CN110577528A - 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110577528A
CN110577528A CN201910930345.XA CN201910930345A CN110577528A CN 110577528 A CN110577528 A CN 110577528A CN 201910930345 A CN201910930345 A CN 201910930345A CN 110577528 A CN110577528 A CN 110577528A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
formula
structure shown
synthesis method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910930345.XA
Other languages
English (en)
Inventor
黄卫涛
张小龙
张雪飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jeddawi Shanghai Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Jeddawi Shanghai Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jeddawi Shanghai Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd filed Critical Jeddawi Shanghai Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Priority to CN201910930345.XA priority Critical patent/CN110577528A/zh
Publication of CN110577528A publication Critical patent/CN110577528A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种结构如式(E)的化合物的合成方法，通过采用结构如式(D)所述的化合物制备咪唑并[1，2‑a]吡啶‑6‑醇，其合成方法较现有技术中合成咪唑并[1，2‑a]吡啶‑6‑醇的方法简单，成本低，后处理容易，并且正常收率为76％，可高达92％。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体工业生产领域，特别是涉及一种咪唑并吡啶类杂环化合物。
背景技术
咪唑并吡啶是一类重要的含氮稠杂环化合物，由于其结构上与吲哚和氮杂吲哚具有一定的相似性，故而具有类似的药理和生物活性，一致引起了众多研究机构和科学家的关注，逐渐成为有机化学和药物化学界关注的热点。以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为原料制备的药物在治疗血栓疾病方面发挥了较好的疗效，也有文献表明咪唑并[1,2-a]吡啶类药物在抗病毒、抗真菌方面效果显著，部分咪唑并吡啶类药物可用作治疗胃溃疡、糖尿病和抑郁症，特别是在治疗肿瘤方面有着显著的疗效。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供新的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法，其收率高，易纯化，以解决当前技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过以下技术方案获得的。
本发明公开了一种结构如式(E)的化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
本申请中结构如式(E)所示的化合物为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇，因其羟基的存在，它具有了其他非羟基衍生物不具有的特性，是一种特殊并且有用的咪唑并[1,2-a]吡啶类中间体，然而当前国内外主流科学杂质对其合成方法报道的却非常稀缺。因此，设计开发一种高效，环保，成本低廉的合成工艺路线是相关领域急需攻克的技术问题。
根据本发明上述技术方案，采用结构如式(D)所示的化合物与氧化剂进行氧化反应合成结构如式(E)所示的化合物。这种合成路线收率高、环保，且成本低廉，为放大生产咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇提供了一种新的途径。
根据本发明上述技术方案，所述氧化剂为选自过硫酸钾盐、次氯酸钠水溶液、间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾盐、高碘酸钠和过氧化氢水溶液中的一种或多种。氧化剂将硼酸酯基团在相应位置氧化成羟基，氧化剂的种类对本申请中合成方法起到重要作用。所述过氧化氢水溶液的浓度可以根据具体需要进行确定，一般可以选为20％～40％。所述次氯酸钠水溶液的浓度可以根据需要进行确定，一般可以选为5％～15％。根据反应进行的完全程度、反应速度以及反应后处理去除氧化剂的难易程度等方面的综合考虑，为了反应能够在适当的速度下顺利进行反应完全且氧化剂能够方便去除，更优选地，所述氧化剂选自过硫酸氢钾、次氯酸钠水溶液和过氧化氢水溶液中的一种或多种。
根据本发明上述技术方案，反应过程中采用有溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇、N,N二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。根据对盐的溶解度情况、反应的进行情况，后处理是否容易去除的情况等综合考虑，为了使得反应能够顺利进行并使得溶剂能够容易去除，更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃和水的混合物或丙酮与水的混合物。
根据本发明上述技术方案，反应在0～100℃下进行，优选在20～40℃下进行。反应时的温度是影响反应速度、进而影响反应时间以及反应的完全程度和反应收率，考虑到上述因素，为了保证反应在适当的速度下能够顺利进行的完全并获得较高的收率，反应温度优选在20～40℃下进行。
根据本发明上述技术方案，反应时间为0.5～8h，优选为2～6h。
一般情况下，合成方法中原料的纯度会影响最终的收率，在本申请中，为了进一步提高收率，减少杂质和副反应的发生，根据本发明上述技术方案，结构如式(D)所示的化合物的纯度至少为90％。本申请中的纯度检测采用NMR检测。
根据本发明上述技术方案，结构如式(D)所示的化合物与氧化剂的投料比为1:(1～10)mol。优选地，结构如式(D)所示的化合物与氧化剂的投料比为1:(2.5～3.5)mol。对于本申请中合成方法的技术方案来说，由于可能存在由于氧化剂氧化性偏弱，浓度不足，反应温度较低，无机盐包裹等原因导致反应中止的情况，适当的原料投料比能够有效的保证反应的顺利进行并反应完全。
根据本发明上述技术方案，反应后进行后处理，后处理包括：先中和除去氧化剂，然后调节pH值，再提取并浓缩。后处理能够提取目标产物，去除杂质，适当的后处理技术也能够节约成本，利于放大生产。
根据本发明上述技术方案，包括如下特征中的一种或多种：
采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠水溶液中和除去氧化剂；
调节pH值至6.5～7.5；
采用甲醇提取。
硫代硫酸钠稀溶液，亚硫酸钠也可以中和反应中残留的过氧化物，但从无机盐的溶解性和对产品的包裹程度以及对后处理体积的影响等方面考虑，优选的使用直接加入亚硫酸氢钠固体的方法。亚硫酸钠在溶剂中溶解性差，容易析出，后处理复杂。
由于产品的极性很大，在大多数溶剂中的溶解度比较小，并且水溶性好，而甲醇对产品溶解性好，对无机盐的溶解性又不大。为了将产品与无机盐有效分离，故采用甲醇提取产品。
本发明技术方案的有益效果为：
本发明通过采用结构如式(D)所述的化合物制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇，其合成方法较现有技术中合成咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇的方法简单，成本低，后处理容易，并且正常收率为76％，可高达92％。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下化合物和中间体通过核磁共振(NMR)表征，在制备所述化合物中使用的起始物质和试剂可以从供应商购得或者通过本领域技术人员已知的方法制备。以下一般性的合成路线仅仅举例说明了通过其可合成本发明化合物的方法，并且对于已经参考本发明公开内容的本领域技术人员，所述合成路线的多种修改是可以做出来的并且是得到启示的。
本申请中转化率是指结构如式(D)所示的化合物的转化率，具体地，转化率＝已经反应的结构如式(D)所示的化合物的摩尔数/开始时结构如式(D)所示的化合物的摩尔数*100％。
收率＝产物结构如式(E)所示的化合物的摩尔数/开始时结构如式(D)所示的化合物的摩尔数*100％。
本申请实施例中采用结构如式(D)所示的化合物，其核磁数据为：1H-NMR：(400MHz，CD3COOD-d4)δ8.917(s,1H),8.055-8.028(m,4H),1.360(s,12H)。
本申请中的结构如式(D)所示的化合物可以采用如下合成路线获得：
实施例1
将730g，即2.9mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后依次加入7L水和5L THF，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢滴加8％NaClO水溶液(8.7Kg，8.7mol)，滴加完后升至室温继续反应过夜，加入NaHSO3(2Kg，17.4mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(2.4Kg，17.4mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，得到红色固体，用无水甲醇重结晶三次，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品295g，收率76％。
实施例2
将365g，即1.45mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后依次加入3500mL水和3500mLTHF，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢加入过硫酸氢钾(4.35mol)，加完后自然升至室温继续反应6小时，用TLC监控反应完全。加入NaHSO3(4.35mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(4.35mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，用无水甲醇重结晶，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品99g，收率67.1％。
实施例3
将90g，即0.349mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后加入300mL THF，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢滴加H2O2(30％)(1.047mol)，滴加完后自然升至室温继续反应2小时，用TLC监控反应完全。加入饱和NaHSO3(1.047mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(1.047mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，用无水甲醇重结晶，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品27g，收率54.5％。
实施例4
将24.3g，即0.096mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后依次加入230mL水和230mLTHF，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢加入过硫酸钾(0.288mol)，加完后自然升至室温继续反应6小时，用TLC监控反应完全。加入Na2SO3(0.288mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(0.288mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，用无水甲醇重结晶，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品1.2g，收率8.1％。
实施例5
将24.3g，即0.096mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后依次加入230mL水和300mL丙酮，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢加入过硫酸氢钾(0.288mol)，反应温度和时间如下表所示，用TLC监控原料消失。加入NaHSO3(0.288mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(0.288mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，用无水甲醇重结晶，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品。
在不同温度下反应4h的反应情况如下表：
在不同温度下反应8h的反应情况如下表：
由上述表格的数据可以看出：温度低原料反应不完全，转化率低导致收率低；温度高时，转化率高，但是收率降低，是由于有反应的副产物产生。由此，选择20～40℃的反应温度，能够有效的平衡转化率、收率和反应时间。
实施例6
将24.3g，即0.096mol的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(结构如(D)所示的化合物)加入反应瓶中，然后依次加入230mL水和300mL丙酮，搅拌溶解后降温到0℃，缓慢加入过硫酸氢钾，控制温度0℃继续反应8小时，然后升到30℃反应过夜，用TLC监控原料消失。加入NaHSO3(0.192mol)搅拌过夜，淀粉-IK试纸无显色后，加入无水K2CO3(0.192mol)减压浓缩干，用无水甲醇提取可溶物产品，直到固体中无产品，所得液体层浓缩至干，用无水甲醇重结晶，得到橘红色固体，红外烘干得咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(E)纯品。
本实施例中的过硫酸氢钾的加入量如下表所示，过硫酸氢钾不同当量，40℃下反应8h的反应情况如下表：
由上表可以看出，投料比为2.5～3.5时，能够兼顾转化率和收率。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种结构如式(E)的化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，采用结构如式(D)所示的化合物与氧化剂进行氧化反应合成结构如式(E)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自过硫酸钾盐、次氯酸钠水溶液、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、过硫酸氢钾盐和过氧化氢水溶液中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应过程中采用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇、N,N二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应在0～100℃下进行，优选在20～40℃下进行。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应时间为0.5～8h，优选为2～6h。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，结构如式(D)所示的化合物的纯度至少为90％。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，结构如式(D)所示的化合物与氧化剂的投料摩尔比为1:(1～10)mol。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应后进行后处理，后处理包括：先中和除去氧化剂，然后调节pH值，再提取并浓缩。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，包括如下特征中的一种或多种：
采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠溶液中和除去氧化剂；
调节pH值至6.5～7.5；
采用甲醇提取。
CN201910930345.XA 2019-09-29 2019-09-29 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法 Pending CN110577528A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910930345.XA CN110577528A (zh) 2019-09-29 2019-09-29 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910930345.XA CN110577528A (zh) 2019-09-29 2019-09-29 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110577528A true CN110577528A (zh) 2019-12-17

Family

ID=68814170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910930345.XA Pending CN110577528A (zh) 2019-09-29 2019-09-29 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110577528A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113559A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as cns active compounds
JP2014214130A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を含有する医薬
CN106470995A (zh) * 2014-05-02 2017-03-01 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类
WO2018086589A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113559A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as cns active compounds
JP2014214130A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を含有する医薬
CN106470995A (zh) * 2014-05-02 2017-03-01 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类
WO2018086589A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QINGLING XU ET AL.: "A Highly Specific Fluorescent Probe for Hypochlorous Acid and Its Application in Imaging Microbe-Induced HOCl Production", 《JACS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880000091B1 (ko) 오메프라졸 중간체의 제조방법
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
CN111303020B (zh) 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法
CN113429342A (zh) 一种培西达替尼中间体的合成方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
RU2074854C1 (ru) Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты
CN110577528A (zh) 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法
JPS62238236A (ja) アルコキシサリチル酸誘導体の製造方法
CN114369085B (zh) 盐酸Asciminib的制备方法
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
CN110590771B (zh) 一种[1,5-a]-吡啶并咪唑-1-腈及其化学合成方法
AU2021297767A1 (en) Preparation method for aromatic ether compound
CN108358879B (zh) 灯盏乙素苷元醚类衍生物及其制备方法与应用
CN111533742A (zh) 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法
WO2020147803A1 (zh) 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
CN110305074A (zh) 一种季铵盐-73的绿色合成方法
CN105440023A (zh) Epz-6438的合成方法
CN115073547B (zh) 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物
CN109280049B (zh) 一种医药化合物阿伐那非的合成方法
CN113292414B (zh) 一种丁炔二酸的制备方法
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用
CN108341770A (zh) 一种索拉非尼化合物的制备方法
CN111138428B (zh) 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱
CN106631824B (zh) 一种(1-环丙基-1-甲基)乙基胺盐酸盐的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191217