JP4012566B2 - ジカルボン酸二塩化物の製造方法 - Google Patents
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Description
で示される5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の新規な合成方法に関する。
式(I)の化合物は、ヨウ素化X線造影剤の製造のための有用な中間体である。
この化合物の合成は、例えば、WO 94/05337、WO 91/09007、EP 118347、EP83964、EP 23992、CH 616403、CH 608189、DE 2710730及びDE 2547789に既に報告されている。
ある文献では、溶媒の添加なしの(DE 2547789、DE 2710730、CH 608189、CH 616403及びEP 23992)、又は触媒として少量のジメチルホルムアミドを添加する(EP 118347)、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとの反応が記載されており、:得られる収率は満足のいくものである。
一方、溶媒なしに塩化チオニル中で行われる反応は、工業的安全性における重大な問題を引き起こす。もし一方で、固体である出発物質を熱い塩化チオニル中に段階的に充填することが困難であれば、もう一方で添加、及び2つの試薬の冷たい状態での混合及びそれに続く加熱により、予見できない影響を伴う一時的な反応が発生するかもしれない。
他の文献では、反応は酢酸エチル中で行われる(WO 94/05337、WO 9109007及びEP 83964)。この場合、公表されたところによれば、収率は急激に低下する(50〜60%)。
工業的な観点から、安全な操作条件で行うことができ、更なる精製(結晶化など)の必要なく良好な収率で純粋な生成物をもたらす合成方法を開発することが非常に重要である。
本発明の方法は、直鎖又は分岐鎖(C7−C16)脂肪族炭化水素、(C7−C8)芳香族炭化水素、1,1,1−トリクロロエタン、n−ブチルアセタート及びジグリム(ジエチレングリコールジメチルエーテル)よりなる群から選択される溶媒中の不均一相中、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸を触媒量の第三級アミンの存在下で塩素化することに関する。
本発明の方法に関連して、以下の塩素化条件が特に好適である:
− 炭化水素は、直鎖又は分岐鎖(C8−C14)炭化水素群から選択され、この炭化水素は好ましくはn−オクタン、n−デカン、n−ドデカン、リグロイン、ケロシンであり;
− 芳香族炭化水素は、メチル基で置換されているベンゼン群から選択され、好ましくはこの芳香族炭化水素は、トルエン又はキシレンである。
− 第三級アミンは、N−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、キノリン、2−、3−又は4−ジメチルアミノピリジン、2−エチル−5−メチルピリジンから選択される。
塩素化反応を、直鎖又は分岐鎖(C7−C16)脂肪族炭化水素中で行うと、式(II)の中間体5−スルフィニルアミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を単離することができる。
本方法は、該中間体(II)を単離してもまたは単離せずに実施してよく、どちらの場合にも最終生成物は同様な収率及び純度で得られる。
本発明はまた、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸の塩素化反応の終了後の、反応混合物、又は単離した中間体(II)に、最終混合物が出発化合物1kg当たり少なくとも0.5kg以上ジグリムを含むような量のジグリムを添加し、更に続いて水を添加することにより、高収率及び高純度で最終生成物の単離を達成することを目的とする。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための実験条件を記載することを目的とする。
実施例1
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
A)5−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸
5−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(市販の製品)325gを、水2.8リットルの入った反応器中に充填した。これを60〜70℃に加熱し、30%NaOH410gの添加により出発化合物を溶解した。次に炭10gを添加し;このスラリーを濾過して、フィルターを水200mlで洗浄した。
次にPd/C5%(市販の製品)8gを充填して、窒素約0.01m3で調整した。30kPaの圧力下、水素0.1m3を添加した。温度が自然に50℃に達したら、冷却によりこの温度を維持した。水素消費の停止後、溶液を圧力下に1時間維持して、次に窒素0.02m3で洗浄することにより残りの水素を除去した。この懸濁液を濾過して、フィルターを水100mlで洗浄し、5−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩を含有する溶液約3.85kgを得た。
B)5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸
水2.75リットルを充填した反応器に、HCl(34%、w/w)0.08kg、前反応で得られた5−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の溶液3.85kg及びH2SO4(1:1水溶液)375gを順に添加した。内容物を70℃に加熱し、3時間でHCl中のIClの溶液(ヨウ素44.5%、ICl:HCl(モル比)=1:1)(市販の製品)1.35kgを添加した。添加終了後、溶液を90℃に加熱して、この温度を6時間維持した。次に内容物を60℃に冷却して、別の反応器に移し、ここで30℃に冷却した。このスラリーを、撹拌下で重亜硫酸ナトリウム45gを添加することにより脱色し、次に遠心分離して、生成物を水0.3kgで洗浄し、こうして湿った目的生成物935gを得た。乾燥後、目的生成物830gを得た。
2工程の全収率(無水生成物に基づく):95.0%
水含量:2%
電位差測定法:99.3%
1H−NMR、13C−NMR、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
C)5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物B)1.2kg及びキノリン6gの混合物並びにメタ−キシレン970gを、撹拌下、窒素雰囲気中65〜70℃で加熱した。次に2時間でSOCl2/メタ−キシレン(10%)混合物500〜600gを添加し、次いで温度を65〜70℃に維持しながら4〜6時間でSOCl21kgを添加した。添加終了後、この混合物を2時間80〜85℃で加熱し、この温度を6時間維持して反応を終了させた。次にこの混合物を40〜50℃で冷却し、圧力を100mbarに減じて、SOCl2/メタ−キシレン(10%)混合物を留去した。
次に、窒素で圧力を1気圧に上げて、常に窒素雰囲気下、撹拌下で、温度を40〜50℃に維持しながらジグリム1.1kgを添加した。
次いでNaOH(13〜15%水溶液)280〜240gを添加することによりpHを2.5〜3に維持した。次に水300gを添加し、NaOH(13〜15%水溶液)690〜590gを添加することによりpHを6に維持し;次に30℃の温度で、水150〜180gでスラリーを希釈した。
この懸濁液を窒素雰囲気下で濾過して、洗浄した水がpH7に達するまで、湿った生成物を洗浄した。
生成物を50〜65℃の温度で乾燥して、目的生成物1.180kgを得た。
無水生成物に基づき計算した収率:92%
H2O含量:1%
HPLC:98.5%
固定相:Column E.Merck Lichrospher(登録商標)RP−18 5μm
4mm×12.5cm
流速:1.2ml/分
温度:30℃
UV検出:240nm
1H−NMR、13C−NMR、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
実施例2
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンと共に使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率82%で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例3
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく目的生成物を単離して、収率85.2%を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例4
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりにトリエチルアミンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率89%で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例5
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりに2−エチル−5−メチルピリジンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率87.7%で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例6
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに1,1,1−トリクロロエタン2.2kgを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。この混合物を水5kgで処理した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、94.1%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例7
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに1,1,1−トリクロロエタン2.2kgを、キノリンの代わりにピリジンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。この混合物を水5kgで濾過した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、93.4%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例8
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりの1,1,1−トリクロロエタン2.2kgを、キノリンと共に使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。この混合物を水5kgで濾過した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、86.3%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例9
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに酢酸n−ブチルを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行った。反応終了後、塩化チオニル/酢酸n−ブチルの混合物300gを蒸留し、酢酸n−ブチル1kgを添加し、この混合物を50℃で冷却して、水5kg及びNa2CO30.5kgを添加した。固体を濾過して、91.7%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例10
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにケロシンを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行わせ、95.2%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例11
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにリグロインを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、89.4%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例12
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにn−オクタンを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、80.1%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例13
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにn−デカンを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、94.8%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例14
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにn−ドデカンを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、89.7%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例15
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりのn−ドデカンを、キノリンと共に使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、95.6%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例16
式(II):
で示される化合物の単離を伴う、直鎖又は分岐鎖(C8−C14)炭化水素を使用する、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の別の調製法
A)5−スルフィニルアミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
SOCl2/脂肪族炭化水素(10%)混合物の蒸留までは実施例13にしたがって調製を行った。ここで、固体を窒素雰囲気下で濾過し、炭化水素溶媒で洗浄し、100Paの減圧下、55℃で乾燥し、こうして5−スルフィニルアミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物1.23kgを得ることができた。
収率:92%
HPLC:95%
ヨウ素滴定価(I2の溶液、0.1N、item 9910 Merck):94%
1H−NMR、13C−NMR、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
B)5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物A)1.23kgを40℃でジグリム1.1kgに溶解した。次にこの溶液を実施例1Cに記載された方法により処理した。目的化合物1.17kgを得た。
収率:91%
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例17
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにトルエンを、キノリンの代わりにN−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、90.1%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例18
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりのトルエンを、キノリンと共に使用して、同じ量の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸で、実施例1に記載された方法により反応を行って、92.3%の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
Claims (14)
- 直鎖又は分岐鎖(C7−C16)炭化水素、(C7−C8)芳香族炭化水素、1,1,1−トリクロロエタン、酢酸n−ブチル及びジグリムよりなる群から選択される溶媒中、かつ触媒量の第三級アミンの存在下で、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させることによる、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法。
- 前記芳香族炭化水素が、トルエンである、請求項1記載の方法。
- 前記芳香族炭化水素が、メタ−キシレンである、請求項1記載の方法。
- 前記直鎖又は分岐鎖の炭化水素が、直鎖又は分岐鎖(C8−C14)炭化水素から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記炭化水素が、n−オクタンである、請求項4記載の方法。
- 前記炭化水素が、n−デカンである、請求項4記載の方法。
- 前記炭化水素が、n−ドデカンである、請求項4記載の方法。
- 前記炭化水素が、ケロシンである、請求項4記載の方法。
- 前記炭化水素が、リグロインである、請求項4記載の方法。
- 第三級アミンが、N−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアミノピリジン及び2−エチル−5−メチルピリジンよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 塩素化反応の中間体、即ち、5−スルフィニルアミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を、反応混合物から濾過により単離し、続いて水で処理することにより5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物に変換する、請求項4記載の方法。
- 5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸の塩素化反応の終了後、反応混合物に、出発化合物1kg当たりジグリム0.5kg以上の量のジグリムを添加し、続いて水で処理して、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を得る、請求項1記載の方法。
- 5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、以下の工程:
a)中性又は塩基性条件下で5−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸を接触水素化して、5−アミノ,1,3−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液を得る工程;
b)工程a)から得られる5−アミノ−1,3−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液にHCl及びH2SO4を添加する工程;
c)工程b)から得られる溶液を、更なる精製なしに、直接ヨウ素化する工程、d)5−アミノ−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で、直鎖又は分岐鎖(C7−C16)炭化水素、(C7−C8)芳香族炭化水素、1,1,1−トリクロロエタン、酢酸n−ブチル及びジグリムよりなる群から選択される溶媒中で、かつ触媒量の第三級アミンの存在下で反応させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
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