JP2011509943A - イオシメノールを調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イオシメノール(iosimenol)(放射線医学手順における造影剤(contrast media)として使用するための比較的低粘稠性の非イオン性薬剤)の調製に関する。本発明はまた、イオシメノールの調製において使用するための中間体の調製に関する。
イオシメノール(5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ビス[(2,3−ジヒドロキシプロピル)イミノ]]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド])は、有用な非イオン性x線造影剤として提唱されてきた。例えば、特許文献1および特許文献2を参照のこと。しかし、今日までに提唱されているプロセスは、イオシメノールが、商業的量において生成されるべきである場合、改善の余地を残している。
従って、本発明の種々の局面の中には、商業的量でイオシメノールを調製するためのプロセスの提供、比較的高収率を提供するプロセスの提供、ならびに水性溶媒、塩基および塩の使用が、マロニルアミドの、3−ハロ−1,2−プロパンジオールもしくは他の適切なアルキル化剤でのアルキル化を改善することを可能にする、このようなプロセスの提供がある。
ここで図1を参照すると、反応スキーム1は、本発明の一局面に従って、5−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸,1−メチルエステル(「MME」)からのイオシメノールの調製を例示する。例示されるように、イオシメノールは、7工程で調製される。
3−(アミノカルボニル)−5−ニトロ安息香酸(化合物IもしくはC−I)のアンモニウム塩は、水酸化アンモニウムとの5−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸,1−メチルエステル(「MME」)から調製される。上記反応は、好ましくは、水性溶媒(例えば、アンモニア水)中、および高温で行われる。好ましくは、上記反応混合物は、MMEに対して、モル過剰のアンモニアを含む。一実施形態において、上記生成物、C−Iは、固体として得られ、遠心分離されるかもしくは濾過され、冷アンモニア水で洗浄され、次いで、冷水で洗浄され、最終的に乾燥される。
3−アミノ−5−(アミノカルボニル)安息香酸(化合物IIもしくはC−II)は、水性溶媒中、60〜80℃の温度で、C−Iの接触水素化によって調製される。好ましくは、上記MMEのニトロ基は、炭素担持パラジウムもしくは他の適切な水素付加触媒を使用して、水中で、水素ガスで還元される。
3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸(化合物IIIもしくはC−III)は、C−IIおよび二塩化ヨウ素ナトリウム(sodium iodine dichloride)もしくは一塩化ヨウ素の、水性溶媒中、酸性条件下で、65〜85℃の温度における反応によって、調製される。上記粗製C−III生成物は、例えば、再沈殿、濾過、洗浄、および乾燥によって精製され得る。水はまた、トルエン中の共沸蒸溜、続いて、濾過および乾燥による上記固体の単離によって、上記固体から除去され得る。
3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)は、その対応するカルボン酸(C−III)から、適切な溶媒および適切な触媒の存在下で、塩素化試薬での処理によって調製され得る。C−IVの調製のためのプロセスは、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸(化合物IIIもしくはC−III)を、触媒の存在下で、塩素化試薬で処理する工程を包含し、ここでC−IIIは、以下の式:
3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)は、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)を、マロニルジクロリドで処理して、そのダイマーを形成することによって調製され得る。好ましくは、上記マロニルジクロリドは、C−IVの各当量に対してモル過剰(例えば、約0.5当量より多くののマロニルジクロリド)で使用される。
5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](C−VI)は、3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)を、適切な塩基の存在下で3−アミノ−1,2−プロパンジオールで処理することによって、調製され得る。
イオシメノールは、5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](C−VI)と、3−ハロ−1,2−プロパンジオール(好ましくは、3−クロロ−1,2−プロパンジオール)とを、水性溶媒中、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、反応させることによって、調製され得る。代表的には、上記3−ハロ−1,2−プロパンジオールは、C−VIに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約2.5〜5モル当量の3−クロロ−1,2−プロパンジオールが、C−VI 1当量あたりに添加され、好ましくは、約3.75〜約4モル当量の3−クロロ−1,2−プロパンジオールが、C−VI 1当量あたりに添加される。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、22% 水酸化アンモニウム(2300L)および5−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸,1−メチルエステル(400kg)を充填した。上記反応混合物を、2時間にわたって攪拌しながら、40〜45℃へと加熱した。上記反応混合物を、<10℃へと冷却した。上記沈澱させた生成物を、濾過によって単離した。上記固体を、冷29%水酸化アンモニウム(160L)、続いて、冷水(106L)で洗浄した。上記固体を、55℃において乾燥させた。このことによって、95% w/wのアッセイおよび99.4面積%のクロマトグラフィー純度を有する、288kgの3−(アミノカルボニル)−5−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩を得た。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、水(913L)および50% 湿潤の(2.5kg)5% Pd/C触媒を充填した。次いで、上記反応器に、3−(アミノカルボニル)−5−ニトロ安息香酸(246kg)を充填し、上記容器の壁を、さらに水(487L)で洗浄した。上記反応混合物を、65〜70℃へと加熱した。上記反応器を、N2でパージし、次いで、H2でパージした。上記H2圧を、20〜35psigに設定し、上記化合物を、約3時間にわたって約85m3のH2と反応させた。次いで、上記反応器を、N2でパージし、上記反応混合物を40℃へと冷却した。上記反応混合物のpHを、30% NaOHで8へと調節した。上記触媒を、上記反応混合物から濾過し、上記触媒を、水(55L)で洗浄した。上記水洗浄物を、上記反応器に入れ戻した。上記得られた溶液は、クロマトグラフィー純度98.7面積%を有する約213kgの3−アミノ−5−(アミノカルボニル)安息香酸を含んでいた。
0.4kg/LのICl溶液(1740L)を調製した。4000Lのガラスを内張りした反応器に、水(2935L)および実施例2からの上記3−アミノ−5−(アミノカルボニル)安息香酸緩衝化溶液(178L)を充填した。上記反応混合物を75℃へと加熱し、85% H3PO4(193L)を添加した。上記ICl溶液および実施例2からの上記残りの3−アミノ−5−(アミノカルボニル)安息香酸緩衝化溶液を、1時間かけて添加した。上記反応混合物を、75℃において約2時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、40℃へと冷却して、固体生成物を得た。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、精製した湿潤3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸(625kg)およびトルエン(2700kg)を充填した。上記混合物を、加熱して還流し、上記水を、蒸溜によって除去した。次いで、上記混合物を30℃へと冷却し、上記トルエン湿潤生成物を、濾過によって単離した。上記トルエン湿潤生成物を、60℃において乾燥させて、361.4kgの乾燥3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸を得た。これは、99.0面積%のクロマトグラフィー純度を有していた。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、酢酸エチル(2250kg)、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸(1125kg)およびテトラメチルウレア(4.75kg)を充填した。上記反応混合物を攪拌し、74℃へと加熱した。塩化チオニル(528kg)を、1時間かけて充填した。上記反応混合物を、74℃において12時間にわたって維持した。45℃へと冷却している間に、さらに酢酸エチル(180kg)を充填した。水(73kg)を1時間かけて充填し、上記反応混合物を、28℃へと冷却した。7時間にわたって攪拌した後、上記固体生成物を濾過によって単離し、上記固体を、酢酸エチル(250kg)で洗浄した。40℃において真空下で乾燥させた後、927kgの3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリドを単離したところ、これは、92.4面積%のクロマトグラフィー純度を有していた。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、THF(2880kg)および3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(540kg)を充填した。上記反応混合物を45℃へと加熱し、上記固体が溶解するまで攪拌した。次いで、マロン酸(47kg)を充填した。第2の容器において、PCl3(68kg)を、THF(260kg)中に溶解した。上記PCl3/THF溶液を、上記反応混合物に3時間かけて充填し、上記反応混合物を、45℃においてさらに1時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を25℃へと冷却し、2時間にわたって攪拌した。上記生成物を、濾過によって回収し、上記固体をTHF(100kg)で洗浄した。上記生成物を、60℃において真空下で乾燥させて、455kgの3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド]を得た。これは、92.5面積%のクロマトグラフィー純度を得た。
一般的手順:無水アセトニトリル(標準的反応については153mL)を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、添加用漏斗、冷却器、および窒素ブランケットを装備した250mLの丸底フラスコに充填した。3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)(25.0g,43.4mmol)およびマロン酸(2.31g,22.2mmol)を、攪拌しながら添加した。上記溶液を70〜80℃へと加熱し、13mL 無水アセトニトリル中のPCl3(3.28g,23.8mmol)の溶液を、10〜15分間にわたって滴下した。添加を完了した後、上記混合物を、さらに4時間にわたって加熱した。上記混合物を周囲温度へと冷却し、Whatman #4紙を使用して真空濾過し、無水アセトニトリル(86mL)で洗浄し、真空下で30〜40℃において乾燥させた。上記最終固体を、ヨウ素滴定法によって、% w/wアッセイについて分析した。純度を、265nmにおいて、酢酸エチル、ヘキサン、およびTHFから構成される勾配を使用して、Lichrosphere DIOL 100 5μ カラム上のHPLC分析によって決定した。
4000Lのガラスを内張りした反応器に、N,N−ジメチルアセトアミド(968kg)および3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](515kg)を充填した。別個の容器において、3−アミノ−1,2−プロパンジオール(81kg)を、N,N−ジメチルアセトアミド(127kg)中に溶解した。上記3−アミノ−1,2−プロパンジオール/N,N−ジメチルアセトアミド溶液を、22℃において上記攪拌した反応混合物に添加し、上記反応混合物を1時間にわたって攪拌した。次いで、30% NaOH(123kg)を添加して、pH>9にした。37% HCl(23kg)を上記反応混合物に添加して、pH<7にした。上記反応混合物を、上記反応器ジャケットを100℃において維持することによって加熱し、約230kgのN,N−ジメチルアセトアミドを、真空下で蒸留して除去した。水(2680kg)を上記残渣に添加し、60℃において攪拌した。次いで、30% NaOH(100kg)を添加して、上記固体をpH>13において溶解した。次いで、37% HCl(105kg)を添加して、上記生成物をpH<3.5において沈澱させた。上記固体生成物を、濾過によって単離し、水(500kg)で洗浄した。上記生成物を、60℃において真空下で乾燥させて、396kgの5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド]を得た。これは、86.5面積%のクロマトグラフィー純度を有した。
CaCl2溶液を、CaCl2・2H2O(233kg)を水(723kg)中に溶解することによって調製した。3−クロロ−1,2−プロパンジオール(CPD)溶液を、3−クロロ−1,2−プロパンジオール(176kg)を水(176kg)中に溶解することによって調製した。上記4000Lのガラスを内張りした反応器に、水(907kg)および5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](563kg)を充填した。上記スラリーのpHを、必要に応じて、37% HClもしくは30% NaOHで5.5〜7.0に調節した。50% NaOH溶液(128kg)を、その温度を≦30℃に維持しながら、上記反応混合物に充填した。上記CaCl2/水の溶液、その後、上記CPD/水の溶液を、上記反応混合物に各々充填した。次いで、上記反応混合物を、50℃において加熱し、約6時間にわたって攪拌した。50% NaOHを、必要に応じて添加して、上記反応のpHを約10に維持した。上記反応が完了したとき、酢酸(28kg)を添加して、上記反応混合物のpHを5に調節した。75℃のジャケット温度を使用して、水(1682kg)を、真空下で蒸留して除去した。10℃に冷却している間に、エタノール(2585kg)を、上記反応容器中の残渣に添加した。10℃において2時間にわたって攪拌した後、上記粗製固体を、濾過によって回収した。上記固体を、エタノール(500kg)で洗浄した。上記粗製固体を、55℃において真空下で乾燥させて、783kgの粗製5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ビス[(2,3−ジヒドロキシプロピル)イミノ]]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド]を得た。上記粗製生成物は、55% w/w 5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ビス[(2,3−ジヒドロキシプロピル)イミノ]]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド]を含んでいた。これは、77面積%のクロマトグラフィー純度を有していた。
粗製イオシメノール(329kg)を、水(1600L)に添加して、混合物を得、上記混合物は、約200kgのイオシメノール、約60kgの関連した不純物および約140kgの塩を含んでいた。上記不溶性の有機性および無機性の不純物を濾過によって除去したところ、イオシメノール、可溶性の有機性不純物および無機性不純物を含む溶液を得た。その導電性は、64000μS/cmであった。上記溶液をナノフィルタにかけて、上記溶液を濃縮し、塩および低分子量有機性不純物を除去した。上記イオシメノールは、上記膜を通過しなかったが、その保持物中に残った。上記保持物は、約200kgのイオシメノールを含んでいた。これは、78.5面積%のクロマトグラフィー純度および2400μS/cmの導電性を有した。上記塩および低分子量有機性不純物は、上記膜を通過し、透過物中に存在した。上記脱塩したイオシメノール溶液を、強酸イオン交換樹脂および強塩基イオン交換樹脂を通すことによって、脱イオン化した。次いで、これを、木炭で脱色し、濃縮して、脱イオン化溶液を得た。これは、85.2面積%のクロマトグラフィー純度および13μS/cmの導電性を有する約200kgのイオシメノールを含んでいた。上記脱イオン化イオシメノール溶液を、水もしくは水/メタノールを使用して、逆相クロマトグラフィーによって精製して、上記生成物を上記カラムから溶出した。上記精製した画分を濃縮し、10,000ダルトン分子量カットオフの膜を使用して限外濾過し、噴霧乾燥して、95面積%のクロマトグラフィー純度を有する160kgのイオシメノールを得た。
Claims (31)
- イオシメノールを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](C−VI)と、3−ハロ−1,2−プロパンジオールとを、水性溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでC−VIは、以下の式:
- 前記3−ハロ−1,2−プロパンジオールは、3−クロロ−1,2−プロパンジオールである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記添加物は、ハライドもしくはC1−C6カルボン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはこれらの組み合わせから選択され;ここで該ハライドは、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物から選択される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記添加物は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、または等価な臭化物、ヨウ化物もしくはアセテート、またはこれらの組み合わせから選択される請求項3に記載のプロセス。
- 前記添加物は、塩化カルシウムである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記水性溶媒は水である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)と、3−アミノ−1,2−プロパンジオールとを、塩基の存在下で反応させることによって、5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](C−VI)の調製をさらに包含し、ここでC−Vは、以下の式:
- 前記反応は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒中で行われる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、またはこれらの組み合わせである、請求項8または9に記載のプロセス。
- 前記溶媒はN,N−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項9または10に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)を、マロニルジクロリドで処理することによって、C−Vの調製をさらに包含する、請求項8〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨード安息香酸(C−III)と、塩素処理試薬とを、触媒の存在下で処理することによって、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)の調製をさらに包含し、ここでC−IIIは、以下の式:
- 前記塩素処理試薬は、塩化チオニルである、請求項13に記載のプロセス。
- 前記触媒は、アミド触媒もしくはアミン触媒である、請求項13または14に記載のプロセス。
- 前記触媒は、テトラメチルウレア、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリドン、4−ジメチルアミノピリジン、もしくはこれらの組み合わせである、請求項15に記載のプロセス。
- 3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)と、3−アミノ−1,2−プロパンジオールとを、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、もしくはこれらの組み合わせから選択される無機塩基、および適切な非水性極性溶媒の存在下で、反応させることによって、5,5’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミド](C−VI)を調製するためのプロセスであって、ここで3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)は、以下の式:
- 前記溶媒は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒を含む、請求項17に記載のプロセス。
- 前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、もしくはこれらの組み合わせである、請求項17または18に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、N,N−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項18または19に記載のプロセス。
- 前記C−VI反応混合物を濃縮して、前記非水性極性溶媒の一部を除去する工程、および
該濃縮された反応混合物と、水、10%〜15% NaCl溶液、アセトン、アルコール、もしくはこれらの組み合わせから選択される非溶解性溶媒とを接触させる工程、
をさらに包含する、請求項17〜20のいずれか1項に記載のプロセス。 - 3,3’−[(1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイル)ジイミノ]ビス[5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド](C−V)を調製するためのプロセスであって、3−アミノ−5−(アミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロリド(C−IV)と、マロニルジクロリドとを、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒もしくはこれらの混合物を含む溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでC−VおよびC−IVは、以下の式:
- 前記溶媒は、適切なエーテル系溶媒をさらに含む、請求項22に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、アセトニトリルと1,2−ジメトキシエタンとの混合物、酢酸エチルと1,2−ジメトキシエタンとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項22または23に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項24に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、アセトニトリルもしくはアセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物を含む、請求項25に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該アセトニトリル:テトラヒドロフランの重量比は、約1:9〜約49:1である、請求項26に記載のプロセス。
- 前記アセトニトリル:テトラヒドロフランの重量比は、約1:1〜約49:1である、請求項27に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項25に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該酢酸エチル:テトラヒドロフランとの重量比は、約1:9〜約49:1である、請求項29に記載のプロセス。
- 前記酢酸エチル:テトラヒドロフランの重量比は、約1:1〜約49:1である、請求項30に記載のプロセス。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021535933A (ja) * | 2018-09-17 | 2021-12-23 | ユーケイ ケミファーム カンパニー リミテッドUk Chemipharm Co., Ltd | 造影剤イオメプロールの製造方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011041276A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Mallinckrodt Inc. | Reduction of fused bicyclic impurities in triiodinated x-ray contrast media |
US20120184772A1 (en) * | 2009-09-30 | 2012-07-19 | Bailey Allan R | Alkylation of triiodo-substituted arylamides in an aqueous mixed solvent system |
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KR20190140036A (ko) * | 2017-05-01 | 2019-12-18 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이오시메놀의 제조 방법 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS537637A (en) * | 1976-06-23 | 1978-01-24 | Schering Ag | Production of novel dicarboxylic aciddbis*3*55dicarbamoyll2*4*66 triiodo anilide* and xxray contrast medium containing same * production of tetraacarboxylic acid tetrachloride |
JPS57145849A (en) * | 1980-10-10 | 1982-09-09 | Schering Ag | Novel n-hydroxy-alkylated dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodo- anilide), manufacture and contrast agent containing same |
JPH03115232A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-05-16 | Schering Ag | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 |
JP2007528424A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヨウ化単量体および二量体の混合物を含むx線造影剤製剤 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US458401A (en) * | 1891-08-25 | Island | ||
US4584401A (en) | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
US4954348A (en) | 1985-08-09 | 1990-09-04 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media |
US5013865A (en) | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
US5075502A (en) | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
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WO1995026331A1 (es) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
GB9419206D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
US5763650A (en) | 1995-05-23 | 1998-06-09 | Fructamine S.P.A. | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid |
SK8797A3 (en) | 1995-05-23 | 1997-08-06 | Fructamine Spa | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid dichloride |
DE19538657A1 (de) * | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Trw Repa Gmbh | Gassack-Seitenaufprall-Schutzeinrichtung |
GB9618056D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
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US6072069A (en) | 1998-11-04 | 2000-06-06 | Biophysica, Inc. | Biodegradable nonionic contrast media |
US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
ATE298320T1 (de) | 1999-04-30 | 2005-07-15 | Amersham Health As | Kontrastmittel |
EP1186305A1 (en) | 2000-09-07 | 2002-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | New brominated compounds as contrast media for X-ray mammography |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS537637A (en) * | 1976-06-23 | 1978-01-24 | Schering Ag | Production of novel dicarboxylic aciddbis*3*55dicarbamoyll2*4*66 triiodo anilide* and xxray contrast medium containing same * production of tetraacarboxylic acid tetrachloride |
JPS57145849A (en) * | 1980-10-10 | 1982-09-09 | Schering Ag | Novel n-hydroxy-alkylated dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodo- anilide), manufacture and contrast agent containing same |
JPH03115232A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-05-16 | Schering Ag | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 |
JP2007528424A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヨウ化単量体および二量体の混合物を含むx線造影剤製剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021535933A (ja) * | 2018-09-17 | 2021-12-23 | ユーケイ ケミファーム カンパニー リミテッドUk Chemipharm Co., Ltd | 造影剤イオメプロールの製造方法 |
JP7357388B2 (ja) | 2018-09-17 | 2023-10-06 | ユーケイ ケミファーム カンパニー リミテッド | 造影剤イオメプロールの製造方法 |
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