JP2010521528A - Ｃｎｓ活性化合物としてのインドリジン及びそのアザ類似誘導体 - Google Patents

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Abstract

本出願は、例えば抗精神病薬として医療用途のある、下記一般式(I)のインドリジンベース化合物及びそのアザ類似体に関する。
【化１】

Description

統合失調症並びに双極性障害の躁病相、急性特発性精神病、及び激しい精神の興奮を特徴とする他の状態などの他の精神障害は、判断を下す際に重い障害を示し、妄想及び幻覚を伴うことが多い。統合失調症は人口の約1%に発症し、発症した患者の約5〜10%が自殺する。その社会にかかる費用は数十億ドルと見積もられるので、統合失調症及び他の精神障害の治療に有効な薬理学的措置の選択肢を提供することが非常に要望されている。
現在、過剰なドーパミン活性が統合失調症の主な根元的理由であると考えられている。この仮説は、現在入手可能なほとんどの抗精神病薬がドーパミンD2受容体アンタゴニスト、いわゆる神経弛緩薬であるという所見によって支持される。定型神経弛緩薬の例は、ハロペリドール、ロキサピン、ピモジド、フェノチアジン誘導体、例えばクロルプロマジン及びフルフェナジン、又はチオキサンテン誘導体、例えばチオチキセンである。しかし、それらの強い選択的なD2拮抗作用のため、これらの第１世代の抗精神病薬は有害な錐体外路神経性副作用の相当な危険のみならずプロラクチンの高放出をもたらす。また、純粋なD2アンタゴニストは、いくつかの脳セグメント内におけるドーパミン受容体の過剰発現によって引き起こされる妄想及び幻覚のような精神障害のいわゆる「陽性症状」にのみ作用し、CNSの他領域内における低下したドーパミン作動性活性によって引き起こされると考えられている無感情又はアロギー等の「陰性症状」には無効である。最終的に、約30%の患者は定型D2アンタゴニストにあまりよく反応しない。
結果として、「非定型抗精神病薬」又は「第２世代抗精神病薬」が開発された。例としてクロザピン、リスペリドン、及びジプラシドンが挙げられる。非定型抗精神病薬は、第１世代抗精神病薬より複雑な受容体プロファイルを有し、そのうえドーパミン作動性D2受容体への高い親和性の結合及びドーパミン作動性D2受容体の抑制を示し、セロトニン作動性及び／又はアドレナリン作動性受容体のような他の受容体をも調節する。例えば、クロザピンは、2〜3のアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ムスカリン作動性及びヒスタミン作動性受容体とも相互作用し、標準的神経弛緩薬にほとんど反応しない患者に有効なことが判明した（Goodman&Gilman's “The pharmacological Basis of therapeutics”, Editor Laurence L. Brunton, 11th edition, 2005）。同様に、リスペリドン及びジプラシドンは混合D2/5-HT2a受容体アンタゴニスト及び5-HT1aアゴニストである。従って非定型性はドーパミン作動性D2拮抗作用に加えて5-ヒドロキシトリプタミン5-HT2受容体との相互作用からも生じうると示唆された。セロトニン5-HT1Aアゴニストとしても作用する化合物は、統合失調症の陰性症状をさらに緩和し、錐体外路症状の可能性を減じうる。
D2受容体の完全な遮断は、錐体外路運動機能障害などの副作用を伴うドーパミン活動性低下をもたらしうる。従って、この現存する抗精神病薬の欠点を克服するための新戦略は、部分ドーパミン受容体アンタゴニストの開発である。アリピプラゾール(aripiprazole)及びビフェプルノックス(bifeprunox)のような該化合物は「第３世代抗精神病薬」と呼ばれることもあり、ドーパミン受容体の過剰刺激がある場合にはD2のアンタゴニストとして作用するが、内因性ドーパミンによる刺激が不十分な場合にはこれらのD2受容体を活性化する。従って、このように部分D2アゴニストは「ドーパミン安定剤」として作用し、最小限の副作用の負担で完全な治療効力という利点を提供すると考えられる。
さらに、ドーパミン作動性D3及びD4受容体の調節は、精神疾患に付随する認知及び感情症状の治療に有用であると考えられる。
クロザピン、リスペリドン、ジプラシドン及びアリピプラゾールの化学構造を以下に示す。
Figure 2010521528
一実施形態では、本特許出願は、ドーパミン作動性D2受容体に高い親和性を示すが、5-HT2セロトニン作動性受容体、5-HT1aセロトニン作動性受容体及びドーパミン作動性D3及びD4受容体とも有意な親和性で相互作用する新規化合物を提供する。
本発明の好ましい実施形態は、例えば完全アゴニストの約50％までの内在性ドーパミン作動性D2活性を有することによって、D2受容体に部分ドーパミン作動性活性を及ぼす新規化合物に関する。
今や、驚くべきことに、一実施形態において、下記一般式Aを有するインドリジン誘導体が現代の非定型抗精神病薬の目標プロファイルを示すことが分かった。
Figure 2010521528
特に、さらに詳細に後述し、かつ請求項で示す化合物は、とりわけD2受容体に顕著な親和性があり、かつアリピプラゾールのような他の非定型抗精神病薬に匹敵するか又はさらに超える程度に5-HT2、5-HT1a、D3及びD4受容体に対する結合性をも示す。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の一実施形態は、下記一般式Iの遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩、可能な配座異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの形態の化合物に関する。
Figure 2010521528
式中、
Q1及びQ2は、相互独立にN、CH又はC-R1であり；
Q3は、Q1とQ2の少なくとも1つが窒素と異なる場合、CH又はC-R1であり、Q1とQ2が両方とも窒素の場合、Q3はCH、C-R1及びNから選択され；
mは0、1、2又は3であり；
いずれのR1も式Iのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ及びアルキルスルホニルアミノから成る群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、好ましくは無置換のシクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各シクロアルキルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、好ましくは無置換のフェニル、アミノ及びNR7R8で置換されていてもよい。
Xは下記式を有する基である。
Figure 2010521528
式中、
YはS及びOの中から選択され；
kは0、1又は2であり；
nは1〜5であり；
pは0、1又は2であり；
qは1又は2であり；
R2、R3、R4、R5及びR6は各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ及びアルキルスルホニルアミノから成る群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、好ましくは無置換のシクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してもよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10は、水素及びアルキルから独立に選択され；
R11はヒドロキシル、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)アルキル、ハロゲン-(C1-C3)アルキル又はオキソであり；
式Iのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする。
本発明の一実施形態は、下記式IIa〜IIdの遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物に関する。
Figure 2010521528
式中、
mは0、1、2又は3であり；
いずれのR1も式IIa〜IIdのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノから成る群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
Xは下記式
Figure 2010521528
（式中、
kは0、1又は2であり；
nは1〜5であり；
pは0、1又は2であり；
qは1又は2であり；
R2、R3、R4、R5及びR6は各場合、かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10は水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11はメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソである）
を有する基であり、
式IIa〜IIdの各ヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする。
本発明の１つの好ましい実施形態は、qが1である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、kが0である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、R4がフルオロ又は水素、特に水素である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、qが1でり、kが0であり、かつR4がフルオロ又は水素、特に水素である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、kが1である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、kが1であり、かつR11が好ましくはC1-C6アルキル、ヒドロキシル、又はオキソ基である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、kが2である、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。この実施形態では、2つの置換基R11は同一又は異なってよく、N-含有環の異なるC-原子又は同じC-原子のところにあってよい。好ましくは、2つの置換基が同一であり、それらが立体中心を形成しないように、同じ環C-原子に結合している。
本発明の別の実施形態は、
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；かつ
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルカルボニル及びフェニル(C1-C3)アルキルから選択される、さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb若しくはIIcの化合物である。
本発明の別の実施形態は、
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；かつ
R5及びR6が水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
さらに上で述べた式I又は式IIa、IIb、IIc若しくはIIdの化合物である。
本発明の好ましい実施形態は、下記式IIaを有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物である。
Figure 2010521528
式中、X、R1及びmは、さらに上で述べた意味を有する。
本発明の別の実施形態は、基Xが式IIaのヘテロ芳香族環系の2位、4位、5位又は6位に結合している、上述した式IIaの化合物である。
本発明の別の実施形態は、mが1であり、かつR1が一般式IIaのヘテロ芳香族環系の3位にある、上述した式IIaの化合物である。
本発明の別の実施形態は、Xが下記式
Figure 2010521528
（式中、pが0又は1であり、かつpとnの合計が3であり；かつR2〜R6がさらに上で述べた意味を有する）
である、さらに上で述べた式IIaの化合物である。
本発明の別の実施形態は、R4が水素又はフルオロである、さらに上で述べた式IIaの化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態は、下記式IIIを有する化合物である。
Figure 2010521528
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1、又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは1であり；
いずれのR1も式IIIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノから成る群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6は、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6は、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びへテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成していてもよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11がメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式IIIのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし、
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本発明の別の実施形態は、R4が水素又はフルオロである、上述した式IIIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、一般式IIIを有する化合物であり、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
一般式IIIを有する化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミルであり、
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4、R5及びR6が全て水素である、
一般式IIIを有する化合物である。
本開示の別の実施形態は、下記式IVを有する化合物である。
Figure 2010521528
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは1であり；
いずれのR1も式IVのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6は各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11が、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式IVのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし、
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本発明の別の実施形態は、R4が水素又はフルオロである、上述した式IVの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、 ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8であり；
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4が、水素、フルオロ、及びクロロから選択され、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が両方とも水素である、
上述した式IVの化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態は、下記式Vを有する化合物である。
Figure 2010521528
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは0であり；
いずれのR1も式Vのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6が各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11がメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式Vのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし；
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本発明の別の実施形態は、R4が水素又はフルオロである、上述した式Vの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
上述した式Vの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
Kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミルであり、
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4、R5及びR6が全て水素である、
上述した式IVの化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態は、下記一般式VIを有する化合物である。
Figure 2010521528
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは1であり；
いずれのR1も式VIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6が、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11がメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式VIのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし；
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、R4が水素又はフルオロ、好ましくは水素である、上述した式VIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
上述した式VIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミルであり、
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4、R5及びR6が全て水素である、
上述した式VIの化合物である。
本出願は下記一般式VIIを有する化合物をも開示する。
Figure 2010521528
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは1であり；
いずれのR1も式VIIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6は、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が、水素、及びアルキルから独立に選択され；
R11がメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式VIIのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし；
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、R4が水素又はフルオロ、好ましくは水素である、上述した式VIIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
上述した式VIIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミルであり、
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4、R5及びR6が全て水素である、
上述した式VIIの化合物である。
本発明の別の実施形態は、下記式VIIIを有する化合物である。
Figure 2010521528
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、k、m、n、p及びqは、さらに上で式Iの化合物について定義したとおりである。
好ましい実施形態では、
kが0、1又は2であり；
mが0、1、2又は3であり；
nが1〜5であり；
pが0、1又は2であり；
qが1又は2、好ましくは1であり；
いずれのR1も式VIIIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R2、R3、R4、R5及びR6が、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
R7及びR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
R9及びR10が、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
R11がメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
式VIIIのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とし；
その遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、R4が水素又はフルオロ、好ましくは水素である、上述した式VIIIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は、
kが0又は1であり；
mが0、1又は2であり；
pが0又は1であり；
nが2、3又は4であり；
qが1であり；
各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され;
R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され、好ましくは水素又はフルオロ、特に好ましくは水素であり；
R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
上述した式VIIIの化合物である。
本開示の別の好ましい実施形態は
kが0であり；
mが0又は1であり；
nが3であり；
pが0であり；
qが1であり；
R1が水素、又はホルミルであり、
R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
R4、R5及びR6が全て水素である、上述した式VIIIの化合物である。
本発明の特有の化合物は、
2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
N-[3-[4-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド、
5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-ヒドロキシメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
N-[3-[4-[4-(3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド、
5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
1-[5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
1-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
1-[5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
N-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
(s-trans)-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
(s-trans)-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
(s-trans)-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
(s-cis)-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
(s-cis)-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
(s-cis)-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3- カルボニトリル、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
3-ブロモ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-ブロモ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-ブロモ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-クロロ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-クロロ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-クロロ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-ヨード-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン、
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン、
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジンである。
本発明の化合物の他の例は、
5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
N-[5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
N-[5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
7-[4-[4-(2-クロロyフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
8-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
8-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
8-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジンである。
以下のように本発明の化合物を調製することができる。
下記式XIの化合物を下記式XIIを有する活性化アルキレンと反応させて下記式XIIIの化合物を得、
Figure 2010521528
次に式XIIIの化合物を必要に応じて精製後又は部分的に精製後、下記式XIV
Figure 2010521528
の化合物と化合させて下記式XVの化合物を得、
Figure 2010521528
（ここで、式XI、XII、XIII、XIV、及びXVのいずれにおいても、
R1、Q1、Q2、Q3、X、Y、n、R11、q、k、R2、R3、R4、R5、及びR6は、式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIについて上記及び請求項で定義するとおりであり；かつ
W及びVは、同一又は相互に異なっていてよい活性化基である）
かつ必要に応じて式XVの化合物に、必要に応じて（部分的）精製後、1つ以上の追加の基R1を付加して、さらに上で述べた式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIのいずれかの化合物を得る。
上記一般的方法では、活性化基は、ブロモ、クロロ、メシラート、トリフラート又はトシラートの中から選択される。
上記製造方法では、全てのR1基が一般式XIの出発原料中に存在してよい。或いは、1つ以上のR1基を式XVaの化合物に添加し、そこで1つ以上の水素原子を追加のR1基と置き換えて、さらに上及び請求項に記載のI、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの化合物を得ることができる。この合成は、以下に示すように、式XVaの化合物と、式XVIの化合物を得るための活性化前駆体との反応によって起こる。
Figure 2010521528
ここで、式XVa及びXVI中、
R1'は、ブロモ、クロロ、ヨウ素、ホルミル、ヒドロキシメチル、アルキル、オキシム、シアノ、アミノメチル、アシルアミノメチルの中から選択され；かつ
R1、Q1、Q3、X及びmは前記定義どおりである。
好ましい実施形態は、前記式XVIの化合物の合成を含む、本発明の化合物の製造方法であって、R1'がブロモ、クロロ、ヨウ素及びホルミルの中から選択され、かつR1'が、式XVaの化合物と、式XVIの化合物を得るための活性化前駆体との反応によって導入される方法に関する。活性化前駆体の例は、N,N-ジメチルホルムアミド中のN-ハロゲンスクシンイミド、次亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸ナトリウム及びオキシ塩化リン又は他の確立されたホルミル化反応体であり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中のN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド及びオキシ塩化リンである。
或いは、ホルミル基の導入で出発する２工程シーケンスでヘテロ環式環に基R1を結合させて下記式XVIaの化合物を得、
Figure 2010521528
引き続き式XVIaのホルミル基を変換して下記式XVIIの化合物を得ることができる。
Figure 2010521528
ここで、
式XVIIの化合物は、式I、IIa、IIB、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII及び／又はVIIIに含まれ、式XVII中、
R1''は、ヒドロキシメチル、アルキル、オキシム、シアノ、アミノメチル及びアシルアミノメチルの中から選択され、
かつQ1、Q3、X及びmは、さらに上記及び請求項の定義どおりである。
ホルミル基の基R1''への移行は、縮合反応、ホルミル基の還元又は縮合及び還元反応の両方の組合せを含む。
上記製造方法では、全てのR2、R3、R4、R5又はR6基が一般式XIVの出発原料中に存在してよい。或いは、さらに上及び請求項に記載され、かつ以下に示すように、式XVIIIの化合物の適切な前駆体基R2'、R3'、R4'、R5'又はR6'を変換することによって、1つ以上のR2、R3、R4、R5又はR6基を式XIXの化合物に導入して、式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIに含まれる式XIXの化合物を得ることができる。
Figure 2010521528
ここで、
式XIXの化合物は式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII及び／又はVIIIに含まれ、式XVIII中、
R2'、R3'、R4'、R5'又はR6'は、ニトロ、ホルミル及びアルキルオキシカルボニルの中から選択され、
かつ式XIX中、
R2、R3、R4、R5又はR6は、アミノ、ヒドロキシメチル、アルキル、オキシム、シアノ、アミノメチル、アシルアミノ及びアシルアミノメチルの中から選択され、
かつR1、Q1、Q2、Q3、X、Y、n、R11、q及びkは、さらに上記及び請求項の定義どおりである。
好ましい実施形態は、上述した式XIXの化合物の合成を含む、本発明の化合物の製造方法であって、R3がアミノ及びアシルアミノの中から選択され、かつR3が、式XVIIIの化合物と、式XIXの化合物を得るためのニトロ又はアミノ由来の適切な前駆体R3'との反応によって導入される方法に関する。
本発明の個々の化合物の製造については、本出願の実験パートでさらに詳細に述べる。
本発明の化合物は有用な薬剤であり、CNS系の種々の疾患の治療のために使用しうる。
ドーパミン作動性D2受容体に対するその顕著な親和性のためのみならず、セロトニン作動性5-HT2及び5-HT1a受容体におけるその調節力のため、本発明の一実施形態の本化合物は、双極性障害の躁病相、急性特発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物誘発性精神病、特に統合失調症などの精神疾患；注意欠陥多動障害(ADHD)；自閉症；双極性障害；認知機能障害；特発性又は薬物誘発性運動障害、例えばアキネジア及びジスキネジア；パーキンソン病；大うつ病性障害、物質誘発性気分障害又はうつ病の他の形態などの気分障害；パニック発作、社会恐怖症、又は全般性不安障害などの不安障害；強迫性障害；ストレス関連障害；嗜癖障害；睡眠障害；性機能障害；健忘及び／又は認知障害、特に認知症；ば拒食症及び過食症などの摂食障害；疼痛；並びにハンチントン舞踏病及び多発性硬化症などの神経変性疾患のような種々の疾患の治療用薬剤の製造のために有用でありうる。
本開示の別の実施形態は、本明細書、特に請求項に記載の化合物を投与することによって、双極性障害の躁病相、急性特発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物誘発性精神病、特に統合失調症などの精神疾患；注意欠陥多動障害；自閉症；双極性障害；認知機能障害；特発性又は薬物誘発性運動障害、例えばジスキネジア；パーキンソン病；又はうつ病から選択される疾患のある対象を治療する方法である。本発明の一態様によれば、本開示化合物で治療すべき対象が、前記疾患の事前診断に基づいて上記疾患の1つ以上の治療が必要であると決定された。
患者への投与前に、本開示化合物を医薬的に許容しうる賦形剤又は担体に加えてよい。従って、本発明の一態様は、本明細書及び請求項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物である。以後、いくつかの処方及び賦形剤の種類について述べるが、本発明はそれらに限定されない。
家畜又はヒトなどの哺乳動物対象に種々の経路によって本発明の医薬組成物を投与することができる。容易に想定できる投与方法として、経口、頬側、舌下、鼻、肺、及び直腸投与；静脈内、筋肉内、皮下、及び脳室内注射が挙げられるが、経口送達が好ましい。
錠剤、カプセル剤、ドラジェ(drage')剤、散剤、顆粒剤の形態又は液体若しくは半固体の形態で本発明の化合物を供給することによって経口投与を行うことができる。
本発明の式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)又は(VIII)の化合物、その異性体又はその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる担体、アジュバント、希釈剤などを含む医薬組成物として調製することができる。
例えば、本発明の化合物を油、ポリエチレングリコール又は注射剤を製造するために常用されている他の溶媒に溶解することができる。担体の適例として、限定するものではないが、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。食塩水及び5%デキストロース等の水溶性溶媒、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコール等の水不溶性溶媒に溶解、懸濁又は乳化させることによって本発明の化合物を配合して注射剤にすることができる。本発明の製剤は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤などのいずれの通常の添加剤をも含んでよい。
経口製剤は、例えば徐放剤、崩壊剤、充填剤、潤沢剤、安定剤、抗酸化剤、安定剤、香料、分散剤、電解質、緩衝剤又は保存剤を含んでよい。適切な賦形剤及び製剤は当業者に周知であり、例えばRemington（“The science and practice of pharmacy”, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000）のような標準的モノグラフに開示されている。典型的な徐放剤は、例えば、水と接触すると膨潤する当該薬剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロースエーテル、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリラート、ポリ酢酸ビニル、微結晶性セルロース、デキストラン又はその混合物である。本発明の医薬組成物は、崩壊剤、例えばアルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)、架橋CMC-Na、低置換ヒドロキシプロピルセルロース又はその混合物を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、さらに充填剤及び結合剤、例えば微結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース(無水又は一水和物)、圧縮性糖、デンプン(例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン)、アルファ化デンプン、フルクトース、スクロース、デキストロース、デキストラン、他の糖、例えばマンニトール、マルチトール、ソルビトール、ラクチトール及びサッカロース、シリコン処理した微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム又はその混合物を含むことができる。本発明の経口組成物は、潤沢剤、固結防止剤及び／又は流動促進剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムラウリルスルファート、硬化植物油、硬化ヒマシ油、ナトリウムステアリルフマラート、マクロゴール、グリセロールジベヘナート、タルク、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素又はその混合物を含むこともできる。
本発明の化合物の好ましい用量レベルは、患者の状態と体重、特定疾患の重症度、剤形、及び投与の経路と期間などの種々の因子によって決まるが、当業者は適宜選択することができる。1日に0.001〜10mg/kg(体重)、さらに好ましくは1日に0.03〜1mg/kg(体重)の範囲の量で本発明の化合物を投与してよい。個々の用量は、1日に約0.1〜500mg、好ましくは約1〜100mg/日、最も好ましくは約5〜100mg/日の活性成分の範囲でよい。用量を1日に1回投与するか、又は各分割分を1日に数回投与してよい。
本発明の別の態様は、上述した薬剤又は医薬組成物と、その使用説明書とを含むキットである。
本発明の薬剤は、例えば統合失調症又は双極性障害などの精神病の「独立型(stand alone)」治療として、1種の本開示化合物を含んでよい。
一実施形態では、併用療法で本開示化合物を他の有用な薬物と共に投与してよい。例えば、本発明の化合物を抗うつ病薬と併用して、うつ病関連の精神病、例えば双極性障害を治療することができる。同様に、本発明の化合物を認知エンハンサーと併用してよい。併用療法では、2種以上の有効成分を同一製剤によってか又は「キットの部品」、すなわち別個のガレヌス単位として供給することができる。また、2種以上の有効成分を同時又は逐次的、例えば間隔療法で患者に投与することができる。
（定義）
「アルキル」としては一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基がある。炭化水素鎖は直鎖又は分岐鎖でよい。「アルキル」は好ましくは1〜15個の炭素原子を有し(「C1-C15アルキル」)、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子を有し(「C1-C10アルキル」)、なおさらに好ましくは1〜8個の炭素原子を有し(「C1-C8アルキル」)又は1〜6個の炭素原子を有し(「C1-C6アルキル」)、場合によってはなおさらに好ましくは1〜5個の炭素原子を有し(「C1-C5アルキル」)、1〜4個の炭素原子を有し(「C1-C4アルキル」)、又はたった1〜3個の炭素原子を有する(「C1-C3アルキル」)。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、t-アミル等で例示される。
「アルキルアミノ」としては基-NHR'があり、R'は本明細書で定義したアルキル基である。
「アルキルスルホニル」としては基-S(O)2Rがあり、Rは本明細書で定義したアルキル基である。代表例として、限定するものではないが、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては基-S-Rがあり、Rは本明細書で定義したアルキル基であり、本明細書で定義したように任意に置換されていてもよい。好ましくは、「アルキルチオ」はC1-C6-アルキル-S-基である。代表例として、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルアミノスルホニル」としては基-SO2-NH-アルキルがあり、「アルキル」は、好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。最も好ましくは「アルキルアミノスルホニル」中の「アルキル」はC1-C6-アルキル基である。「アルキルアミノスルホニル」の例は、例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル又はブチルアミノスルホニルである。
「ジアルキルアミノスルホニル」としては基-SO2-N-ジアルキルがあり、「アルキル」は好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。最も好ましくは「ジアルキルアミノスルホニル」中の「アルキル」はC1-C6-アルキル基である。「アルキルアミノスルホニル」の例は、例えばN,N-ジメチルアミノスルホニル、N,N-メチルエチルアミノスルホニル又はN,N-メチルブチルアミノスルホニルである。
「アルキルスルホニルアミノ」としては基-NH-SO2-アルキルがあり、アルキルは好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。最も好ましくは「アルキルスルホニルアミノ」の「アルキル」は、例えばメタンスルホニルアミノ等のC1-C6-アルキル基である。
「アルキルカルボニル」としては基-C(O)-アルキルがあり、アルキルは好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。「アルキルカルボニル」は特に好ましくは-C(O)-C1-C6-アルキルであり、最も好ましくはアセチル、プロピオニル又はブチリルである。
「アルキルアミノカルボニル」としては基-C(O)-NH-アルキルがあり、「アルキル」は好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。「アルキルアミノカルボニル」は特に好ましくは-C(O)-NH-(C1-C6)アルキルである。
「ジアルキルアミノカルボニル」としては基-CO-N-ジアルキルがあり、「アルキル」は好ましくは上記「アルキル」の定義で特定した基から選択される。「ジアルキルアミノカルボニル」は特に好ましくは-C(O)-N-ジ(C1-C6)アルキルである。
「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」としては基-ORがあり、Rはさらに上で定義しら「アルキル」である。特定のアルキルオキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、1,2-ジメチルブトキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシアルキルオキシ」は基-OROR'を意味し、R及びR'は、さらに上で定義した同一又は異なる「アルキル」基である。
「アルキルオキシアルキルオキシアルキル」は基-ROR'OR''を意味し、R、R'及びR''は、さらに上で定義した同一又は異なる「アルキル」基である。
「アルキルオキシアルキルアミノ」は基-NH(ROR')を意味し、R及びR'は、さらに上で定義した同一又は異なる「アルキル」基である。
「N-アルキルオキシアルキル-N-アルキルアミノ」は基-NR(R'OR'')を意味し、R、R'及びR''は、さらに上で定義した同一又は異なる「アルキル」基である。
「アルキルオキシカルボニル」は基-C(=O)-O-Rを意味し、Rは、本明細書で定義したアルキル基である。好ましくは「アルキルオキシカルボニル」は(C1-C6-アルキル)オキシカルボニル基である。
「アルケニル」としては直鎖又は分岐鎖で、少なくとも1つの二重結合を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基がある。「アルケニル」は好ましくは2〜15個の炭素原子を有し(「C2-C15アルケニル」)、さらに好ましくは2〜10個の炭素原子を有し(「C2-C10アルケニル」)、なおさらに好ましくは2〜8個の炭素原子を有し(「C2-C8アルケニル」)又は2〜6個の炭素原子を有し(「C2-C6アルケニル」)、場合によっては、なおさらに好ましくは2〜5個の炭素原子を有し(「C1-C5アルケニル」)、2〜4個の炭素原子を有し(「C2-C4アルケニル」)、又はたった2〜3個の炭素原子を有する(「C2-C3アルケニル」)。特定のアルケニル基としてはエテニル(-CH=CH2)、n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(C(CH3)=CH2)等が挙げられる。好ましい「アルケニル」基はエテニル(ビニル)である。
「アルキニル」としては直鎖又は分岐鎖で、少なくとも1つの三重結合を有するアセチレン性不飽和ヒドロカルビル基がある。「アルキニル」は、好ましくは2〜15個の炭素原子を有し(「C2-C15アルキニル」)、さらに好ましくは2〜10個の炭素原子を有し(「C2-C10アルキニル」)、なおさらに好ましくは2〜8個の炭素原子を有し(「C2-C8アルキニル」)又は2〜6個の炭素原子を有し(「C2-C6アルキニル」)、場合によっては、なおさらに好ましくは2〜5個の炭素原子を有し(「C1-C5アルキニル」)、2〜4個の炭素原子を有し(「C2-C4アルキニル」)、又はたった2〜3個の炭素原子を有する(「C2-C3アルキニル」)。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレニル)である。
「ジアルキルアミノ」としては基-NR'R"があり、R'及びRは、本明細書で定義したアルキル基である。
「アミノ」は基-NH2を意味する。
「アリール」は芳香族ヒドロカルビル基を意味する。「アリール」の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレン又はアントラセンであり、フェニルが好ましい。
「カルボキシ」は基-C(=O)OHを意味する。
「シクロアルキル」は環式飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。与えられたシクロアルキル基に関するC-原子の数は環形成炭素原子の数に相当し、例えば「C3-C6シクロアルキル」は3〜6個の環形成C原子を有するシクロアルキルを意味する。「シクロアルキル」の例はC3-C8シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル、さらに特にC3-C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。指摘される場合、「シクロアルキル」は無置換又は例えばヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、フェニル、アミノ、基NR7R8又は1つ以上のアルキル基、例えばC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C3アルキル基、特に好ましくはメチル基で置換されていてもよい。「シクロアルキル」が複数の置換基、例えば1つ以上のアルキル置換基を持っている場合、これら置換基は同一又は異なる環形成炭素原子に結合していてよい。
「シクロアルキルオキシ」は基-ORを意味し、Rはさらに上で定義した「シクロアルキル」基である。
「シクロアルキルアミノ」は基-NHRを意味し、Rはさらに上で定義した「シクロアルキル」基である。
「N-シクロアルキルアミノ-N-アルキルアミノ」は基-NRR'を意味し、Rはさらに上で定義した同一又は異なる「アルキル」基であり、R'はさらに上で定義した「シクロアルキル」基である。
「シアノ」は基-C≡Nを意味する。
「ホルミル」は基-C(=O)Hを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ又はクロロのどちらかである。
「ハロアルキル」としては1つ以上のハロゲンで置換されている、さらに上で定義した「アルキル」基がある。複数のハロゲンは、例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルにおけるように同一でもよく、或いは異なっていてもよい。
「ヘテロアリール」は、O、S又はN等のヘテロ原子を少なくとも1つ含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリール基の例はフラニル、チエニル、プロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、リンドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、プテリジニル、カルバゾリルであり、単環系、特にピリジニル、及びイミダゾリルが好ましい。
「ヘテロアリールカルボニル」は基-CO-ヘテロアリールを意味する。
「ヒドロキシ」は基-OHを意味する。
「ヒドロキシアルキル」としては、1つ以上のヒドロキシ基で置換されている、さらに上で定義した「アルキル」基がある。
「ニトロ」は基-NO2を意味する。
「オキシム」は基-CH=N-OHを意味する。
「フェニル」は芳香族基-C6H5である。フェニル基が1つ以上の置換基で置換されているかどうかは、この明細書及び特許請求の範囲全体を通じて特定される。
「フェニルアルキル」は基-アルキル-フェニルを含み、「フェニル」及び「アルキル」は、さらに上で定義した意味を有する。フェニルアルキル基の例はフェニルエチル及びベンジルであり、ベンジルが特に好ましいフェニルアルキル基である。
「フェニルアルキルオキシ」は基-O-アルキル-フェニルを含み、「フェニル」及び「アルキル」は、さらに上で定義した意味を有する。フェニルアルキルオキシ基の例はフェニルエチルオキシ及びベンジルオキシである。
「フェノキシ」は基-O-フェニルを含み、「フェニル」はさらに上で定義した意味を有する。
「フェニルカルボニル」は-C(O)-フェニルであり、「フェニル」はさらに上で定義した意味を有する。
「フェニルアルキルカルボニル」は-C(O)-アルキル-フェニルであり、「フェニル」及び「アルキル」はさらに上で定義した意味を有する。
「フェニルアルキルオキシカルボニル」は基-C(O)-O-アルキル-フェニルであり、「フェニル」及び「アルキル」はさらに上で定義した意味を有する。
「フェニルスルホニル」は-SO2-フェニルであり、「フェニル」はさらに上で定義した意味を有する。
「スルファモイル」としては基-SO2-NH2がある。
「スルホニルアミノ」としては基-NH-SO2Hがある。
「トリフルオロメチル」は基-CF3を意味する。
特に明白に断らない限り、いずれの「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「フェニル」、又は「ヘテロアリール」も無置換のものを意味する。いずれの「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「フェニル」、又は「ヘテロアリール」も明白に置換されていると言及している場合、これは通常、「アルキルオキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルケニルオキシ」、「フェノキシ」、「ヘテロアリールオキシ」等のより複雑な構造のそれぞれ「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「フェニル」、又は「ヘテロアリール」部分構造をも意味する。
「医薬的に許容しうる」とは、動物、さらに特にヒトに使用するため連邦又は州政府の規制機関によって認可されているか又は米国薬局方若しくは他の一般的に承認された薬局方に列挙されていることを意味する。
「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容性であり、かつ本特許化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩として以下の塩が挙げられる：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成された酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-ロルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ [2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸三級ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、2,2-ジクロロアセタート、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、2-アセトアミドベンゾアート、カプロアート、カプラート、カンフォラート、シクラマート、ラウリルスルファート、エジシラート、エシラート、イセチオナート、ホルマート、ガラクタラート、ゲンチサート、グルセプタート、グルクロナート、オキソグルタラート、ヒップラート、ラクトビオナート、ナパジシラート、キシナホアート、ニコチナート、オレアート、オロタート、オキサラート、パルミタート、エンボナート、ピドラート(pidolate)、p-アミノサリチラート、セバカート、タンニン酸(tannate)、ロダニド、ウンデシレナート等の有機酸と形成された酸付加塩；又は(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアンモニウム、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルフォリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメラミン又は亜鉛などと置き換わって形成された塩が挙げられる。
「医薬的に許容しうる担体」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を意味する。
「予防すること」又は「予防」は、ある疾患又は障害に陥る（すなわち、該疾患にさらされているか又はかかり易いが、未だ該疾患の症状を経験しても示してもいない対象において、発症していない該疾患の臨床症状の少なくとも1つを生じさせる）危険の軽減を意味する。
「対象」にはヒトが含まれる。本明細書では、用語「ヒト」、「患者」及び「対象」を相互交換可能に使用する。
「治療的に有効な量」は、ある疾患を治療するために化合物を対象に投与する場合、その疾患の該治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患と疾患の重症度、及び治療すべき対象の年齢、体重等によって変化しうる。
いずれかの疾患又は障害を「治療すること」又はいずれかの疾患又は障害の「治療」は、ある実施形態では、該疾患又は障害を寛解させること（すなわち、該疾患の発症又は該疾患の臨床症状の少なくとも1つを抑止又は軽減すること）を意味する。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、該疾患又は障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、又はその両方で調節することを意味する。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、該疾患又は障害の発生を遅延又は阻止することを意味する。
（本発明を実施するための形態）
1. 式XIのヘテロアレン成分の合成
1a) 5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4a)、4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4b)、6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4c)、7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4d)、5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4e)
メトキシピリジン(C1)をO-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンでアミノ化してN-アミノピリジニウム塩(C2)を得、これをプロピオル酸メチル(methyl priolate)で環化してピラゾロピリジンカルボン酸メチルC3にして、ヘテロアレン成分の合成を達成した。酸性加水分解と脱炭酸によってピラゾロピリジンC4を得た。
Figure 2010521528
N-アミノ-(4-メトキシ)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2a)
371mlのジクロロメタン中の11.4ml(0.112mol)の4-メトキシピリジンと24.6g(0.124mol)のO-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンの懸濁液を室温で20時間撹拌した。ジエチルエーテルの添加後、沈殿物をろ別し、減圧下で乾燥させた。
収量：34g(99%)の黄色固体。
融点：140℃。MS (EI): m/z 184 (M+1)+ C6H3N2O5; 124 (M-1)+ C6H9N2O. IR (KBr) ν(cm-1): 3096; 1597; 1552; 1535; 1508; 1256; 739; 714. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 4.05 (s, 3H, OCH3); 6.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-6 DNP); 7.52-7.54 (m, 2H, H-3/5 Pyr); 7.75 (br s, 2H, NH2); 7.81 (dd, J = 9.8 Hz, 3.2 Hz, 1H, H-5 DNP); 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H, H-3 DNP); 8.65-8.67 (m, 2H, H-2/6 Pyr)。
5-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3a)
310mlの乾燥DMF中の44.1g(0.143mol)のアミノピリジニウム塩と27.7g(0.201mol)のK2CO3の混合物に12.6ml(0.151mol)のプロピオル酸メチルを滴下し、室温で16時間撹拌した。残留物をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートした。次いで飽和NaHCO3溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、1N HClとH2Oで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物をフラッシュ-クロマトグラフィーで精製した(CH2Cl2及び引き続きCH2Cl2/MeOH 85:15)。
収量：13.8g(51%)の黄色固体。
MS (EI): m/z 206 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2952; 2840; 1699; 1649; 1538; 1280; 1217; 1052; 774. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 3.90 (s, 3H, COOCH3); 3.93 (s, 3H, OCH3); 6.62 (dd, J = 7.5 Hz, 2.8 Hz, 1H, H-6); 7.42 (dd, J = 2.8 Hz, 0.7 Hz, 1H, H-4); 8.28 (s, 1H, H-2); 8.32 (dd, J = 7.5 Hz, 0.7 Hz, 1H, H-7)。
5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4a)
5-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(589mg=2.86mmol)を9.5mlの臭化水素酸(48%)と反応させ、16時間還流させた。室温に冷却後、混合物を5N NaOHで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィーで精製した(ヘキサン/EtOAc 1:1)。
収量：278mg(73%)の明黄色固体。
融点：216℃。MS (EI): m/z 134 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3139; 3094; 1649; 1521; 1188; 737; 715. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-3); 6.46 (dd, J = 7.4 Hz, 2.5 Hz, 1H, H-6); 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-4); 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-2); 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-7); 10.07 (s, 1H, OH)。
N-アミノ-(3-メトキシ)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2b)
C2aの調製に従い、3-メトキシピリジンを用いて合成を行った。
収量：9.2g(85%)の黄色固体。
融点：84℃。IR (KBr) ν(cm-1): 3093; 1610; 1568; 1527; 1255; 748; 708。 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 3.98 (s, 3H, OCH3); 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-6 DNP); 7.90-7.92 (m, 2H, H-2/4 Pyr); 7.94 (dd, J = 9.6 Hz, 3.2 Hz, 1H, H-5 DNP); 8.41 (td, J = 5.4 Hz, 1.5 Hz, 1H, H-5 Pyr); 8.48 (br s, 2H, NH2); 8.57-8.59 (m, 1H, H-6 Pyr); 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H, H-3 DNP)。
4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル、6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3b)
C3aの調製に従い、N-アミノ-(3-メトキシ)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2b)を用いて合成を行った。両異性体をフラッシュ-クロマトグラフィーで分離した(CH2Cl2及び引き続きCH2Cl2/MeOH 85:15)。
4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3b−異性体1)
収量：5.96g(51%)の橙色固体。
融点：99℃。MS (EI): m/z 206 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3113; 2950; 2844; 1717; 1556; 1520; 1285; 1211; 1057; 759. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 3.89 (s, 3H, COOCH3); 4.02 (s, 3H, OCH3); 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.85 (dd, J = 7.6 Hz, 6.8 Hz, 1H, H-6); 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H-7); 8.36 (s, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 51.5; 56.3; 104.3; 105.0 ; 113.5; 122.6; 134.1; 145.4; 152.0; 162.9。
6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3b−異性体2)
収量：1.57g(13%)の橙色固体。
融点：154℃。MS(EI) m/z 206 (M+)。IR (NaCl) ν(cm-1): 3118; 2951; 2850; 1689; 1554; 1533; 1281; 1230; 1111; 744. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 3.87 (s, 3H, OCH3); 3.90 (s, 3H, COOCH3); 7.20 (dd, J = 9.6 Hz, 2.3 Hz, 1H, H-5); 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4); 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-7); 8.31 (s, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 51.2; 56.2; 103.6; 111.8; 118.7; 122.2; 136.9; 144.1; 150.3; 163.8。
4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4b)
C4aの調製に従い、4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3b−異性体1)を用いて合成を行った。
収量：2.6g(72%)の黄色固体。
融点：200℃。MS (APCI): m/z 135 (M+1)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3447; 3053; 1644; 1557; 1257; 1177; 740. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.59-6.60 (m, 1H, H-3); 6.68 (dd, J = 7.6 Hz, 6.9 Hz, 1H, H-6); 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-2); 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7); 10.40 (s, 1H, OH)。
6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4c)
C4aの調製に従い、6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3b−異性体2)を用いて合成を行った。
収量：760mg(75%)の明青紫色固体。
融点：117℃。MS (EI): m/z 134 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3278; 3028; 1645; 1520; 1254; 1138; 800. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-3); 6.94 (dd, J = 9.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, H-5); 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4); 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-7); 8.07-8.08 (m, 1H, H-2); 9.51 (s, 1H, OH)。
N-アミノ-(2-メトキシ)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2c)
C2aの調製に従い、2-メトキシピリジンを用いて合成を行った。
収量：214mg(13%)の黄色固体。
融点：134℃。MS (EI): m/z 184 (M+1)+ C6H3N2O5; 124 (M-1)+ C6H9N2O。IR (KBr) ν(cm-1): 3284; 3099; 1603; 1558; 1522; 1132; 773. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 4.26 (s, 3H, OCH3); 6.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-6 DNP); 7.50 (ddd, J = 7.8 Hz, 6.5 Hz, 1.3 Hz, 1H, H-5 Pyr); 7.69 (br s, 2H, NH2); 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, 1.3 Hz, 1H, H-3 Pyr); 7.78 (dd, J = 9.8 Hz, 3.2 Hz, 1H, H-5 DNP); 8.27 (ddd, J = 8.8 Hz, 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, H-4 Pyr); 8.55 (dd, J = 6.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, H-6 Pyr); 8.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H, H-3 DNP)。
7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3c)
C3aの調製に従い、N-アミノ-(2-メトキシ)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2c)を用いて合成を行った。
収量：640mg(39%)の明黄色固体。
融点：135℃。MS(EI) m/z 206 (M+)。IR (NaCl) ν(cm-1): 3099; 2953; 2850; 1701; 1637; 1533; 1246; 1043; 785。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 3.91 (s, 3H, COOCH3); 4.18 (s, 3H, OCH3); 6.29 (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-6); 7.42 (dd, J = 8.7 Hz, 7.8 Hz, 1H, H-5); 7.81 (dd, J = 8.7 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 8.44 (s, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 51.2; 57.0; 91.0; 103.6; 110.7; 129.1; 142.6; 145.0; 151.5; 164.0。
7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4d)
C4aの調製に従い、7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3c)を用いて合成を行った。
収量：499mg(57%)の青色固体。
融点：133℃。MS (APCI): m/z 135 (M+1)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3435; 3084; 1635; 1512; 1088; 770. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz; 323K) δ(ppm): 5.99 (br d, J = 6.1 Hz, 1H, H-6); 6.45-6.46 (m, 1H, H-3); 6.94 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H-4); 7.09 (dd, J = 8.1 Hz, 6.1 Hz, 1H, H-5); 7.91-7.92 (m, 1H, H-2)。
N-アミノ-(4-ヒドロキシメチル)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C2d)
C2aの調製に従い、4-ヒドロキシメチルピリジンを用いて合成を行った。
収量：3.3g(86%)の黄色固体。
融点：110℃。MS (EI): m/z 184 (M+1)+ C6H3N2O5; 124 (M-1)+ C6H9N2O. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 4.73 (s, 3H, CH 2 OH); 6.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H-6 DNP); 7.80 (dd, J = 9.7 Hz, 3.1 Hz, 1H, H-5 DNP); 7.89-7.91 (m, 2H, H-3/5 Pyr); 8.28 (br s, 2H, NH2); 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-3 DNP); 8.70-8.71 (m, 2H, H-2/6 Pyr)。
5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3d)
C3aの調製に従い、N-アミノ-(4-ヒドロキシメチル)ピリジニウム-2,4-ジニトロフェノラート(C3c)を用いて合成を行った。
収量：468mg(32%)のベージュ色固体。
融点：105℃。MS (APCI): m/z 207 (M+1)+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 3.90 (s, 3H, COOCH3); 4.79 (s, 2H, CH 2 OH); 6.96 (dd, J = 7.1 Hz, 1.7 Hz, 1H, H-6); 8.06-8.07 (m, 1H, H-4); 8.35 (s, 1H, H-2); 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H-7)。
5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4e)
402mg(1.95mmol)の5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C3d)と13.6mlの硫酸(40%)の混合物を3時間還流させて室温に冷却後、5N NaOH溶液で中和した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(EtOAc)で精製した。
収量：289mg(60%)の黄色固体。
融点：47℃。MS (EI): m/z 148 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3335; 2849; 1648; 1439; 1339; 1054; 774. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.12 (br s, 1H, OH); 4.70 (s, 2H, CH2); 6.46 (dd, J = 2.2 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-3); 6.71 (dd, J = 7.2 Hz, 1.7 Hz, 1H, H-6); 7.48 (dd, J = 1.7 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-2); 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-7)。
1b) 2-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4f)
文献(Ochi, M.; Miyasaka, T.; Kanada, K.; Arakawa, K. Bull. Chem. Soc. Japan, (1976), 49, 1980-1984)に従って2-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジンの合成を行った。
Figure 2010521528
13.8mlの水中の4.14g(36.6mmol)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸の溶液を0℃でKOH(2.6N)を用いて中和し、26.2ml(0.172mol)の2-ピリジル酢酸エチルに滴下した。室温で30時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出し、水層のpHをNa2CO3溶液(10%)で9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。次に、水層のpHを酢酸で5に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させてエバポレートした。粗生成物をフラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10)で精製した。
収量：607mg(39%)の白色固体。
融点：127〜128℃。MS (APCI): m/z 135 (M+1)+。1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 5.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H, H-3); 6.63 (ddd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-6); 7.08 (ddd, J = 8.9 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-5); 7.35 (ddd, J = 8.9 Hz, 1.4 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 8.32 (dd, J = 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-7); 10.40 (s, 1H, OH)。
1c) 1-(5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン(C4g)、5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C4h)
アセチル置換誘導体C5aを得るため3-ブチン-2-オンを用いるか又はメチルオキシカルボニル類似体C5bを得るためプロピオル酸メチルを用いるO-保護4-ヒドロキシ-N-アミノピリジンの環付加反応によって3-置換5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン誘導体C4g又はC4hの合成を行った。引き続き脱保護してピラゾロ[1,5-a]ピリジンC4g又はC4hを得た。
Figure 2010521528
1-(5-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン(C5a)
合成のため、3mlのジクロロメタン中の1.5g(1.92mmol/28%含量)のヒドロキシルアミン-O-メシチレンスルホン酸をNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を3mlのジクロロメタン中の355mg(1.92mmol)の4-ベンジルオキシピリジンの溶液に滴下し、混合物を0℃で1時間及び室温で1時間撹拌した。ジエチルエーテルの添加後、生じた油をジエチルエーテルで洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。残留物に15mlのDMF、250mg(1.81mmol)のK2CO3及び0.18ml(2.24mmol)の3-ブチン-2-オンを加え、混合物を室温18時間撹拌し、セライトでろ過し、エバポレートし、飽和NaHCO3溶液の添加後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1N HClと水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製した。
収量：225mg(49%)のベージュ色固体。
融点：158℃。MS (EI): m/z 266 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3099; 2922; 1655; 1525; 1275; 1217; 744. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.52 (s, 3H, COCH3); 5.18 (s, 2H, CH2); 6.73 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.36-7.49 (m, 5H, フェニル); 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.24 (s, 1H, H-2); 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.8; 70.9; 98.5; 109.1; 112.5; 127.9; 128.6; 128.8; 129.9; 135.3; 142.0; 145.6; 159.7; 191.7。
1-(5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン(C4g)
3mlのエタノール中の50mg(0.11mmol)の1-(5-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン(C5a)と5mgのPd/C(10%)の懸濁液を4日間H2-雰囲気下で室温にて撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：26mg(79%)のベージュ色固体。
融点：210℃。MS (EI): m/z 176 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3456; 3089; 2885; 1649; 1599; 1525; 1269; 1225. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.59 (s, 3H, COCH3); 6.77 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 8.27 (s, 1H, H-2); 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.9; 100.1; 109.5; 110.9; 131.2; 142.3; 146.3; 161.2; 190.5。
5-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C5b)
C5aの調製に従い、かつ文献記載どおりに(Elsner, J.; Boeckler, F.; Heinemann, F.W.; Hubner, H.; Gmeiner, P. J. Med. Chem. (2005), 48, 5771-5779)、プロピオル酸メチルを用いて合成を行った。
収量：2.5g(23%)の黄色固体。
MS (APCI): m/z 283 (M+1)+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 3.89 (s, 3H, COOCH3); 5.17 (s, 2H, CH2); 6.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.36-7.48 (m, 5H, フェニル); 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.28 (s, 1H, H-2); 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7)。
5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C4h)
5mlのエタノール中の30mg(0.11mmol)の5-ベンジルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C5b)と8mgのPd/C(10%)の懸濁液をH2-雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。次に、混合物をセライトでろ過し、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)で精製した。
収量：16mg(76%)の白色固体。
融点：264℃。MS (APCI): m/z 193 (M+1)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3435; 3057; 2949; 1699; 1647; 1541; 1277; 1248; 1045. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 3.79 (s, 3H, COOCH3); 6.70 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.27 (s, 1H, H-2); 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 10.92 (s, 1H, OH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 51.3; 99.2; 100.7; 108.7; 131.9; 143.0; 145.5; 158.8; 163.7。
1c) 7-ヒドロキシテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4i)
文献(Keith, J.M. J. Org. Chem. (2006), 71, 9540-9543)に従い、保護したヒドロキシピリジンと活性化したアジド誘導体を用いて、以下のように7-ヒドロキシテトラゾロ[1,5-a]ピリジンの合成を行った。
Figure 2010521528
7-ベンジルオキシテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C5c)
1.0g(4.98mol)の4-ベンジルオキシピリジン-N-オキシド(C1f)、2.15ml(9.95mol)のジフェニルホスホリルアジド及び0.8ml(9.95mol)のピリジンから成る混合物を24時間還流させ、シリカゲルカラム(CH2Cl2)に通した。酢酸エチルによる再結晶後、生成物をろ別し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：234mg(21%)の結晶性白色固体。
融点：173℃。MS (EI) m/z 226 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3053; 2926; 1643; 1545; 1213; 804. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 5.21 (s, 2H, OCH3); 6.94 (dd, J = 7.5 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-6); 7.24 (d, J = 2.2Hz, 1H, H-8); 7.36-7.46 (m, 5H, フェニル); 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 71.4; 93.1; 112.2; 125.5; 127.8; 128.9; 129.0; 134.4; 150.3; 161.2。
7-ヒドロキシテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4i)
5mlのジクロロメタン中の50mg(0.22mmol)の7-ベンジルオキシテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C5c)の溶液を0.44ml(0.44mmol)の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液)で処理し、室温で4時間撹拌した。2mlのエタノールの添加後、さらに30分間室温で撹拌を続けた。次に溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュ-クロマトグラフィー(EtOAc)で精製した。
収量：30mg(99%)のベージュ色固体。
融点：67℃。MS (EI) m/z 136 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3433; 3047; 1647; 1207; 825. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 7.00 (dd, J = 7.3 Hz, 1.9 Hz, 1H, H-6); 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H-8); 9.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-5); 11.52 (br s, 1H, OH). 13C NMR (CD3OD, 600 MHz) δ(ppm): 95.4; 114.1; 128.7; 152.6; 164.2。
2. 式XIIIのヘテロアレン成分の合成
5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)、2-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6b)、4-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6c)、6-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6d)、7-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6e)、5-(3-ブロモプロポキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6f)、1-[5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(C6g)、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C6h)、7-(4-ブロモブトキシ)テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6i)
異なる長さのジブロモアルキリデン誘導体で式XI中の官能基をアルキル化して化合物C6を得ることによって式XIIIの成分の合成を行った。
Figure 2010521528
5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)
1.19g(8.88mmol)の5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4a)、1.23g(8.89mmol)の炭酸カリウム及び44.1mlの乾燥ジメチルホルムアミドの混合物に3.18ml(26.67mmol)の1,4-ジブロモブタンを滴下した。この懸濁液を60℃に8時間加熱した。水を添加後、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:30)で精製した。
収量：1.7g(71%)の橙色油。
MS (EI): m/z 270 (M+1)+, 268 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3097; 2945; 2874; 1648; 1537; 1290; 1227; 1040; 746. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.95-2.02 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.04-2.12 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2Br); 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.30-6.31 (m, 1H, H-3); 6.43 (dd, J = 7.8 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.6; 29.4; 33.2; 67.2; 95.4; 95.5; 106.6; 129.4; 141.0; 142.8; 155.5。
C H N (%): C11H13N2OBr; 計算値：C 49.09; H 4.87; N 10.41; 実測値：C 48.94; H 4.78; N 10.23。
2-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6b)
C6aの調製に従い、2-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4f)を用いて合成を行った。
収量：1.04g(85%)の明黄色油。
MS (EI): m/z 270 (M+1)+, 268 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3089; 2949; 2858; 1635; 1531; 1257; 1149; 754. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.94-2.02 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.05-2.13 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2Br); 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2); 5.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H, H-3); 6.59 (ddd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1,3 Hz, 1H, H-6); 7.04 (ddd, J = 8.9 Hz, 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-5); 7.29 (ddd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 8.21 (dd, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 28.0; 29.4; 33.5 ; 68.3; 79.8; 109.8; 116.4; 124.0; 128.3; 141.7; 165.6。
4-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6c)
C6aの調製に従い、4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4b)を用いて合成を行った。
収量：3.21g(66%)の明緑色固体。
融点：40℃。MS (APCI): m/z 271 (M+2)+, 268 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3109; 2952; 2873; 1548; 1279; 1241; 1094; 748. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.01-2.16 (m, 4H, CH2CH 2 CH 2 CH2); 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2Br); 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2); 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.61-6.65 (m, 2H, H-3, H-6); 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2); 8.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.6; 29.5; 33.3; 67.4; 95.3; 99.8; 111.4; 121.9; 135.3; 140.8; 150.3。
C H N (%):C11H13N2OBr; 計算値：C 49.09; H 4.87; N 10.41; 実測値：C 48.90; H 5.05; N 10.33。
6-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6d)
C6aの調製に従い、6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4c)を用いて合成を行った。
収量：153mg(70%)のベージュ色固体。
融点：55℃。MS (EI): m/z 270 (M+1)+, 268 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3105; 2943; 2873; 1642; 1525; 1291; 1239; 1199; 1025; 756. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.96-2.01 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.07-2.11 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2Br); 3.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2); 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-3); 6.91 (dd, J = 9.5 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H-4); 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7); 8.05-8.06 (m, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 27.8; 29.4; 33.3; 68.0; 96.8; 111.8; 117.9; 119.0; 136.5; 140.8; 148.2.
C H N (%):C11H13N2OBr; 計算値：C 49.09; H 4.87; N 10.41; 実測値：C 49.26; H 4.84; N 10.44。
7-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6e)
C6aの調製に従い、7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4d)を用いて合成を行った。
収量：364mg(31%)の白色固体。
融点：66℃。MS (APCI): m/z 271 (M+2)+, 269 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3099; 2953; 1633; 1547; 1103; 773. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.13-2.17 (m, 4H, OCH2CH 2 CH 2 CH2Br); 3.49-3.52 (m, 2H, CH2Br); 4.30-4.33 (m, 2H, OCH2); 6.05 (dd, J = 7.3 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-6); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-3); 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, 7.3 Hz, 1H, H-5); 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-4); 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.5; 29.2; 33.2; 68.8; 89.2; 96.9; 110.1; 124.5; 142.1; 150.5。
5-(3-ブロモプロポキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6f)
0.60mlの水中の290mg(7.25mmol)のNaOHの溶液に173mg(1.17mmol)の5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C4e)、0.75ml(7.31mmol)の1,3-ジブロモプロパン及び23.8mg(0.07mmol)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加えた。室温で一晩撹拌後、水を加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、分取用HPLC(RP-18; H2Oと0.1%のTFA100%→MeCN100%)で精製した。
収量：88mg(28%)の明黄色油。
MS (EI): m/z 270 (M+1)+, 268 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3088; 2962; 2858; 1645; 1516; 1257; 1101; 783. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 2.14-2.18 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2Br); 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH 2 CH2); 4.53 (s, 2H, CH2O); 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-3); 6.72 (dd, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz, 1H, H-6); 7.47-7.48 (m, 1H, H-4); 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2); 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 30.4; 32.8; 68.0; 72.0; 96.8; 111.4; 115.7; 128.6; 134.2; 139.9; 142.3。
1-[5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(C6g)
C6aの調製に従い、1-(5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン(C4g)を用いて合成を行った。
収量：58mg(78%)の明黄色固体。
融点：62℃。MS (EI): m/z 312 (M+1)+, 310 (M-1)+. IR (NaCl) ν(cm-1): 3109; 2933; 2875; 1654; 1633; 1524; 1277; 1217; 795. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 2.00-2.04 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.07-2.11 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 2.52 (s, 3H, COCH3); 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2Br); 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.24 (s, 1H, H-2); 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 27.5; 27.8; 29.4; 33.1; 67.9; 98.0; 109.0; 112.4; 129.9; 142.0; 145.7; 159.9; 191.8。
5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C6h)
C6aの調製に従い、5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C4h)を用いて合成を行った。
収量：200mg(59%)の明黄色固体。
融点：84℃。MS (EI): m/z 328 (M+1)+, 326 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3107; 2947; 1699; 1647; 1539; 1277; 1213; 1049; 773. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 2.00-2.05 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.07-2.11 (m, 2H, CH 2 CH2Br); 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2Br); 3.89 (s, 3H, COOCH3); 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2); 6.61 (dd, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.28 (s, 1H, H-2); 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.5; 29.4; 33.1; 51.1; 67.8; 96.9; 102.4; 108.3; 130.1; 142.8; 145.3; 158.8; 164.1。
7-(4-ブロモブトキシ)テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6i)
C6aの調製に従い、メチル7-ヒドロキシテトラゾロ[1,2-a]ピリジン(C4i)を用いて合成を行った。
収量：17mg(36%)のベージュ色固体。
融点：77℃。MS (APCI) m/z 273 (M+2)+, 271 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2943; 1647; 1547; 1211; 1014; 818. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 2.04-2.13 (m, 4H, CH 2 CH 2 CH2Br); 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2Br); 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H, OCH2); 6.87 (dd, J = 7.5 Hz, 2.3 Hz, 1H, H-6); 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-8); 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 27.3; 29.2; 32.9; 68.5; 92.3; 112.1; 125.5; 150.5; 161.5。
3. 式XIVのフェニルピペラジン誘導体
1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)、1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)、1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(C7Xd)、1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(C7e)、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(C7f)、1-(3-ニトロフェニル)ピペラジン(C7h)、
Figure 2010521528
式C7a-fの誘導体は購入した。
1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)
Alfa Aesar, Karlsruhe (Germany)から(R2、R3=Cl、R4〜R6=H-[注文番号：L18697])
1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)
Acros Organics Janssen, Geel (Belgium)から(R2=OMe、R3〜R6=H-[注文番号：232872500])
1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)
Sigma-Aldrich, Taufkirchen (Germany)から(R2=Cl、R3〜R6=H-[注文番号：C67605])
1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(C7d)
Aesar, Karlsruhe (Germany)から(R4=OMe、R2〜R3及びR5〜R6=H-[注文番号：2007])
1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(C7e)
Acros Organics Janssen, Geel (Belgium)から(R4=Cl、R2〜R3及びR5〜R6=H-[注文番号：10992])；
1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(C7f)
Acros Organics Janssen, Geel (Belgium)から(R4=OH、R2〜R3及びR5〜R6=H-[注文番号：1003300502])
1-(3-ニトロフェニル)ピペラジン(C7h)
ChemPur, Karlsruhe (Germany)から(R3=NO2；R2、R4〜R6=H-[注文番号：fl19978])
4. 式XVの実施例化合物の合成
実施例E15：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E15)の合成は、455mg(1.69mmol)の5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)を7.6mlのアセトニトリル中で381mg(2.54mmol)のヨウ化ナトリウムと反応させ、95℃で30分間還流させることから始めた。次に、0.26ml(1.86mmol)のトリエチルアミン中の430mg(1.86mmol)の1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジン(C7a)を加えてさらに5時間85℃で加熱した。混合物を冷まし、NaHCO3溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィーで精製した(CH2Cl2/MeOH 98:2)。
収量：545mg(77%)のベージュ色固体。
融点：105℃。MS (APCI): m/z 421 (M+2)+, 419 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2944; 2817; 1647; 1578; 1290; 1227; 1190; 1044; 774. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.69-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.84-1.92 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.67 (m, 4H, ピペラジン); 3.06-3.09 (m, 4H, ピペラジン); 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.44 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.95 (dd, J = 6.7 Hz, 2.9 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 51.4; 53.3; 58.2; 68.0; 95.3; 95.4; 106.8; 118.6; 124.6; 127.5; 127.6; 129.4; 134.1; 141.1; 142.8; 151.3; 155.7.
C H N (%):C21H24N4OCl2; 計算値：C 60.15; H 5.77; N 13.36; 実測値：C 59.79; H 5.81; N 13.14。
実施例E16：
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：246mg(89%)のベージュ色固体。
融点：121℃。MS (EI): m/z 380 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3098; 2942; 2815; 1648; 1500; 1291; 1241; 1228; 1190; 748. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.71-1.76 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.90 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.08-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.44 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 0.9 Hz, 1H, フェニル H5); 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H4); 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 50.7; 53.5; 55.5; 58.3; 68.1; 95.4; 106.8; 111.3; 118.2; 121.0; 123.0; 129.4; 141.1; 141.4; 142.8; 152.4; 155.7。
C H N (%):C22H28N4O2 x 0.3H2O; 計算値：C 68.48; H 7.47; N 14.52; 実測値：C 68.51; H 7.71; N 14.38。
実施例E17：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：619mg(94%)のベージュ色固体。
融点：163℃。MS (EI): m/z 386 (M+1)+, 384 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3097; 2945; 2816; 1648; 1480; 1290; 1228; 1192; 750. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.71-1.76 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.90 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.68 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.44 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.04 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.21 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 51.3; 53.5; 58.2; 68.1; 95.4; 106.8; 120.5; 123.7; 127.7; 128.9 ; 129.4; 130.8; 141.1; 142.8; 149.4; 155.8。
C H N (%):C21H25N4OCl x 0.25H2O; 計算値：C 64.77; H 6.60; N 14.39; 実測値：C 65.02; H 6.69; N 14.28。
実施例E65：
5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(3-ニトロフェニル)ピペラジン(C7h)を用いて合成を行った。
収量：385mg(66%)の橙色固体。
融点：73℃。MS (APCI) m/z 396 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3097; 2947; 2819; 1647; 1524; 1342; 1230; 1192; 737. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH2CH2N); 1.87-1.91 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.64 (m, 4H, ピペラジン); 3.29-3.31 (m, 4H, ピペラジン); 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2); 6.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-3); 6.44 (dd, J = 7.5 Hz, 2.4 Hz, 1H, H-6); 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-4); 7.18 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H6); 7.37 (dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz, 1H, フェニル H5); 7.65 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H, フェニル H4); 7.71-7.72 (m, 1H, フェニル H2); 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-2); 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.0; 48.4; 52.9; 58.0; 68.0; 95.3; 95.4; 106.7; 109.6; 113.7; 121.0; 129.4; 129.7; 141.1; 142.7; 149.3; 151.8; 155.6。
実施例E18：
5-[{4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(C7d)を用いて合成を行った。
収量：210mg(99%)の白色固体。
融点：111℃。MS (EI): m/z 380 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3098; 2945; 2817; 1647; 1511; 1441; 1291; 1228; 1191; 822. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.70-1.75 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.89 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.64 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 3.76 (s, 3H, OCH3); 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.83-6.84 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 6.89-6.91 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.0; 50.7; 53.5; 55.7; 58.2; 68.1; 95.4; 106.8; 114.5; 118.2; 129.4; 141.1; 142.8; 145.8; 153.9; 155.7.
C H N (%):C22H28N4O2; 計算値：C 69.45; H 7.42; N 14.72; 実測値：C 69.28; H 7.51; N 14.78。
実施例E19：
5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(C7e)を用いて合成を行った。
収量：191mg(89%)の白色固体。
融点：125℃。MS (EI): m/z 386 (M+1)+, 384 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3067; 2946; 2815; 1647; 1485; 1289; 1227; 1191; 827; 775. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.70-1.75 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.90 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.60-2.62 (m, 4H, ピペラジン); 3.16-3.18 (m, 4H, ピペラジン); 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.82-6.84 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 7.19-7.20 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.0; 49.3; 53.2; 58.2; 68.0; 95.4; 106.7; 117.3; 124.5; 129.0; 129.4, 141.1; 142.8; 150.0; 155.7.
C H N (%):C21H25N4OCl x 0.2H2O; 計算値：C 64.92; H 6.59; N 14.42; 実測値：C 65.07; H 6.68; N 14.48。
実施例E20：
5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(C7f)を用いて合成を行った。
収量：140mg(63%)のベージュ色固体。
融点：124℃。MS (APCI): m/z 367 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3136; 2941; 2817; 1648; 1513; 1444; 1289; 1229; 1192; 823. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.84-1.89 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.66 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.30-6.31 (m, 1H, H-3); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.74-6.76 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 6.83-6.84 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.1; 50.7; 53.4; 58.2; 68.0; 95.4; 95.5; 106.9; 116.0; 118.5; 129.3; 141.2; 142.6; 145.4; 150.2; 155.7。
実施例E1：
2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、2-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6b)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：291mg(62%)のベージュ色固体。
融点：161℃。MS (EI): m/z 420 (M+1)+, 418 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3074; 2947; 2819; 1635; 1578; 1242; 1144; 1043; 781. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.85-1.92 (m, 4H, OCH2CH 2 CH 2 CH2N); 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2N); 2.84-2.89 (m, 4H, ピペラジン); 3.20-3.23 (m, 4H, ピペラジン); 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2); 5.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H, H-3); 6.60 (ddd, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H, H-6); 6.97 (dd, J = 7.3 Hz, 2.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.05 (ddd, J = 8.9 Hz, 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-5); 7.13-7.19 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.29 (ddd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 8.22 (dd, J = 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 22.7; 27.2; 50.4; 53.1; 58.1; 69.0; 79.8; 109.8; 116.5; 118.9; 124.0; 125.1; 127.6; 128.3; 134.2; 141.7; 150.6; 165.6。
実施例E2：
2-[4-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、2-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6b)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：262mg(62%)の橙色油。
MS (APCI): m/z 381 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3068; 2941; 2818; 1635; 1502; 1240; 752. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.87-1.92 (m, 4H, OCH2CH 2 CH 2CH2N); 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2N); 2.86-2.91 (m, 4H, ピペラジン); 3.23-3.26 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2); 5.82 (d, J = 0.6 Hz, 1H, H-3); 6.59 (ddd, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.95 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 6.99-7.07 (m, 2H, フェニル H4, H-5); 7.29 (ddd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 8.22 (dd, J = 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 22.7; 27.2; 49.6; 53.1; 55.4; 58.0; 69.0; 79.8; 109.8; 111.4; 116.4; 118.5; 121.2; 123.4; 124.0; 128.4; 140.8; 141.7; 152.3; 165.7。
実施例E3：
2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、2-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6b)と1-(2-chlorフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：237mg(55%)の黄色油。
MS (EI): m/z 386 (M+1)+, 384 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3059; 2945; 2818; 1635; 1504; 1259; 1228; 770. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.86-1.93 (m, 4H, OCH2CH 2 CH 2 CH2N); 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.84-2.90 (m, 4H, ピペラジン); 3.22-3.24 (m, 4H, ピペラジン); 4.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2); 5.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H, H-3); 6.59 (ddd, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-6); 6.98 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.02-7.07 (m, 2H, フェニル H6, H-5); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.29 (ddd, J = 8.9 Hz, 1.4 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 8.22 (dd, J = 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 22.7; 27.2; 50.2; 53.1; 58.0; 69.0; 79.8; 109.8; 116.4; 120.6; 123.9; 124.1; 127.7; 128.3; 128.8; 130.6; 141.6; 148.7; 165.7。
実施例E7：
4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、4-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6c)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：741mg(68%)のベージュ色固体。
融点：91℃。MS (APCI): m/z 421 (M+2)+, 419 (M)+. IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2946; 2817; 1578; 1548; 1277; 1241; 1093; 748. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.77-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.92-1.97 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.71 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.63-6.65 (m, 2H, H-3, H-6); 6.95 (dd, J = 7.3 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H6); 7.12-7.17 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2); 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 51.2; 53.3; 58.1; 68.2; 95.3; 99.7; 111.4; 118.6; 121.7; 124.7; 127.4; 127.5; 134.1; 135.4; 140.7; 150.4; 151.2。
C H N (%):C21H24N4OCl2 x 0.5H2O; 計算値：C 58.88; H 5.88; N 13.08; 実測値：C 58.81; H 5.61; N 12.96。
実施例E8：
4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、4-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6c)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：801mg(81%)のベージュ色固体。
融点：74℃。MS (APCI): m/z 381 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3061; 2942; 2814; 1548; 1500; 1276; 1241; 747. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.73-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.90-1.97 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.61-6.65 (m, 2H, H-3, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.95 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H4); 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2); 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 50.7; 53.5; 55.4; 58.3; 68.3; 95.3; 99.7; 111.2; 111.4; 118.2; 121.0; 121.7; 122.9; 135.4; 140.7; 141.4; 150.4; 152.3。
C H N (%):C22H28N4O2 x 0.1H2O; 計算値：C 69.12; H 7.44; N 14.66; 実測値：C 68.95; H 7.29; N 14.60。
実施例E9：
4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、4-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6c)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：785mg(78%)の橙色固体。
融点：88℃。MS (APCI): m/z 387 (M+2)+, 385 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3061; 2945; 2815; 1548; 1517; 1479; 1276; 1231; 748. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.76-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.92-1.97 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.72 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.62-6.65 (m, 2H, H-3, H-6); 6.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2); 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 51.2; 53.4; 58.3; 68.3; 95.3; 99.8; 111.4; 120.4; 121.7; 123.7; 127.6; 128.8; 130.7; 135.4; 140.7; 149.3; 150.4。
C H N (%):C21H25N4OCl x 0.6H2O; 計算値：C 63.74; H 6.67; N 14.16; 実測値：C 63.92; H 6.53; N 13.98。
実施例E51：
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6d)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：43mg(69%)のベージュ色固体。
融点：97℃。MS (APCI): m/z 421 (M+2)+, 419 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3106; 2944; 2811; 1647; 1578; 1291; 1240; 1199; 1043; 781. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.72-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.44-6.45 (m, 1H, H-3); 6.92 (dd, J = 9.6 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 6.96 (dd, J = 6.9 Hz, 2.6 Hz, 1H, フェニル H6); 7.14-7.16 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4); 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7); 8.07-8.08 (m, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 27.1; 51.1; 53.3; 58.1; 68.7; 96.7; 111.8; 117.9; 118.7; 119.1; 124.7; 127.5; 127.6; 134.1; 136.5; 140.8; 148.3; 151.2。
C H N (%):C21H24N4OCl2 x 0.6H2O; 計算値：C 58.64; H 5.91; N 13.03; 実測値：C 58.86; H 5.81; N 12.78。
実施例E52：
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6d)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：50mg(89%)のベージュ色油。
MS (EI): m/z 380 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3108; 2942; 2817; 1643; 1499; 1292; 1240; 1199; 748. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm):1.80-1.85 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.91 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.77-2.82 (m, 4H, ピペラジン); 3.17-3.22 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-3); 6.87 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.93 (m, 2H, H-5, フェニル H5); 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.01 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4); 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7); 8.06-8.07 (m, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 27.1; 50.2; 53.4; 55.4; 58.1; 68.7; 96.7; 111.2; 111.8; 117.9; 118.4; 119.0; 121.1; 123.2; 136.5; 140.8; 141.0; 148.3; 152.3。
実施例E53:
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6d)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：164mg(81%)のベージュ色固体。
融点：86℃。MS (APCI): m/z 387 (M+2)+, 385 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3088; 2943; 2818; 1643; 1525; 1479; 1291; 1233; 1199; 750. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.78-1.83 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.86-1.91 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.74-2.78 (m, 4H, ピペラジン); 3.14-3.18 (m, 4H, ピペラジン); 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.44-6.45 (m, 1H, H-3); 6.92 (dd, J = 9.6 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4); 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-7); 8.07-8.08 (m, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 27.0; 50.8; 53.3; 58.1; 68.6; 96.7; 111.7; 117.9; 119.0; 120.5; 123.9; 127.7; 128.8; 130.7; 136.5; 140.8; 148.3; 149.1。
実施例E57：
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6e)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：117mg(75%)の明青色固体。
融点：74℃。MS (APCI): m/z 421 (M+2)+, 419 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3058; 2951; 1633; 1547; 1103; 781. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 2.03-2.06 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.08-2.11 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 3.02-3.09 (m, 4H, ピペラジン); 3.28-3.30 (m, 4H, ピペラジン); 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2); 6.10 (dd, J = 7.3 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-6); 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-3); 6.98 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H6); 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, 7.3 Hz, 1H, H-5); 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 7.19-7.21 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 22.4; 26.3; 46.9; 52.8; 57.6; 69.7; 89.4; 96.9; 110.2; 119.0; 124.6; 125.4; 127.6; 127.7; 134.1; 142.2; 150.3; 150.6。
実施例E58：
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6e)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：112mg(79%)の明青色油。
MS (APCI): m/z 381 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2937; 1632; 1547; 1500; 1244; 1022; 756. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.10-2.17 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.34-2.42 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 3.36-3.45 (m, 6H, CH2N, ピペラジン); 3.56-3.61 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2); 6.12 (dd, J = 7.3 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-6); 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-3); 6.89 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1H, フェニル H3); 6.93-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.07 (ddd, J = 7.9 Hz, 6.0 Hz, 2.7 Hz, 1H, フェニル H4); 7.13 (dd, J = 8.5 Hz, 7.3 Hz, 1H, H-5); 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 1.1 Hz, 1H, H-4); 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 21.3; 26.1; 47.1; 52.4; 55.5; 57.2; 69.3; 89.8; 97.1; 110.5; 111.5; 119.1; 121.3; 124.6; 138.8; 142.1; 150.3; 152.1。
実施例E59：
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6e)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：90mg(63%)の明青色油。
MS (APCI): m/z 387 (M+2)+, 385 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3059; 2926; 1632; 1545; 1219; 1101; 771. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 2.10-2.17 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.29-2.38 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 3.37-3.48 (m, 6H, CH2N, ピペラジン); 3.52-3.58 (m, 4H, ピペラジン); 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2); 6.11 (dd, J = 7.3 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-6); 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-3); 7.06 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.12 (dd, J = 8.9 Hz, 7.3 Hz, 1H, H-5); 7.18 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.22 (dd, J = 8.9 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 7.38 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-2). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 21.6; 26.1; 48.1; 52.5; 57.4; 69.5; 89.7; 97.2; 110.5; 121.1; 124.6; 125.3; 128.1; 128.9; 130.7; 142.1; 147.1; 150.3。
実施例E13：
5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(3-ブロモプロポキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6f)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：58mg(99%)の黄色固体。
融点：69℃。MS (EI): m/z 420 (M+1)+, 418 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2945; 2819; 1647; 1578; 1241; 1044; 780. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.84-1.92 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.68 (m, 4H, ピペラジン); 3.05-3.08 (m, 4H, ピペラジン); 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH 2 CH2); 4.52-4.53 (m, 2H, CH2O); 6.47 (dd, J = 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-3); 6.73 (dd, J = 7.1 Hz, 1.8 Hz, 1H, H-6); 6.95 (dd, J = 6.7 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.48 (dd, J = 1.8 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-4); 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2); 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.2; 51.4; 53.4; 55.5; 69.0; 71.9; 96.8; 111.4; 115.6; 118.6; 124.7; 127.4; 127.6; 128.5; 134.1; 134.5; 139.9; 142.2; 151.3。
実施例E27：
1-(5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン
E17の調製に従い、1-[5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(C6g)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：12mg(53%)の橙色油。
MS (APCI): m/z 463 (M+2)+, 461 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3097; 2947; 2819; 1655; 1524; 1277; 1217; 1043; 783. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50-2.53 (m, 5H, CH2N, COCH3); 2.64-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.06-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.97 (dd, J = 7.1 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H6); 7.12-7.17 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.24 (s, 1H, H-2); 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 27.8; 51.3; 53.4; 58.1; 68.8; 98.0; 109.1; 112.4; 118.7; 124.6; 127.5; 127.6; 129.8; 134.1; 142.1; 145.7; 151.3; 160.1; 191.7。
実施例E28：
1-(5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン
E17の調製に従い、1-[5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(C6g)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：17mg(78%)の橙色油。
MS (APCI): m/z 423 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2943; 2812; 1653; 1524; 1275; 1240; 1217; 750. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.78-1.83 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (s, 3H, COCH3); 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.73-2.81 (m, 4H, ピペラジン); 3.14-3.21 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.67 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5); 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.01 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.24 (s, 1H, H-2); 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.8; 27.7; 50.3; 53.4; 55.4; 58.1; 68.6; 98.0; 109.0; 111.3; 112.4; 118.4; 121.1; 123.1; 129.8; 141.1; 142.1; 145.6; 152.3; 160.2; 191.7。
実施例E29：
1-(5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)エタノン
E17の調製に従い、1-[5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン(C6g)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：13mg(51%)の橙色油。
MS (APCI): m/z 429 (M+2)+, 427 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2941; 2816; 1655; 1525; 1277; 1219; 1039; 760. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (s, 3H, COCH3); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.74 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.15 (m, 4H, ピペラジン); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.24 (s, 1H, H-2); 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 27.8; 51.1; 53.3; 58.1; 68.7; 98.0; 109.1; 112.4; 120.5; 123.7; 127.6; 128.8; 129.8; 130.6; 142.1; 145.7; 149.2; 160.0; 191.8。
実施例E39：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル
E17の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C6h)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：42mg(58%)のベージュ色固体。
融点：73℃。MS (APCI): m/z 479 (M+2)+, 477 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3070; 2945; 2816; 1699; 1647; 1275; 1213; 1047; 777. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.06-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 3.89 (s, 3H, COOCH3); 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.61 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.96 (dd, J = 7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.16 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.27 (s, 1H, H-2); 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 51.0; 51.4; 53.3; 58.1; 68.6; 96.8; 102.3; 108.4; 118.7; 124.6; 127.4; 127.5; 130.1; 134.1; 142.9; 145.3; 151.3; 159.0; 164.1。
実施例E40：
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル
E17の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C6h)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：58mg(87%)のベージュ色固体。
融点：75℃。MS (APCI): m/z 439 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2945; 2816; 1699; 1647; 1539; 1275; 1242; 1213; 748. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.72-1.80 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.74 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.17 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.89 (s, 3H, COOCH3); 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2); 6.60 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 8.0 Hz, 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H4); 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.27 (s, 1H, H-2); 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 50.5; 51.0; 53.5; 55.4; 58.2; 68.6; 96.8; 102.3; 108.4; 111.3; 118.3; 121.0; 123.0; 130.0; 141.3; 142.9; 145.3; 152.3; 159.0; 164.1。
実施例E41：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル
E17の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル(C60h)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：49mg(72%)の橙色油。
MS (APCI): m/z 445 (M+2)+, 443 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2948; 2817; 1699; 1648; 1539; 1276; 1213; 1048; 751. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.79-1.84 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.90-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.73-2.81 (m, 4H, ピペラジン); 3.14-3.20 (m, 4H, ピペラジン); 3.89 (s, 3H, COOCH3); 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH2); 6.61 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.98 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.28 (s, 1H, H-2); 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.8; 50.8; 51.0; 53.3; 58.0; 68.4; 96.8; 102.3; 108.4; 120.5; 123.9; 127.7; 128.8; 130.0; 130.7; 142.8; 145.3; 149.0; 159.0; 164.1。
実施例E63：
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6i)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行った。
収量：15mg(62%)のベージュ色固体。
融点：138℃。MS (APCI) m/z 423 (M+2)+, 421 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3066; 2947; 2819; 1643; 1578; 1242; 1203; 779. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.80 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.91-1.99 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.10 (m, 4H, ピペラジン); 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.86 (dd, J = 7.5 Hz, 2.4 Hz, 1H, H-6); 6.96 (dd, J = 6.4 Hz, 3.1 Hz, 1H, フェニル H6); 7.14-7.17 (m, 3H, H-8, フェニル H4, フェニル H5); 8.60 (dd, J = 7.5 Hz, 0.7 Hz, 1H, H-5). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.6; 51.4; 53.4; 58.0; 69.3; 92.3; 112.2; 118.7; 124.7; 125.4; 127.5; 127.6; 134.1; 150.5; 151.2; 161.7。
実施例E97：
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6i)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行った。
収量：19mg(85%)のベージュ色固体。
融点：124℃。MS (APCI) m/z 383 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2943; 2816; 1643; 1500; 1242; 1203; 742. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.77-1.85 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.91-1.99 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.72-2.78 (m, 4H, ピペラジン); 3.13-3.19 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.85-6.88 (m, 2H, フェニル H3, H-6); 6.91-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.01 (ddd, J = 9.1 Hz, 6.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, フェニル H4); 7.15 (dd, J = 2.4 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-8); 8.61 (dd, J = 7.5 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-5). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.6; 50.4; 53.4; 55.4; 58.0; 69.2; 92.2; 111.2; 112.2; 118.3; 121.0; 123.1; 125.4; 141.1; 150.4; 152.3; 161.6。
実施例E98：
7-[4-[4-(2-クロロyフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)テトラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6i)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行った。
収量：12mg(63%)のベージュ色固体。
融点：101℃。MS (APCI) m/z 389 (M+2)+, 387 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3070; 2943; 2816;
1647; 1477; 1203; 768. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.80 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.91-1.99 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.86 (dd, J = 7.5 Hz, 2.3 Hz, 1H, H-6); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H6); 7.16 (dd, J = 2.3 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-7); 7.22 (ddd, J = 8.1 Hz, 7.3 Hz, 1.6 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, フェニル H3); 8.60 (dd, J = 7.5 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.7; 51.3; 53.5; 58.1; 69.3; 92.3; 112.2; 120.5; 123.8; 125.4; 127.7 ; 128.8; 130.7; 149.3; 150.5; 161.7。
5. 式XVIの実施例化合物の合成
5a) 3位でホルミル基によって置換されている化合物
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン骨格を3位でホルミル化することによって、式XVIaの化合物の合成を達成した。
Figure 2010521528
実施例E21：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
合成のため、360mg(0.86mmol)の5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E15)、2.75mlの乾燥ジメチルホルムアミド及び0.25ml(2.66mmol)のオキシ塩化リンを室温で1時間撹拌した。次に、水を加え、5N NaOHで混合物を塩基性状態に調整した。クロロホルムで抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートした。粗生成物をフラッシュ-クロマトグラフィーで精製した(CH2Cl2/MeOH 98:2及び引き続き95:5で)。
収量：361mg(94%)のベージュ色固体。
融点：107℃。MS (EI): m/z 448 (M+1)+, 446 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2946; 2818; 1663; 1633; 1577; 1527; 1275; 1241; 1194; 1044; 774. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.70-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.96 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.68 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.09 (m, 4H, ピペラジン); 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.71 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.96 (dd, J = 6.5 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.14-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.95 (s, 1H, CHO). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 51.4; 53.4; 58.0; 69.0; 97.8; 109.6; 113.3; 118.7; 124.6; 127.4; 127.5; 130.1; 134.1; 141.6; 147.6; 151.4; 160.7; 183.2。
C H N (%):C22H24N4O2Cl2 x 0.3H2O; 計算値：C 58.36; H 5.48; N 12.37; 実測値：C 58.34; H 5.43; N 12.27。
実施例E22：
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E16)を用いて合成を行った。
収量：846mg(99%)のベージュ色固体。
融点：90℃。MS (EI): m/z 408 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2941; 2816; 1663; 1633; 1527; 1275; 1241; 1194; 772. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.71 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5); 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H6); 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H4); 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 50.7; 53.5; 55.4; 58.2; 69.0; 97.9; 109.7; 111.3; 113.3; 118.3; 121.1; 123.0; 130.2; 141.4; 141.6; 147.5; 152.3; 160.7; 183.1。
C H N (%):C23H28N4O3 x 0.3 H2O; 計算値：C 66.74; H 6.97; N 13.54; 実測値：C 66.62; H 6.79; N 13.52。
実施例E23：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E17)を用いて合成を行った。
収量：285mg(80%)の白色固体。
融点：116℃。MS (EI): m/z 414 (M+1)+, 412 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2942; 2816; 1663; 1633; 1527; 1274; 1220; 1194; 772. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.90-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.71 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.21 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 51.3; 53.4; 58.1; 69.0; 97.7; 109.6; 113.2; 120.4; 123.7; 127.6; 128.8; 130.1; 130.7; 141.6; 147.5; 149.3; 160.7; 183.1。
C H N (%):C22H25N4O2Cl x 0.1H2O; 計算値：C 63.72; H 6.13; N 13.51; 実測値：C 63.84; H 6.42; N 13.69。
実施例E69：
5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E65)を用いて合成を行った。
融点：178℃。MS (EI) m/z 423 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3082; 2920; 2850; 1659; 1635; 1527; 1246; 1038. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 1.86-1.97 (m, 4H, CH 2 CH 2 CH2N); 2.54-2.56 (m, 2H, CH2N); 3.14-3.24 (m, 4H, ピペラジン); 3.57-3.67 (m, 2H, ピペラジン); 3.98-4.08 (m, 2H, ピペラジン); 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H, OCH2); 6.92 (dd, J = 7.7 Hz, 2.7 Hz, 2H, H-6); 7.49 (ddd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.53 (dd, J = 8.4 Hz, 7.8 Hz, 1H, フェニル H5); 7.56 (dd, J = 2.7 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-4); 7.68 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.3 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.76 (dd, J = 2.3 Hz, 2.3 Hz, 1H, フェニル H2); 8.53 (s, 1H, H-2); 8.80 (dd, J = 7.7 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 21.3; 26.5; 45.8; 51.4; 56.0; 68.9; 97.9; 109.9; 110.2; 113.5; 114.8; 122.8; 131.3; 132.3; 141.9; 148.1; 149.8; 151.2; 160.9, 184.0。
実施例E70：
N-[3-[4-[4-(3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド
E21の調製に従い、N-[3-[4-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド(E67)を用いて合成を行った。
収量：3.5mg(22%)のベージュ色油。
MS (APCI) m/z 436 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3027; 2934; 1662; 1628; 1527; 1273; 1134; 771. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.70-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.16 (s, 3H, COCH3); 2.47-2.52 (m, 2H, CH2N); 2.61-2.65 (m, 4H, ピペラジン); 3.21-3.24 (m, 4H, ピペラジン); 4.13-4.18 (m, 2H, OCH2); 6.67 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H, フェニル H6); 6.71 (dd, J = 7.4 Hz, 2.7 Hz, 2H, H-6); 6.80-6.84 (m, 1H, フェニル H4); 7.13 (br s, 1H, NH); 7.18 (dd, J = 8.2 Hz, 8.0 Hz, 1H, フェニル H5); 7.28-7.30 (m, 1H, フェニル H2); 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 25.6; 26.9; 29.7; 48.9; 53.1; 58.0; 68.0; 97.8; 107.6; 109.6; 110.9; 111.9; 113.3; 129.5; 130.2; 138.8; 141.6; 147.5; 151.9; 160.7, 168.2; 183.1。
実施例E24：
5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E18)を用いて合成を行った。
収量：44mg(85%)の黄色固体。
融点：114℃。MS (EI): m/z 408 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3065; 2945; 2817; 1663; 1633; 1528; 1511; 1276; 1243; 1194; 751. 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ(ppm): 1.71-1.76 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.64 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 3.76 (s, 3H, OCH3); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.70 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.83-6.84 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 6.90-6.91 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 50.7; 53.5; 55.6; 58.1; 69.0; 97.8; 109.6; 113.3; 114.5; 118.2; 130.2; 141,6; 145.8; 147.5; 153.9; 160.7; 183.2。
C H N (%):C23H28N4O3 x 0.7 H2O; 計算値：C 65.60; H 7.04; N 13.31; 実測値：C 65.39; H 6.68; N 13.18。
実施例E25：
5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E19)を用いて合成を行った。
収量：36mg(68%)の明黄色固体。
融点：113℃。MS (APCI): m/z 415 (M+2)+, 413 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2944; 2817; 1663; 1633; 1527; 1274; 1239; 1194; 772. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.71-1.76 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.61-2.62 (m, 4H, ピペラジン); 3.16-3.18 (m, 4H, ピペラジン); 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.70 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.83-6.84 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 7.19-7.20 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.94 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 49.2; 53.2; 58.0; 69.0; 97.8; 109.6; 113.2; 117.2; 124.6; 129.0; 130.2; 141.6; 147.6; 150.0; 160.7; 183.2。
C H N (%):C22H25N4O2Cl x 0.3H2O; 計算値：C 63.17; H 6.17; N 13.39; 実測値：C 63.12; H 6.13; N 13.18。
実施例E26：
5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E20)を用いて合成を行った。
収量：38mg(89%)のベージュ色固体。
融点：164℃。MS (APCI): m/z 395 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3306; 2927; 2819; 1661; 1633; 1528; 1514; 1276; 1241; 1194; 771. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.70-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.86-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.66 (m, 4H, ピペラジン); 3.08-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.69 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.74-6.76 (m, 2H, フェニル H2, フェニル H6); 6.82-6.85 (m, 2H, フェニル H3, フェニル H5); 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 8.26 (s, 1H, H-2); 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 9.93 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.9; 50.7; 53.4; 58.0; 68.9; 97.9; 109.7; 113.2; 116.0; 118.6; 130.2; 141.7; 145.6; 147.6; 150.3; 160.8; 183.3。
実施例E4：
2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E1)を用いて合成を行った。
収量：75mg(70%)の黄色固体。
融点：100℃。MS (APCI): m/z 449 (M+2)+, 447 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3107; 2947; 2816; 1659; 1625; 1529; 1242; 1142; 1063; 756. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.91-1.96 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.68 (m, 4H, ピペラジン); 3.05-3.10 (m, 4H, ピペラジン); 4.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.93-6.96 (m, 2H, H-6, フェニル H6); 7.12-7.16 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.46 (ddd, J = 8.8 Hz, 7.0 Hz, 1.2 Hz, 2H, H-5); 8.14 (dd, J = 8.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-4); 8.31 (dd, J = 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H, H-7); 9.93 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.2; 51.4; 53.4; 58.2; 69.6; 98.8; 114.0; 118.3; 118.6; 124.5; 127.4; 127.5; 129.0; 129.6; 134.1; 141.2; 151.4; 167.4; 182.1。
C H N (%):C22H24N4O2Cl2 x 0.2H2O; 計算値：C 58.59; H 5.45; N 12.42; 実測値：C 58.50; H 5.48; N 12.19。
実施例E5：
2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E2)を用いて合成を行った。
収量：72mg(67%)の明黄色固体。
融点：101℃。MS (APCI): m/z 409 (M+1)+. IR (NaCl) ν(cm-1): 2941; 3068; 2943; 2814; 1656; 1626; 1527; 1240; 1061; 754. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.97 (m, 2H,OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H, OCH2); 6.86 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.95 (m, 3H, フェニル H5, フェニル H6, H-6); 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 6.7 Hz, 2.6 Hz, 1H, フェニル H4); 7.45 (ddd, J = 8.8 Hz, 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H, H-5); 8.14 (dd, J = 8.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-4); 8.31 (dd, J = 6.7 Hz, 1.2 Hz, 1H, H-7); 9.93 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.2; 50.7; 53.5; 55.4; 58.3; 69.7; 98.9; 111.3; 114.0; 118.2; 118.3; 121.0; 122.9; 129.0; 129.6; 141.2; 141.4; 152.3; 167.4; 182.2。
C H N (%):C23H28N4O3 x 0.6H2O; 計算値：C 65.88; H 7.02; N 13.36; 実測値：C 65.67; H 6.79; N 13.12。
実施例E6：
2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E3)を用いて合成を行った。
収量：69mg(64%)の明黄色固体。
融点：104℃。MS (APCI): m/z 415 (M+2)+, 413 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2947; 2814; 1659; 1626; 1527; 1230; 1063; 756. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.91-1.96 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.94 (ddd, J = 7.0 Hz, 6.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-6); 6.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.04 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.21 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.1 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H, フェニル H3); 7.46 (ddd, J = 8.9 Hz, 7.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, H-5); 8.14 (dd, J = 8.9 Hz, 1.4 Hz, 1H, H-4); 8.31 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, H-7); 9.93 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.7; 27.4; 51.2; 53.4; 58.2; 69.6; 98.8; 113.9; 118.3; 120.6; 123.6; 127.6; 128.8; 129.0; 129.6; 130.7; 141.2; 149.4; 167.4; 182.2。
C H N (%):C22H25N4O2Cl x 0.2H2O; 計算値：C 63.44; H 6.15; N 13.45; 実測値：C 63.17; H 5.77; N 13.63。
実施例E10：
4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E7)を用いて合成を行った。
収量：152mg(85%)のベージュ色固体。
融点：128℃。MS (APCI): m/z 449 (M+2)+, 447 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3065; 2947; 2818; 1661; 1518; 1278; 1072; 779. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.97-2.02 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.68 (m, 4H, ピペラジン); 3.05-3.09 (m, 4H, ピペラジン); 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.88 (dd, J = 7.6 Hz, 6.9 Hz, 1H, H-6); 6.96 (dd, J = 7.3 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.16 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7); 8.46 (s, 1H, H-2); 10.40 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.0; 51.3; 53.4; 57.9; 69.0; 105.4; 113.6; 115.8; 118.6; 122.7; 124.6; 127.4; 127.5; 134.0; 135.2; 142.3; 151.3; 151.5; 184.7。
C H N (%):C22H24N4O2Cl2; 計算値：C 59.07; H 5.41; N 12.52; 実測値：C 59.13; H 5.27; N 12.46。
実施例E11：
4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E8)を用いて合成を行った。
収量：135mg(84%)の明黄色固体。
融点：139℃。MS (APCI): m/z 409 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2944; 2814; 1663; 1519; 1278; 1240; 749. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N), 1.97-2.02 (m, 2H, OCH2CH 2 ), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N), 2.65-2.68 (m, 4H, ピペラジン), 3.08-3.12 (m, 4H, ピペラジン), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5), 6.85-6.88 (m, 2H, H-6, フェニル H3), 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5), 6.94 (dd, J = 7.5 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H6), 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H4), 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7), 8.46 (s, 1H, H-2), 10.40 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 50.7; 53.5; 55.4; 58.1; 69.1; 105.5; 111.4; 113.6; 115.8; 118.3; 121.1; 122.7; 122.9; 135.3; 141.4; 142.3; 151.5; 152.4; 184.7。
C H N (%):C23H28N4O3 x 0.3H2O; 計算値：C 66.74; H 6.97; N 13.54; 実測値：C 66.58; H 6.80; N 13.56。
実施例E12：
4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E9)を用いて合成を行った。
収量：149mg(90%)の明黄色固体。
融点：125℃。MS (APCI): m/z 415 (M+2)+, 413 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3069; 2945; 2817; 1662; 1518; 1278; 1226; 765. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.97-2.02 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.67 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.10 (m, 4H, ピペラジン); 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-5); 6.88 (dd, J = 7.6 Hz, 6.9 Hz, 1H, H-6); 6.96 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-7); 8.46 (s, 1H, H-2); 10.40 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 51.2; 53.4; 58.0; 69.0; 105.4; 113.5; 115.7; 120.3; 122.7; 123.6; 127.5; 128.8; 130.6; 135.2; 142.3; 149.3; 151.5; 184.7。
C H N (%):C22H25N4O2Cl; 計算値：C 63.99; H 6.10; N 13.57; 実測値：C 63.97; H 6.11; N 13.56。
実施例E54：
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E51)を用いて合成を行った。
収量：40mg(63%)のベージュ色固体。
融点：99℃。MS (APCI): m/z 449 (M+2)+, 447 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3096; 2946; 2818; 1663; 1578; 1519; 1278; 1242; 1185; 1044; 780. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.06-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.96 (dd, J = 6.6 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.14-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.30 (dd, J = 9.7 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 8.16-8.18 (m, 2H, H-4, H-7); 8.29 (s, 1H, H-2); 9.98 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.0; 51.4; 53.4; 58.1; 69.1; 112.7; 113.8; 118.6; 119.1; 123.7; 124.6; 127.4; 127.6; 134.1; 135.5; 146.2; 150.6; 151.3; 183.1。
C H N (%):C22H24N4O2Cl2; 計算値：C 59.07; H 5.41; N 12.52; 実測値：C 58.68; H 5.43; N 12.16。
実施例E55：
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E52)を用いて合成を行った。
収量：135mg(79%)の橙色固体。
融点：87℃。MS (APCI): m/z 409 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3099; 2943; 2816; 1663; 1519; 1278; 1241; 1185; 748. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 8.0 Hz, 6.6 Hz, 2.5 Hz, 1H, フェニル H4); 7.30 (dd, J = 9.7 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 8.15-8.18 (m, 2H, H-4, H-7); 8.28 (s, 1H, H-2); 9.98 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.1; 50.7; 53.6; 55.4; 58.2; 69.1; 111.3; 112.7; 113.8; 118.2; 119.0; 121.0; 122.9; 123.7; 135.5; 141.4; 146.2; 150.6; 152.3; 183.1。
C H N (%):C23H28N4O3 x 0.3H2O; 計算値：C 66.74; H 6.97; N 13.54; 実測値：C 66.39; H 6.76; N 13.89。
実施例E56：
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E53)を用いて合成を行った。
収量：19mg(32%)の明桃色固体。
融点：71℃。MS (APCI): m/z 415 (M+2)+, 413 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3094; 2945; 2817; 1663; 1520; 1278; 1231; 1185; 765. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.08-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.30 (dd, J = 9.7 Hz, 2.2 Hz, 1H, H-5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 8.15-8.18 (m, 2H, H-4, H-7); 8.29 (s, 1H, H-2); 9.98 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 51.3; 53.5; 58.1; 69.1; 112.8; 113.9; 119.1; 120.5; 123.8; 127.6; 128.8; 130.7; 135.5; 146.2; 149.3; 150.6; 183.1.
C H N (%):C22H25N4O2Cl; 計算値：C 63.99; H 6.10; N 13.57; 実測値：C 63.60; H 6.05; N 13.34。
実施例E60：
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E57)を用いて合成を行った。
収量：22mg(40%)の明緑色油。
MS (APCI): m/z 449 (M+2)+, 447 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3088; 2927; 2818; 1660; 1520; 1219; 1138; 773. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.78-1.83 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.07-2.11 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.03-3.07 (m, 4H, ピペラジン); 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-6); 6.94 (dd, J = 7.1 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H6); 7.12-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.52 (dd, J = 8.6 Hz, 7.6 Hz, 1H, H-5); 7.91 (dd, J = 8.6 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 8.42 (s, 1H, H-2); 10.04 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.7; 51.3; 53.3; 57.8; 70.5; 93.8; 110.7; 113.7; 118.6; 124.6; 127.5; 127.6; 131.2; 134.0; 141.6; 146.7; 150.9; 151.2; 183.4。
実施例E61：
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E58)を用いて合成を行った。
収量：14mg(23%)の明黄色油。
MS (APCI): m/z 409 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3078; 2947; 2819; 1660; 1522; 1242; 1157; 783. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.79-1.85 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.07-2.11 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H, OCH2); 6.43 (dd, J = 7.7 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-6); 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92-6.95 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.09 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H4); 7.52 (dd, J = 8.6 Hz, 7.7 Hz, 1H, H-5); 7.91 (dd, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-4); 8.41 (s, 1H, H-2); 10.04 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.8; 51.3; 53.5; 55.4; 57.9; 70.5; 93.8; 110.7; 111.3; 113.8; 118.2; 121.0; 123.0; 131.2; 141.2; 141.5; 146.7; 150.8; 152.3; 183.3。
実施例E62：
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E59)を用いて合成を行った。
収量：13mg(26%)の明黄色油。
MS (APCI): m/z 415 (M+2)+, 413 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3091; 2943; 2818; 1662; 1520; 1296; 1041; 785. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.78-1.83 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.07-2.12 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.04-3.10 (m, 4H, ピペラジン); 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2); 6.43 (dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-6); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 7.52 (dd, J = 8.6 Hz, 7.9 Hz, 1H, H-5); 7.91 (dd, J = 8.6 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-4); 8.42 (s, 1H, H-2); 10.04 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.8; 51.2; 53.5; 57.8; 70.5; 93.8; 110.7; 113.8; 120.4; 123.8; 127.6; 128.8; 130.7; 131.1; 141.6; 146.7; 149.2; 150.9; 183.4。
実施例E14：
5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E13)を用いて合成を行った。
収量：58mg(92%)の黄色固体。
融点：90℃。MS (EI): m/z 448 (M+1)+, 446 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2922; 2819; 1666; 1638; 1522; 1241; 1199; 775. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.86-1.93 (m, 2H, CH 2 CH2N); 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.64-2.67 (m, 4H, ピペラジン); 3.05-3.08 (m, 4H, ピペラジン); 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH 2 CH2); 4.63 (s, 2H, CH2O); 6.95 (dd, J = 6.7 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.11 (dd, J = 7.1 Hz, 1.9 Hz, 1H, H-6); 7.13-7.15 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 8.23 (dd, J = 1.9 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 8.37 (s, 1H, H-2); 8.54 (dd, J = 7.1 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-7); 10.03 (s, 1H, COH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 27.1; 51.3; 53.4; 55.3; 69.4; 71.4; 113.7; 114.7; 116.7; 118.6; 124.6; 127.4; 127.6; 129.1; 134.1; 139.7; 141.5; 147.0; 151.3; 183.3。
5b) 3位でハロゲン基によって置換されている化合物
ピラゾロ[1,5-a]骨格の3位にハロゲン基を持っている式XVIの化合物の合成は以下のように行った。
Figure 2010521528
実施例E42：
3-ブロモ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
合成のため、13.7mg(0.033mmol)の5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E15)、1.16mlの乾燥クロロホルム及び7.0mg(0.039mmol)のN-ブロモスクシンイミドを室温で3日間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて粗生成物をフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98:2)で精製した。
収量：13mg(80%)の白色固体。
融点：132℃。MS (APCI): m/z 501 (M+3)+, 499 (M+1)+, 497 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3080; 2953; 2818; 1648; 1558; 1238; 1192; 1045. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.10 (m, 4H, ピペラジン); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.96 (dd, J = 6.5 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.16 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.82 (s, 1H, H-2); 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 51.2; 53.3; 58.1; 68.4; 81.9; 93.8; 107.7; 118.6; 124.6; 127.4; 127.5; 129.8; 134.1; 139.2; 142.5; 151.3; 156.7。
実施例E43：
3-ブロモ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E42の調製に従い、5-[4-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E16)を用いて合成を行った。
収量：11mg(63%)の無色油。
MS (APCI): m/z 462 (M+2)+, 460 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2941; 2814; 1649; 1539; 1238; 1205; 1026; 748. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.86-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 6.8 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H4); 7.81 (s, 1H, H-2); 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.0; 50.8; 53.6; 55.4; 58.3; 68.5; 81.8; 93.7; 107.6; 111.3; 118.3; 121.1; 123.0; 129.8; 139.2; 141.4; 142.5; 152.4; 156.7。
実施例E44：
3-ブロモ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E42の調製に従い、5-[4-[4-(2- クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E17)を用いて合成を行った。
収量：13mg(91%)の白色固体。
融点：84℃。MS (APCI): m/z 467 (M+3)+, 465 (M+1)+, 463 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 2933; 2814; 1649; 1537; 1230; 1207; 1039; 754. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.11-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.98 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.82 (s, 1H, H-2); 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 51.1; 53.4; 58.1; 68.4; 81.9; 93.8; 107.7; 120.4; 123.8; 127.6; 128.8; 129.8; 130.7; 139.2; 142.5; 149.2; 156.6。
実施例E45：
3-クロロ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E42の調製に従い、5-[4-[4-(2,3- ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E15)とN-クロロスクシンイミドを用いて合成を行った。反応は27時間かかった。
収量：11mg(78%)の白色固体。
融点：133℃。MS (APCI): m/z 457 (M+3)+, 455 (M+1)+, 453 (M-1)+. IR (NaCl) ν(cm-1): 2943; 2816; 1649; 1578; 1234; 1043; 773. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.11 (m, 4H, ピペラジン); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.47 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.96 (dd, J = 7.0 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.17 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.79 (s, 1H, H-2); 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.8; 51.3; 53.3; 58.0; 68.3; 93.1; 98.0; 107.6; 118.6; 124.7; 127.4; 127.5; 129.8; 134.1; 137.7; 140.4; 151.3; 156.3。
実施例E46：
3-クロロ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E45の調製に従い、5-[4-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E16)を用いて合成を行った。
収量：20mg(96%)の白色固体。
融点：68℃。MS (APCI): m/z 417 (M+2)+, 415 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2941; 2819; 1649; 1539; 1238; 1020; 750. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.72-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.92 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.72 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.47 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5); 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.80 (s, 1H, H-2); 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.0; 50.6; 53.4; 55.4; 58.2; 68.4; 93.1; 98.1; 107.6; 111.2; 118.2; 121.0; 123.0; 129.8; 137.8; 140.5; 141.3; 152.3; 156.4。
C H N (%):C22H27N4O2Cl x 0.3H2O; 計算値：C 62.86; H 6.62; N 13.33; 実測値：C 63.06; H 6.54; N 13.07。
実施例E47：
3-クロロ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E45の調製に従い、5-[4-[4-(2- クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E17)を用いて合成を行った。
収量：14mg(68%)のベージュ色固体。
融点：63℃。MS (APCI): m/z 421 (M+2)+, 419 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2943; 2818; 1649; 1539; 1232; 1211; 1039; 770. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.80 (s, 1H, H-2); 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 51.1; 53.4; 58.1; 68.3; 93.1; 98.1; 107.6; 120.4; 123.8; 127.7; 128.8; 129.8; 130.7; 137.8; 140.5; 149.2; 156.4。
C H N (%):C21H24N4OCl2 x 0.5H2O; 計算値：C 58.88; H 5.88; N 13.08; 実測値：C 58.90; H 5.76; N 12.91。
実施例E48：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]3-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E42の調製に従い、5-[4-[4-(2,3- ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E15)とN-ヨードスクシンイミドを用いて合成を行った。反応は2時間かかった。
収量：16mg(98%)のベージュ色固体。
融点：110℃。MS (APCI): m/z 546 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3082; 2947; 2818; 1647; 1578; 1228; 1194; 1045; 775. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.72 (m, 4H, ピペラジン); 3.08-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.96 (dd, J = 7.0 Hz, 2.4 Hz, 1H, フェニル H6); 7.12-7.17 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.85 (s, 1H, H-2); 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.0; 45.5; 51.2; 53.2; 58.0; 68.3; 95.2; 107.7; 118.7; 124.7; 127.4; 127.5; 129.9; 134.0; 142.0; 146.8; 151.2; 157.2。
C H N (%):C21H23N4OCl2I; 計算値：C 46.26; H 4.25; N 10.28; 実測値：C 46.19; H 4.44; N 10.38。
実施例E49：
3-ヨード-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E48の調製に従い、5-[4-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E16)を用いて合成を行った。
収量：18mg(91%)の明黄色固体。
融点：61℃。MS (EI): m/z 506 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3064; 2941; 2819; 1647; 1537; 1240; 1026; 750. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.74-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.93 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.11-3.16 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.47 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.92 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5); 6.96 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.85 (s, 1H, H-2); 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.0; 45.4; 50.6; 53.4; 55.4; 58.2; 68.4; 95.2; 107.7; 111.2; 118.3; 121.1; 123.1; 129.9; 141.3; 142.1; 146.9; 152.4; 157.2。
実施例E50：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E48の調製に従い、5-[4-[4-(2- クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E17)を用いて合成を行った。
収量：10mg(99%)の明黄色固体。
融点：94℃。MS (APCI): m/z 512 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3062; 2941; 2818; 1647; 1537; 1228; 1200; 1039; 752. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.73-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.73 (m, 4H, ピペラジン); 3.11-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.48 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.97 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.85 (s, 1H, H-2); 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.1; 45.5; 51.1; 53.4; 58.1; 68.4; 95.2; 107.7; 120.4; 123.8; 127.6; 128.8; 129.9; 130.7; 142.0; 146.9; 149.2; 157.1。
6. 式XVII及びXIXの実例化合物の合成
式XVIIの化合物の合成は、式XVIaのホルミル誘導体から始め、これをヒドロキシルアミンでアミノ化して実施例化合物E30〜E35(式XVII、R1''=HCNOH)を得、引き続き脱水して実施例化合物E36〜E38(式XVII、R1''=CN)を得た。
Figure 2010521528
実施例E30:
(s-trans)5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
0.74mlの水中の18.0mg(0.26mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液と0.07ml(0.13mmol)の2N NaOHを0℃に冷却し、2N HClでpH=5に調整した。次に、6.45mlのエタノールに溶かした57.8mg(0.13mmol)の5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E21)を滴下し、2時間還流させた。室温に冷却後、飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98:2)で精製した。2つの異性体からs-trans異性体に相当する第1異性体を単離した。
収量：25mg(42%)の白色固体。
融点：189℃。MS (APCI): m/z 464 (M+2)+, 462 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3446; 3078; 2956; 2831; 1647; 1578; 1535; 1267; 1244; 1038; 789. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 1.60-1.68 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.79-1.86 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.44 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.52-2.60 (m, 4H, ピペラジン); 2.97-3.00 (m, 4H, ピペラジン); 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.11 (dd, J = 6.5 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.26-7.30 (m, 3H, フェニル H4, フェニル H5, H-4); 8.08 (s, 1H, H-2); 8.29 (s, 1H, CHNOH); 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 10.63 (s, 1H, OH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.9; 51.4; 53.3; 57.8; 68.6; 97.0; 104.4; 108.0; 120.0; 124.9; 126.6; 129.0; 130.0; 133.2; 138.6; 142.5; 143.1; 151.6; 157.5。
C H N (%): C22H25N5O2Cl2 x 0.4H2O; 計算値：C 56.27; H 5.54; N 14.91; 実測値：C 56.48; H 5.47; N 14.69。
実施例E33：
(s-cis)5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
E30の調製と同様に合成を行った。フラッシュ-クロマトグラフィーにより2つの異性体のs-cis異性体に相当する第2異性体を得た。
収量：24mg(39%)の白色固体。
融点：165℃。MS (EI): m/z 463 (M+1)+, 461 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3425; 2846; 1684; 1649; 1542; 1204; 1051; 764. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 1.60-1.68 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.79-1.86 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.52-2.58 (m, 4H, ピペラジン); 2.97-3.00 (m, 4H, ピペラジン); 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.11 (dd, J = 6.5 Hz, 3.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.27-7.30 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.75 (s, 1H, H-2); 8.56-8.59 (m, 2H, CHNOH, H-7); 11.06 (s, 1H, OH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.8; 51.5; 53.3; 57.7; 68.8; 95.6; 103.1; 108.0; 120.0; 124.8; 126.5; 128.9; 130.6; 133.1; 137.0; 140.5; 145.6; 151.7; 157.4。
C H N (%): C22H25N5O2Cl2 x 0.5H2O; 計算値：C 56.06; H 5.56; N 14.86; 実測値：C 55.91; H 5.40; N 14.73。
実施例E31：
(s-trans)5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
E30の調製に従い、5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E22)を用いて合成を行った。
収量：42mg(46%)の白色固体。
融点：77℃。MS (EI): m/z 423 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3257; 3064; 2945; 2823; 1647; 1541; 1269; 1242; 1026; 750. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.78-1.83 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.86-1.90 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.71-2.77 (m, 4H, ピペラジン); 3.14-3.20 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.45 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H5); 6.96 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H, フェニル H4); 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.93 (s, 1H, H-2); 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 8.27 (s, 1H, CHNOH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 27.1; 50.5; 53.5; 55.5; 58.3; 68.3; 97.2; 103.8; 107.9; 111.3; 118.4; 121.1; 123.1; 129.6; 138.6; 141.1; 143.3; 143.6; 152.3; 157.6。
C H N (%): C23H29N5O3 x 0.5H2O; 計算値：C 63.87; H 6.99; N 16.19; 実測値：C 63.88; H 6.88; N 16.02。
実施例E34：
(s-cis)5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
E31の調製と同様に合成を行った。フラッシュ-クロマトグラフィーにより2つの異性体のs-cis異性体に相当する第2異性体を得た。
収量：39mg(43%)の白色固体。
融点：138℃。MS (EI): m/z 423 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3224; 2945; 2821; 1647; 1541; 1238; 1026; 750. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.74-1.82 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.87-1.94 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.70-2.75 (m, 4H, ピペラジン); 3.12-3.18 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.54 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.88-7.02 (m, 4H, フェニル H4, フェニル H5, フェニル H6, H-4); 7.50 (s, 1H, H-2); 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 8.67 (s, 1H, CHNOH). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.8; 50.5; 53.5; 55.4; 58.1; 68.3; 94.4; 102.4; 107.7; 111.2; 118.3; 121.1; 123.0; 129.9; 137.9; 140.5; 141.3; 146.2; 152.3; 157.6。
C H N (%): C23H29N5O3 x 0.7H2O; 計算値：C 63.34; H 7.03; N 16.06; 実測値：C 63.21; H 6.77; N 15.90。
実施例E32：
(s-trans)5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ[ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
E30の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E23)を用いて合成を行った。
収量：69mg(44%)の白色固体。
融点：174℃。MS (APCI): m/z 430 (M+2)+, 428 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3440; 3066; 2943; 2825; 1645; 1539; 1273; 1238; 1036; 756. 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 1.61-1.66 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.80-1.84 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.52-2.59 (m, 4H, ピペラジン); 2.94-3.00 (m, 4H, ピペラジン); 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.69 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.03 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.27 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 8.08 (s, 1H, H-2); 8.29 (s, 1H, CHNOH); 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 10.66 (s, 1H, OH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 23.1; 26.8; 51.3; 53.3; 57.8; 68.6; 96.9; 104.3; 108.0; 121.3; 124.3; 128.1; 128.5; 130.9; 138.5; 142.5; 143.0; 149.5; 157.4。
C H N (%):C22H26N5O2Cl x 0.1 H2O; 計算値：C 61.49; H 6.15; N 16.29; 実測値：C 61.51; H 6.24; N 15.99。
実施例E35：
(s-cis)5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ[ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
E32の調製と同様に合成を行った。フラッシュ-クロマトグラフィーにより2つの異性体のs-cis異性体に相当する第2異性体を得た。
収量：82mg(52%)の白色固体。
融点：160℃。MS (APCI): m/z 430 (M+2)+, 428 (M)+。IR (KBr) ν(cm-1): 3444; 3055; 2951; 2823; 1647; 1529; 1232; 1038; 752. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ(ppm): 1.62-1.67 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.80-1.85 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.53-2.58 (m, 4H, ピペラジン); 2.95-2.99 (m, 4H, ピペラジン); 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.69 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 7.03 (ddd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H4); 7.13 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H, フェニル H6); 7.28 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H5); 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H3); 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.76 (s, 1H, H-2); 8.56-8.59 (m, 2H, CHNOH, H-7); 11.08 (s, 1H, OH). 13C NMR (DMSO-d6, 360 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.7; 51.4; 53.4; 57.8; 68.8; 95.7; 103.1; 108.1; 121.3; 124.3; 128.1; 128.5; 130.6; 130.8; 137.1; 140.5; 145.6; 149.6; 157.4。
C H N (%): C22H26N5O2Cl x 0.7 H2O; 計算値：C 59.98; H 6.27; N 15.90; 実測値：C 60.23; H 6.11; N 15.63。
実施例E36：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
合成のため、126mg(0.272mmol)の5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム(E30又はE33)と1.35mlの無水酢酸を8時間還流させた。氷を添加後、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98:2)で精製した。
収量：86mg(72%)のベージュ色固体。
融点：118℃。MS (APCI): m/z 446 (M+2)+, 444 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3065; 2948; 2817; 2219; 1648; 1578; 1542; 1243; 1064; 781. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 1.73-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.90-1.95 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.72 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 6.96 (dd, J = 7.2 Hz, 2.2 Hz, 1H, フェニル H6); 7.13-7.17 (m, 2H, フェニル H4, フェニル H5); 8.11 (s, 1H, H-2); 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.2; 26.8; 51.3; 53.3; 58.0; 68.9; 80.9; 95.0; 109.3; 114.5; 118.6; 124.7; 127.4; 127.5; 130.5; 134.0; 144.4; 145.6; 151.2; 159.2。
実施例E37：
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
E36の調製に従い、5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム(E31又はE34)を用いて合成を行った。
収量：30mg(79%)の白色固体。
融点：92℃。MS (EI): m/z 405 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3070; 2937; 2816; 2219; 1648; 1542; 1240; 1028; 749. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.80 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.88-1.96 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.72 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.86 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.96 (m, 3H, フェニル H5, フェニル H6, H-4); 7.02 (ddd, J = 7.8 Hz, 6.8 Hz, 2.5 Hz, 1H, フェニル H4); 8.10 (s, 1H, H-2); 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.3; 26.9; 50.7; 53.6; 55.5; 58.1; 69.0; 80.9; 95.0; 109.3; 111.3; 114.4; 118.2; 121.0; 122.9; 130.5; 141.4; 144.4; 145.6; 152.4; 159.3。
実施例E38：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
E36の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム(E32又はE35)を用いて合成を行った。
収量：44mg(66%)の明黄色固体。
融点：119℃。MS (EI): m/z 411 (M+1)+, 409 (M-1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3061; 2944; 2815; 2220; 1648; 1543; 1244; 1038; 750. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.89-1.96 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.07-3.12 (m, 4H, ピペラジン); 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.66 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.92-6.99 (m, 2H, H-4, フェニル H4); 7.05 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H, フェニル H6); 7.22 (ddd, J = 8.1 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H5); 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H, フェニル H3); 8.11 (s, 1H, H-2); 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 26.9; 51.3; 53.4; 58.1; 69.0; 80.9; 95.0; 109.2; 114.5; 120.4; 123.7; 127.6; 128.8; 130.5; 130.6; 144.4; 145.7; 149.4; 159.3。
式XVIIの化合物の合成は式XVIaのホルミル誘導体から始め、引き続き水素化して実施例化合物E72(式XVII、R1''=CH2OH)及びE75(式XVII、R1''=CH3)を得た。
Figure 2010521528
実施例E72:
3-ヒドロキシメチル-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
9.2mlのテトラヒドロフラン中の100mg(0.245mmol)の5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E22)の溶液に0.1ml(0.245mmol)のLiAlH4(THF中2.4M溶液)を加えた。1時間還流させ、室温でさらに1時間撹拌した後、2mlの飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物をセライト及びMgSO4に通してろ過し、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：66mg(66%)の無色油。
MS (EI) m/z 410 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3361; 3059; 2941; 2818; 1647; 1500; 1242; 1014; 750. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.70-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.84-1.92 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.70 (m, 4H, ピペラジン); 3.08-3.14 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H, OCH2); 4.79 (s, 2H, CH 2 OH); 6.46 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.80 (dd, J = 2.6 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H4); 7.82 (s, 1H, H-2); 8.25 (dd, J = 7.6 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.4; 27.1; 50.6; 53.5; 55.4; 55.7; 58.2; 68.2; 94.2; 107.2; 109.4; 111.3; 118.3; 121.1; 123.0; 129.5; 139.9; 141.4; 142.4; 152.3; 156.0。
実施例E75:
5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3.3mlの酢酸中の28mg(0.068mmol)の3-ヒドロキシメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E72)と2.8mgのPd/C(10%)の懸濁液をH2-雰囲気及び10バール下、室温で6時間撹拌した。次に、混合物をセライトでろ過し、エバポレートして分取用HPLC(MeCN/H2O/TFA)で精製した。
収量：6mg(22%)のベージュ色油。
MS (APCI) m/z 395 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3066; 2939; 2812; 1647; 1500; 1242; 1115; 748. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.72-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.84-1.92 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.77 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.16 (m, 4H, ピペラジン); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H, OCH2); 6.38 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.57 (dd, J = 2.6 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.96 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 6.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, フェニル H4); 7.67 (s, 1H, H-2); 8.21 (dd, J = 7.6 Hz, 0.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 8.2; 25.7; 27.1; 50.4; 53.4; 55.4; 58.2; 68.0; 93.8; 100.0; 104.2; 106.2; 111.2; 118.3; 121.1; 123.1; 129.3; 139.1; 142.8; 152.4; 154.9。
式XVIIのさらなる化合物の合成は式XVIIのシアノ誘導体から始め、水素化して実施例化合物E78(式XVII、R1''=CH2NH2)を得、さらにアシル化してE81(式XVII、R1''=CH2NHCOCH3)を得た。
Figure 2010521528
実施例E78：
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3.9mlのテトラヒドロフラン中の42.2mg(0.104mmol)の5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(E37)の溶液に0.09ml(0.208mmol)のLiAlH4(THF中2.4M溶液)を加えた。室温で16時間撹拌後、1mlの飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物をセライト及びMgSO4に通してろ過し、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：25mg(59%)の黄色油。
MS (EI) m/z 409 (M)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3367; 2943; 2816; 1647; 1500; 1238; 1022; 771. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.70-1.78 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.85-1.91 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.69 (m, 4H, ピペラジン); 3.09-3.13 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.97 (s, 2H, CH 2 NH2); 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.91-6.95 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 6.99 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H, フェニル H4); 7.80 (s, 1H, H-2); 8.24 (dd, J = 7.6 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.6; 27.1; 36.1; 50.8; 53.6; 55.4; 58.3; 68.2; 94.0; 106.8; 111.1; 111.2; 118.2; 121.0; 122.9; 129.4; 138.9; 141.4; 141.7; 152.3; 155.4。
実施例E81：
N-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド
0.01ml(0.107mmol)の無水酢酸と0.2mlのピリジン中の12.0mg(0.029mmol)の3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E78)の溶液を室温で2時間撹拌した。次に、混合物をエバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：13mg(97%)の黄色油。
MS (APCI) m/z 452 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3278; 3062; 2939; 2819; 1651; 1500; 1242; 1111; 748. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.73-1.81 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.83-1.89 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 1.98 (s, 3H, COCH3); 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2N); 2.72-2.77 (m, 4H, ピペラジン); 3.10-3.16 (m, 4H, ピペラジン); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2); 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH 2 NH2); 5.66-5.71 (m, 1H, NH); 6.45 (dd, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.82 (dd, J = 2.6 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-4); 6.86 (dd, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H, フェニル H3); 6.89-6.95 (m, 2H, フェニル H5, フェニル H6); 7.00 (ddd, J = 7.9 Hz, 6.3 Hz, 2.8 Hz, 1H, フェニル H4); 7.77 (s, 1H, H-2); 8.24 (dd, J = 7.5 Hz, 0.5 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.1; 23.3; 26.9; 33.4; 50.3; 53.3; 55.4; 58.1; 68.2; 94.3; 106.3; 107.2; 111.3; 118.3; 121.1; 123.1; 129.5; 139.8; 141.2; 142.4; 152.3; 155.9; 169.9。
式XIXの実施例化合物の合成は、式XVIIIで示される化合物から始めた。水素化により実施例化合物E66(式XIX、R3=NH2)を得、引き続きアシル化して実施例化合物E67(式XIX、R3=NHCOCH3)を得た。
Figure 2010521528
実施例E66：
5-[4-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
15mlのエタノール中の100mg(0.25mmol)の5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E65)と10mgのPd/C(10%)の懸濁液をH2-雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。次に、混合物をセライトでろ過し、エバポレートしてフラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：57mg(61%)のベージュ色固体。
融点：86℃。MS (APCI) m/z 366 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3350; 3097; 2943; 2816; 1647; 1601; 1192; 768. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.68-1.76 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.83-1.91 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2N); 2.58-2.61 (m, 4H, ピペラジン); 3.16-3.19 (m, 4H, ピペラジン); 3.60 (br s, 2H, NH2); 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2); 6.21 (ddd, J = 7.9 Hz, 2.1 Hz, 0.7 Hz, 1H, フェニル H4); 6.25 (dd, J = 2.3 Hz, 2.1 Hz, 1H, フェニル H2); 6.29-6.30 (m, 1H, H-3); 6.36 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz, 0.7 Hz, 1H, フェニル H6); 6.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-4); 7.04 (dd, J = 8.1 Hz, 7.9 Hz, 1H, フェニル H5); 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2); 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 23.5; 27.1; 49.2; 53.4; 58.2; 68.1; 95.4; 102.9; 106.7; 106.9; 107.0; 129.3; 129.9; 141.1; 142.8; 147.3; 152.6; 155.7。
実施例E67：
N-[3-[4-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド
0.45mlの無水酢酸中の22.0mg(0.060mmol)の5-[4-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E66)と1.5mg(0.012mmol)の4-ジメチルアミノピリジンの溶液を室温で4時間撹拌した。次に、混合物をエバポレートし、フラッシュ-クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製した。
収量：23mg(93%)の黄色油。
MS (APCI) m/z 408 (M+1)+。IR (NaCl) ν(cm-1): 3305; 3089; 2947; 2819; 1670; 1647; 1608; 1547; 1192; 752. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ(ppm): 1.69-1.77 (m, 2H, CH 2 CH2N); 1.83-1.90 (m, 2H, OCH2CH 2 ); 2.14 (s, 3H, COCH3); 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2N); 2.61-2.64 (m, 4H, ピペラジン); 3.20-3.23 (m, 4H, ピペラジン); 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2); 6.30 (dd, J = 2.3 Hz, 0.9 Hz, 1H, H-3); 6.44 (dd, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H, H-6); 6.65 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H, フェニル H6); 6.73 (dd, J = 2.6 Hz, 0.8 Hz, 1H, H-4); 6.83 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H, フェニル H4); 7.16 (dd, J = 8.3 Hz, 8.0 Hz, 1H, フェニル H5); 7.29-7.31 (m, 1H, フェニル H2); 7.43 (br s, 1H, NH), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-2); 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 600 MHz) δ(ppm): 23.1; 24.7; 26.9; 48.7; 53.0; 58.0; 67.9; 95.4; 95.5; 106.8; 107.6; 111.0; 111.8; 129.3; 129.4; 139.0; 141.1; 142.7; 151.9; 155.7; 168.4。
7. 実例化合物の合成
7a) 式XIのヘテロアレン成分
7-ヒドロキシインドリジン(C4j)、6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4k)、6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4l)、
下記式XIのヘテロアレン成分は化学物質の供給業者によって入手可能である。
Figure 2010521528
例えば、以下の前駆体を購入することができる。
7-ヒドロキシインドリジン(C4j)
Chemstep, Carbon Blanc (France)から(Q1、Q2、Q3=CH；Y=O；m、p=0-[注文番号：40238])
6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4k)
Anichem LLC, Monmouth Junction (NJ)から(Q1、Q2=CH；Q3=N；Y=O；m、p=0-[注文番号：A82110])
8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4l)
ChemPur, Karlsruhe (Germany)から(Q1、Q2=CH；Q3=N；Y=O；m、p=0-[注文番号：8X-0841])
又はChemstep, Carbon Blanc (France)から(Q1、Q2=CH；Q3=N；Y=O；m、p=0-[注文番号：40412])。
7b) 式XIIIのヘテロアレン成分の合成
7-(4-ブロモブトキシ)インドリジン(C6j)、6-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6k)、8-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6l)、
7-(4-ブロモブトキシ)インドリジン(C6j)
C6aの調製に従い、7-ヒドロキシインドリジン(C4j)を用いて合成を達成できる。
6-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6k)
C6aの調製に従い、6-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4k)を用いて合成を達成できる。
8-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6l)
C6aの調製に従い、8-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(C4l)を用いて合成を達成できる。
7c) 式XIVのフェニルピペラジン誘導体
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(C7g)、
Figure 2010521528
式C7g-hの誘導体は購入することができる。
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(C7g)
Alfa Aesar, Karlsruhe (Germany)から(R3=CF3；R2、R4〜R6=H-[注文番号：L05333])
7d) 式XIVのフェニルピペラジン誘導体の合成
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン(C7i)、1-(8-クロマン-8-イル)ピペラジン(C7j)、1-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7k)、1-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7l)、1-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7m)、1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン(C7n)、1-(8-クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン(C7o)
式C7の環付加(annulated)フェニルピペラジン誘導体の一般的合成のため、二ハロゲン化アルキレンによるハロゲン置換フェノールC8aの閉環反応で環付加化合物C8bを得、ピペラジンで置換して生成物C7とすることができる。
Figure 2010521528
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン(C7i)
詳細には、化合物C7iの合成のため、塩基性水性条件(NaOH)下で2,6-ジブロモフェノール(29mmol)(C8a；R4〜R6=H)を1,2-ジブロモエタン(29mmol)(r=1)と混合して18時間還流させながら加熱する。結果として生じたモノアルキル化生成物をTHF/ヘキサン(4/1)に溶解し、-80℃に冷却してからヘキサン中のブチルリチウムの2.5M溶液(18mmol)を滴下する(17.1mmol)。環化生成物7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(4mmol)(C8b；r=1)をNaOtBu(20mmol)、Pd2(dba)3(2mol%)、BINAP(2mol%)及びピペラジン(8mmol)と共に5mlの乾燥トルエン中で懸濁させ、117℃で6時間加熱して生成物を得ることができる。
1-(クロマン-8-イル)ピペラジン(C7j)
C7iの調製に従い、1,3-ジブロモプロパン(r=2)を用いて合成を行って中間体C8c(r=2)が得られ、これをピペラジンと反応させてC7jを得ることができる。
式XIVのフェニル置換環状ジアミン誘導体の一般的合成のため、ブロモフェニル誘導体C9aを環状ジアミンC8bで置換して式XIVの化合物を得ることができる。
Figure 2010521528
1-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7k)
C7iの調製の最終工程に従い、1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼン(C9a：R2、R3=Cl；R4〜R6=H)及び1,4-ジアゼパン(C9b：q=2；k=0)を用いて合成を達成できる。
1-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7l)
C7iの調製の最終工程に従い、1-ブロモ-2-メトキシベンゼン(C9a：R2=OMe；R3〜R6=H)及び1,4-ジアゼパン(C9b：q=2；k=0)を用いて合成を達成できる。
1-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7m)
C7iの調製の最終工程に従い、1-ブロモ-2-クロロベンゼン(C9a：R2=Cl；R3〜R6=H)及び1,4-ジアゼパン(C9b：q=2；k=0)を用いて合成を達成できる。
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン(C7n)
C7iの調製の最終工程に従い、7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(C8b：R4〜R6=H；r=1)及び1,4-ジアゼパン(C9b：q=2；k=0)を用いて合成を達成できる。
1-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン(C7o)
C7iの調製の最終工程に従い、8-ブロモクロマン(C8c：R4〜R6=H；r=2)及び1,4-ジアゼパン(C9b：q=2；k=0)を用いて合成を達成できる。
7e) 式XVの実施例化合物の合成
実施例E64：
5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(C7g)を用いて合成を行う。
実施例E83：
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン(C7i)を用いて合成を行う。
実施例E84：
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(クロマン-8-イル)ピペラジン(C7j)を用いて合成を行う。
実施例E85：
5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7k)を用いて合成を行う。
実施例E86：
5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7l)を用いて合成を行う。
実施例E87：
5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン(C7m)を用いて合成を行う。
実施例E88：
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン(C7n)を用いて合成を行う。
実施例E89：
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E15の調製に従い、5-(4-ブロモブトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(C6a)と1-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン(C7o)を用いて合成を行う。
実施例E99：
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)インドリジン(C6j)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行う。
実施例E100：
7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)インドリジン(C6j)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行う。
実施例E101：
7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン
E15の調製に従い、7-(4-ブロモブトキシ)インドリジン(C6j)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行う。
実施例E102：
6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6k)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行う。
実施例E103：
6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6k)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行う。
実施例E104：
6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、6-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6k)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行う。
実施例E105:
8-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、8-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6l)と1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(C7a)を用いて合成を行う。
実施例E106：
8-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、8-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6l)と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(C7b)を用いて合成を行う。
実施例E107：
8-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
E15の調製に従い、8-(4-ブロモブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(C6l)と1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(C7c)を用いて合成を行う。
7f) 式XVIの実施例化合物の合成
実施例E68
5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E64)を用いて合成を行う。
実施例E90：
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E83)を用いて合成を行う。
実施例E91：
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E84)を用いて合成を行う。
実施例E92：
5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E85)を用いて合成を行う。
実施例E93：
5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E86)を用いて合成を行う。
実施例E94：
5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E87)を用いて合成を行う。
実施例E95：
5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E88)を用いて合成を行う。
実施例E96：
5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド
E21の調製に従い、5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E89)を用いて合成を行う。
7g) 式XVIIの実施例化合物の合成
実施例E71：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E72の調製に従い、5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E21)を用いて合成を行う。
実施例E73：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E72の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(E23)を用いて合成を行う。
実施例E74：
5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E75の調製に従い、5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E71)を用いて合成を行う。
実施例E76：
5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E75の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E73)を用いて合成を行う。
実施例E77：
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E78の調製に従い、5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(E36)を用いて合成を行う。
実施例E79：
3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
E78の調製に従い、5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(E38)を用いて合成を行う。
実施例E80:
N-[5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド
E81の調製に従い、3-アミノメチル-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E77)を用いて合成を行う。
実施例E82：
N-[5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド
E81の調製に従い、3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(E78)を用いて合成を行う。
(b) 生物学的活性−in vitro試験：受容体結合及び機能実験
実施例化合物の生物学的活性を放射リガンド結合アッセイで決定した。これらの実験は、文献記載の方法に従って行った（Hubner, H.; Haubmann, C.; Utz, W.; Gmeiner, P. et al. J. Med. Chem. (2000), 43, 756-762）。ドーパミンD2ファミリーの受容体への結合親和性の決定のため、チャイニーズハムスター卵巣細胞系内で発現されたヒトD2long、D2short、D3又はD4.4受容体サブタイプを保有している膜を樹立した。原則として、適量の膜を放射リガンド[3H]スピペロン及びnM以下からμMまでの種々多様の異なる濃度で希釈した特定試験化合物とインキュベートして結合実験を始めた。同様に、ブタ線条体由来の天然膜組織標本及びD1選択性放射リガンド[3H]SCH 23390を用いてドーパミンD1受容体に対する試験化合物の結合親和性を決定した。
公表されている手順に従ってセロトニン及びアドレナリン作動性受容体への受容体結合の調査を行った（Heindl, C.; hubner, H.; Gmeiner, P. Tetrahedron: Asymmetry (2003), 14, 3141-3152）。詳細には、ブタ皮質材料由来のセロトニン受容体膜組織標本では、5-HT1A選択性放射リガンド[3H]8-OH-DPAT及び[3H]WAY100635並びに5-HT2選択性化合物[3H]ケタンセリンと共にインキュベートした。α受容体結合の決定のためには、同様の方法で皮質膜並びに放射リガンド[3H]プラゾシン(α1用)及び[3H]RX821002を樹立した。
結合実験の結果をそれぞれ三通り行った2〜4種の個々の実験の平均値として表1にまとめ、nMでKi値として表す。表1は、2種を除き、全ての本開示化合物がD2s及びD2l受容体に対して300nM以下のKi値を有することを示す。61種の試験化合物のうち32種はD2受容体に対して10nM以下のKi値さえ有する。
Figure 2010521528
Figure 2010521528
Figure 2010521528
さらに、本発明のほとんどの化合物は、試験したセロトニン受容体の少なくとも1つに顕著な親和性を示す。アリピプラゾールはD2受容体に対してD4.4受容体並びに5-HT1a及び5-HT2A受容体を超える著しい選択性を示すが（5-HT1a受容体の約40倍、5-HT2A受容体の約330倍）、多くの本開示化合物はD4.4受容体及びセロトニン受容体に比べて選択性が低く、より「釣り合った」ドーパミン／セロトニン及びD2／D4.4比を示す傾向があり、このことが、錐体外路症状の可能性の減少及び統合失調症の陰性症状を軽減する効能の増加と関連しうる。
文献で公表されているように、適切な受容体の刺激後の膜への[35S]GTPγSの結合を測定する際に機能活性の調査を判定した（Schlotter, K.; Boeckler, F.; Hubner, H.; Gmeiner, P. J. Med. Chem. (2005), 48, 3696-3699）。
表2は、GTPγS-組込みアッセイを利用する代表的な標的分子としてのドーパミンD2short受容体における本開示の化合物の機能(内在)活性を示し、該内在活性をキンピロールの%活性に基づいて与えてある：A=完全アンタゴニスト(<15%)；B=弱い部分アゴニスト(15〜40%)；C=強い部分アゴニスト(40〜75%)；D=完全アゴニスト(>75%)。
Figure 2010521528
Figure 2010521528
Figure 2010521528
(c) 生物学的活性−in vivo試験：聴覚驚愕反応及びプレパルス抑制(prepulse inhibition)(PPI)実験
8〜9週齢のときに、試験するまで標準的条件下で飼育した若い成熟したオスマウスを用いて薬理学的試験を行った。統合失調症で見られる欠陥のような感覚-運動ゲーティング(gating)の欠陥の評価手段として聴覚驚愕反応及びプレパルス(弱い聴覚刺激)抑制を用いた。
順化のためマウスをPPIチャンバー内に置いてからヌル(刺激なし)、驚愕(120dB)、驚愕＋プレパルス(背景ノイズ超え4、8及び12dB)又はプレパルスのみ(82dB)などの異なる試行で処理した。
反復測定分散分析(ANOVA)によってデータを分析した後、適切な場合には事後分析を行った。p<0.05の場合に効果が有意であるとみなした。
以下の試験化合物：E16、E21、E22、E36及びE37を代表例として調査し、その刺激効果を、参照化合物アリピプラゾールによって誘導された効果と比較した。
表3は、試験化合物によって誘導された、聴覚驚愕反応の結果と、プレパルス抑制に対する効果とを示す。E16、E22及びE37の場合は1、3及び10mg/kgの用量で用量依存性PPIを示し、E16はアリピプラゾールの効果と同様に驚愕効果のない用量でPPIを増強する。
Figure 2010521528
(d) 生物学的活性−エーテル架橋リンカー又はカルボキサミドリンカーを保有するインドリジンベース実施例化合物を用いた比較研究
本特許出願のインドリジンベース実施例化合物は、D2受容体に対して顕著な親和性を示し、かつアリピプラゾールのような他の非定型抗精神病薬に匹敵するか又はさらに超える範囲の5-HT2、5-HT1a、D3及びD4受容体に対する結合性をも示す。
構造的に関連するインドリジン誘導体は、D2受容体に比べて顕著な選択性でドーパミンD3受容体と非常に密接な関係のある化合物として公表されているので、これらの結果は予想外である（表4参照）（WO 2006/015737; Bettinetti, L., Schlotter, K., Huebner, H., Gmeiner, P. J. Med. Chem. (2002), 45, 4594-4597）。これらのD3選択性化合物は常にカルボキサミド成分、特にカルボキサミドブチルリンカーを保有している。驚くべきことに、我々はこの出願でインドリジンサブユニットとフェニルピペラジンサブ構造とをエーテルアルキレン基、特にオキシブチレンリンカーで結びつけると、高いD2結合親和性のある実施例化合物をもたらし、最終的に、抗精神病化合物に望ましい、ドーパミンD2、D3、D4及びセロトニン5-HT1A受容体サブタイプへの適切なバランスの結合をもたらすことを見出した。
Figure 2010521528

Claims (37)

  1. 下記一般式I
    Figure 2010521528
     （式中、
    Q1及びQ2は、相互独立にN、CH又はC-R1であり；
    Q1とQ2の少なくとも1つが窒素と異なる場合、Q3はCH又はC-R1であり、Q1とQ2が両方とも窒素の場合、Q3はCH、C-R1及びNから選択され；
    mは0、1、2又は3であり；
    いずれのR1も式Iのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ及びアルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各シクロアルキルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アミノ及びNR7R8で置換されていてもよく、
    Xは下記式
    Figure 2010521528
     （式中、
    YはS及びOの中から選択され；
    kは0、1又は2であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qは1又は2であり；
    R2、R3、R4、R5及びR6は各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ及びアルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルアルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してもよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は、水素及びアルキルから独立に選択され；
    R11はヒドロキシル、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ-(C1-C3)アルキル、ハロゲン-(C1-C3)アルキル又はオキソである）
    を有する基であり；
    式Iのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩、可能な配座異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの形態の化合物。
  2. 下記式IIa〜IId
    Figure 2010521528
     （式中、
    mは0、1、2又は3であり；
    いずれのR1も式IIa〜IIdのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    Xは下記式
    Figure 2010521528
     （式中、
    kは0、1又は2であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qは1又は2であり；
    R2、R3、R4、R5及びR6は各場合、かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
    R11はメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソである）
    を有する基であり、
    式IIa〜IIdの各ヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    の群から選択される、請求項1に記載の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物。
  3. qが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. kが0である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R4が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルキルカルボニル及びフェニル(C1-C3)アルキルから選択される、
    請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
    R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され；
    R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 下記式IIa
    Figure 2010521528
     （式中、R1、X、及びmは、請求項1〜7のいずれか1項に記載の意味を有する）
    を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. Xが式IIaのヘテロ芳香族環系の2位、4位、5位又は6位に結合している、請求項7に記載の化合物。
  10. mが1であり、かつR1が一般式IIaのヘテロ芳香族環系の3位にある、請求項7又は8に記載の化合物。
  11. Xが下記式
    Figure 2010521528
    （式中、pは0又は1であり、かつpとnの合計が3であり；
    R2〜R6は請求項1〜10のいずれか1項に記載の意味を有する）
    である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 下記式III
    Figure 2010521528
     （式中、
    kは0、1、又は2であり；
    mは0、1、2又は3であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qは1又は2、好ましくは1であり；
    いずれのR1も式IIIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R2、R3、R4、R5及びR6は、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6は、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びへテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成していてもよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
    R11はメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
    式IIIのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    を有する、請求項1に記載の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物。
  13. kが0又は1であり；
    mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    qが1であり；
    各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
    R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
    R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され；
    R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
    請求項12に記載の化合物。
  14. kが0であり；
    mが0又は1であり；
    nが3であり；
    pが0であり；
    qが1であり；
    R1が水素、又はホルミルであり、
    R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
    R4、R5及びR6が全て水素である、
    請求項12又は13に記載の化合物。
  15. 下記式IV
    Figure 2010521528
     （式中、
    kは0、1又は2であり；
    mは0、1、2又は3であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qは1又は2、好ましくは1であり；
    いずれのR1も式IVのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R2、R3、R4、R5及びR6は各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
    R11は、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
    式IVのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    を有する、請求項1に記載の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物。
  16. kが0又は1であり；
    mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    qが1であり；
    各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
    R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
    R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され；
    R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
    請求項15に記載の化合物。
  17. kが0であり；
    mが0又は1であり；
    nが3であり；
    pが0であり；
    qが1であり；
    R1が水素、又はホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、 ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8であり；
    R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
    R4が、水素、フルオロ、及びクロロから選択され；
    R5及びR6が両方とも水素である、
    請求項15又は16に記載の化合物。
  18. 下記式V
    Figure 2010521528
     （式中、
    kは0、1又は2であり；
    mは0、1、2又は3であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qが1又は2、好ましくは0であり；
    いずれのR1も式Vのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R2、R3、R4、R5及びR6は各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群から選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
    R11はメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
    式Vのヘテロ環が正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    を有する、請求項1に記載の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物。
  19. kが0又は1であり；
    mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    qが1であり；
    各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
    R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
    R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され；
    R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
    請求項18に記載の化合物。
  20. Kが0であり；
    mが0又は1であり；
    nが3であり；
    pが0であり；
    qが1であり；
    R1が水素、又はホルミルであり、
    R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
    R4、R5及びR6が全て水素である、
    請求項18又は19に記載の化合物。
  21. 下記式VI、VII又はVIII
    Figure 2010521528
     （式中、
    kは0、1又は2であり；
    mは0、1、2又は3であり；
    nは1〜5であり；
    pは0、1又は2であり；
    qは1又は2、好ましくは1であり；
    いずれのR1も式VI、VII又はVIIIのヘテロ環のC-原子に結合しており、かつ相互独立に、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R2、R3、R4、R5及びR6は、各場合かつ相互独立に、水素、ヒドロキシ、ホルミル、オキシム、シアノ、ニトロ、アミノ、NR7R8、カルボキシ、カルバモイル、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルオキシ、(C1-C10)アルキルチオ、(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、ヘテロアリール、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1-C10)アルキルカルボニル、(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシ、フェニル(C1-C10)アルキルカルボニル、フェニル(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C10)アルキルオキシカルボニル、(C1-C19)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルファモイル、(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C10)アルキルアミノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及び(C1-C10)アルキルスルホニルアミノを含む群より選択され；各アルキル、アルケニル又はアルキニルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、及びNR7R8の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；各ヘテロアリールは単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシ、NR7R8、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；2つの隣位残基R2、R3、R4、R5及びR6が、それらが結合しているフェニル環のC-原子と共に酸素及び／又は窒素含有5員、6員又は7員環を形成してよく；
    R7及びR8は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立に選択され；各アルキルは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、フェニル、フルオロ、カルボキシ、及びNR9R10の中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；R7とR8が5員〜7員環を形成してよく；各ヘテロ環は単環式環であり、かつ各フェニル又はヘテロアリールは無置換又はヒドロキシル、(C1-C6)アルキルオキシ、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、カルボキシ、NR9R10、シアノ、トリフルオロメチル、及びニトロの中から選択される1つ以上の残基で置換されていてもよく；
    R9及びR10は、水素、及びアルキルの中から独立に選択され；
    R11はメチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はオキソであり；
    式VI、VII又はVIIIのいずれの化合物のヘテロ環も正確に1つの基Xを持っていることを条件とする）
    を有する、請求項1に記載の遊離塩基の形態の化合物、それらの生理学的に許容しうる塩並びに可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物。
  22. kが0又は1であり；
    mが0、1又は2であり；
    pが0又は1であり；
    nが2、3又は4であり；
    qが1であり；
    各R1が、水素、ホルミル、シアノ、オキシム、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキルオキシカルボニル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシメチル、ニトロ、NR7R8から独立に選択され；
    R2及びR3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルキルオキシ、(C1-C3)アルキル、-NR7R8の中から独立に選択され、又はR2とR3が、それらが結合しているフェニル環と共にジヒドロベンゾフラン、クロマン、テトラヒドロベンゾオキセピン若しくはベンゾジオキソール基を形成し；
    R4が、水素、(C1-C3)アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はNR7R8から選択され；
    R5及びR6が、水素、又はフルオロから独立に選択され；
    R7及びR8が、水素、(C1-C3)アルキルカルボニル、(C1-C3)アルキル、及びフェニル(C1-C3)アルキルから独立に選択される、
    請求項21に記載の化合物。
  23. kが0であり；
    mが0又は1であり；
    nが3であり；
    pが0であり；
    qが1であり；
    R1が水素、又はホルミルであり、
    R2及びR3が、水素、メトキシ、クロロ、アミノ、及びアセチルアミノから独立に選択され；
    R4、R5及びR6が全て水素である、
    請求項21又は22に記載の化合物。
  24. 以下の化合物
    2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    2-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    2-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    2-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    4-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    4-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    4-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    1-[5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
    1-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
    1-[5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]エタノン、
    (s-trans)-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    (s-trans)-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    (s-trans)-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    (s-cis)-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    (s-cis)-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    (s-cis)-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、
    5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3- カルボニトリル、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
    5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル、
    3-ブロモ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-ブロモ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-ブロモ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-クロロ-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-クロロ-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-クロロ-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン
    3-ヨード-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    7-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    7-[4-[4-(2-クロロyフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]テトラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    N-[3-[4-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド、
    5-[4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-[4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    N-[3-[4-[4-(3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ブチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]アセトアミド、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-ヒドロキシメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-アミノメチル-5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    3-アミノメチル-5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    N-[5-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
    N-[5-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
    N-[5-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル]アセトアミド、
    5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、
    5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(クロマン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    5-[4-(4-(クロマン-8-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ブトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド、
    7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
    7-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
    7-[4-[4-(2-クロロyフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]インドリジン、
    6-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
    6-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    8-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
    8-[4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン、
    8-[4-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    から選択される化合物。
  25. 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を含む薬剤。
  26. 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
  27. 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の、双極性障害の躁病相、急性特発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物誘発性精神病、及び統合失調症などの精神疾患；注意欠陥多動障害(ADHD)；自閉症；双極性障害；認知機能障害；特発性又は薬物誘発性運動障害、例えばアキネジア及びジスキネジア；パーキンソン病；大うつ病性障害、物質誘発性気分障害又はうつ病の他の形態などの気分障害；パニック発作、社会恐怖症、又は全般性不安障害などの不安障害；強迫性障害；ストレス関連障害；嗜癖障害；睡眠障害；性機能障害；健忘及び／又は認知障害、特に認知症；拒食症及び過食症などの摂食障害；疼痛；並びにハンチントン舞踏病及び多発性硬化症などの神経変性疾患から選択される疾患の治療用薬剤の製造のための使用。
  28. 前記疾患が統合失調症である、請求項27に記載の使用。
  29. 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を投与することによって、双極性障害の躁病相、急性特発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物誘発性精神病、及び統合失調症などの精神疾患；注意欠陥多動障害(ADHD)；自閉症；双極性障害；認知機能障害；特発性又は薬物誘発性運動障害、例えばアキネジア及びジスキネジア；パーキンソン病；大うつ病性障害、物質誘発性気分障害又はうつ病の他の形態などの気分障害；パニック発作、社会恐怖症、又は全般性不安障害などの不安障害；強迫性障害；ストレス関連障害；嗜癖障害；睡眠障害；性機能障害；健忘及び／又は認知障害、特に認知症；拒食症及び過食症などの摂食障害；疼痛；並びにハンチントン舞踏病及び多発性硬化症などの神経変性疾患から選択される疾患のある患者を治療する方法。
  30. 前記疾患が統合失調症である、請求項29に記載の方法。
  31. 前記疾患の事前診断に基づいて前記疾患の前記治療のために前記患者が選択される、請求項29又は30に記載の方法。
  32. 請求項25に記載の薬剤と、その使用説明書とを含むキット。
  33. 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程
    (a)下記式XIの化合物を下記式XIIを有する活性化アルキレンと反応させて下記式XIIIの化合物を得、
    Figure 2010521528
     次に前記式XIIIの化合物を下記式XIVの化合物と化合させて、
    Figure 2010521528
     下記式XV
    Figure 2010521528
     の化合物を得る工程
    （ここで、式XI、XII、XIII、XIV、及びXVのいずれの式中でも、
    R1、Q1、Q2、X、Y、n、R11、q、k、R2、R3、R4、R5、及びR6は、式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの化合物について請求項1〜20のいずれか1項で定義したとおりであり；かつ
    W及びVは活性化基である）；
    及び
    (b)必要に応じて前記式XVの化合物に1つ以上の追加の基R1を付加して、請求項1〜24のいずれか1項に記載の式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIのいずれか1つの式の化合物を得る工程
    を含む方法。
  34. 前記活性化基W及びVが、ブロモ、クロロ、ヨウ素、メシラート、トリフラート又はトシラートの中から独立に選択される、請求項33に記載の方法。
  35. 工程(b)で、下記式XVaの化合物に追加の基R1'を付加して下記式XVIの化合物（式XVIの化合物は、請求項1、2、12、15、18若しくは21のいずれか1項に記載の式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII若しくはVIIIの化合物と同一であるか、又はさらに変換して請求項1、2、12、15、18若しくは21のいずれか1項に記載の式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII若しくはVIIIの化合物になりうる）を得る、請求項33に記載の方法。
    Figure 2010521528
     （式XVa及びXVI中、
    R1'は、ブロモ、クロロ、ヨウ素、ホルミル、ヒドロキシメチル、アルキル、オキシム、シアノ、アミノメチル、アシルアミノメチルの中から選択され；かつ
    R1、Q1、Q3、X及びmは、請求項1〜23のいずれか1項で定義したとおりである。）
  36. R1'がブロモ、クロロ、ヨウ素及びホルミルの中から選択され、かつR1'が、式XVaの化合物と、式XVIの化合物を得るための活性化前駆体との反応によって導入される、請求項35に記載の式XVIの化合物の製造方法。
  37. 以下の工程
    (b1)下記式XVaの化合物にホルミル基を付加して下記式XVIaの化合物を得る工程
    Figure 2010521528
     及び
    (b2)下記式XVIaのホルミル基を変換して下記式XVIIの化合物（式XVIIの化合物は、請求項1、2、12、15、18、又は21のいずれか1項に記載の式I、IIa、IIb、IIc、IId、III、IV、V、VI、VII又はVIIIに含まれる）を得る工程
    Figure 2010521528
     （ここで、R1''は、ヒドロキシメチル、アルキル、オキシム、シアノ、アミノメチル及びアシルアミノメチルの中から選択され、
    かつQ1、Q3、X及びmは、請求項1〜20のいずれか1項で定義したとおりである）
    を含む、請求項33に記載の方法。
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