KR880000091B1 - 오메프라졸 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

오메프라졸 중간체의 제조방법
본 발명은 오메프라졸(Omeprazole) 제조용의 신규 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
다음 구조식(1)의 화합물은 예컨대 유럽 특허 제0005 129호에 유용한 치료 화합물로 설명되어 있다. 이들 화합물 중의 하나로서, 일반명 오메프라졸 (R1=5-OCH3, R2=H)로 알려진 것은 위산 분비 억제제로 개발되고 있다. 또한, 이 화합물은 포유 동물 및 사람에게 있어서 위장관의 세포 보호 목적으로도 사용될 수 있다.
Figure kpo00001
위 식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 할로겐, 카르보메톡시, 알콕시 및 알카노일로 이루어진 군 중에서 선택된다. 오메프라졸과 그리고 더욱 일반적인 의미로는 다음 구조식(2)의 피리딜메틸 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 치료활성을 갖는 화합물의 간단하며 효율적인 중간체 및 그 합성 경로를 얻는 것이 중요한 일이다.
Figure kpo00002
본 발명은 상기 구조식(2)의 피리딜메틸 라디칼을 함유하는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 치료 활성을 갖는 화합물의 제조에 이용되는 중간체로 사용되는 신규의 화합물 및 이것의 제조 방법을 제공한다.
구조식(2)의 피리딘 라디칼을 함유하는 치환된 벤즈이미다졸은 유럽 특허 0005 129에 기재되어 있다. 이들 화합물의 문제점은 안정성에 관한 것이다. 어떤 특별한 주의 없이 보관할 경우, 이 화합물들은 통상의 경우 보다 빠른 속도로 분해가 일어난다. 예를 들면, 오메프라졸의 저장 경우에, 이것은 전술한 특허에 기술된 치환된 벤즈이미다졸인데, 온도 37℃, 상대 습도80%에서 6개월간 저장하면, 그 물질의 약 6% 정도가 분해물로 전환된다.
본 발명에 따르면, 다음 구조식(A)의 화합물은 예컨대 구조식(1)의 치환된 벤즈이미다졸과 같이 약리적으로 유용한 화합물의 제조에 신규하고 유용한 중간체로 유용하다는 사실을 알게 되었다.
Figure kpo00003
위 식에서, R는 H또는 CH3이다.
구조식(A)의 화합물은 니트로화 반응(후술하는 제법 참조) (이 반응을 위해서는 N-옥사이드 형태가 필요한 것으로 생각됨)과 후속되는 치환 반응(이 반응에서는 피리딘 N-옥사이드형이 수율면에서 매우 유익함)으로부터의 생성물이다. 그 밖에, 구조식(A) 화합물의 N-옥사이드 상태는 2-히드록시메틸피리딘(공정 A및 B)으로의 후속 전환에 매우 유리하다. 대응하는 산화되지 않은 피리딘의 직접적인 히드록시메틸화는 낮은 수율(<20%)만을 나타낼 뿐이다.
구조식(A)의 화합물은 중간체인 니트로피리딘을 분리하는 일이 없이 니트로화 단계 및 치환 단계의 양단계를 거쳐 양호하게 제조될 수 있다. 더우기, 이 화합물은 안정하며 비포장 상태(벌크형태)로도 저장할 수 있다. 예를 들면, 일반식(A)의 본 발명에 따른 화합물은 대응하는 2-히드록시메틸피리딘 및 다음 구조식(3)으로 나타내는 이것이 반응성 유도체 또는 이것의 염을 제조하는 데 유용하다.
Figure kpo00004
위 식에서, Z는 히도록시기 또는 에스테르화된 반응성 히드록시기이거나 C1과 같은 할로겐 또는 오메프라졸 제조에 이용되는 p-톨루엔술포닐이다.
구조식 (3)의 반응 중간체는 공지 방법에 따라 다음 구조식 (4)의 벤즈 이미다졸 유도체와 반응하고, 공지방법으로 산화되어 다음 구조식(5)의 반응 생성물인 오메프라졸을 생성한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
오메프라졸은 제조하는 양호한 방법은 R가 H인 구조식 (A)의 화합물을 중간체로 사용하는 것이다. 오메프라졸을 제조 하는 가장 좋은 방법은 R가 CH3인 화합물을 중간체로 사용하는 것이다.
본 발명은 또한 구조식(A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구조식(I)의 화합물은, 다음 a)-b)의 공정에 따라 제조된다.
a) 다음 구조식(B)의 화합물을 질산과 같은 니트로화제와 반응시켜 다음 구조식 (6)의 화합물을 형성하는 공정.
Figure kpo00007
위 각 식에서 , R는 H또는 CH3이다.
b) 상기 구조식(6)의 화합물을 메톡시드와 직접 반응시켜 목적 생성물인 다음 구조식(A)의 화합물을 생성시키는 공정.
Figure kpo00008
위 식에서 , R는 H또는 CH3이다.
각 공정 a) 및 b)에 해당하는 반응 조건은 아래와 같다.
공정 a)의 경우에, 통상의 니트로화 조건, 예컨대 진한 황산 및 다른 농도의 질산들로 이루어진 혼합물을 사용한다. 초산 및 니트로메탄과 같은 유기용매가 함유된 혼합물도 사용될 수 있다.
공정 b)의 겨우에는, 메탄올 중의 메톡시드 음이온 용액이 바람직하게 이용된다. 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 메톡시드염도 또한 이용될 수 있다. 메탄올 중의 메톡시드 용액은 수산화나트륨 및 메탄올로부터 제조된다.
화합물(A)를 대응하는 2-히드록시메틸피리딘의 반응 유도체의 제조에 이용하는 것은 아래에 나타낸 바와 같이 실시된다.
A. R가 CH3인 구조식(A)의 화합물을 이용하는 구조식 (3)의 화합물의 제조에 유용한 방법.
Figure kpo00009
B. R가 H인 구조식(A)의 화합물을 이용하는 구조식(3)의 화합물의 제조에 유용한 방법.
Figure kpo00010
유리 라디칼로 적당한 것으로는 예컨대 (NH4)2S2O8또는 과황산의 다른 염들이다.
이와같이 하여 얻은 구조식(3)의 화합물 또는 이것의 염은 뒤에 전술한 목적 벤즈 이미다졸 유도체(4)와 공지 방법으로 반응한다.
본 발명을 다음의 실시예로서 상세히 설명한다.
[실시예 1]
2, 3, 5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드의 제조
2, 3, 5-트리메틸-피리딘-N-옥사이드의 제조 (1457g, 10몰)를 50ℓ 반응기에서 진한 황산 (1200ml, 22.08몰)에 용해시켰다. 니트로화 용액(32.2몰의 진한 황산 1750ml 및 29.84몰의 65% 질산 2065ml)은 90℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이용액은 90℃에서 1.5시간 교반한 후 30℃로 냉각하였다. 이 반응 혼액의 pH는, 온도를 40℃이하로 유지하기 위하여 물로 냉각시키면서, 10M NaOH(11.65, 116.5몰)을 가하여 조절하였다. 이어서, CH2Cl2(25ℓ)를 가하고, 그 반응 혼액을 30분간 진탕 시켰다.
형성된 층을 분리하여 CH2Cl2층은 100ℓ용 반응기에 옮겼다. 수층은 버리고, CH2Cl2는 증류하여 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 15ℓ를 가하고, 이것을 감압 증류로 제거한 다음, 톨로엔 15ℓ를 더 가하고 역시 증류로 제거하였다. 메탄올 8ℓ를 첨가하고, 그 혼액을 비등점까지 가열하였다. 메탄올(16ℓ)중의 NaOH(595g, 14.9몰) 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다.
생성된 반응 혼액을 냉각하고, 진한 황산 (250ml, 4.6몰)을 이용하여 pH8로 조절하였다. 잔류하는 메탄올을 증류로 제거하고, 잔류물에 CH2Cl2(25ℓ)를 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고 무기염을 여과로 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 생성된 여과액을 한데 모아 증발시킴으로써 순도 89%의 2, 3, 5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드 1287g을 얻었다. 반응생성물의 동정은1H 및13C NMR로 확인하였다.1H NMR : δ(COCl3), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.81(s, 3H), 8.18(s, 3H).
반응 과정은 다음과 같다.
Figure kpo00011
출발 물질로 이용된 2, 3, 5-트리메틸피리딘-N-옥사이드는 아래와 같이 제조하였다.
2, 3, 5-트리메틸피리딘-N-옥사이드의 제조
100ℓ용 반응기에서 2, 3, 5-트리메틸피리딘(10.9kg, 89.2몰)및 초산(30ℓ)을 가하고, 90℃ 승온시켰다. 반응 혼액을 3시간 동안 교반하여 60℃로 냉각시킨 다음,H2O2(35%용액, 3122ml, 35.67몰)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 90℃로 승온 시키고, 그 반응액을 철야 교반하였다. 40℃로 냉각시킨 다음, 추가로 H2O2(936ml, 10.7몰)를 1시간에 걸쳐 첨가 하였다. 그 반응 혼액을 90℃로 승온시키고, 3시간 교반한 후, 가열없이 철야 방치하였다. 과량의 초산을 진공 증류로 제거 하였다. pH10으로 될 때까지 잔류물에 NaOH(10M)를 첨가하였다. CH2Cl2층은 분리하고, 수층은 CH2Cl2(10ℓ)로 2회 추출하였다. 한데 모은CH2Cl2층은 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 증발시켜 2, 3, 5-트리메틸피리딘-N-옥사이드의(11920g, 순도 94%)를 얻었다. 생성물의 동정은1H 및13C NMR로 확인하였다.
[실시예 2]
3, 5-디메틸-4-메톡시-피리딘-N-옥사이드의 제조
3, 5-디메틸-N-옥사이드(3500g, 28.5몰)를 진한 황산 (3500ml, 64.4몰)에 용해시켰다. 이 용액을 90℃로 냉각시키고, 니트로화 용액(91.5몰의 진한 황산 5ℓ 및 85몰의 65% HNO35.9ℓ)을 90℃에서 철야 교반하였다. 이 용액을 30℃로 냉각하여 4시간에 걸쳐10M NaOH(36ℓ, 360몰)로 중화시켜 30℃이하로 온도를 유지하였다. 아세토니티릴층을 분리하였다. 아세토니트릴 15ℓ를 사용하여 추출을 반복하고, 한데 모은 아세토니트릴은 물(10ℓ, 60℃)로 추출하였다. 상층은 수집하여 감압(bp30-55℃/130mmHg)증발시켰다. 톨루엔(10ℓ)을 첨가하고 잔류하는 수분은 감압(bp55-65℃/130mmHg)하에 공비 증류하여 완전히 제거하였다. 메틸알콜(7ℓ, 173몰)을 가하고, 그 혼액을 환류 온도까지 가열하였다. 메탄올 30ℓ 중의 NaOH(1138, 28.45몰)용액을 15시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합액을 냉각시켜 진한 염산 (1200ml, 14몰)을 사용하여 pH9로 조절하였다. 잔류하는 메탄올은 증발시켰다. 잔류물은 냉각시키고, CH2Cl2(30ℓ) 및 활성탄(50g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하여 여과하고, 잔류물은 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액은 증발시켰다. 고체 생성물은 50℃에서 석유 에테르 (5ℓ, bp60。-80℃)로 30분간 세척하였다. 이 과정은 1회 반복하였다. 생성물을 감압 건조시킴으로써, 순도 90%의 3, 5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드 2400g을 얻었다 생성1H 및13C NMR로 확인하였다.
1H NMR : δ(COCl3) 2.23(s, 3H), 3.81(s, 3H), 8.03(s, 3H), 출발 물질인 3, 5-디메틸-피리딘-N-옥사이드는 아래와 같이 제조하였다.
3,5-루티딘(15kg, 140.2몰)을 60℃에서 초산(48ℓ)에 용해시켰다. 과산화수소(8430ml, 98몰)를 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 유지시켰다. 반응 혼액을 60℃로 냉각시키고, 과산화수소 (3500ml, 41몰)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 90℃로 승옵시키고, 이 온도에서 16시간 유지하였다. 반응 혼액을 감압(70℃, 300mmHg)하에 증발시켰다. 잔류물(대략 25ℓ)은 냉각시켜서 NaOH용액(23ℓ, 10M)을 사용하여 pH10로 조절하였다. 아세토니트릴(30ℓ)을 첨가하여, 얻은 혼합물을 30분간 교반하였다. 초산나트륨을 분리하여 제거하고, 아세토니트릴 10ℓ로 세척하였다. 수층을 감압 (55℃, 200mmHg)하에서 증발시켰다. 잔류하는 용액(대략25ℓ)은CH2Cl2(20ℓ 및 3×5ℓ)로 추출하였다. 한데 모은 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 (50℃, 200mmHg)하에 증발시켰다. 모든 CH2Cl2가 증류 제거되었을때, 미반응 3, 5-루티딘을 75℃, 8mmHg에서 증발시켜 3, 5-디메틸피리딘-N-옥사이드 14940g을 얻었다. 동정은1H 및13C NMR로 확인하였다.
구조식(A)화합물의 3, 5-디메틸-4-메톡시-2-히드록시 메틸피리딘으로의 전환은 앞에서 설명하고 아래에 보인 바와 같은 반응 A 및 반응 B 에 따라 실시할 수 있다.
[반응A]
공정 : 1
Figure kpo00012
초산(740ml)에 용해된 실시예 1에서 얻은 2, 3, 5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드(1268g, 6.75몰)를 90℃로 가열된(CH2CO)2O(2140ml)에 적가하였다. 가열은 적가하는 동안에는 계속하지 않았다. 130℃로 승온시켜서 반응액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 80℃로 냉각시킨 다음, CH2OH(2460ml)를 첨가하였다. 반응액을 증발시키고 잔류물은 공정 2에서 직접 이용하였다.
공정 2 :
Figure kpo00013
공정 1로부터 얻은 잔류물에 NaOH용액(3300ml, 10M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 냉각하여 CH2Cl2(8ℓ)로 추출하였다. 각 층을 분리하여 수층은CH2Cl2로 추출하였다. (2×4ℓ) 한데 모은 CH2-Cl2층은 MgSO4로 건조시키고 탈색 탄소 소량과 함께 환류시키고 여과하여, 3, 5-디메틸-4-메톡시-2-히드록시 메틸피리딘(941g)을 얻었다. 생성물의 동정은1H 및13C NMR로 확인하였다.
[반응 B]
Figure kpo00014
실시예 2에서 얻은 3, 5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드(61.2g)를 메탄올(458ml)에 용해시켰다. 황산디메틸(38ml, 0.4몰)을 15분간에 걸쳐 적가하고, 10M NaOH를 사용하여 pH5.0로 조절하였다. 이 혼합물을 15분간 교반하여 1시간 환류시키고, 추가로, 황산디메틸(3.8ml, 0.04몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 다시 1.5시간 환류시켰다. 실온에서 철야 교반하면서 방치하였다. 이어서, 그 혼합물을 환류 온도까지 가열하고 물(169ml)에 용해시킨 (NH4)2S2O8(91.2g, 0.4몰)을 1.75시강 동안 첨가한 다음, 1.5시간 환류하고 실온에서 철야 교반하였다. 메탄올(452ml)을 첨가하였다. 침전된 염은 여과하여 제거하였다. 메탄올의 증발 후에, 남은 수층(pH 0.6)을 10M NaOH(145ml)를 사용하여 pH 10.0으로 조절하였다. 수층은CH2Cl2로 3회 추출하였다. 한데 모은CH2Cl2층은 NaSO4로 건조시키고, 3, 5-디메틸-4-메톡시-2-히드록시메틸피리딘(44.2g)을 얻었다. 이 생성물의 확인은1H 및13C NMR로 확인하였으며, 순도는 가스 크로마토그라피로 검토하였다.

Claims (3)

  1. 다음 구조식(B)의 화합물을 질산(HNO3)과 같은 니트로화제와 반응시켜 다음 구조식 (6)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 직접 알칼리와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(A)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00015
    위 각 식에서, R는 H 또는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(A)의 화합물이 다음 화합물의 방법.
    Figure kpo00016
  3. 제1항에 있어서, 구조식(A)의 화합물이 다음 화합물인 방법.
    Figure kpo00017
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