UA74160C2 - Похідні фенілпіперазину - Google Patents

Похідні фенілпіперазину Download PDF

Info

Publication number
UA74160C2
UA74160C2 UA2002032313A UA200232313A UA74160C2 UA 74160 C2 UA74160 C2 UA 74160C2 UA 2002032313 A UA2002032313 A UA 2002032313A UA 200232313 A UA200232313 A UA 200232313A UA 74160 C2 UA74160 C2 UA 74160C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
value
alkyl
nitrogen
Prior art date
Application number
UA2002032313A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Гес Рулоф ван
дер Хейден Йоганес А.М. Ван
Корнеліс Г. Крузе
Корнелис Г. Крузе
Якобус Тіпкер
Мартінус Т.М. Тулп
Гербен М. Віссер
Фліт Бернард Ж. ван
Флит Бернард Ж. ван
Original Assignee
Сольве Фармас'Ютікалз Б.В.
Сольве Фармасьютикалз Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сольве Фармас'Ютікалз Б.В., Сольве Фармасьютикалз Б.В. filed Critical Сольве Фармас'Ютікалз Б.В.
Publication of UA74160C2 publication Critical patent/UA74160C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Винахід стосується нової групи фенілпіперазинів з цікавими фармакологічними властивостями, вони мають високу спорідненість до рецептора допаміну D2 та до площадки засвоєння серотоніну. (І)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується групи нових похідних фенілпіперазину формули (І) ут (Вл)а () х-мМ М-(СНух
КК / в / х ФО 5 170 у де: - Х - це 1) група формули 54 5 І0)
У-- 55-М У (00);
БІ у якій сч - 54 - водень або галоген - Зо та Зз - незалежно один від одного водень, алкіл (1-6С), феніл або бензіл, (о) - 54 - два атоми водню або оксогрупа, - З5 - Н або алкіл(1-4С), -М- С, О або 5 о зо - або 2) група формули (Се) сок (2) «- о «
Го м. 81 де 55 має вищенаведене значення, а К - Н, алкіл (1-43), алкоксіалкіл (2-6С), алкеніл (2-4С) або алкініл (2-45), З або 3) група формули с (3)
І» Х н 7 8) -І ве КИ - б 20 де 55 має вищенаведене значення, а 7 - С, О або М, або 4) група формули (42) / й
Ф) ко 8 во де 55 має вищенаведене значення, або 5) група формули б5
З (5) х б) );
БІ
76 де 55 має вищенаведене значення, а А - О або М, прив'язаний до піперазинового кільця у позиції 5 або 8, або 6) група формули
Зв 8) 51 " | в
ВІ де 55 має вищенаведене значення, а Зб та 57 представляють атоми водню або оксогрупу, або 7) група формули хх й см / (0) (5) г ! «в) де одна з пунктирних ліній представляє подвійний зв'язок, 54 має вищенаведене значення, а с
РАТ-О: азот або Р-Т- азот,а 0О-С - або Р-О- азот, а ТАС або С-СНУ3 « або Р- азот, а Т і 0) - вуглець або Р- азот, Т - вуглець і О - сірка - - т має величину 2-6; - п має величину 0-2; - К5 та Кб - незалежно один від одного Н або алкіл (1-3С); або К-Ке представляють групу («СН»). р, де р має « значення 3-5, - КЕ, - алкіл (1-33), алкоксі (1-3С), галоген або ціан; або Ке-К7 (К; у позиції 7 індольної групи) представляє - с групу «СН»)д; де 4 має величину 2-4, ч та їхні соли, що виявляють велику спорідненість до рецептора допаміну Ю о й є добрими інгібіторами -» повторного засвоєння серотоніну (ІЗС).
Перевага у винаході віддається сполукам формули (І), де Х представляє групу формули (1), (2) або (3), У якій символи мають наведені вище значення, та їхнім солям. -і Особливу перевагу мають сполуки формули (І), де Х - група формули (1), у якій 54-Н, 52-СН»з, Зз3-Н, 5уд- ї» оксо, 55-Н, а У - кисень, т-3, К5-Ке- водень, п-0 або 1, а К7-5-фтор, та їхнім солям.
Встановлено, що сполуки згідно з винаходом мають високу спорідненість як до рецептора допаміну О », так -й і до площадки засвоєння серотоніну. Таке сполучення є корисне для лікування шизофренії та інших психічних бу 50 розладів, бо дозволяє більш повне вилікування усіх симптомів хвороби (наприклад, позитивних та негативних симптомів). с2 Однак деякі сполуки формули (1) є (частковими) агоністами рецепторів допаміну Ю», що робить їх особливо придатними для лікування хвороби Паркінсона.
Ці сполуки виявляють активність як антагоністи рецепторів допаміну О »5, оскільки потенційно антагонізують викликаній апоморфіном бентежливій поведінці у мишей. Ці сполуки виступають також як інгібітори засвоєння о серотоніну, бо потенціюють викликану 5-НТР поведінку у мишей.
Ці сполуки активно діють у терапевтичних моделях, чутливих до клінічно значущих антипсихотиків (тобто ко обумовленої реакції уникання: Мап дег Неудеп 85 Вгайтога, Вепам.Вгаійп Кез., 1988, 31: 61-67), а також антидепресантів або анксіолітиків (наприклад, придушення викликаної стресом вокалізації: мап дег Роеї еї аї., 60 Ревуспорпаптасоїіоду, 1989, 97: 147-148)
У протилежність клінічно релевантним антагоністам рецептора допаміну ЮОо зазначені сполуки не мають особливої схильності викликати каталепсію в гризунів і як такі, видимо, спричинюють менше екстрапірамідальних бічних явищ, ніж відомі антипсихотичні препарати.
Здатність інгібувати повторне засвоєння серотоніну, притаманна цим сполукам, може пояснювати 65 терапевтичний ефект, що спостерігається у моделях поведінки, чутливих до антидепресантів або анксіолітиків.
Ці сполуки можуть застосовуватися для лікування уражень або захворювань центральної нервової системи,
спричинених порушеннями або у допамінергічній, або у серотонергічній системах: агресії, занепокоєної поведінки, аутизму, запаморочень, депресій, розладів мислення або пам'яті, хвороби Паркінсона, а особливо шизофренії та інших психічних розладів.
Фармакологічно прийнятними кислотами, з якими сполуки згідно з винаходом можуть утворювати зручні приєднані солі, є, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота та органічні кислоти, такі як лимонна, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсульфонова, матансульфонова та нафталінсульфонова.
Якщо ці сполуки утворюють центр хіральності, то як рацемічна суміш, так і окремі енантіомери охоплюються 7/0 обсягом винаходу.
Сполуки та їхні солі з приєднаними кислотами можна одержати у формах, зручних до вживання, за допомогою відповідних процесів з участю допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв.
Сполуки формули (І) можна приготувати реакцією сполуки формули
І
75 (1 х- МН а) у лужних умовах зі сполукою формули (1) (ве 1-СН)т г й а) в: с в (8)
В обох формулах символи мають значення, що наведені вище, а І - так звана вихідна група, наприклад, атом водню або мезилатна група. о
Піперазинові сполуки формули (ІІ) можна одержати |згідно з заявками ЕР 0138280, ЕР 0189612 та/або ЕР 09007921 або аналогічним чином. ке,
Піперазини формули (ІІ) можна готувати, як вказано на схемах (і-їім) нижче. Деякі шляхи призводять до «- одержання оптично чистих похідних піперазину. а он чІ ра сі й сі 325 уко с- у ня рого не .н КО - о, ув с 1 он 2 4 МЕ
КК о Мо он х р нас нижню « й Солюн СХ ш Спіогобепаепе ши т ог МН І150еС г - с ес ук -- я г" Схема (ї) "» о сі Н 1 сі н 2
І: і тк х вон
Би о - ІРгО-СО-М-М-СО-ОіРг ж рейуТЬ - о: о їФ -І .
Нд нМ(свІСНіСЇ) ро «сню» - 56 6: |. твій т- СХ, МОВ що Я Шо
МН; шк ! гу (о)
Схема (ії) (42) с н ро Н с р. 1 ех СНІОМЕКОН з ОП -н т - ЖЛ7т -акю о: Моз іме) 60 б5
З
СОС ВСЕА.НСІ Ух «вії ї, Мов - г»
Схема (1) 5 зате І ше се нмоовоню
Сов я веорях --- -х до -277 чжоще КСО 5 ВА НаУРає
МО З н н ос шк: ШК ля нн ще й
Схема (їх)
Вихідні сполуки формули (І) можна приготувати способами, відомими для аналогічних сполук, |див., наприклад, Огдапіс Ргосезз Кез.апа ЮОеу. 1997(1), 300-310). Винахід далі пояснюється наступними прикладами:
Приклад 1: приготування сполуки а.і (див, схему Ї) сч
Етап 1 (схема і): До розчину хлорнітрокатехолу (6,45г, З4ммоля) у сухому діметилсульфоксиді (ДМСО) (5Омл) додають порошок Маон (2,72г, б8ммолів). Після перемішування ЗО хвилин додають розчин (8)
К-гліцеролкеталмезилату (8,0г, Звммолів) у ДМСО (20мл) і суміш нагрівають при 802 24 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у воду (200мл), підкислюють 1М НОСІ та екстрагують метил-трет-бутилетером. Органічну фракцію промивають водою та сушать на Мо5О»,4. Після Га») зо видалення сушильного агенту та розчинника у вакуумі одержану олію піддають швидкій хроматографії (510 5, елюент поліетилен/ацетон 3:1). Вихід 5-кеталю 9,29г (9095). ее,
Етап 2 (схема і): до розчину 5-кеталю (З1г, 102ммоля) в оцтовій кислоті (120мл) додають З590о-ний розчин «--
НВг в оцтовій кислоті (8Омл) і суміш обертають 2 години в обертовому випарнику на водяній бані при 5026.
Реакційну суміш розбавляють етанолом (9695, 250мл), охолоджують соляно-крижаною сумішшю, після чого З поволі додають 250мл 5095-ного водяного розчину Маон, підтримуючи температуру нижче 1520. Після додання ч- 250мл етанолу та 250мл води реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин. Після цього додають біля 300 мл концентрованої НСІ та воду й екстрагують суміш етилацетатом. Після промивання органічної фракції 5уо-ним МансСо»з(4х50Омл) розчинник видаляють у вакуумі, а одержану олію піддають швидкій « хроматографії (5105, елюент поліетилен/ацетон 3:1).
Вихід 20,5г (8195) К-бензодіоксану у вигляді жовтої олії. - с Етап З (схема і): До розчину К-бензодіоксану (20г, 8ммоль) у діметилформаміді (ДМФ) (200мл) додають КОН и (4,56г, 8ммоль). Після охолодження червоного розчину крижано-ацетоновою сумішшю додають 2Змл є» діметилсульфату й перемішують реакційну суміш 1,5 години при кімнатній температурі. Потім додають ще 4,56г
КОН при охолодженні й перемішують суміш при кімнатній температурі 16 годин. Додають 700мл води та екстрагують продукт етилацетатом. Останній видаляють у вакуумі, а одержану олію піддають швидкій -і хроматографії (5іО5», елюент поліетилен/ацетон 4:1). Виходить 12,3г (5895) К-метоксіметилбензодіоксану у їх вигляді жовтої олії. (41329- -972 (метанол).
Етап 4 (схема Її). До розчину К-метоксіметилбензодіоксану (5г, 19ммолів) у етанолі (10Омл) та етилацетаті - (5Омл) додають каталітичну кількість 10956 Ра/С та трусять розчин під атмосферним тиском Нг при кімнатній
Ге» 20 температурі. Після того, як розрахована кількість Н 5» буде засвоєна реакційною сумішшю, каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують у вакуумі. Вихід З,7г (10090) відповідної анілінової сполуки. ме, Етап 5 (схема і): Анілінову сполуку (4г, 2ммоля) та ВСЕА, тобто НМ(СН оСНоСІ)». НОСІ (3,7г, 2ммоля) розчинюють у хлорбензолі (100мл). Суміш нагрівають до 150922 16 годин, концентрують у вакуумі та очищують швидкою хроматографією (5105, діхлорметан/метанол/гідроксид амонію 92:7,5:0,5). Вихід піперазину 3,67г (6895). 29 Приклад 2: Приготування сполуки Мо126 (ФІ Шлях, тобто реакцію сполуки (ІІ) зі сполукою (ІІ), описаний вище. Мезилати формули (І) одержують з відповідних спиртів відомими способами, наприклад, з МеСІ/ЕБМ. о Суміш піперазину а.ії (3,бг, 13,бммоля), 5-фторіндолмезилату (4,1г, 15,1ммоля), триетиламіну (2мл) та каталітичної кількості КІ у СНЗУСМ (10Омл) нагрівають зі зворотним холодильником 18 годин, після чого бо концентрують реакційну суміш у вакуумі та очищують хроматографією (5іО», діхлорметан/метанол/гідроксид амонію 92:7,5:0,5). Вихід становить 3,77г вільного лугу (олії). Вільний луг розчиняють в етанолі й додають 1 еквівалент розчину фумарової кислоти в етанолі. Після видалення розчинника одержують сполуку Мо126 (4,3Зг, вихід 5796). |(4529- -22 (метанол).
Приклад З: приготування сполуки б.ії (див, схему Її) 65 Етап 1 (схема ії): Розчин амінофенолу (37,3г, 198ммолів), метилефіру 5-молочної кислоти (2Омл) та трифенілфосфіну (58г, 220ммолів) у тетрагідрофурані (ТГФ) (2000мл) охолоджують крижано-соляною сумішшю (температура «102С). Далі поволі додають розчин ефіру азодікарбокислоти (ЕАДК) (4Змл, 218ммолів) у ТГФ (400мл). Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують у вакуумі й додають до осаду етанол (500мл) та Збуо-ну НСІ (125мл). Суміш нагрівають до 1002С (виділення газу). Після охолодження цільову сполуку відфільтровують і промивають 9695-ним етанолом (біля 10Омл). Вихід 42г (8796).
Етап 2 (схема ії): Аналогічно етапові 4 у схемі і.
Етап З (схема ії): Аналогічно етапові 5 у схемі і, закінчується одержанням піперазину б,ії.
Приклад 4: приготування сполуки Мо89
Шлях - реакція сполуки (ІІ) зі сполукою (І) - описаний вище. Реакцію проводять, як у прикладі 2, починаючи з піперазину Б,ї. Вихід сполуки Мо89 5896, (Ф1329- -242 (метанол).
Приклад 5: приготування сполуки с.їїї (див, схему ії)
Етап 1 (схема ії): Розчин бензоморфолінону (10г, 41ммоль; див. схему її, етап 1) з порошком КОН (2,3Гг, 41ммоль) у ДМФ (100мл) охолоджують кригою (температура «102С). Додавши 1 еквівалент (2,55мл, 41ммоль)
Меї, реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі біля 1,5 годин і виливають у воду. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід сполуки МСНз тТОг (9590), точка плавлення 191-192;
Іри 7,5 (у ТГФ).
Етап 2 (схема ії): Аналогічно етапові 4 у схемі і.
Етап З (схема ії): Аналогічно етапові 5 у схемі і, закінчується одержанням піперазину с,її.
Приклад 6: приготування сполуки Мо121
Шлях - реакція сполуки (ІІ) зі сполукою (І) - описаний вище. Реакцію проводять, як у прикладі 2, починаючи з піперазину с,її. Вихід сполуки Мо121 4496, |Щ1у29- -282 (метанол). сч
Приклад 7: приготування сполуки д.ім (див, схему ім)
Етап 1 (схема ім): Піридин (8імл, Тмоль) додають до розчину 2-гідроксі-5-хлораніліну (143,5г, моль) у і) сухому СНоСі». Суміш охолоджують кригою (температура «10920) і поволі додають розчин 2-бром-2-метилпропіонилбромиду (16Змл, ТІмоль) у СНЬСІ» (10б0мл). Суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі й виливають до СНоСі» (5000мл) та води (2000мл). Органічну фазу промивають водою, с3
Зо сушать та концентрують у вакуумі до обсягу біля Тл. Осад відфільтровують, промивають СН 2Сі» та сушать.
Вихід 231г (79965) бромної сполуки, точка плавлення 172960. о
Етап 2 (схема ім); До суспензії бромної сполуки (б0г, 205ммолів) у воді (Фбмл) поволі додають при че охолодженні кригою концентровану сірчану кислоту (7/мл), потім 7095-ну азотну кислоту (1бмл) і перемішують ч протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після охолодження у крижаній воді осад відфільтровують, промивають водою та очищують хроматографією (5105, метил-трет-бутилетер). Вихід нітросполуки 49г (7190). -
Етап З (схема ім); До розчину нітросполуки (49г, 145ммолів) у ДМФ (500мл) додають К»СОз. Суміш нагрівають 1 годину при 1502С, потім охолоджують і виливають до суміші води з етилацетатом. Органічну фракцію промивають бікарбонатом натрію (590о-ний водний розчин), НСІ (2М) та воді відповідно. Розчинник « видаляють у вакуумі, а осад очищають швидкою хроматографією (ЗО 5, метил-трет-бутилетер / поліетилен 40...1:1). Вихід 23г (6296). - с Етап 4 (схема ім): Аналогічно етапові 4 у схемі і. а Етап 5 (схема ім): Аналогічно етапові 5 у схемі і, закінчується одержанням піперазину дм. "» Приклад 8: приготування сполуки Мо115
Шлях - реакція сполуки (ІІ) зі сполукою (І) - описаний вище. Реакцію проводять, як у прикладі 2, починаючи з піперазину . Вихід сполуки Мо115 20905. -і Сполуки, наведені нижче у таблицях, були одержані способом за вищенаведеними прикладами. з сютуатю хо ре в ям! 00к000(2|А РІ 1 1910000опяяк - о вемааз и: нон носнюн 00-00
Фі 151 вен р вв с р винне рн кв нев 5 р нн рн вв 01058 вв но 19 р вн кра внрнрновєнюн 10120 о в рт ве нурнін 0020-0040 било, вісвосваєввн т в рт ве нрннт р вивин в ря винні рт вернн ню веваввснвисв в внрженаю 9 ра внрнрновєнюн 20 рот ве ясна норов вв 18 вон нвосни 1111191 16. 1 зісснз|і но 5Б-сі /- -1-1-- - - |81-85-Н тва
НН в пише: синя в н после тання -- шин пиши о пиши оси а -- 18 ПсЕниЕи сти
Іво І я шинснся Сни виш е-- Яе-- еи---- з
Ту і ке 5-5 ве о: о - 5: зр
ШІ исзи шипа Ен 2-й : де ок поЕлЕс яння ш-е я в - ; ше пинише: лиш о орав Ен ; Сл 5-
ЕІ ННІ. ЕЕ щ з ШІ Я рН Ф 7 о е во ій ин тіттвеєт ши чи ная ----- пів ш- м
НН ВоНЕЕе на « ве з юо-- в чи й шин ши и НЯ пт о: йо Ав ; СВ же ---- Вл зи нини т
Те км ШО ян різ в и З шиншили з ванн ї ви с БО. г» -53 о: шиє ВиЕанине ния » он - 1 - з шия ост УВи-Н-- ----ї- т -59р- Що АН; позиція 2 рн кисла сних ги
НИ 0 --- 5 ЯН тю шви НН рН
Ф ле --НЬ Я пиши ---
Не з аю Вика: шини
ЕВ ре-- ----- пия-- З й ; Зо слслисл нн Викинкне нини
ВСЕ
---й век З о ЕН пише: слини й п
ЕЕ Б в з плели ЩЕ пероуенея ет 8 :
то а (інн носнюснююсно 1.11 (вн та двеону нове зснюснюююн о 1.010111 а двеоні но те снюснюююн о). вн ра рн но но зснооснснюсні 1.11 ва вон но БЕ овснооснснюсні вин 12 вн Но ле вснооснснюсні вин в вв нон вк ввин ю 8 | 1 рівінІно но 1-00 0505 0 воно вевовно вв де нні но 11111021 015055 Бичохо осо Бісвасввен вт (денні ненні в 11 де нні но 11110212 50505 Бичохо осо Бісвасввен в ве нн 0200200 (Басохо осн вісвосввен вору вюрнону вк 00020005 Високо вас вісн сю ве нон вк 00000002 0200200с (Бисохо вогні вісвасввен екол ве нон т 11111101 0-00 | (басоко вого есваеввен ва 11 дво нуінот 11111111 15055 Бачохо Восон Бісвасввен 1811 донні 11111121 15103 4 битою, Восрінепу, Вісвзеввені в 11 де нн вк 71111111 15055 дВачохо, Восрвепу, візвосввен 11 де нінот 11111111 12055 дБачохо, Восрвепу, візвосввені яв 12 8 нн но аснооснаєнясна усві ва вон но БЕ вснооснєнсна у винм рова дврінун те снюснюнюна З... ве 1а |в нон но вснюснютюно 1.0 вн ва |з ну нове снюснююн о 1.0 вн га двеону но тя снюснюєно 31101111 за вен нн 00020020 ро баса восозни віввинО с ал ве нов 00002020 0200200с (Високо, вогОонт вісвасввен вал ве ння 02020200 Бичоховосооне вісвасвнО 000 вл ве нн 02020 02020 (Бисохо восени вт воно нів 77111100 1-0 | (Васоко восввеснвіеввен ок ве нІні тя 00000011 |: ватою, восввсснувітенн 00 ме 11 де нні я 77711110 12055 дВичохо, Восрепам, вісваеввсні ме 11 де нуновк 77711111 15055 ДВачохо, Восрепам, вісваеввсні юр Веою виь звивин 0 яв рон но вснооснюєсн 11. внн110 с ма а воно нон йсноснюєсья вин
І» ла а воно но ве фмсноснютосна У... внН ля 11 де нн но 50505 Бичохо, Восваесна вісввен мо 1 де нн вк 11111101 015055 Бачохо, Восваесна вісввен що 12 знов нооюнюєю о 0023113 мк га двеонуно вк зснюсні 31-11 щі ме воно но вк вснюсні 1201 - ме а воно носно вснюсні 11
Фі 0 | | т вон ні но 11111100 0031 бах осв вів кл дво нн вк 11111101 05055 Бачохо, восввена вісваен
Що же 1 дво нн вк 71111111 1505 с бачохо, восввена весен 1 до ніноі нс Бичохо, восввесна вісваен вв 71 де но нок 11111111 1510345 Вачоховиетої, Восвзеввесно вл ве нон вк 00002020 020020 с (Високо, вісн, Восвасввссня щі ев вну новк снюсні 03021 їй 60
ЕЕ
(У метанолі) вух 1ляя 1 зна ви бо З Вільний луг 203-4 -
фея 00011000 ет 00117801 в льш 17155113 5 вет 00110031 в влив 103 вве 01101110 лю (МаФумавато/ 01116 шен ше тн о вл 16 вл 114 пили ни Но З ПО 5 Вльийлуюо 0000 АморФо г пе ши і о вльил 10люю 10 пи нших нш
ПЕТ НИ НЕ НИ ПО о Вльшилє 1 лю 17111113 я пвеумают 0010 змиває 100000 ва Пвеумаат 10 м5ю 11 5 влия 176713 во Вльиялє 10 люю 10 ши ши нин в Ваеумат 1100 любо 1 сч от (МаФумават 0000 моде о явора 1103 пев люю 101 ше ши нин в ваеумат 0100 ви 100 Ф зо вк пбеумют 0000 бюд) 10003 Ф ва (Фумавато 000000 АМФ пес ник шим пи - ше ше: тн - з вв Пвеумат 10 бюде) 1111 к ше ни нин вв 71101 ад Амф 11 сю дея « ю яю 0271 юдю 10000 З с ши ше лІ ши в вет 0100 ю30010
І» я (МаФумават 0000 оодіде) ни ин о зн о 4 вт 0001000в5010 - зве 00100022 ав вл 0010056 з. в вльиє 1767111 - во вльиялє 110я3 я. во пвеумат 001005 0100000
Ф ве Вльиялє 010 пов 100003 о вв вльиялє 010бюю0 вк льний 17 ою 71771113 воль 010056 во ММаФумавато/ 00000166 о пли нших вве 00010011 ю в Вльшилє 1 люду 17771113 в Пвеумаат 170 9ю 0101 во пис зн нг о пси нн жи вв Вееумат 10001550 пси нин ши вв Вльшиля 0000 бюд 10 бе вв Вльшилє 1 смефе) 1:
Свв 00071101 ва Фумарат Скло 128 (вільний луг) К-конф.
пис ши нс п ши с ни шт о я Вл 0000 явмх 00000000 ши ис ши ис по 6 дФумаато 000111бюг пили ши низ По о ни ис ши ис По тумб во дФумавато 000011бо1 в дФумавато 0011 вав 00001000 і ва Вілннялє 0100 лю 0100 вельми 0010 любо вк оВілнняялє 010 люрюю 0100 вв пвеумат 0000» 20 вв Вльмилї 0100 сю 000000 яю в Вільняяля 1 сю 000 явні см 25 ва Вльмйлу Зою о воль 01000 віник 10004000 воль 01000300 вовни 10008530 Ф зо нини зни нг По Ф в умах сю 139 вільнийлуд нор - « з влив к зо Вл 01000 ковій 100500 лев Вльвийлує Зою воль 01000 « ю він 10004600 З с воль 01000 ов Вільняяля 00 тло 000
І» Соло Вільнийлуго 1 лелеідее)//ї1 вия 00001000 - відн 10940000 2 воль 0100030 - я.
Ф о о жовілнняялє 010 лю 01000 т зволяє 000 любо

Claims (4)

  1. Формула винаходу 65 1. Похідні фенілпіперазину формули (І)
    Я вн о Х-М 0 ОМ-(СНа- " и їх І: її ЕК де: Х - це 1) група формули то с дО) і с ба ку: ШИ й й у якій 51 - водень або галоген, 5» та За - незалежно один від одного водень, алкіл (1-6С), феніл або бензил, За - два атоми водню або оксогрупа, Зв- Н або алкіл(1-4С), і У - С, О або 5, с або 2) група формули со) (о, ях о о о «со 2 й де 55 має вищенаведене значення, а К - Н, алкіл (1-43), алкоксіалкіл (2-6С), алкеніл (2-4С) або алкініл (2-45), або 3) група формули - ї ; (3) НМ 5 « ші с :з» 91 де 55 має вищенаведене значення, а 7 - С, О або М, або 4) група формули і (4) І щ» -
    (22) СЯ (42) де 55 має вищенаведене значення, або 5) група формули о ; (5)
    о " іме) с З 60 9 де 55 має вищенаведене значення, а А - О або М, зв'язаний з піперазиновим кільцем у позиції 5 або 8, бо 6 в або 6) група формули й (в) ни 9 де 55 має вищенаведене значення, а Зб та 57 - атоми водню або оксогрупу, або 7) група формули Т (7 яд й де одна з пунктирних ліній являє собою подвійний зв'язок, 54 має вищенаведене значення, а РАтТе О- азот або Р-Т-азот, а 0О-С або Р-О-азот, а ТАС або С-СНУ або Р-азот, а Т і 0 - вуглець або Р-азот, Т - вуглець і 0 -- сірка, сч т має величину 2-6; Ге) п має величину 0-2; К5 та Кб - незалежно один від одного Н або алкіл (1-3С); або Ке-Ке являють собою групу «(СН 5) р, де р має значення 3-5, о зо К, - алкіл (1-33), алкокси (1-33), галоген або ціан; або К-К. (К; у позиції 7 індольної групи) являє собою групу «СН»)д; де 4 має величину 2-4, та їхні солі. (Се)
  2. 2. Сполука за п. 1, у якій Х являє собою групу формули (1), (2) або (3), а символи мають значення, - наведені у п. 1.
  3. 3З.Сполука за п. 1, у якій Х - група формули (І), де 54-Н, 52-СН»з, З3-Н, 5/-чокКсо, Зв6-Н, а У - кисень, т - З, чІ КБ-Ке-водень, п - 0 або 1, а К. - 5-фтор, та її солі. м
  4. 4. Спосіб одержання сполук за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (1) уко ЛВ х-М Мн « -- ші с піддають реакції в лужних умовах зі сполукою формули (1) . (пл, а) » "и ; св Кк М - ї» щ причому в цих формулах символи мають значення, як у п. 1, а | - так звана вихідна група.
    - 5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п.1 як діючу речовину, додану в ефективній кількості. Ге» 20 6. Спосіб лікування розладів ЦНС, який відрізняється тим, що застосовують сполуку за п. 1. ме, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2002032313A 1999-08-23 2000-08-22 Похідні фенілпіперазину UA74160C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1012888 1999-08-23
EP99202710 1999-08-23
PCT/EP2000/008190 WO2001014330A2 (en) 1999-08-23 2000-08-22 Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74160C2 true UA74160C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=26153354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002032313A UA74160C2 (uk) 1999-08-23 2000-08-22 Похідні фенілпіперазину

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7067513B1 (uk)
EP (1) EP1212320B1 (uk)
JP (1) JP4919565B2 (uk)
KR (1) KR100634039B1 (uk)
CN (1) CN1155596C (uk)
AR (1) AR031526A1 (uk)
AT (1) ATE299142T1 (uk)
AU (1) AU772189B2 (uk)
BR (1) BR0013498A (uk)
CA (1) CA2379021C (uk)
CZ (1) CZ298533B6 (uk)
DE (1) DE60021194T2 (uk)
DK (1) DK1212320T3 (uk)
ES (1) ES2244469T3 (uk)
HK (1) HK1051199A1 (uk)
HU (1) HUP0203194A3 (uk)
IL (2) IL148218A0 (uk)
MX (1) MXPA02001919A (uk)
NO (1) NO321887B1 (uk)
NZ (1) NZ517900A (uk)
PL (1) PL201178B1 (uk)
PT (1) PT1212320E (uk)
RU (1) RU2246494C2 (uk)
SI (1) SI1212320T1 (uk)
SK (1) SK287018B6 (uk)
TR (1) TR200200460T2 (uk)
TW (1) TWI286136B (uk)
UA (1) UA74160C2 (uk)
WO (1) WO2001014330A2 (uk)
ZA (1) ZA200201829B (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200200460T2 (tr) 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
AU2002258971A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
WO2003095434A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
TWI285639B (en) 2002-11-08 2007-08-21 Roche Palo Alto Llc Substituted benzoxazinones and uses thereof
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
BRPI0518370A2 (pt) * 2004-12-07 2008-11-18 Solvay Pharm Bv composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para preparar uma composiÇço, e, uso de um composto
CN101072563A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 索尔瓦药物有限公司 同时对多巴胺－d2受体和5－羟色胺重摄取部位具有亲合力的苯并二噁烷哌嗪衍生物
PL1824479T3 (pl) * 2004-12-08 2009-04-30 Solvay Pharm Bv Pochodne fenylopiperazyny o połączonym działaniu częściowego agonisty receptora dopaminowego D2 i hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
GT200600414A (es) * 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
TW200800306A (en) * 2005-09-12 2008-01-01 Wyeth Corp Sustained-release formulation and uses thereof
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5314896A (en) 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AR004229A1 (es) 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
NZ502252A (en) * 1997-07-25 2001-09-28 H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives useful for inhibiting serotonin reuptake and antagonism of 5-HT1a receptors
DE69819266T2 (de) * 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
BR9911843A (pt) * 1998-06-19 2001-03-20 Lundbeck & Co As H 4 5 6 7-indol e derivados de indolina, preparação e utilização dos mesmos
EP1089997A1 (en) * 1998-06-19 2001-04-11 H.Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
TR200200460T2 (tr) 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
PT1212320E (pt) 2005-11-30
SI1212320T1 (en) 2005-10-31
KR100634039B1 (ko) 2006-10-17
SK2492002A3 (en) 2002-09-10
HUP0203194A2 (hu) 2003-01-28
WO2001014330A2 (en) 2001-03-01
HUP0203194A3 (en) 2004-01-28
NO20020810L (no) 2002-02-19
RU2246494C2 (ru) 2005-02-20
JP2003507454A (ja) 2003-02-25
AU772189B2 (en) 2004-04-08
TWI286136B (en) 2007-09-01
AU7411800A (en) 2001-03-19
US7456182B2 (en) 2008-11-25
NO321887B1 (no) 2006-07-17
CZ2002619A3 (cs) 2002-08-14
CN1155596C (zh) 2004-06-30
IL148218A0 (en) 2002-09-12
MXPA02001919A (es) 2003-07-21
US7605162B2 (en) 2009-10-20
US20090143406A1 (en) 2009-06-04
CA2379021C (en) 2009-10-27
ATE299142T1 (de) 2005-07-15
AR031526A1 (es) 2003-09-24
HK1051199A1 (en) 2003-07-25
NZ517900A (en) 2003-08-29
PL364821A1 (en) 2004-12-13
ES2244469T3 (es) 2005-12-16
DE60021194T2 (de) 2005-12-22
NO20020810D0 (no) 2002-02-19
CA2379021A1 (en) 2001-03-01
DK1212320T3 (da) 2005-08-08
IL148218A (en) 2007-05-15
SK287018B6 (sk) 2009-09-07
US20060293313A1 (en) 2006-12-28
PL201178B1 (pl) 2009-03-31
ZA200201829B (en) 2003-08-27
CN1390214A (zh) 2003-01-08
US7067513B1 (en) 2006-06-27
JP4919565B2 (ja) 2012-04-18
BR0013498A (pt) 2002-05-14
TR200200460T2 (tr) 2002-06-21
EP1212320B1 (en) 2005-07-06
DE60021194D1 (de) 2005-08-11
WO2001014330A3 (en) 2001-08-02
KR20020057949A (ko) 2002-07-12
EP1212320A2 (en) 2002-06-12
CZ298533B6 (cs) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74160C2 (uk) Похідні фенілпіперазину
ES2271967T3 (es) Compuestos de piperazina y piperidina.
DE60221684T2 (de) Antibiotika mit doppelwirkung
MX2015004787A (es) Compuestos antiviricos para el virus sincitial respiratorio.
CN105377846A (zh) 有机化合物
AU2019211383A1 (en) Sulfonamide derivatives for protein degradation
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
CN110041327A (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
JPS61134379A (ja) アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
FR2891829A1 (fr) Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010521528A (ja) Ｃｎｓ活性化合物としてのインドリジン及びそのアザ類似誘導体
RU2007125660A (ru) Фенилпиперазиновые производные с сочетанием свойств неполного агонизма к рецепторам дофамина-d2 и ингибирования повторного поглощения серотонина
RU2009138136A (ru) Новый способ получения соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]1н-индол-5-карбонитрила 701
AU2007236046A1 (en) Thiazolyl-dihydroquinazolines
RO119196B1 (ro) Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului
KR20050075281A (ko) 씨엔에스 질병의 치료를 위한 도파민-디3 리간드로서헤테로아렌 카복스아미드의 용도
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
CN104418842A (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
HU207863B (en) Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them
KR20070087644A (ko) 도파민-ｄ2 수용체 및 세로토닌 재흡수 위치에 대한친화도를 함께 갖는 벤즈디옥산 피페라진 유도체
KR20040015270A (ko) 축합 환식기를 가지는 환상 디아민 화합물
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
AU2002250983B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
FR2831884A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JP2002527515A (ja) 精神障害の処置のための３−テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類