CN115322146A - 一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶的制备方法，涉及医药化工技术领域，本发明以2,6‑二氯异烟酸为起始原料，2,6‑二氯异烟酸与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到2,6‑二氯吡啶‑4‑碳酰氯，2,6‑二氯吡啶‑4‑碳酰氯与氨水经氨解反应得到2,6‑二氯异烟酰胺，2,6‑二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶；本发明的制备方法具有反应路线短、收率高、纯度高、反应条件相对温和、避免了危险的硝化反应。
Description
技术领域：
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
背景技术：
4-氨基-2,6-二氯吡啶是一种重要的医药化工中间体，可用于制备1H-吡咯[3,2-b]吡啶类化合物，而1H-吡咯[3,2-b]吡啶结构是合成一系列具有药理活性的药物的母核结构。
目前，4-氨基-2,6-二氯吡啶的报道很多，专利WO2004046103公开了以2,6-二氯异烟酸为原料，先在草酰氯作用下将羧基转化为酰氯，再经Curtius重排、水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，此方法操作简便，中间体无需分离；但反应过程中草酰氯氯化分解出有毒气体CO，且产生大量含卤废水，试剂NaN3剧毒且易爆，安全性极低，不适合产业化；另外，去除三氟乙酰基时，需要在强碱性条件下水解，吡啶环上的氯容易发生水解，影响反应收率和产品纯度。
专利CN 111960996A以2,6-二羟基异烟酸为原料，经氯代反应、Curtius重排或进一步脱氨基保护基得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，此方法收率高，杂质含量低，且避免使用易爆试剂叠氮化钠，但步骤较长，生产周期较长，难以进行工业化生产。
专利WO 2021223736公开了采用2,6-二氯吡啶为起始原料，经过硝化反应，还原反应得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，该方法路线短，原料成本低，产品纯度高。但是过氧化氢活化的硝化反应极易发生爆炸等安全事故，从而阻碍了该产品的进一步商品化生产。
因此，需要开发一种收率更高、更适宜工业化应用的卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，具备收率高、杂质含量少、适宜工业化生产的优势。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的目的之一是提供一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，以2,6-二氯异烟酸为起始原料，2,6-二氯异烟酸与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯，2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯与氨水经氨解反应得到2,6-二氯异烟酰胺，2,6-二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。
反应方程式如下：
所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
所述2,6-二氯异烟酸与三氯氧磷的摩尔比为1:(2-5)，优选1:2.5。
所述酰氯化反应的温度为120-160℃，优选120-140℃。
所述2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯与氨水的摩尔比为1:(1-5)，优选1:2。
所述氨解反应的温度为0-40℃。
所述2,6-二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5-5)，优选1:1。
所述碱为氢氧化钠。
所述霍夫曼重排反应的温度为40-150℃，优选50-70℃。
本发明的目的之二是提供一种取代吡啶胺类化合物的制备方法，以化合物I为起始原料，化合物I与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到化合物II，化合物II与氨水经氨解反应得到化合物III，化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到目标化合物。
其中，R1为卤素、氢或烷基；R2为卤素、氢或烷基。
所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
所述化合物I与三氯氧磷的摩尔比为1:(2-5)，优选1:2.5。
所述酰氯化反应的温度为120-160℃，优选120-140℃。
所述化合物II与氨水的摩尔比为1:(1-5)，优选1:2。
所述氨解反应的温度为0-40℃。
所述化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5-5)，优选1:1。
所述碱为氢氧化钠。
所述霍夫曼重排反应的温度为40-150℃，优选50-70℃。
本发明的有益效果是：本发明通过霍夫曼重排反应，通过酰胺在次氯酸钠和碱的作用下可以得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，该制备方法具有反应路线短、收率高、纯度高、反应条件相对温和、避免了危险的硝化反应。
附图说明：
图1为本发明制备的中间体2,6-二氯异烟酰胺的核磁氢谱图；
图2为本发明制备的产物4-氨基-2,6-二氯吡啶的核磁氢谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
1、制备2,6-二氯异烟酰胺：
在洁净无水的250mL反应瓶中加入50g 2,6-二氯异烟酸、87.8g四苄基氯化铵和125mL三氯氧磷，搅拌溶解，加热至140℃回流反应，直至原料反应完全，减压浓缩去除三氯氧磷，得到混合物。
将上述混合物溶于50g二氯甲烷，通过恒压滴定漏斗滴加到640mL 35％氨水溶液中，控制温度在30℃，1h滴加完毕，然后将温度升至35℃继续搅拌2h，冷却至室温，有大量黑色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为97％，收率为70％。1H-NMR(600MHz,DSMO-d6)δ8.35(br s,1H),7.97(br s,1H),7.88(s,2H).
2、制备4-氨基-2,6-二氯吡啶：
向100mL反应瓶中加入80g水和4g氢氧化钠溶解配成碱液，将碱液冷却至10℃以下，分次加入7.6g 2,6-二氯异烟酰胺，然后滴加21g 13％次氯酸钠溶液，室温反应，反应物由悬浊液变澄清，待TLC监测2,6-二氯异烟酰胺反应完全后将反应物升温至90-95℃反应，待TLC监测异氰酸酯中间体消耗完毕后将反应物冷却至10℃，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为99％，收率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,2H),4.43(s,2H).
实施例2
1、制备2,6-二氯异烟酰胺：
在洁净无水的250mL反应瓶中加入50g 2,6-二氯异烟酸、87.8g四甲基氯化铵和125mL三氯氧磷，搅拌溶解，加热至140℃回流反应，直至原料反应完全，减压浓缩去除三氯氧磷，得到混合物。
将上述混合物溶于50g二氯甲烷，通过恒压滴定漏斗滴加到640mL 35％氨水溶液中，控制温度在30℃，1h滴加完毕，然后将温度升至35℃继续搅拌2h，冷却至室温，有大量黑色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为98％，收率为65％。
2、制备4-氨基-2,6-二氯吡啶：
向100mL反应瓶中加入80g水和4g氢氧化钠溶解配成碱液，将碱液冷却至10℃以下，分次加入7.6g 2,6-二氯异烟酰胺，然后滴加26g 10％次溴酸钠溶液，室温反应，反应物由悬浊液变澄清，待TLC监测2,6-二氯异烟酰胺反应完全后将反应物升温至90-95℃反应，待TLC监测异氰酸酯中间体消耗完毕后将反应物冷却至10℃，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为98％，收率为71％。
上述实施例1和实施例2分别采用四苄基氯化铵、四甲基氯化铵作为相转移催化剂(为了简化操作，没有对酰氯化反应生成的产物2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯进行提纯，这也是因为2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯的稳定性差，需要现制现用)，在氨解反应步骤完全相同的条件下，实施例1与实施例2制备的2,6-二氯异烟酰胺的收率相差5％，由此说明酰氯化反应中不同相转移催化剂的使用将实质性影响反应程度。为了提高2,6-二氯异烟酰胺的收率，本发明还尝试采用其他相转移催化剂，并通过多次试验筛选得到新型相转移催化剂。
所述相转移催化剂为琥珀酸改性环糊精，是以次磷酸钠作为催化剂，β-环糊精与琥珀酸发生酯化反应制得，β-环糊精、琥珀酸、次磷酸钠的质量比为1:1:1。
所述琥珀酸改性环糊精具体采用专利CN 202010977713.9中实施例1的制备步骤(1)-(5)制得。
实施例3
1、制备2,6-二氯异烟酰胺：
在洁净无水的250mL反应瓶中加入50g 2,6-二氯异烟酸、87.8g琥珀酸改性环糊精和125mL三氯氧磷，搅拌溶解，加热至140℃回流反应，直至原料反应完全，减压浓缩去除三氯氧磷，得到混合物。
将上述混合物溶于50g二氯甲烷，通过恒压滴定漏斗滴加到640mL 35％氨水溶液中，控制温度在30℃，1h滴加完毕，然后将温度升至35℃继续搅拌2h，冷却至室温，有大量黑色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为98％，收率为80％。
2、制备4-氨基-2,6-二氯吡啶：
向100mL反应瓶中加入80g水和4g氢氧化钠溶解配成碱液，将碱液冷却至10℃以下，分次加入7.6g 2,6-二氯异烟酰胺，然后滴加21g 13％次氯酸钠溶液，室温反应，反应物由悬浊液变澄清，待TLC监测2,6-二氯异烟酰胺反应完全后将反应物升温至90-95℃反应，待TLC监测异氰酸酯中间体消耗完毕后将反应物冷却至10℃，过滤，水洗，烘干，得到产品，纯度为99％，收率为78％。
由上述内容可知，实施例3采用琥珀酸改性环糊精作为相转移催化剂，能够通过提高酰氯化反应程度来实质性提高中间体2,6-二氯异烟酰胺的收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于：以2,6-二氯异烟酸为起始原料，2,6-二氯异烟酸与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯，2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯与氨水经氨解反应得到2,6-二氯异烟酰胺，2,6-二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到4-氨基-2,6-二氯吡啶；
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述2,6-二氯异烟酸与三氯氧磷的摩尔比为1:(2-5)；所述2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯与氨水的摩尔比为1:(1-5)；所述2,6-二氯异烟酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5-5)。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述酰氯化反应的温度为120-160℃；所述氨解反应的温度为0-40℃；所述霍夫曼重排反应的温度为40-150℃。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠。
6.一种取代吡啶胺类化合物的制备方法，其特征在于：以化合物I为起始原料，化合物I与三氯氧磷在相转移催化剂存在下经酰氯化反应得到化合物II，化合物II与氨水经氨解反应得到化合物III，化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠在碱的作用下经霍夫曼重排反应得到目标化合物；
其中，R1为卤素、氢或烷基；R2为卤素、氢或烷基。
7.根据权利要求6所述的取代吡啶胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四甲基氯化铵或四苄基氯化铵，优选四苄基氯化铵。
8.根据权利要求6所述的取代吡啶胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物I与三氯氧磷的摩尔比为1:(2-5)；所述化合物II与氨水的摩尔比为1:(1-5)；所述化合物III与次氯酸钠或次溴酸钠的摩尔比为1:(0.5-5)。
9.根据权利要求6所述的取代吡啶胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述酰氯化反应的温度为120-160℃；所述氨解反应的温度为0-40℃；所述霍夫曼重排反应的温度为40-150℃。
10.根据权利要求6所述的取代吡啶胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠。
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