JP2021535933A - 造影剤イオメプロールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
前記内容の合成工程は、以下の通りである(スキーム1)。
本発明のイオメプロールの製造方法は、5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))に、N−アルキル化剤、塩化カルシウム、メタノールを添加して、N−メチル化反応を行う工程を含む。
本発明の製造方法は、具体的に、下記スキーム3のような工程から構成される。
イオメプロールの製造
5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))5g(1当量)と塩化カルシウム3.6g(5当量)をメタノール25gに一緒に加えた後、60分間、室温又は70℃で還流することにより溶解させた。
溶液の温度を10℃〜15℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加え、続いて1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、反応が終了するまで同じ温度で3時間撹拌した。
反応終了後、酸性化のためにHCl(35%)1mLを加え、2−ブタノール25mgを加え、2時間、70〜80℃の温度で撹拌した。次に、混合物を冷却し、ろ過し、2−ブタノールで洗浄して、粗製イオメプロールを得た。
前記粗製イオメプロールをメタノール25mL、水10mLの混合液に加えた後、温度を50℃に上げてそれらを溶解し、次に2−ブタノール20mLを加え、90℃で3時間還流した。次に混合物を室温に冷却して、生成された結晶をろ過した。
2−ブタノールで洗浄後、減圧下、90℃で12時間乾燥して、イオメプロール4.17g(HPLC:99.3%)を得た。
イオメプロールの製造
5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))5g(1当量)と塩化カルシウム3.6g(5当量)をメタノール25gに一緒に加え、次に30分間、室温又は70℃で還流することにより溶解させた。
溶液の温度を0〜5℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加えた後、1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、反応が終了するまで同じ温度で7時間撹拌した。
反応終了後、酸性化のためにHCl(35%)1mLを加え、2−ブタノール30mLを加え、2時間、70〜80℃の温度で撹拌した。次に、混合物を濾過し、て2−ブタノールで洗浄して、粗製イオメプロールを得た。
前記粗製イオメプロールをメタノール25mL、水10mLの混合液に加えた青t、温度を50℃上げてそれらを溶解し、次に2−ブタノール20mLを加え、90℃で3時間還流した。次に混合物を室温に冷却して、生成された結晶をろ過した。
2−ブタノールで洗浄後、減圧下、90℃で12時間乾燥して、イオメプロール4.21g(HPLC:99.1%)を得た。
5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))をメタノール25gに加え、30分間還流した。
前記混濁溶液の温度を10℃〜15℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加え、続いて1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、同じ温度で5時間撹拌した。
HPLCによる反応性検討の結果、イオメプロールの合成が5%進行し、5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))が90%以上残り、反応性が非常に低いことが分かった。
5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))と塩化カルシウム3.6gをメタノール25gに加え、30分間還流することにより溶解させた。
前記溶液の温度を10℃から15℃に冷却後、硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、同じ温度で5時間撹拌した。
HPLCによる反応性検討結果、イオメプロールの合成が0.5%進行し、5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(式(1b))が99%以上残り、反応性が非常に低いことが分かった。
Claims (11)
- 5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドに、N−メチル化剤、無機塩基、無機塩化物及び溶媒を添加して、N−メチル化反応を行う工程を含むことを特徴とするイオメプロールの製造方法。
- N−メチル化剤が、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド1当量に基づいて、N−メチル化剤1〜10当量が用いられることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ベリリウム又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド1当量に基づいて、無機塩基1〜10当量が用いられることを特徴とするイ請求項1に記載のオメプロールの製造方法。
- 無機塩化物が、塩化カルシウム、塩化リチウム、塩化ベリリウム及び塩化マグネシウムから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド1当量に基づいて、無機塩化物2〜10当量が用いられることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 溶媒が、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドに対する溶媒の重量比が、4〜10倍であることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- N−メチル化反応から得られた生成物に結晶化溶媒を添加することにより、前記生成物を結晶化する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項10に記載のイオメプロールの製造方法。
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