s2=ch3，s丨=s3=s5=h s4=氧基，s2=ch3，s尸s3=s5=h GO 1 X §4=氧基，S2=CH3 , Si=S3=S5=H s2=ch3 ^ s,=s3-s5=h CO 1 00 II K GO II X CO II X GO II X GO II K in II GO n GO II X -20- ·!1!!1! · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 1286136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
111111111111-4^· — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1286136 A7 B7 五 發明說明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物號碼 鹽或自由驗 MP(°C) [a]D25(在甲醇中） 1 反丁晞二酸酯 192-4 晒 2 2-HC1 239-41 - 3 自由驗 203-4 鳴 4 Μ 170-1 - 5 3.反丁烯二酸酯 98 - 6 自由驗 175-6 - 7 4/3.反丁晞二酸酯 140-3 8 自由驗 189-90 • 9 反丁烯二酸酯 200-1 一 10 3/2.反丁烯二酸酯 190-1 1 1 1/2.反丁烯二酸酯 210-2(分解） - 12 自由驗 165-7 13 自由驗 70-1 - 14 反丁烯二酸酯 208 15 自由驗 非晶 - 16 2.反丁烯二酸酯 非晶 • 17 自由驗 非晶 一 18 反丁烯二酸酯 >225(分解） 細 19 反丁晞二酸酯 >170(分解） _ 20 自由驗 非晶 - 21 1/2.反丁烯二酸酯 〉245(分解） - 22 1/2.反丁烯二酸酯 >165(玻璃） 23 自由驗 176-7 - 24 自由驗 非晶 - 25 1/2.反丁晞二酸酯 非晶 - 26 3/4.反丁晞二酸酯 非晶 - ------------I--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（2Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物號碼 鹽或自由驗 MP(°C) [a]D25(在甲醇中） 27 1/2.反丁烯二酸酯 〉240(分解） - 28 4/5.反丁烯二酸酯 非晶 - 29 ff 非晶 • 30 3/2.反丁烯二酸酯 玻璃 - 31 5/4.反丁晞二酸酯 188-190 - 32 1/2.反丁晞二酸酯 >230(分解） - 33 反丁烯二酸酯 非晶 - 34 反丁晞二酸酯 150-2 函 35 1/2.反丁晞二酸酯 247-8(分解） - 36 1/2.反丁晞二酸酯 >240(分解） - 37 反丁烯二酸酯 非晶 - 38 HC1 非晶 - 39 HC1 非晶 - 40 HC1 220-4 - 41 HC1 〉250(分解） - 42 1/2.反丁晞二酸酯 214-7(分解） - 43 1/2.反丁晞二酸酯 240-3 - 44 1/2.反丁烯二酸酯 220-2(分解） - 45 HC1 非晶 - 46 反丁烯二酸酯 223-5 一 47 2/3.反丁烯二酸酯 200-2 - 48 自由驗 玻璃 - 49 ‘自由鹼 196-7 50 自由驗 181-2 - 51 1/2.反丁晞二酸酯 138.5-41 τ 52 自由驗 190-5(分解） - 53 自由驗 玻璃. - -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物號碼 鹽或自由驗 MP(°C) [a]D25(在甲醇中） 54 自由鹼 玻璃 - 55 自由驗 玻璃 - 56 1/2.反丁烯二酸酯 185-6 - 57 反丁烯二酸酯 210-1(分解） _ 58 2.反丁烯二酸酯 非晶 59 自由驗 非晶 - 60 1/2.反丁烯二酸酯 >250 • 61 反丁烯二酸酯 玻璃 - 62 1/2.反丁烯二酸酯 245-7 - 63 3/2.反丁晞二酸酯 175-8 64 反丁晞二酸酯 玻璃 - 65 自由驗 220-4(分解） - 66 自由驗 234-6(分解） 一 67 自由驗 >280 - 68 HC1 玻璃 - 69 反丁烯二酸酯 玻璃 +28(自由鹼），R-組態 70 反丁烯二酸酯 玻璃 +28(自由鹼），R-組態 71 反丁烯二酸酯 玻璃 - 72 反丁烯二酸酯 玻璃 一 73 反丁晞二酸酯 玻璃 +25(自由鹼），R-組態 74 自由驗 212.5-14.5 - 75 反丁烯二酸酯 玻璃 76 ‘反丁烯二酸酯 玻璃 - 77 反丁烯二酸酯 玻璃 - 78 反丁烯二酸酯 玻璃 - 79 反丁烯二酸酯 玻璃 - 80 反丁晞二酸酯 玻璃. - -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •------------飧裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286136 A7 B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物號碼 鹽或自由驗 MP(°C) [a]D25(在甲醇中） 81 反丁烯二酸酯 玻璃 一 82 反丁烯二酸酯 玻璃 - 83 反丁烯二酸酯 非晶 晒 84 自由驗 非晶 - 85 自由驗 非晶 - 86 1/2.反丁烯二酸酯 218-20 鱗 87 自由驗 玻璃 -26 R-組態 88 自由驗 玻璃 +27 S-組態 89 自由驗 玻璃 -24 R-組態 90 自由驗 玻璃 +24 S-組態 91 自由驗 184-5 -25 R-組態 92 自由驗 181-3 +25 S-組態 93 自由驗 玻璃 - 94 自由驗 玻璃 - 95 自由驗 玻璃 - 96 自由驗 70-3 _ 97 自由驗 73-5 - 98 反丁烯二酸酯 玻璃 - 99 反丁烯二酸酯 玻璃 +39(自由鹼），R-組態 100 反丁烯二酸酯 玻璃 +36(自由鹼），R-組態 101 反丁烯二酸酯 玻璃 +37(自由驗），R-組態 102 自由驗 158-60 103 自由驗 181-2 - 104 自由驗 174-6 - 105 自由驗 玻璃 - 106 自由驗 玻璃 - 107 自由驗 玻璃 - -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286136 A7 B7 五、發明說明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物號碼 鹽或自由鹼 MP(°C) [a]D25(在甲醇中） 108 自由驗 玻璃 • 109 自由驗 207-10(分解) • 110 自由驗 197-9(分解） - 111 反丁烯二酸酯 玻璃 一 112 反丁烯二酸酯 玻璃 +31(自由鹼），R-組態 113 反丁烯二酸酯 玻璃 +31(自由鹼），R-組態 114 自由驗 191-4 - 115 自由驗 190-2 116 自由驗 非晶 0 S-組態 117 反丁烯二酸酯 非晶 S-組態 118 自由鹼 非晶 R-組態 119 自由驗 非晶 0 R-組態 120 自由驗 非晶 -31 R-組態 121 自由驗 非晶 -28 R-組態 122 自由驗 非晶 +28 S-組態 123 自由驗 非晶 +32 S-組態 124 自由驗 非晶 一 125 自由驗 非晶 - 126 反丁晞二酸酯 非晶 -2 R-組態 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --— 111 訂----— I! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
1286^焱奐17890號專利中請案 中文說明書替換本(95年9月) 申請專利範圍 一種式（I)化合物
(R7)n R6 (I) 其中： -X為1)下式 Sc—N •s2 s -N Y ⑴ 其中 -s!為氫或||素， -s2與S3獨立地為氫、烷基（1-6C)、苯基或芊基 -S4表示2個氫原子或1個氧基， -S5為Η或烷基（1-4C)，及 - Υ為 C、0或 S， 或2)下式 O:\65\65674-950914.DOC 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1286136 申請專利範園 ABCD CHJ /+Λ
(2) 其中Si具有以上之意義，及R為Η、烷基（1-4C)、燒氧基 烷基（2-6C)、烯基（2-4C)或炔基（2-4C)， 或3)下式
(3) 其中8〗具有以上之意義，及Ζ為C、0或Ν， -m具有2至6之值； -η具有0-2之值； -與R6獨立地表示Η或烷基（1-3C);或R5+R6表示 -(CH2)-P基，其中p具有3-5之值，及 -R7為烷基（1-3C)、烷氧基（1-3C)'鹵素或氰基；4r6+R7 (R7在吲哚基之7位置）表示-((:&八基，其中q具有2_4 之值， 及其鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為具有式（1)之 組’其中 SfSgsSfH，S4 =氧基及 S2=CH3 m為 3，R5==r6：=jj ，11為0或1，及117為5·氟，及其鹽。 -2- O:\65\65674-950914.DOC 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286136 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 3. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其中 特徵為具有式（II)之化合物
(II) 在鹼性條件下反應具有式（III)之化合物
在式中，符號具有根據申請專利範圍第1項之意義，及L 為所謂之離開基。 -3- O:\65\65674-950914.DOC 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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