CN113387881A - 一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法，以4‑三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到所述3‑氨基异烟酸甲酯。本发明合成方法反应条件温和、收率高、成本低、原料易得、可工业化生产，且氯化亚砜反应液可以反复套用，提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法。
背景技术
3-氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酰胺在酸酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺，再经过霍夫曼降解、酯化得到目标产物，反应路线如下所示，该方法需高温反应，生产耗能高，原料较贵，收率低，专利WO2006090167报道收率仅为68％，工业化生产成本过高。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，以4--三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到目标产物。本方法反应条件温和，收率高，成本低，原料易得，可工业化生产，且氯化亚砜反应液可以反复套用，能够提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。
本发明3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：将3-氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10-30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40-55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入-10至-5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4-三氟甲基烟碱；本步骤中蒸发浓缩的含有氯化亚砜的二氯甲烷可反复套用。
步骤2：将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4-三氟甲基烟碱，控制温度在-10至0℃，加毕，升温至70-90℃搅拌2小时，随后降温至20-30℃，用盐酸溶液调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；
步骤3：将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80-110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10-20℃，用盐酸溶液调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸；
步骤4：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度-10至25℃下滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7-8，加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯。
步骤1中，4-三氟甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2、与总的二氯甲烷的质量比为1:3-5、与氨水的质量比为1:3-5。
步骤2中，4-三氟甲基烟碱与溴素和NaOH的摩尔比为1:1-1.5:10-15。
步骤2中，NaOH水溶液的质量浓度为10％。
步骤2中，碳酸钾溶液为饱和状态。
步骤3中，3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶与KOH溶液的质量比为1:10-30。
步骤2、3中，盐酸溶液的浓度为20％。
步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:10-25。
步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸(浓度98％)的质量比为5:1。
步骤1、4中，氨水的浓度为25％。
本发明合成路线如下所示：
本发明合成方法以4-三氟甲基烟酸为原料，经过酰化缩合串联、Hofmann降解、酯化反应得到所述3-氨基异烟酸甲酯，反应条件温和，原料价廉易得，溶剂可反复套用，总收率高，工业化生产成本大幅度下降。
附图说明
图1为原料的核磁共振氢谱图。
图2为产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例，进一步阐明本发明技术方案。这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1：
本实施例中3-氨基异烟酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
1、4-三氟甲基烟碱的合成
将3-氨基异烟酸甲酯38.2g(0.2mol)、二氯甲烷1155ml、DMF1ml加入反应瓶，控制温度在30℃搅拌下滴加氯化亚砜35.7g(0.3mol)，加毕，升温至40-55℃，保温2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入冷冻过的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干得4-三氟甲基烟碱33g，收率87％，HPLC纯度98.7％。
2、3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶的合成
将70.8g10％NaOH(1.77mol)水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素28.32g(0.177mol)，加毕，加入4-三氟甲基烟碱28g(0.147mol)，控制温度-10℃，加毕，升温至80℃搅拌2小时，降温至20℃，用20％盐酸调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加20％盐酸调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶20g，收率84％HPLC纯度99.6％。
3、3-氨基-4-吡啶羧酸的合成
将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶20g(0.12mol)、10％KOH(20V)加入到反应瓶中，升温至100℃，反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10℃，用20％盐酸调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸15.4g，收率90.4％，HPLC纯度99.2％
4、3-氨基异烟酸甲酯的合成
将3-氨基-4-吡啶羧酸15.4g(0.11mol)、甲醇308ml加入反应瓶控制温度-10℃滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入25％氨水调pH至7-8加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯15.1g，收率90％，HPLC纯度99.5％。
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实施例2：
本实施例中3-氨基异烟酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
1、4-三氟甲基烟碱的合成
将3-氨基异烟酸甲酯38.2g(0.2mol)、二氯甲烷155ml、DMF1ml加入反应瓶，控制温度在20℃搅拌下滴加氯化亚砜29.75g(0.25mol)，加毕，升温至40-55℃，保温2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入冷冻过的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干得4-三氟甲基烟碱31g，收率82％，HPLC纯度97.8％。
2、3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶的合成
将67.2g10％NaOH(1.68mol)水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素25.49g(0.16mol)，加毕，加入4-三氟甲基烟碱28g(0.147mol)，控制温度-5℃，加毕，升温至70℃搅拌2小时，降温至20℃，用20％盐酸调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加20％盐酸调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶18.6g,收率78％，HPLC纯度98.6％。
3、3-氨基-4-吡啶羧酸的合成
将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶20g(0.12mol)、10％KOH(18V)加入到反应瓶中，升温至90℃，反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10℃，用20％盐酸调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸15.4g，收率90.4％，HPLC纯度99.2％
4、3-氨基异烟酸甲酯的合成
将3-氨基-4-吡啶羧酸15.4g(0.11mol)、甲醇308ml加入反应瓶控制温度0℃滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入25％氨水调pH至7-8加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯14.7g，收率86％，HPLC纯度98.9％。
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实施例3：
本实施例中3-氨基异烟酸甲酯的合成方法包括以下步骤：
1、4-三氟甲基烟碱的合成
将3-氨基异烟酸甲酯38.2g(0.2mol)、二氯甲烷155ml、DMF1ml加入反应瓶，控制温度在10℃搅拌下滴加氯化亚砜38.6g(0.32mol)，加毕，升温至40-55℃，保温2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入冷冻过的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干得4-三氟甲基烟碱33.9g，收率89％，HPLC纯度98.8％。
2、3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶的合成
将75g10％NaOH(1.87mol)水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素30g(0.188mol)，加毕，加入4-三氟甲基烟碱28g(0.147mol)，控制温度0℃，加毕，升温至90℃搅拌2小时，降温至20℃，用20％盐酸调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加20％盐酸调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶21.3g，收率89％，HPLC纯度97.6％。
3、3-氨基-4-吡啶羧酸的合成
将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶20g(0.12mol)、10％KOH(21v)加入到反应瓶中，升温至110℃，反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10℃，用20％盐酸调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸15.54g，收率91.2％，HPLC纯度99.3％。
4、3-氨基异烟酸甲酯的合成
将3-氨基-4-吡啶羧酸15.4g(0.11mol)、甲醇400ml加入反应瓶控制温度25℃滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入25％氨水调pH至7-8加水，冷却至0-5℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯14.79g，收率91％，HPLC纯度99.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.46(d,J＝3.8Hz,1H),6.68(s,2H),3.83(s,3H).
通过上述实施例1-3可得出如下结论：
1、在合成4-三氟甲基烟碱时，应当加入过量的氯化亚砜，能够使3-氨基异烟酸甲酯充分反应，从而提高4-三氟甲基烟碱的产率。
2、在合成3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶时，应当加入过量的10％NaOH水溶液，能够使4-三氟甲基烟碱充分反应，从而提高3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶的产率。
3、在合成3-氨基-4-吡啶羧酸时，应当加入过量10％KOH水溶液，能够使3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶充分反应，从而提高3-氨基-4-吡啶羧酸的产率。
本发明提供了一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率低成本合成方法，以4-三氟甲基烟酸为原料，经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到所述3-氨基异烟酸甲酯，反应条件温和，原料易得，溶剂可反复套用，总收率在85％以上，较专利WO2006090167收率(68％)，有大幅度提高，同时第一步使用的含有氯化亚砜的二氯甲烷溶液可反复套用，提高原料利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度降低整体工艺的生产成本。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：利用4-三氟甲基烟酸和NH3、氯化亚砜发生酰化缩合串联反应，生成4-三氟甲基烟碱；
步骤2：利用4-三氟甲基烟碱和溴素在碱性条件下发生Hofmann降解反应，生成3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；
步骤3：利用3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶在碱性条件下发生水解反应，生成3-氨基-4-吡啶羧酸；
步骤4：利用3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇、硫酸发生酯化反应，生成3-氨基异烟酸甲酯；
反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，将3-氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10-30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40-55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入-10至-5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4-三氟甲基烟碱。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，4-三氟甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2、与二氯甲烷的质量比为1:3-5、与氨水的质量比为1:3-5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4-三氟甲基烟碱，控制温度在-10至0℃，加毕，升温至70-90℃搅拌2小时，随后降温至20-30℃，用盐酸溶液调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，4-三氟甲基烟碱与溴素和NaOH的摩尔比为1:1-1.5:10-15。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，NaOH水溶液的质量浓度为10％，碳酸钾溶液为饱和状态。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤3：将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80-110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10-20℃，用盐酸溶液调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶与KOH溶液的质量比为1:10-30。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤4：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度-10至25℃下滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7-8，加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：
步骤4中，3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:10-25，3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸的质量比为5:1。
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