CN114773262B - 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托匹司他中间体的合成方法，特别涉及一种2‑氰基‑4‑吡啶羧酸甲酯的合成方法，属于有机化学技术领域。本发明方法以4‑氰基吡啶为起始原料，经过水解得到异烟酸，再经过氮氧化保护在第一催化剂催化下进行甲醇酯化，最后以三甲基氰硅烷/氰化钠为氰化剂，DMCI/三乙胺等为第二催化剂，二氯甲烷为溶剂进行氰化而得到粗品，经过重结晶，干燥后得到高纯度成品。该方法工艺过程简单，过程中使用原料、试剂及催化剂廉价，关键催化剂及溶剂可连续套用，反应条件温和易控制，总收率高，产品质量品质得到保证，生产成本低，适合工业化生产。

Description

2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种托匹司他中间体的合成方法，特别涉及一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
托匹司他(Topiroxostat)是一种黄嘌呤氧化酶抑制药，其具有只针对黄嘌呤氧化酶特异性抑制功能，有效抑制尿酸的形成，是由日本富士药品株式会社研发，于2013年在日本获批上市。其化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三氮唑，其结构式如图所示。托匹司他对治疗痛风有显著作用，仅对黄嘌呤氧化酶产生抑制作用，不对嘌呤、嘧啶代谢合成及合成过程其他生物酶产生抑制影响。它的药物耐受性好，副作用小。因此托匹司他合成研究受到越来越多的关注。
孙哲在专利CN111747929A中对托匹司他的主要合成方法进行了阐述，主要有三条路线，而其中一条主要路线便涉及托匹司他中间体——2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，其合成工艺成本及纯度对合成托匹司他的工艺成本及纯度有着重要的影响，其结构式为
目前，2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯公开合成路线最早是由日本富士药品株式会社提出，其在申请公开的托匹司他合成中国专利CN1561340A提到关于2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成路线：
该路线以异烟酸-氮氧化物为原料，先与缩合剂2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉在氩气保护下1小时后，再与甲醇反应，经过柱层析纯化后得到异烟酸甲酯-氮氧化物，然后异烟酸甲酯-氮氧化物与三甲基氰硅烷反应，最后经过柱层析纯化得到2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯。该路线起始原料异烟酸-氮氧化物市场生产厂家少，价格较高，反应过程中使用的缩合剂成本高，柱层析纯化步骤繁琐，酯化收率在72.5％，加氰收率在71.8％，收率低，工业化生产困难。
发明内容
为解决现有技术中以异烟酸-氮氧化物为起始原料，2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯为中间体的工艺路线难以工业化的技术缺陷，本发明提供了一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，该方法以4-氰基吡啶为起始原料，原料易得，工艺过程简单，条件温和，催化剂及溶剂易回收、可连续套用，收率稳定并且产物、纯度高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，反应路线图如图1所示，该方法包括以下步骤：
S1、以4-氰基吡啶为原料，在氢氧化钠和氧化剂的作用下生成异烟酸，氧化剂为质量浓度30％±10％的硫酸或盐酸；
S2、以醋酸为反应溶剂，异烟酸与过氧化氢发生氮氧化反应，合成得到异烟酸氮氧化物，
S3、异烟酸氮氧化物在第一催化剂催化下，与甲醇发生酯化反应生成异烟酸甲酯氮氧化物，第一催化剂为氯化亚砜或Ho＜-13.8的大孔型强酸阳离子交换树脂催化剂；
S4、以二氯甲烷为溶剂，异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂在第二催化剂催化条件下反应，得到2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯粗品，重结晶后得到纯品。
本发明方法以4-氰基吡啶为起始原料，经过水解得到异烟酸，再经过氮氧化保护在第一催化剂(氯化亚砜或Ho＜-13.8的大孔型强酸阳离子交换树脂催化剂)催化下进行甲醇酯化，最后以三甲基氰硅烷/氰化钠为氰化剂，DMCI/三乙胺等为第二催化剂，二氯甲烷为溶剂进行氰化而得到粗品，经过重结晶，干燥后得到高纯度成品。该方法工艺过程简单，过程中使用原料、试剂及催化剂廉价，关键催化剂及溶剂可连续套用，反应条件温和易控制，总收率高，产品质量品质得到保证，生产成本低，适合工业化生产。
作为优选，氰化剂是三甲基氰硅烷(MSCN)或氰化钠，第二催化剂选三乙胺、三丁胺或二甲氨基甲酰氯(DMCI)。
作为优选，该方法包括以下步骤：
S1、在70-80℃下滴加质量浓度为30％±10％的4-氰基吡啶溶液于质量浓度为30％±10％氢氧化钠溶液中，连续搅拌至滴加结束，100-105℃条件下回流，然后滴加氧化剂，调节体系pH至3-4；降温结晶，水洗过滤，干燥后得到白色晶体异烟酸；
S2、室温下，向异烟酸和醋酸混合液中滴加质量浓度为50％±5％的过氧化氢溶液，滴加结束升温到60-80℃下反应；反应结束后冷却结晶，经过甲醇洗涤，烘干，得到白色针状晶体异烟酸氮氧化物；
S3、异烟酸氮氧化物和甲醇混合后在第一催化剂存在下，在50-70℃下反应；反应结束后冷却，用无水碳酸钠调节pH至7-8；过滤浓缩后萃取，有机相脱水后供下一步合成使用；
S4、在20-40℃下，向上一步得到的有机相中加入溶剂二氯甲烷，然后加入1.5-3mol异烟酸甲酯氮氧化物的氰化剂和第二催化剂进行反应；反应结束后加入无水碳酸钠调节pH至7-8，加水稀释、萃取；有机相经脱水、浓缩得到固体，固体用甲醇/乙醇重结晶干燥后得到高纯度成品。
作为优选，4-氰基吡啶与氢氧化钠摩尔比为1∶1-3，优选1∶1-1.5，氢氧化钠与氢离子的摩尔比为1∶1。优选范围为转化率和选择性达到一定优选的，其他范围为转化率或者选择性低。
作为优选，异烟酸与醋酸摩尔比为1∶3-10，优选1∶4-6，异烟酸与过氧化氢的摩尔比为1∶2-8，优选1∶2.5-4。
作为优选，当第一催化剂为氯化亚砜时，异烟酸氮氧化物与氯化亚砜的摩尔比为1∶0.5-3，优选1∶1-1.5。
作为优选，当第一催化剂为大孔型强酸阳离子交换树脂催化剂时，异烟酸氮氧化物与强酸阳离子交换树脂催化剂的质量比为5％-15％，优选8-10％。
作为优选，异烟酸氮氧化物与甲醇的摩尔比为1∶3-15，优选1∶5-8。
作为优选，异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂的摩尔比为1∶1-5，优选1∶1-2.5；异烟酸甲酯氮氧化物与第二催化剂的摩尔比为1∶1-5，优选1∶1-2.5，异烟酸甲酯氮氧化物与二氯甲烷的摩尔比为1∶5-15，优选1∶8-12。
作为优选，
S1中，反应质量收率在105％以上，4-氰基吡啶转化率100％，异烟酸纯度在99.8％以上；
S2中，异烟酸氮氧化物质量收率在101％以上，异烟酸转化率大于99％，异烟酸氮氧化物纯度99.7％以上；
S3中，异烟酸甲酯氮氧化物质量收率在105％以上，异烟酸氮氧化物转化率在99％以上，异烟酸氮氧化物纯度99％以上；
S4中，2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯质量收率在98％以上，异烟酸甲酯氮氧化物转化率约98％，后经重结晶2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯纯度在99.99％以上。
作为优选，4-氰基吡啶与氢氧化钠摩尔比为1∶1-1.5，
异烟酸与醋酸摩尔比为1∶4-6，异烟酸与过氧化氢的摩尔比为1∶2.5-4，
异烟酸氮氧化物与甲醇的摩尔比为1∶5-8，
异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂的摩尔比为1∶1-2.5；异烟酸甲酯氮氧化物与第二催化剂的摩尔比为1∶1-2.5，异烟酸甲酯氮氧化物与二氯甲烷的摩尔比为1∶8-12。
本发明的有益效果是：根据本发明合成方法得到2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，其质量综合质量收率在115％，得到产品纯度在99.8％以上，单杂小于0.1％。
附图说明
图1是本发明所述2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法的反应路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：
一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，具体步骤如下：
1、异烟酸的合成
将4-氰基吡啶(1mol)加入水(13.49mol)中，开启搅拌，于80℃下将氢氧化钠溶液(含量30％，1.1mol)缓慢加入其中，升温到100℃回流3h后，缓慢向其中加入稀盐酸(含量30％，1.1mol)，然后冰水浴降温结晶1h，过滤，滤饼采用少量水洗涤后，60℃烘干，得到含量99.8％产品111.5g，收率107％。
2、异烟酸氮氧化物合成
将异烟酸(1mol)溶于冰醋酸(5mol)中，开启搅拌，于30℃下缓慢滴加双氧水(过氧化氢含量50％，2.5mol)，滴加结束后升温到75℃，保持4h，保温结束冰水浴冷却结晶1h，过滤，滤液浓缩后可套用反应，滤饼采用少量甲醇洗涤后，60℃烘干，得到含量99.7％产品127.1g，综合收率103％。
3、异烟酸甲酯氮氧化物合成
将异烟酸氮氧化物(1mol)、阳离子强酸树脂(采用天津南大树脂生产的001x7型大孔型强酸阳离子交换树脂12g)加入甲醇(6mol)中，开启搅拌，开启加热到64℃回流5h，回流结束后，冷却、过滤分离出阳离子强酸树脂套用，反应液采用无水Na2CO3中和、甲醇洗涤、过滤，采用常压精馏滤液回收甲醇，所得固体用二氯甲烷(10mol)溶解、过滤，有机相经过无水硫酸钠干燥后，减压回收二氯甲烷得99.7％，固体147.78g，收率106％。
4、2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成
将异烟酸甲酯氮氧化物(1mol)溶于二氯甲烷(10mol)中，然后加入MSCN(1mol)，于30℃下开始缓慢加入二甲氨基甲酰氯(DMCl)(1mol)，反应8h，反应结束加入饱和Na2CO3溶液中和、过滤，滤液加入二氯甲烷萃取，有机相多次水洗，然后用无水硫酸钠干燥脱水，有机相采用常压精馏回收二氯甲烷，所得固体用甲醇(15mol)升温溶解，待完全溶解后缓慢降温结晶，过滤，滤液套用溶解，滤饼采用少量甲醇洗涤，然后60℃烘干，得到含量99.9％产品150.1g，收率98％。
实施例2
一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，具体步骤如下：
步骤1，2同实施例1。
3、异烟酸甲酯氮氧化物合成
将异烟酸氮氧化物(1mol)、98％硫酸(3mol)加入甲醇(10mol)中，开启搅拌，开启加热到64℃回流5h，回流结束后，反应液采用无水Na2CO3中和、甲醇洗涤、过滤，采用常压精馏滤液回收甲醇，所得固体用二氯甲烷(10mol)溶解、过滤，有机相经过无水硫酸钠干燥后，减压回收二氯甲烷得99.5％固体128.6g，收率92.5％。
4、2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成
将异烟酸甲酯氮氧化物(1mol)溶于二氯甲烷(10mol)中，然后加入氰化钠(1mol)，于40℃下开始缓慢加入三乙胺(1.5mol)，反应8h，反应结束加入饱和Na2CO3溶液中和、过滤，滤液加入二氯甲烷萃取，有机相多次水洗，然后用无水硫酸钠干燥脱水，有机相采用常压精馏回收二氯甲烷，所得固体用甲醇(15mol)升温溶解，待完全溶解后缓慢降温结晶，过滤，滤液套用溶解，滤饼采用少量甲醇洗涤，然后60℃烘干，得到含量99.5％产品148.7g，收率96.7％。
对比实施例1可以看出，相比现有采用浓酸进行酯化反应，危险性高，收率低，成本高；采用强酸阳离子树脂进行酯化反应可达到更高的选择性和转化率，同时对于强酸阳离子树脂催化剂的回收套用有一定的优势，利于工业化；对比实施例1，在加氰反应中，采用MSCN代替传统的NaCN可达到几乎相同的加氰效果，但MSCN毒性小，选择性高，使用条件温和。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其它实施例的不同之处，各个实施例之间相同或相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
以上对本发明所提供的2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (2)

1.一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
S1、在70-80℃下滴加质量浓度为30%±10%的4-氰基吡啶溶液于质量浓度为30%±10%氢氧化钠溶液中，连续搅拌至滴加结束，100-105℃条件下回流，然后滴加氧化剂，氧化剂为质量浓度20%-30%盐酸，调节体系pH至3-4；降温结晶，水洗过滤，干燥后得到白色晶体异烟酸；
S2、室温下，向异烟酸和醋酸混合液中滴加质量浓度为50%±5%的过氧化氢溶液，滴加结束升温到60-80℃下反应；反应结束后冷却结晶，经过甲醇洗涤，烘干，得到白色针状晶体异烟酸氮氧化物；
S3、异烟酸氮氧化物和甲醇混合后在第一催化剂存在下，在50-70℃下反应；反应结束后冷却，用无水碳酸钠调节pH至7-8；过滤浓缩后萃取，有机相脱水后供下一步合成使用；
第一催化剂为Ho< -13.8的大孔型强酸阳离子交换树脂催化剂，异烟酸氮氧化物与强酸阳离子交换树脂催化剂的质量比为5%-15%；
S4、在20-40℃下，向上一步得到的有机相中加入溶剂二氯甲烷，然后加入异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂和第二催化剂进行反应；反应结束后加入无水碳酸钠调节pH至7-8，加水稀释、萃取；有机相经脱水、浓缩得到固体，固体用甲醇/乙醇重结晶干燥后得到高纯度成品；
氰化剂是三甲基氰硅烷（MSCN）或氰化钠，第二催化剂选三乙胺、三丁胺或二甲氨基甲酰氯（DMCI）；
4-氰基吡啶与氢氧化钠摩尔比为1:1-3，氢氧化钠与氢离子的摩尔比为1:1；
异烟酸与醋酸摩尔比为1:3-10，异烟酸与过氧化氢的摩尔比为1:2-8；
异烟酸氮氧化物与甲醇的摩尔比为1:3-15；
异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂的摩尔比为1:1-5；异烟酸甲酯氮氧化物与第二催化剂的摩尔比为1:1-5，异烟酸甲酯氮氧化物与二氯甲烷的摩尔比为1:5-15。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氰基吡啶与氢氧化钠摩尔比为1:1-1.5，
异烟酸与醋酸摩尔比为1:4-6，异烟酸与过氧化氢的摩尔比为1:2.5-4，
异烟酸氮氧化物与甲醇的摩尔比为1:5-8，
异烟酸甲酯氮氧化物与氰化剂的摩尔比为1:1-2.5；异烟酸甲酯氮氧化物与第二催化剂的摩尔比为1：1-2.5，异烟酸甲酯氮氧化物与二氯甲烷的摩尔比为1:8-12。
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