CN114805193B - 一种奥美拉唑中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，公开了一种奥美拉唑中间体2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶的制备方法，以3,5‑二甲基吡啶氮氧化物为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸中，3,5‑二甲基吡啶氮氧化物与硝酸发生硝化反应制得4‑硝基‑3,5‑二甲基‑1‑吡啶氮氧化物，再依次经甲氧基取代反应、vilsmeier反应、还原反应、氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶盐酸盐。本发明以3,5‑二甲基吡啶氮氧化物为原料，每一步原料转化率高，中间体纯度高、摩尔收率高，均不需要精制即可直接用于下一步反应，目标产物的纯度可达到99.8％以上，总摩尔收率可达到85％以上，更适合工业化生产。

Description

一种奥美拉唑中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种奥美拉唑或艾司奥美拉唑中间体的制备方法，具体涉及一种奥美拉唑或艾司奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法。
背景技术
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，化学结构式如下：
Figure GDA0004197571940000011
奥美拉唑于1979年由瑞典Astra(即现阿斯利康公司)初次合成，1987年上市，并于1989年通过美国食品药品管理局(FDA)批准首次在美国上市。奥美拉唑是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂，对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。奥美拉唑用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。
目前，2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法主要有两条(图1)，起始物料分别为2,3,5-三甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶。
方法一：采用2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，先经双氧水和冰醋酸氮氧化得到2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物，2,3,5-三甲基吡啶氮氧化物与硝酸进行硝化反应得到2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，2,3,5-三甲基-4硝基吡啶氮氧化物的硝基再经甲氧基取代反应得到2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物，2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物经氯代反应得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶或2位甲基依次经羟甲基化反应、氯代反应得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶。
方法二：采用3,5-二甲基吡啶为起始原料，经双氧水和冰醋酸氮氧化得到3,5-二甲基吡啶氮氧化物，得到3,5-二甲基吡啶氮氧化物再与硝酸发生硝化反应得到3,5-二甲基-4-硝基-吡啶氮氧化物、3,5-二甲基-4-硝基-吡啶氮氧化物再依次经甲氧基取代反应、羟甲基化反应、氯代反应制得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶。
方法一和方法二主要存在如下问题：
1、总反应摩尔收率偏低，总摩尔收率为25～67.8％；
2、三废高，能耗高，制造成本高，主要表现在：氮氧化反应采用双氧水和冰醋酸体系，由于体系中含大量冰醋酸，氮氧化物溶于体系中，需要蒸出水和冰醋酸才可以继续下步硝化，导致能耗高，氨氮废水高；
3、使用高毒物料，废水难以处理，主要表现在：方法二采用硫酸二甲酯，硫酸二甲酯采购、储存和废水处理上均存在很大问题；
4、2,3,5-三甲基吡啶较3,5-二甲基吡啶贵，原材料成本高，而使用3,5-二甲基吡啶为起始物料的路线少，且存在上述1-3指出的不足。
发明内容
本发明在于针对现有2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐制备方法存在的问题，提供了一种原料便宜易得、毒性小、工艺三废少、适合工业化生产的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法总摩尔收率高，2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯度高。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
一种奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，合成路线如下：
Figure GDA0004197571940000021
包括：以3,5-二甲基吡啶氮氧化物为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸中，3,5-二甲基吡啶氮氧化物与硝酸发生硝化反应制得4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物；4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物经甲氧基取代反应制得4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物，4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物与DMF和三氯氧磷发生vilsmeier反应制得2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物，2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物与还原剂发生还原反应制得2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶，2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与氯化试剂发生氯代反应得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。
所述的3,5-二甲基吡啶氮氧化物、硝酸和硫酸的摩尔比为1:3:(3.3～4.5)，优选为1:3:3.6。
所述的硝化反应的温度为80～110℃。
优选的，所述的硝化反应为：将3,5-二甲基吡啶氮氧化物和浓硫酸(以H2SO4计)按照摩尔比1:1～1:2混合，升温至80～110℃，滴加硝酸和浓硫酸的混酸，滴加完毕后，保温反应；反应结束后，反应液降至室温，滴加至冰水中，搅拌下通入氨气调节反应液pH至2～4，在0℃继续搅拌，过滤，收集滤饼，滤饼减压干燥至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物。
所述的甲氧基取代反应为：以甲醇为反应溶剂，4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物和甲醇钠加热回流反应；反应结束后，反应液降至室温，用冰醋酸调节反应液pH至8.0～8.5，减压蒸除溶剂，得到4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物。
所述的4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和甲醇钠的摩尔比为1:1.5～1:3.0。
所述的4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物、DMF和三氯氧磷的摩尔比为1:(1～4):(1～3.5)。
所述的vilsmeier反应的温度为5～25℃。
所述的vilsmeier反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种。
所述的vilsmeier反应为：将4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和反应溶剂混合，降至0℃，加入DMF，搅拌后加入三氯氧磷，5～25℃保温反应；反应结束后，往反应液中加入冰水，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物。
所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
所述的4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物和还原剂的摩尔比为1:1.5～1:5.5。
所述的还原反应的温度为20～30℃。
所述的还原反应的溶剂为甲醇。
所述的还原反应为：将2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和溶剂混合，分批加入还原剂并控制反应体系温度不超过10℃，加入完毕，20～30℃反应至原料反应完全；反应液降至5℃，按照4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物和HCl的摩尔比为1:0.25～1:1.5加入10％盐酸，搅拌后50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入选自甲苯、二甲苯或二氯甲烷中的一种回流带水至体系水分含量≤0.2％。
所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三光气中的一种。
所述的4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和氯化试剂的摩尔比为1:1～1:1.5。
所述的氯代反应的反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
所述的氯代反应为：2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶和反应溶剂的体系降温至0～15℃，滴加氯化试剂，滴加完毕，室温反应；反应结束后，回收溶剂至析出固体，降温至0～20℃，抽滤，使用与反应溶剂相同的溶剂洗涤滤饼，再加入丙酮由丙酮带其它溶剂和除杂，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼干燥至恒重，得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。
与现有技术比较，本发明具有以下有益效果：
(1)、本发明以3,5-二甲基吡啶氮氧化物为起始原料，可由3,5-二甲基吡啶经氮氧化反应制得，与使用2,3,5-三甲基吡啶相比，原材料成本低，使得产品更具市场竞争力。
(2)、本发明通过控制硝化反应中硫酸和硝酸的比例，可避免产生多硝代的副产物，硝化反应收率至少达到95％以上，纯度99％以上。
(3)、本发明以4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物为原料，依次经甲氧基取代反应、vilsmeier反应、还原反应和氯代反应制得目标产物，每一步原料转化率高，中间体纯度高、摩尔收率高，均不需要精制即可直接用于下一步反应，目标产物的纯度可达到99.8％以上，本发明大大减少了后处理操作，减少了因精制中间体带来的三废。此外，氯代反应反应试剂可回收套用，减少了三废的产生。
(4)、本发明采用vilsmeier反应还原吡啶环的2位羟甲基，反应条件温和，且避免使用高毒的硫酸二甲酯，避免产生大量高毒废水，属于绿色工艺。
(5)、本发明各步骤操作简单，总摩尔收率可达到85％以上，更适合工业化生产。
附图说明
图1为现有2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(奥美拉唑氯化物)的合成路线。
具体实施方式
通过以下实施例进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容，对发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
以3,5-二甲基吡啶为原料，参考文献US4255431、US4620008制备3,5-二甲基吡啶氮氧化物：往2L反应瓶中加入3,5-二甲基吡啶428.4g(4mol)和4.28g钛硅分子筛催化剂，升温至60℃，待温度稳定后开始滴加1000g(8.8mol)质量分数30％左右的双氧水，滴加完毕，保温反应，HPLC中控，反应3h后原料反应完全，停止反应；降至室温，过滤，得到母液和滤饼；滤饼用10g饮用水洗涤，滤饼为钛硅分子筛催化剂，回收；洗涤滤液与母液合并，减压蒸馏(温度≤85℃，真空度≤-0.08MPa)直至无水滴蒸出，停止蒸馏，得到3,5-二甲基吡啶氮氧化物445.8g，HPLC：99.3％。
以3,5-二甲基吡啶氮氧化物为原料，制备2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成路线如下：
Figure GDA0004197571940000051
实施例1
4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物(中间体1)的制备
往反应瓶中加入246.3g(2mol)3,5-二甲基吡啶氮氧化物、300g浓硫酸(浓度98％)，升温至90℃，开始滴加385.7g(浓度98％，6mol)硝酸和360g浓硫酸(浓度98％，3.6mol)的混酸，在3.5h内滴加完毕，滴加完毕后保温反应，HPLC中控，反应5h后原料反应完全；反应液降至室温，滴加至1000g冰水中，搅拌下通入氨气，调节pH至2-3；控制体系温度在0℃，继续搅拌，过滤，收集滤饼；滤饼45℃减压干燥(真空度≤-0.08MPa)至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物(中间体1)323.9g，淡黄色固体，摩尔收率96.3％，HPLC：99.4％。
4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体2)的制备
32.0g(0.8mol)氢氧化钠和96g甲醇配制成甲醇钠(0.8mol)的甲醇溶液，待用；往1L反应瓶中加入70g(0.4mol)中间体1、200g甲醇，搅拌加热至回流(65℃)，开始滴加甲醇钠的甲醇溶液；滴加完毕，继续加热至回流，保温反应3小时，此时原料反应完全；反应液降至室温，用冰醋酸调pH至8.0～8.5，60℃减压蒸除溶剂，直至蒸干得到4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体2，理论量61.3g，0.4mol)，直接用于下步反应。
2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体3)的制备
往中间体2(理论量61.3g，0.4mol)中加入318g二氯甲烷，降温至0℃，加入30.4g(0.4mol)DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，搅拌30min后滴加63.8g(0.4mol)三氯氧磷，5℃保温反应，中控，反应6h后原料反应完全；往反应液中滴加300g冰水淬灭残留少量的三氯氧磷，滴加完毕，搅拌10min，分层，二氯甲烷层用3×150g饱和食盐水洗，再用30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体3，理论量72.5g，0.4mol)，直接用于下步。
2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(中间体4)的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入23.6g(0.6mol)硼氢化钠(加入次数以温度不超过10℃为宜，防止放热厉害引起冲料或者反应不佳)，加入完毕，20～30℃反应2h，此时原料反应完全；反应液降温至5℃，往反应液中滴加40g10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入甲苯回流蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的甲苯体系(实际测得水分含量为0.0058％)，直接用于下步。
2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备
上一步含中间体4的甲苯体系(中间体4的理论量73.3g，0.4mol)降温至15℃，滴加氯化亚砜52.3g(0.44mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应2h后原料反应完全，45℃减压回收甲苯，蒸至有固体析出，降温至18℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，得到85.6g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.88％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率92.6％。
实施例2
中间体1的制备
往反应瓶中加入246.3g(2mol)3,5-二甲基吡啶氮氧化物、300g浓硫酸(浓度98％)，升温至80℃，开始滴加385.7g(浓度98％，6mol)硝酸和420g浓硫酸(浓度98％，4.2mol)的混酸，在4h内滴加完毕，滴加完毕后保温反应，HPLC中控，反应5h后原料反应完全；反应液降至室温，滴加至1000g冰水中，搅拌下通入液氨，调节pH至2-3；控制体系温度在0℃，继续搅拌，过滤，收集滤饼；滤饼45℃减压干燥(真空度≤-0.08MPa)至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物(中间体1)330.2g，淡黄色固体，摩尔收率98.2％，HPLC：99.5％。
中间体2的制备
24.0g(0.6mol)氢氧化钠和96g甲醇配制成甲醇钠(0.6mol)的甲醇溶液，待用；1L反应瓶中加入70g(0.4mol)中间体1、200g甲醇，搅拌加热至回流(65℃)，开始滴加甲醇钠的甲醇溶液；滴加完毕，继续加热至回流，保温反应4小时，此时原料反应完全；降至室温，用冰醋酸调pH至8.0-8.5，60℃减压蒸除溶剂，直至蒸干得到4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体2，理论量61.3g，0.4mol)，直接用于下步反应。
中间体3的制备
往中间体2理论量61.3g，0.4mol)中加入318g二氯甲烷，降温至0℃，加入91.2g(1.2mol)DMF，搅拌30min后滴加127.6g(0.8mol)三氯氧磷，5℃保温反应，中控，反应6h后原料反应完全；往反应液中滴加900g冰水，滴加完毕，搅拌10min，分层，二氯甲烷层用3×150g饱和食盐水洗，再用30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体3(理论量72.5g，0.4mol)，直接用于下步。
中间体4的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入31.5g(0.8mol)硼氢化钠(加入次数以温度不超过10℃为宜)，加入完毕，20～30℃反应2h，此时原料反应完全；反应液降温至5℃，往反应液中滴加80g 10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入甲苯回流蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的甲苯体系(实际测得水分含量为0.0061％)，直接用于下步。
目标产物的制备
上一步含中间体4的甲苯体系降温至15℃，滴加氯化亚砜47.6g(0.4mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应4.5h后原料反应完全，45℃减压回收甲苯，蒸至有固体析出，降温至18℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，得到85.7g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.94％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率92.8％。
实施例3
中间体1的制备
反应瓶中加入246.3g(2mol)3,5-二甲基吡啶氮氧化物、300g浓硫酸(浓度98％)，体系升温至110℃，开始滴加385.7g(浓度98％，6mol)硝酸和600g浓硫酸(浓度98％，6mol)的混酸，在4.5h内滴加完毕，保温反应，HPLC中控，反应5h后原料反应完全；反应液降至室温，滴加至1000g冰水中，搅拌下通入液氨，调节pH至3-4；控制体系温度在0℃，继续搅拌，过滤，收集滤饼，滤饼45℃减压干燥(真空度≤-0.08MPa)至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物(中间体1)327.6g，淡黄色固体，摩尔收率97.4％，HPLC：99.1％。
中间体2的制备
48.0g(1.2mol)氢氧化钠和96g甲醇配制成甲醇钠(1.2mol)的甲醇溶液，待用；1L反应瓶中加入70g(0.4mol)中间体1、200g甲醇，搅拌加热至回流(65℃)，开始滴加甲醇钠的甲醇溶液；滴加完毕，继续加热至回流，保温反应1.5小时，此时原料反应完全；降至室温，用冰醋酸调pH至8.0-8.5，60℃减压蒸除溶剂，直至蒸干得到4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物(中间体2，理论量61.27g，0.4mol)，直接用于下步反应。
中间体3的制备
往中间体2(理论量61.27g，0.4mol)中加入318g二氯甲烷，降温至0℃，加入117.0g(1.6mol)DMF，搅拌30min后滴加191.4g(1.2mol)三氯氧磷，5℃保温反应，中控，反应6h后原料反应完全；往反应液中滴加1200g冰水，滴毕，搅拌10min，分层，二氯甲烷层用3×150g饱和食盐水洗，再用30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体3(理论量72.5g，0.4mol)，直接用于下步。
中间体4的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入44.9g(0.8mol)硼氢化钾(加入次数以温度不超过10℃为宜)，加入完毕，20～30℃反应2h，此时原料反应完全；反应液降温至5℃，滴加80g 10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入甲苯回流蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的甲苯体系(实际测得水分含量为0.0098％)，直接用于下步。
目标产物的制备
上一步含中间体4的甲苯体系降温至15℃，滴加氯化亚砜71.4g(0.6mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应1h后原料反应完全，45℃减压回收甲苯，蒸至有固体析出，降温至15℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，得到84.9g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.89％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率91.9％。
实施例4
按照实施例2的方法制备得到中间体2。
中间体3的制备
往中间体2(理论量61.3g，0.4mol)中加入318g二氯甲烷，降温至0℃，加入91.2g(1.2mol)DMF，搅拌30min后滴加127.6g(0.8mol)三氯氧磷，15℃保温反应，中控，反应4h后原料反应完全；往反应液中滴加900g冰水，滴加完毕，搅拌10min，分层，二氯甲烷层用3×150g饱和食盐水洗，再用30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体3(理论量72.5g，0.4mol)，直接用于下步。
中间体4的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入78.7g(2.1mol)硼氢化钠(加入次数以温度不超过10℃为宜)，加入完毕，20～30℃反应1h，此时原料反应完全；反应液降至5℃，滴加200g 10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，体系再加入二甲苯蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的二甲苯体系(实际测得水分含量为0.013％)，直接用于下步。
目标产物的制备
上一步含中间体4的二甲苯体系降温至15℃，滴加氯化亚砜47.6g(0.4mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应4.5h后原料反应完全，45℃减压回收二甲苯，蒸至有固体析出，降至18℃，抽滤，滤饼用二甲苯洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，得到85.9g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.90％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率93.0％。
实施例5
按照实施例2的方法制备得到中间体2。
中间体3的制备
往中间体2(理论量61.3g，0.4mol)中加入318g二氯乙烷，降温至0℃，加入91.2g(1.2mol)DMF，搅拌30min后滴加127.6g(0.8mol)三氯氧磷，5℃保温反应，中控，反应6h后原料反应完全；往反应液中滴加900g冰水，加入完毕，搅拌10min，分层，二氯乙烷层用3×150g饱和食盐水洗，再用30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体3(理论量72.5g，0.4mol)，直接用于下步。
中间体4的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入31.5g(0.8mol)硼氢化钠(加入次数以温度不超过10℃为宜)，滴加完毕，20～30℃反应2h，此时原料反应完全；反应液降温至5℃，滴加80g 10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入二氯甲烷回流蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的二氯甲烷体系(实际测得水分含量为0.0061％)，直接用于下步。
目标产物的制备
上一步含中间体4的二氯甲烷体系降温至15℃，滴加氯化亚砜47.6g(0.4mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应4.5h后原料反应完全，常压回流温度下回收二氯甲烷，蒸至有固体析出，降温至18℃，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，得到84.6g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.90％。
以中间体2为原料计，中间体2至目标产物的总摩尔收率91.6％。
实施例6
按照实施例2的方法制备得到中间体3。
中间体4的制备
往中间体3(理论量72.5g，0.4mol)中加入400g甲醇，降温至5℃，分批加入31.5g(0.8mol)硼氢化钠(加入次数以温度不超过10℃为宜)，加入完毕，20～30℃反应2h，此时原料反应完全；反应液降温至5℃，往反应液中滴加80g 10％盐酸，搅拌30min，50℃减压蒸除溶剂至无明显液体滴出，再加入二氯甲烷回流蒸水，控制体系水分含量≤0.2％，得到含中间体4的二氯甲烷体系(实际测得水分含量为0.0046％)，直接用于下步。
目标产物的制备
上一步含中间体4的二氯甲烷体系降温至15℃，加入三光气107.9g(0.4mol)，1mL吡啶，加毕，室温反应，HPLC中控，反应6h后原料反应完全，常压回流温度下回收二氯甲烷，蒸至有固体析出，降温至18℃，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，最终得到86.7g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.91％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率93.8％。
实施例7
按照实施例2的方法制备得到中间体4。
目标产物的制备
上一步含中间体4的甲苯体系降温至15℃，滴加三氯氧磷61.3g(0.4mol)，滴加完毕，室温反应，HPLC中控，反应4.5h后原料反应完全，45℃减压回收甲苯，蒸至有固体析出，降温至18℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤2次，再加入丙酮，降温至0℃，打浆，过滤，滤饼50℃减压烘至恒重，最终得到84.3g2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐，HPLC：99.89％。
以中间体2为原料计，目标产物的总摩尔收率91.2％。
对比例1
往反应瓶中加入123.2g(1mol)3,5-二甲基吡啶氮氧化物、150g浓硫酸(浓度98％)，升温至90℃，开始滴加192.8g(浓度98％，3mol)硝酸和150g浓硫酸(浓度98％，3mol)的混酸，在4h内滴加完毕，滴加完毕后保温反应，HPLC中控，反应6h后原料反应完全；反应液降至室温，滴加至1000g冰水中，搅拌下通入液氨，调节pH至2-3；控制体系温度在0℃，继续搅拌，过滤，收集滤饼；滤饼45℃减压干燥(真空度≤-0.08MPa)至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物129.1g，淡黄色固体，摩尔收率76.8％，HPLC：89.9％。
对比例2
往反应瓶中加入123.2g(1mol)3,5-二甲基吡啶氮氧化物、150g浓硫酸(浓度98％)，升温至90℃，开始滴加192.8g(浓度98％，3mol)硝酸和350g浓硫酸(浓度98％，5mol)的混酸，在6h内滴加完毕，滴加完毕后保温反应，HPLC中控，反应4h后原料反应完全；反应液降至室温，滴加至1000g冰水中，搅拌下通入液氨，调节pH至2-3；控制体系温度在0℃，继续搅拌，过滤，收集滤饼；滤饼45℃减压干燥(真空度≤-0.08MPa)至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物138.3g，淡黄色固体，摩尔收率82.3％，HPLC：80.4％。

Claims (10)

1.一种奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
Figure FDA0004197571930000011
包括：以3,5-二甲基吡啶氮氧化物为起始原料，在硝酸和硫酸的混酸中，3,5-二甲基吡啶氮氧化物与硝酸发生硝化反应制得4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物；4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物经甲氧基取代反应制得4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物，4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物与DMF和三氯氧磷发生vilsmeier反应制得2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物，2-醛基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物与还原剂发生还原反应制得2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶，2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与氯化试剂发生氯代反应得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐；
所述的3,5-二甲基吡啶氮氧化物、硝酸和硫酸的摩尔比为1:3:(3.3～4.5)；
所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的3,5-二甲基吡啶氮氧化物、硝酸和硫酸的摩尔比为1:3:3.6。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的硝化反应的温度为80～110℃。
4.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的硝化反应为：将3,5-二甲基吡啶氮氧化物和浓硫酸，以H2SO4计按照摩尔比1:1～1:2混合，升温至80～110℃，滴加硝酸和浓硫酸的混酸，滴加完毕后，保温反应；反应结束后，反应液降至室温，滴加至冰水中，搅拌下通入氨气调节反应液pH至2～4，在0℃继续搅拌，过滤，收集滤饼，滤饼减压干燥至恒重，得到4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的甲氧基取代反应为：以甲醇为反应溶剂，4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物和甲醇钠加热回流反应；反应结束后，反应液降至室温，用冰醋酸调节反应液pH至8.0～8.5，减压蒸除溶剂，得到4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物。
6.根据权利要求1或5所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和甲醇钠的摩尔比为1:1.5～1:3.0。
7.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物、DMF和三氯氧磷的摩尔比为1:(1～4):(1～3.5)。
8.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的vilsmeier反应的温度为5～25℃；所述的vilsmeier反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种。
9.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的4-硝基-3,5-二甲基-1-吡啶氮氧化物和还原剂的摩尔比为1:1.5～1:5.5。
10.根据权利要求1所述的奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三光气中的一种；
所述的4-硝基-3,5-二甲基吡啶-1-氮氧化物和氯化试剂的摩尔比为1:1～1:1.5；
所述的氯代反应的反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
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