WO1995026331A1 - Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen Download PDF

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WO1995026331A1
WO1995026331A1 PCT/ES1994/000033 ES9400033W WO9526331A1 WO 1995026331 A1 WO1995026331 A1 WO 1995026331A1 ES 9400033 W ES9400033 W ES 9400033W WO 9526331 A1 WO9526331 A1 WO 9526331A1
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carbamoyl
bis
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triiodophenyl
mol
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José L. MARTIN JIMENEZ
José Maria CARRETERO COLON
Florian Bohle
Ignacio Alonso Silva
Juan R. Harto Martinez
Leonor Gonzalez Tavares
Mercedes Garrido Perez
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Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a new group of non-ionic dimeric compounds derived from 5-amino-triiodoisophthalamic acid and 5-amino-triiodoisophthalic acid, which incorporate in its molecule bridges of malo'nic, hydroxymelanic (tartronic) or tonic cetomal bridges. (mesoxalic) and that have the general formula I
  • R 1 to R 8 mean hydrogen or a linear or branched polyhydroxy-alkyl radical, from C 2 to C 4 , with 1 to 3 OH groups;
  • R 9 means hydrogen, methyl or a linear or branched polyhydroxy-alkyl radical, from C 2 to C 4 , with 1 or 2 OH groups;
  • Examples 1 to 15 those of Examples 1 to 15 are preferred, in which the meaning of the groups R 1 to R 9 and X is shown in Table I.
  • Such compounds belong to the group of so-called non-ionic iodinated dimers and are They use X-ray contrast agents for visualization of organs and body structures after their intravascular administration. This type of products will replace both the salts of 2,4,6-triododo benzoic acid and 2,4,6-triododophthalic acid, as well as the non-ionic monomeric derivatives of said acids, which are the compounds used today for such purposes.
  • radiologists need new compounds that do not present this problem and that are useful in a wide range of radiological techniques such as angiography, urography, myelography, cisternography, cardio-angiography, lymphography, gastrography, etc., and that present solutions aqueous isotonic with blood or cerebrospinal fluid.
  • the products of this invention are characterized by a good water solubility at 20 ° C, an osmolality in aqueous solution lower than the osmolality of the blood (280 mOs / kg), as well as a low overall toxicity expressed as a mean effective dose (LD 50 ) in rats by intravenous administration.
  • Table II gives the data corresponding to the preferred compounds according to the present invention, in comparison with another known compound, Iodixanol, which also has a hexaioded non-ionic dimer structure (EP 108 638 Nyeegard and Co.).
  • the compounds according to this invention are useful as X-ray opacifying agents, at concentrations between 150 and 500 mg I / ml and at doses between 10 and 250 ml, according to the technique used.
  • aqueous solutions can be formulated together with pharmaceutically acceptable agents such as heavy metal sequestering agents, such as sodium and / or calcium salts of ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), in concentrations from 0.05 to 2 mM / 1: stabilizing agents pH such as tromethamine or phosphate, citrate or bicarbonate ions, as well as physiologically balanced ionic solutions with Cl-, Ca 2+ , Mg 2+ , Na + , K + , etc., to achieve aqueous solutions of the compounds, according to the invention.
  • pharmaceutically acceptable agents such as heavy metal sequestering agents, such as sodium and / or calcium salts of ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), in concentrations from 0.05 to 2 mM / 1: stabilizing agents pH such as tromethamine or phosphate, citrate or bicarbonate ions, as well as physiologically balanced ionic solutions with Cl-, Ca 2+ , Mg 2+ , Na +
  • the compounds of formula I are prepared by N-alkylation of the malonamides of general formula II
  • radicals R 1 to R 9 and the group X having the meanings indicated above, and group A being a halogen atom, a sulfate or alkyl sulfate group or any other substituent capable of giving rise to a N-alkylation reaction.
  • the OH groups that may be present in the radicals R 1 to R 9 may be free or protected as acetates, isopropylidene derivatives or dioxepines, depending on their number and arrangement. These protecting groups are easily removable by conventional methods used in chemistry, such as hydrolysis.
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and X having the meaning mentioned above, and R hydrogen or a methyl group and B being a polyhydroxy radical -alkyl, linear or branched, from C 2 to C 4, where the OH groups may be free or protected as acetates, isopropylidene derivatives or dioxepines, depending on their number and arrangement.
  • the compounds of formula III or IV are prepared by reacting the 5-amino (or methylamino) -2,4,6-triiodoisophthalamoyl or 5-amino (or methylamino) -2,4,6-triiodophlaloyl chlorides, with the Malonic acid chlorides and their derivatives of general formula V
  • the final compounds of general formula I are purified by treatment with ion exchange resins, and by conventional purification methods, or by preparative liquid chromatography.
  • Method 1 A mixture of 29.8 g (0.05 mol) of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl chloride, 5.3 g (0.05 mol) of anhydrous sodium carbonate and 4.2 ml (0.055 mol) of 25% aqueous ammonia Stir at room temperature for 24 hours. The solid formed is filtered, washed with water and dried in vacuo.
  • N N '-B is- (2-hydroxyethyl) -N, N' -bis- ⁇ 5-carbamoyl-3- [N- (2, 3-d-hydroxypropyl) carbamoill -2, 4,6-triiodophenyl ⁇ Malonamide
  • N, N'-Bis- ⁇ 5-carbamoyl-3- [N- (7-hydroxy-4,4-dimethyl-3,5-dioxepinyl) carbamoyl) -2,4,6-triiodophenyl ⁇ malonamide A mixture 38.0 g (0.031 mol) of the compound described in example 1B, 9.9 g (0.093 mol) of anhydrous sodium carbonate and 12.5 g (0.078 mol) of 6-amino-2,2-dimethyl-5-hydroxy-1,3 -dioxepine in 230 ml of ethyl acetate, heated at reflux for 48 hours. The solid formed is filtered, washed with water to remove inorganic salts and dried in vacuo.
  • the solid obtained is purified by reverse phase CLP using mixtures of methanol and water as eluent.
  • a mixture of 70.0 g of (0.09 mol) of the compound described in example 9A and 53.5 g (0.09 mol) of the compound described in example 4A in 370 ml of dry dioxane is heated at 80-85 ° C for 48 hours. It is cooled to room temperature and the solvent is evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with 5% sodium bicarbonate, 20% sodium bisulfite and water. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is triturated on ethyl ether.
  • N, N '-B is- (2-hydroxyethyl) -N, N' -b is- ⁇ 5-carb am oil-3- [N- (2, 3-d ih idroxypropyl) carbamoyl] -2.4, 6-triiodophenyl ⁇ hydroximalonamide (ICJ-3193)
  • N N '-B is- (2-h idroxyethyl) -N, N' -bis- ⁇ 5-carbam oil-3 - [N - (2,3-dih idroxypropyl) carbamoyl] -2,4, 6-triiodophenyl ⁇ hydroximalonamide
  • the residue is purified by reverse phase CLP using mixtures of methanol and water as eluent.
  • 5-chloride -amino-N- (2,3-diacetoxypropyl) -2,4,6-triiodo isophthalamoyl in 240 ml of dry dioxane, heated to 80-90 ° C, 17.9 g (0.090 mol) of chloride of chloride are added with vigorous stirring acetoximalonyl.
  • the reaction mixture is kept stirring for 4-6 hours, cooled, the solvent is removed in vacuo and the resulting residue is triturated with toluene.
  • the solid formed is filtered, washed and dried in vacuo.

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos agentes yodados no iónicos de contraste a los rayos X, de estructura dimérica y de fórmula general (I), en los que el puente de unión es un derivado de ácido malónico, hidroximalónico o cetomalónico donde, R1 a R8, iguales o diferentes, son hidrógeno o un radical polihidroxi-alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a 3 grupos OH; R9 es hidrógeno, metilo o un radical polihidroxi-alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 ó 2 grupos OH; X, es hidrógeno, radical hidroxilo (-OH) o grupo oxo (=O). También se refiere al procedimiento para la preparación de los productos preferidos, de fórmula general (I), y a las preparaciones farmacéuticas para aplicación en radiodiagnóstico, que contienen estos productos.

Description

Nuevos dímeros iodados no idnicos como agentes de contraste a los Rayos X, método para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos no iónicos dímeros derivados del ácido 5-amino-triyodoisoftalámico y 5-amino-triyodoisoftálico, que incorporan en su molécula puentes de ácido malo'nico, hidroximalo'nico (tartrónico) o cetomal tínico (mesoxálico) y que tienen la fórmula general I
donde,
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R1 a R8, iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical polihidroxi-alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a 3 grupos OH;
R9, significa hidrógeno, metilo o un radical polihidroxi-alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 ó 2 grupos OH;
X, significa hidrógeno, radical hidroxilo (-OH) o grupo oxo (=O).
De estos compuestos se prefieren los de los Ejemplos 1 a 15, en los que el significado de los grupos R1 a R9 y X se recoge en la Tabla I. Dichos compuestos pertenecen al grupo de los denominados dímeros yodados no-iónicos y se utilizan como agentes de contraste a los rayos X para la visualizad ón de órganos y estructuras corporales despue's de su administración intravascular. Este tipo de productos reemplazará, tanto a las sales del ácido 2,4,6triyodo benzoico y 2,4,6triyodoisoftálico, como a los derivados monoméricos no-iónicos de dichos ácidos, que son los compuestos que se utilizan hoy en día para dichos fines, debido a su mejor tolerancia, ya que algunos de estos productos poseen el mismo contenido en yodo, produciendo, por tanto, la misma radioopacidad, pero una menor presión osmótica en solución acuosa, es decir, una menor osmolalidad, factor éste importantísimo responsable de reacciones adversas como dolor y sensación de calor tras la administración de la solución del contraste, así como trastornos cardiovasculares, junto con convulsiones y trastornos epileptogénicos cuando para las técnicas de mielografía y cisternografía se inyectan en el espacio subaracnoideo soluciones acuosas, tanto de sales del ácido 2,4,6 triyodobenzoico o 2,4,6triyodoisoftálico como de monómeros no iónicos, debido a su elevada osmolalidad que oscila de 600 a 2.000 mOs/kg para una concentración de yodo de eficacia diagnóstica de 300 mg/ml.
Por esta razón, los radiólogos necesitan nuevos compuestos que no presenten este problema y que sean de utilidad en un amplio rango de técnicas radiológicas como angiografía, urografía, mielografía, cisternografía, cardio-angiografía, linfografía, gastrografía, etc., y que presenten soluciones acuosas isotónicas con la sangre o con el líquido cefalorraquídeo.
Esta necesidad nos ha conducido al desarrollo de una nueva serie de compuestos de estructura general I, en los que la osmolalidad de sus soluciones acuosas está considerablemente reducida, conduciendo incluso a soluciones hipotónicas a concentraciones de yodo útiles para el diagnóstico.
Sin embargo, estas soluciones son, en general, más viscosas que las de los compuestos iónicos y las de los monómeros no iónicos, e incluso algunos de estos nuevos compuestos no son suficientemente estables en solución acuosa debido a su tendencia a la formación de soluciones supersaturadas. Por esta razón, nuestras investigaciones se han dirigido a la búsqueda de nuevos derivados diméricos hexaiodados caracterizados por uña elevada solubilidad en agua, moderada viscosidad, baja osmolalidad, así como elevada tolerancia intravenosa, intracerebral e intracisternal, como son los productos objeto de la presente invención.
Los productos de esta invención, de fórmula general I, se caracterizan por una buena solubilidad en agua a 20°C, una osmolalidad en solución acuosa inferior a la osmolalidad de la sangre (280 mOs/kg), así como una baja toxicidad general expresada como dosis eficaz media (DL50) en rata por administración intravenosa.
En la Tabla II se dan los datos correspondientes a los compuestos preferidos según la presente invención, en comparación con otro conocido compuesto, Iodixanol, que posee también estructura de dímero no iónico hexaiodado (EP 108 638 Nyeegard and Co.).
Los compuestos de acuerdo con esta invención son útiles como agentes opacificantes a los Rayos X, a concentraciones comprendidas entre 150 y 500 mg I/ml y a dosis de entre 10 a 250 ml, según la técnica empleada.
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Estas soluciones acuosas pueden ser formuladas junto con agentes farmacéuticamente aceptables como agentes secuestrantes de metales pesados, tales como las sales sódicas y/o calcicas del ácido etilendiamino tetracético (EDTA), en concentraciones desde 0,05 hasta 2 mM/1: agentes estabilizadores del pH como trometamina o iones fosfato, citrato o bicarbonato, así como soluciones iónicas balanceadas fisiológicamente con Cl-, Ca2+, Mg2+, Na+, K+, etc., para conseguir soluciones acuosas de los compuestos, según la invencio'n, isotónicas con el fluido sanguíneo.
Según un método preferente, los compuestos de fórmula I se preparan por N- alquilación de las malonamidas de fórmula general II
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con un agente alquilante del tipo
A-R9
en presencia de un catalizador básico, teniendo los radicales R1 a R9 y el grupo X los significados señalados anteriormente, y siendo el grupo A un átomo de halógeno, un grupo sulfato o alquil sulfato o cualquier otro sustituyente susceptible de dar lugar a una reacción de N-alquilacio'n.
Durante la alquilacio'n los grupos OH que pueden estar presentes en los radicales R1 a R9 pueden estar libres o protegidos como acetatos, isopropiliden derivados o dioxepinas, según sea su número y disposicio'n. Estos grupos protectores son fácilmente eliminables por los métodos convencionales utilizados en química, tales como hidrólisis.
Los compuestos de fórmula general II se obtienen a partir de los derivados de cloruro de ácido de fórmula III o IV
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por reacción con una amina de fórmula H2N-B, en presencia de un catalizador básico, teniendo R1, R2, R5, R6 y X el significado mencionado anteriormente, y siendo R hidrógeno o un grupo metilo y B un radical polihidroxi-alquilico, lineal o ramificado, de C2 a C4, en donde los grupos OH pueden estar libres o protegidos como acetatos, isopropilidén derivados o dioxepinas, según sea su número y disposicio'n.
Los compuestos de fórmula III o IV se preparan por reacción de los cloruros de 5-amino(o metilamino)-2,4,6-triyodoisoftalamoilo o de 5-amino(o metilamino)-2,4,6-triyodoflaloilo, con los cloruros del ácido malónico y sus derivados de fórmula general V
Figure imgf000009_0001
donde X tiene el significado anteriormente mencionado.
Los compuestos finales de fórmula general I se purifican por tratamiento con resinas intercambiadoras de iones, y por métodos convencionales de purificación, o mediante cromatografía líquida preparativa.
Seguidamente se describe la preparación de los compuestos preferidos, que se mencionan en la Tabla I.
EJEMPLO 1
N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbam oil-3-[N-(2 ,3-dihidroxipropil)carbamoiI]-2,4,6-triyodofenil}malonamida (ICJ-2993)
A) Cloruro de 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalamoilo
Método 1: Una mezcla de 29.8 g (0.05 mol) de cloruro de 5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo, 5.3 g (0.05 mol) de carbonato sódico anhidro y 4.2 ml (0.055 mol) de amoníaco acuoso al 25% se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca a vacío.
Rendimiento: 15.4 g (53%)
Método 2: A una suspensio'n de 53.0 g (0.1 mol) de ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalámico en 265 ml de acetato de etilo, se añaden 21.9 ml (0.3 mol) de cloruro de tionilo y se calienta a reflujo durante 4 horas. Finalizada la reacción, se destruye el exceso de cloruro de tionilo por adición de 5.4 ml de agua, a continuación se destila el acetato de etilo hasta casi sequedad, se enfria, se filtra el sólido formado, se lava con acetato de etilo y se seca a vacío.
Rendimiento: 44.4 g (77%)
B) N,N'-Bis-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2,4,6-triyodofenil)malonamida
A una suspensión de 45.0 g (0.078 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1A en 135 ml de dioxano seco, calentada a 80-90° C, se añaden con agitación vigorosa 4.6 ml (0.047 mol) de cloruro de malonilo. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 30-45 minutos, se enfria y el sólido formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacío.
Rendimiento: 38.1 g (80%)
C) N,N'-Bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-(isopropilidendioxi)propil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida Una mezcla de 30.0 g (0.025 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1B, 11.5 g (0.108 mol) de carbonato sódico anhidro y 9.1 g (0.054 mol) de hidrocloruro de 2,2-dimetü-5-aminometil-1,3-dioxolano en 180 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 48 horas. Se filtra el sólido obtenido, se lava con agua para eliminar sales inorgánicas y se seca a vacío.
Rendimiento: 28.8 g (83%)
D) N,N '-B is-(2-hidroxietil)-N,N '-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2 ,3-d ihidroxipropil)carbamoill -2, 4,6-triyodofenil}malonamida
A una mezcla a 50° C de 29.0 g (0.021 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1C y 37.0 g (0.097 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 150 ml de metanol, se añaden 5.9 ml (0.089 mol) de 2-cloroetanol, manteniéndose agitando durante 2 días. Se enfria, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se tritura con 100 ml de agua, se filtra y se seca a vacío, obteniéndose 26.2 g (85%) de N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-(isopropilidendioxi)propil)-carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}mal onamida, la cual se disuelve en 150 ml de metanol y 150 ml de agua y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado a pH= la 50° C durante 5 horas. Se neutraliza (pH=6.5),se concentra a presión reducida y el producto resultante se purifica por cromatografía líquida preparativa (CLP) en fase reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 21.7 g (74%)
EJEMPLO 2
N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N' -bis-{5-carbamoil-3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida (ICJ-3393)
A una mezcla, calentada a 50° C, de 34.0 g (0.024 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1C y 43.4 g (0.114 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 170 ml de metanol, se añaden 8.7 ml (0.104 mol) de 3-cloro-1,2-propanodiol, manteniéndose agitando durante 2 días. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se tritura con 200 ml de agua, se filtra y se seca a vacío, obteniéndose 33.6g (89.5%)de N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-(isopropilidendioxi)propil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida, lacual se disuelve en 200 ml de metanol/agua (1: 1) y se hidroliza por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado a pH= la 50° C durante 5 horas. Se neutraliza (pH=6.5)y se concentra a sequedad a presión reducida. El sólido resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 21.3 g (60%)
EJEMPLO 3
N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoiI-3-[N-(1-hidroximetil-2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida (ICJ-3093)
A) N,N'-Bis-{5-carbamoil-3-[N-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)carbamoil)- 2,4,6-triyodofenil}malonamida Una mezcla de 38.0 g (0.031 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 1B, 9.9 g (0.093 mol) de carbonato sódico anhidro y 12.5 g (0.078 mol) de 6-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi-1,3-dioxepina en 230 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 48 horas. El sólido formado se filtra, se lava con agua para eliminar sales inorgánicas y se seca a vacío.
Rendimiento: 38.1 g (83%)
B) N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-(5-carbamoil-3-[N-(1 -hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida Se calienta una mezcla de 39.0 g (0.027 mol) del compuesto descrito en el ejemplo
3A.y 47.7 g (0.125 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 195 ml de metanol. A esta temperatura se añaden 7.7 ml (0.114 mol) de 2-cloroetanol y se mantiene agitando durante dos días. Se filtran las sales insolubles y la solución metanólica se precipita sobre 600 ml de alcohol isopropílico. El sólido formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacio, obteniéndose asi 37.7 g (91 %) de N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)carbamoil]-2,4,6-triyodofeniljmalonamida, la cual se disuelve en 200 ml de metanol/agua (1: 1) y se hidroliza por tratamiento con ácido clohídrico al 35% a pH= la 50°C durante 3 horas. Se neutraliza (pH=6.5) y se evapora a sequedad. El residuo sólido resultante se purifica por CLP en fase reversa utlizando mezclas de metanol y agua como eluyente. Rendimiento: 22.0 g (56%)
EJEMPLO 4
N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofeniI}malonamida (ICJ-3493)
A) Cloruro de 5-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamoiIo
100 g (0.164 mol) de cloruro de 5-metilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo se disuelven en 200 ml de acetato de etilo. Se adicionan 17.4 g (0.164 mol) de carbonato sódico anhidro y 12.2 ml (0.164 mol) de amoniaco acuoso al 25%. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 75 g (75%)
B) N,N'-Dimetil-N,N'-bis-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2,4.6-triyodofenil ) malonamida
A una suspensión de 59.0 g (0.1 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 4A en 180 ml de dioxano seco calentada a 80-90° C, se añaden con agitación vigorosa 5.8 ml (0.06 mol) de cloruro de malonilo. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 30-40 minutos, se enfría y el sólido formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacío.
Rendimiento: 48.1 g (77%) C) N,N '-Dimetil-N,N '-bis-{5-carbamoil-3-[N- (1-hidroximetil-2,3 -dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida
Una mezcla de 45.0 g (0.036 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 4B, 11.4 g (0.108 mol) de carbonato sódico anhidro y 14.5 g (0.090 mol) de 6-amino-2,2-dimetil- 5-hidroxi-1,2-dioxepina en 270 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 48 horas. El sólido formado se filtra, se lava con agua para eliminar las sales inorgánicas y se seca a vacío, obteniéndose 46.9 g (87%) de N,N'-dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida, la cual se disuelve en 120 ml de metanol y 120 ml de agua y se hidroliza por tratamiento a 50° C con ácido clohídrico a pH= 1 durante 3 horas. Se neutraliza (pH=6.5)y se evapora a sequedad. El sólido obtenido se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 30.0 g (59%)
EJEMPLO 5
N,N' Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida (ICJ-3593)
A) N,N'-Bis-{3-clorocarbonil-5-[N-(2,3-diacetoxipropil)carbamoil ]-2,4,6-triyodofenil}malonamida
A una disolución de 110.2 g (0.150 mol) de cloruro de 5-amino-N-(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodo isoftalamoilo en 240 ml de dioxano seco, calentada a 80- 90° C, se añaden con agitación vigorosa 8.8 ml (12.7 g; 0.090 mol) de cloruro de malonilo. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 4-6 horas, se enfría, se elimina el disolvente a vacío y el residuo resultante se tritura con tolueno. El sólido formado se filtra, se lava y se seca a vacío.
Rendimiento: 93.4 g (81 %) B) N,N'-Bis-{3-[N-(2-hidroxietil)carbamoil)-5-[N-(2,3-diacetoxipropil)carbamoil)-2,4,6-triyodofenil}malonamida
Una mezcla de 45.0 g (0.029 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 5A, 15.5 g (0.146 mol) de carbonato sódico anhidro y 4.4 ml (4.5 g; 0.073 mol) de etanolamina en 270 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 48 horas. Se filtra el sólido obtenido, se lava con agua para eliminar sales inorgánicas y se seca a vacío.
Rendimiento: 39.0 g (84%) C) N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{3-[N-[2,3-dihidroxipropil)carbamoin-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoin-2,4,6-triyodofenil)malonamida
A una mezcla a 50° C de 39.0 g (0.025 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 5B y 45.0 g (0.118 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 200 ml de metanol, se añaden 7.2 ml (0.108 mol) de 2-cloroetanol, manteniéndose agitando durante 2 días. Se enfria, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se hidroliza por disolución en 150 ml de metanol y 150 ml de agua y tratamiento con solución de hidróxido sódico a pH= 11.5a 50° C durante 5 horas. Se neutraliza, se concentra a presión reducida y el producto resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 19.6 g (52%)
EJEMPLO 6 N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-bis-{3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N- (2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida (ICJ-3693)
A una mezcla a 50° C de 39.0 g (0.025 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 5B y 45.0 g (0.118 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 200 ml de metanol, se añaden 9.0 ml (0.108 mol) de 3-cloro-1,2-propanodiol, manteniéndose agitando durante 2 días. Se enfria, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se hidroliza por disolución en 150 ml de metanol y 150 ml de agua y tratamiento con solución de hidróxido sódico a pH= 11.5a 50° C durante 5 horas. Se neutraliza, se concentra a presión reducida y el producto resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 21.9 g (56%)
EJEMPLO 7
N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-2293)
A) N,N'-Dimetil-N,N'-bis-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2 ,4,6-triyodofenil)acetoximalonamida
A 60.0 g (0.1) mol del compuesto descrito en el ejemplo 4A disueltos en 180 ml de dioxano seco a 80° C, se añaden 10.1 g (0.05 mol) de cloruro de acetoximalonilo diluidos en 10 ml de dioxano seco. Se mantiene esta temperatura durante 18 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se elimina el dioxano hasta sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico al 5 % , agua y se evapora a sequedad.
Rendimiento: 50.2 g (75%)
B) N,N'-Dimetil-N,N,-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil)hidroximalonamida A una mezcla de 32.4 g (0.025 mol) del producto descrito en el ejemplo 7A y 2.1g (0.08 mol) de carbonato sódico anhidro en 240 ml de acetato de etilo, se añaden 13.4 g (0.08 moles) de hidrocloruro de 2,2-dimetil-5-aminometil-1.3-dioxolano y se calienta a reflujo durante 72 horas. Se filtra el sólido en suspensión, se lava con agua y seca. El producto obtenido (35.2 g) se suspende en agua/metanol y se lleva a 40° C y a pH= 1-1.5con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas y posteriormente a pH = 11-11.5 con hidróxido sódico al 5% durante 24 horas a la misma temperatura. Se enfria a temperatura ambiente, se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 18.3 g (53%) EJEMPLO 8
N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2 ,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-2693) A una mezcla de 37.0 g (0.028 mol) del producto descrito en el ejemplo 7A y 24.3 g (0.084 mol) de carbonato sódico dodecahidrato en 185 ml de acetona, se añaden 13.7 g (0.084 mol) de 6-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi-1-2-dioxepina. Se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfria a temperatura ambiente, se filtran las sales y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se suspende en agua/metanol y se lleva a 40°C y a pH= 1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante
18 horas y posteriormente a pH =11-11.5 con hidróxido sódico al 5% durante 30 horas a la misma temperatura. Se enfria a temperatura ambiente, se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 15.5 g (40%)
EJEMPLO 9
N,N'-Dimetil-N-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dih¡droxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N'-{3,5-b-3-[N-(2,3-dihidrox-pro piI)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroxirnalonamida (ICJ-2493)
A) Cloruro de N-metil-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2,4,6-triyodofenil)acetoximalonamoilo.
A una suspensión de 67.2 g (0.11 mol) de cloruro de 5-metil-2,4,6-triyodoisoftaloilo en 270 ml de dioxano seco, se adicionan 23.2 g (0.11 mol) de cloruro de acetoximalonilo diluidos en 50 ml de dioxano seco. Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se evapora el disolvente hasta sequedad. El sólido obtenido se suspende en 50 ml de acetato de etilo, se filtra y seca.
Rendimiento: 70.0 g (82%)
B) N,N,-Dimetil-N-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2,4,6-triyodofenil)-N'-[3.5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]acetoximalonamida
Una mezcla de 70.0 g de (0.09 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 9A y 53.5 g (0.09 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 4A en 370 ml de dioxano seco, se calienta a 80-85° C durante 48 horas. Se enfria a temperatura ambiente y se evapora el disolvente hasta sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico al 5%, bisulfito sódico al 20% y agua. La fase orgánica se evapora a sequedad y el residuo se tritura sobre éter etílico.
Rendimiento: 76.6 g (64%)
C) N,N'-Dimetil-N-(5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}-N'-{ 3.5-bis-[N-(2,3 -dihidroxipropil )carbamoil]-2 ,4 ,6-tri- vodofenil}hidroximalonamida
A una mezcla de 76.6 g (0.057 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 9B y 24.4 g (0.23 mol) de carbonato sódico anhidro, se añaden 38.7 g (0.23 mol) de hidrocloruro de 2,2-dimetil-5-aminometil-1.3-dioxolano y se calienta a reflujo durante 72 horas. Se enfría y se filtra el sólido en suspensio'n, se lava con agua y seca. El sólido obtenido se suspende en agua/metanol y se lleva a 40° C y a pH= 1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas y posteriormente a pH =11-11.5 con hidróxido sódico al 5 % durante 24 horas a la misma temperatura. Se enfria a temperatura ambiente, se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 24.7 g (30%) EJEMPLO 10
N,N' -B is- (2-hidroxietil)-N,N '-b is- {5-carb am oil-3- [N- (2 ,3-d ih idroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-3193)
A) N,N'-bis-(5-carbamoil-3-clorocarbonil-2,4,6-triyodofenil)acetoximalonamida
52.0 g (0.09 moles) del compuesto descrito en el ejemplo 1A se disuelven en 160 ml de dioxano seco. Se calienta a 40-45° C y se adicionan 9.9 g (0.05 mol) de cloruro de acetoximalonilo diluidos en 20 ml dioxano seco. Terminada la adición se calienta a 80° C durante 24 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y el sólido precipitado se filtra y seca.
Rendimiento: 23.1 g (40%) B) N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-(isopropilidendioxiypropil)carbamoil ]-2,4,6-triyodofenil)acetoximalonamida
A una mezcla de 23.0 g (0.018 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10A y 5.7 g (0.054 mol) de carbonato sódico anhidro en 115 ml de dimetilformamida, se añaden 9.0 g (0.054 mol) de hidrocloruro de 2,2-dimetil-5-aminometil-1.3-dioxolano y se calienta a 40° C durante 20 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtran las sales insolubles en suspensión. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se tritura sobre éter etílico.
Rendimiento: 22,3 g (86%)
C) N,N ' -B is-(2-h idroxietil) -N ,N' -bis- { 5-carbam oil-3 -[N - (2,3 -d i h idroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida
22.0 g (0.015 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10B y 28.5 g (0.082 mol) de fosfato sódico dodecahidrato se suspenden en 110 ml de metanol. Se calienta a 50° C y se añaden 5 ml (0.075 ml) de 2-cloroetanol. Se deja a esta temperatura durante 48 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtran las sales insolubles en suspensión. La solución metanólica se evapora a sequedad. El residuo obtenido se suspende en agua/metanol y se lleva a 40°C y a pH=1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas y posteriormente a pH= 11-11.5 con hidróxido sódico al 5% durante 24 horas a la misma temperatura. Se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 13.2 g (61 %)
EJEMPLO 11
N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoiI]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-3293)
A) N,N'-Bis-(5-carbamoil-3-[N-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)carbamoin-2,4,6-triyodofenil}acetoximalonamida
A una mezcla de 27.6 g (0.02 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10A y 6.3 g (0.06 mol) de carbonato sódico anhidro en 125 ml de dimetilformamida, se añaden 9.6 g (0.06 mol) de 6-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi-1-2-dioxepina y se calienta a 40°C durante 24 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtran las sales en suspensión. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo obtenido se tritura sobre éter etílico
Rendimiento: 25.5 g (83%)
B) N,N'-Bis-(2 -hidroxietil )-N,N'-bis-(5-carbamoil-3-[N-( 1 -hidroxi-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4.6-triyodofenil)hidroximalonamida
A una mezcla de 25.0 g (0.016 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 11 A y 33.4 g (0.088 mol) de fosfato sódico dodecahidrato en 125 ml de metanol calentada a 50°C, se adicionan 5.3 ml (0.08 mol) de 2-cloroetanol. Se mantiene esta temperatura durante 48 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se filtran las sales insolubles y la solución metanólica se evapora a sequedad. El residuo obtenido se suspende en agua/metanol y se lleva a 40° C y a pH = 1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas y posteriormente a pH= 11-11.5 con hidróxido sódico al 5% durante 24 horas a la misma temperatura. Se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza y la solución resultante se evapora a sequedad. El residuo se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 11.5 g (48%)
EJEMPLO 12
N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-3793)
A) N,N '-Bis-{ 3-clorocarbonil-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2 ,4 ,6-triyodofenil}acetoximalonamida A una disolución de 110.2 g (0.150 mol) de cloruro de 5-amino-N-(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodo isoftalamoilo en 240 ml de dioxano seco, calentada a 80-90° C, se añaden con agitación vigorosa 17.9 g (0.090 mol) de cloruro de acetoximalonilo. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 4-6 horas, se enfría, se elimina el disolvente a vacío y el residuo resultante se tritura con tolueno. El sólido formado se filtra, se lava y se seca a vacío.
Rendimiento: 90.8 g (78%)
B) N,N'-Bis-(3-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-5-[N-(2,3-diacetoxipropil)carbamoin-2,4,6-triyodofenil}acetoximalonamida
Una mezcla de 45.0 g (0.029 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 12A, 15.5 g
(0.146 mol) de carbonato sódico anhidro y 4.4 ml (4.5 g; 0.073 mol) de etanolamina en 270 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 48 horas. Se filtra el sólido obtenido, se lava con agua para eliminar sales inorgánicas y se seca a vacío.
Rendimiento: 37.1 g (80%)
C). N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida A una mezcla a 50° C de 37.0 g (0.023 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 12B y 41.4 g (0.109 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 200 ml de metanol, se añaden 6.7 ml (0.099 mol) de 2-cloroetanol, mantenie'ndose agitando durante 2 días. Se enfría, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se hidroliza por disolución en 150 ml de metanol y 150 ml de agua y tratamiento con solución de hidróxido sódico a pH=11.5 a 50° C durante 5 horas. Se neutraliza, se concentra a presión reducida y el producto resultante se purifica por CLP en fase reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 15.0 g (43%)
EJEMPLO 13
N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida (ICJ-3893)
A una mezcla a 50° C de 37.0 g (0.023 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 12B y 41.4 g (0.109 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato en 200 ml de metanol, se añaden 8.3 ml (0.099 mol) de 3-cloro1,2-propanodiol, manteniéndose agitando durante 2 días. Se enfria, se filtran las sales y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se hidroliza por disolución en 150 ml de metanol y 150 ml de agua y tratamiento con solución de hidróxido sódico a pH = 11.5 a 50° C durante 5 horas. Se neutraliza, se concentra a presión reducida y el producto resultante se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 14.2 g (39%)
EJEMPLO 14
N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoiI]-2,4,6-triyodofenil}cetomalonamida (ICJ-2893) A) Cloruro de cetomalonilo
A una mezcla de 5 g (0.036 mol) de ácido cetomalónico y 9.97 ml (0.11 mol) de, -diclorometiléter, se le añade una punta de espátula de cloruro de cinc y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y una hora a 60° C. El producto se destila a vacío.
Rendimiento: 3.8 (56%)
B) N,N'-Dimetil-N,N'-Bis-[2,3-bis-(clorocarbonil) 2,4,6-triyodofenil]cetomalonamida
A una disolucio'n de 40 g (0.065 mol) de cloruro de 5-metilamino-3,4,6-triyodoisoftaloilo en 90 ml de dioxano calentada a 60° C, se le añaden 7.4 g (0.004 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10A. Se calienta a 90° C durante 24 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y evapora el dioxano hasta sequedad. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo y se lava con bicarbonato al 5% y agua. Se evapora a sequedad y el residuo se recristaliza de tolueno.
Rendimiento: 33.9 g (80%).
C) N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}cetomalonamida
Una mezcla de 39 g (0.023 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10B, 16.8 g (0.10 mol) de hidrocloruro de 2,2-dimetil-5-aminometil-1,3-dioxolano y 19,6 g (0.10 mol) de carbonato sódico pentahidrato en 150 ml de acetato de etilo, se calienta a 50°C durante 24 horas. Se filtran las sales insolubles y la fase orgánica se lava con agua, seca y evapora. El producto obtenido (39.1 g) se suspende en agua/metanol y se lleva a 40° C y a pH= 1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas. La solución resultante se neutraliza y evapora hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por CLP en fase reversa, utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 27.9 g (79%) EJEMPLO 15
N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}cetomalonamida (ICJ-3993)
A) N,N '-Dimetil-N,N '-bis-('5-carbamoil-3-clorocarbonil-2 ,4 ,6-triyodofenil)cetomalonamida
A 40 g (0.067 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 4A disueltos en 90 ml de dioxano seco y calentados 60° C, se le adicionan 6.3 g (0.033 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 10A diluidos en 30 ml de dioxano seco. Terminada la adicio'n se calienta a 90° C durante 24 horas. Se elimina el dioxano y el residuo resultante se disuelve en acetato, se lava con bicarbonato al 5%y agua, se seca y evapora a sequedad. El residuo se recristaliza de tolueno.
Rendimiento: 35.0 g (80%).
B) N,N'-Dimetil-N,N'-bis-(5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoin-2,4,6- triyodofenil}cetomalonamida 30 g (0.023 mol) del compuesto descrito en el ejemplo 11A, 8.55 (0.051 mol) de hidrocloruro de 2,2-dimetil-5-aminometil-1,3-dioxolano y 9,6 g (0.051 mol) de carbonato sódico pentahidrato en 150 ml de acetato de etilo se calienta a reflujo durante 24 horas. Se filtran las sales insolubles y la fase óganica se evapora a sequedad. El producto obtenido (34 g) se suspende en agua/metanol y se lleva a 40°C y a pH= 1-1.5 con ácido clohídrico al 5% durante 24 horas. La solución resultante se neutraliza y evapora hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por CLP en fase reversa utilizando mezclas de metanol y agua como eluyente.
Rendimiento: 25.5 g (78%)

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Nuevos compuestos dímeros no iónicos derivados del ácido 5-aminotriyodoisoftala'mico y 5-amino-triyodoisoftálico de fórmula general I
Figure imgf000026_0001
donde,
- R1 a R8, iguales o diferentes, son hidrógeno o un radical polihidroxi-alquilico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 a 3 grupos OH;
- R9, es hidrógeno, metilo o un radical polihidroxi-alquilico, lineal o ramificado, de C2 a C4, con 1 ó 2 grupos OH;
- X, es hidrógeno, radical hidroxilo (-OH) o grupo oxo (=O).
2.- N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida.
3.- N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N,-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil} malonamida.
4.- N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida.
5.- N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida.
6.- N ,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N' -bis-{3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida.
7.- N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-bis-{ 3-[N-(2 ,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}malonamida.
8.- N,N' -Dimetn-N,N' -bis-{5-carbamoil-3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
9.- N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
- 10.- N,N' -Dimetü-N-{5-carbamoil-3-[N-(23-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil} -N'- { 3 ,5 -bis-[N-(2 ,3-dihidroxipropil)carbamoil] -2 ,4 ,6- triyodofenil}hidroximalonamida.
11.- N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2 ,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
12.- N,N'-Bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(1-hidroximetil- 2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
13.- N,N' -Bis-(2-hidroxietil)-N,N' -bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5- [N-(2-hidroxietil)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
14.- N,N'-Bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-bis-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-[N-(2-hidroxieti l)carbamoil]-2,4,6-triyodofenil}hidroximalonamida.
15.- N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{3,5-bis-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]- 2,4,6-triyodofenil}cetomalonamida.
16.- N,N'-Dimetil-N,N'-bis-{5-carbamoil-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-2 ,4 , 6-triyodofenil} cetomalonamida.
17.- Composiciones farmacéuticas para su utilización en radiología, que incluyen alguno de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 16, en solución acuosa y en concentraciones de yodo comprendidas entre 100 y 400 mg por ml y que incorporan sustancias estabilizantes del pH, tales como el tampón trometamol
(tris(hidroximetil)aminometano) y sus sales, fosfatos, citratos e hidrógeno carbonatos, así como agua estéril y apirógena, pudiendo estar incluidos también agentes acomplejantes de metales pesados, como por ejemplo las sales sódica y/o calcica del ácido etilendiaminotetraac ético y otros agentes quelantes farmacéuticamente aceptables.
18. -Método para preparar compuestos de fórmula general I, definidos en las reivindicaciones 1 a 16, según el cual se hace reaccionar malonamidas de fórmula general II
Figure imgf000028_0001
con un agente alquilante del tipo A-R9 en presencia de un catalizador básico, teniendo los radicales R1 a R9 y el grupo X los significados señalados anteriormente, y siendo el grupo A un átomo de halógeno, un grupo sulfato o alquil sulfato o cualquier otro sustituyente susceptible de dar lugar a una reacción de N-alquilación.
Durante la alquilación los grupos OH que pueden estar presentes en los radicales R1 a R9 pueden estar libres o protegidos como acetatos, isopropiliden derivados o dioxepinas, según sea su número y disposición. Estos grupos protectores son fácilmente eliminables por los métodos convencionales utilizados en química, tales como hidrólisis.
Los compuestos de fórmula general II se obtienen a partir de los derivados de cloruro de ácido de fórmula III o IV
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
por reacción con una amina de fórmula H2N-B, en presencia de un catalizador básico, teniendo R1, R2, R5, R6 y X el significado mencionado anteriormente, y siendo R hidrógeno o un grupo metilo y B un radical polihidroxi-alquílico, lineal o ramificado, de C2 a C4, en donde los grupos OH pueden estar libres o protegidos como acetatos, isopropilidén derivados o dioxepinas, según sea su número y disposicio'n.
Los compuestos de fórmula III o IV se preparan por reacción de los cloruros de 5-amino(o metilamino)-2,4,6-triyodoisoftalamoilo o de 5-amino(o metilamino)- 2,4,6-triyodoflaloilo, con los cloruros del ácido malónico y sus derivados de fórmula general V
Figure imgf000029_0002
donde X tiene el significado anteriormente mencionado.
Los compuestos finales de fórmula general I se purifican por tratamiento con resinas intercambiadoras de iones, y por métodos convencionales de purificación, o mediante cromatografía líquida preparativa.
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