KR102128423B1

KR102128423B1 - 조영제 이오메프롤의 제조방법

Info

Publication number: KR102128423B1
Application number: KR1020180110628A
Authority: KR
Inventors: 오영선; 김정진; 이영근; 차영남; 오기범
Original assignee: (주)유케이케미팜
Priority date: 2018-09-17
Filing date: 2018-09-17
Publication date: 2020-07-01
Also published as: US20220024857A1; JP2021535933A; CN113166040B; EP3854780A4; KR20200032280A; ES2966931T3; WO2020060010A1; EP3854780B1; CN113166040A; EP3854780C0; US11396490B2; JP7357388B2; EP3854780A1

Abstract

본 발명은 X선 조영제 이오메프롤의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 무기염기, 무기염화물, 용매 등을 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리없이 용이하게 분리 제거할 수 있고, 반응 불순물을 최소화할 수 있는 이오메프롤의 제조방법에 관한 것이다.

Description

조영제 이오메프롤의 제조방법{PROCESS FOR THE PROPARATION OF CONTRAST MEDIUM IOMEPROL}

본 발명은 X선 조영제 이오메프롤의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

더욱 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 무기염기, 무기염화물, 용매 등을 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 1단계 합성 공정으로 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리 없이 용이하게 분리 제거할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기와 같은 1단계 합성공정 및 재결정으로 99% 이상의 고순도로 조영제 화합물인 이오메프롤을 경제적으로 얻을 수 있다.

이오메프롤은 비이온성 3세대 조영제로써 N, N'-비스(2, 3-디하이드록시프로필)-5-(2-하이드록시-N-메칠아세트아미도)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아마이드의 하기 구조식 1a구조를 가지며, 하기 구조식 1b의 화합물을 메틸화시켜 제조되는 것으로 이탈리아 Bracco. Imaging S.p.A에서 개발된 트리아이오도이소프탈아미드 X선 및 CT조영제로서 다양한 혈관 조영술에 쓰이고 있는 약제이며, 유럽특허 EP0026281호에 최초로 기재되었다.

또한, 스마일(Smiles') 재배열 반응을 기초로 하여 5-(히드록시아실)아미노 유도체를 수득하는 합성 제조 경로가 국제공개특허 WO88/09328 및 WO00/32651호에 기재되어 있다.

국제공개특허 WO00/32561호에 기재된 합성 방법이 갖는 이점은 주로 일부 시약 및 용매, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 메틸 요오다이드, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 등을 사용하지 않거나, 촉매를 사용하는 수소 반응 등을 피하는 것에 있다.

상기 내용의 합성 공정은 하기와 같다(반응식1).

[반응식 1]

상기 국제공개특허 WO00/32561의 합성 방법은 공업 생산 조건하에서 유해한 물질을 사용하지 않고 있지만, 합성 단계가 길고 구조식(III)의 화합물부터 마지막 단계의 화합물까지 말단기에 알코올기를 가지고 있어, 수용성을 나타내고 있어 4단계 및 7단계에서 사용된 무기물을 제거함에 있어 곤란한 문제점을 가지게 된다.

이오메프롤은 물에 매우 잘 용해되는 수용성 물질이기에 제조공정 중 무기염이 발생되면 분리 제거가 매우 어렵다.

이러한 문제점을 보완하여 높은 순도의 목적물을 얻기 위하여 이오메프롤뿐만 아니라, 다른 요오드 계열 조영제의 마지막 단계에서는 이온교환 수지를 사용하여 무기물을 제거하는 정제를 하고 있다.

공업 생산 조건상 이온교환수지 장치는 설비 비용도 적지 않으며, 설치 공간이 필요하고 일정 기간에 따라 수지를 교체해야 하는 경제적 단점을 가지고 있다.

국제공개특허 WO88/09328에 기재된 합성 방법 또한 합성 단계는 국제공개특허 WO00/32561보다 짧은 제조 공정을 가지고 있지만, 국제공개특허 WO88/09328의 마지막 단계에서도 무기염을 사용하기에 생성되는 이오메프롤과 무기물을 분리하기 위해 이온교환 수지 장치를 사용해야 한다.

상기의 특허들에서 문제점으로 대두되었던 무기물 생성 억제를 위해 사용되었던 이온교환수지 처리를 하지 않는 제조 방법이, 본 출원인에 의하여 한국등록특허제101833334호로 등록되었다.

상기 특허에서는 출발 물질의 각각의 알코올기를 아세틸화시켜 보호기를 합성함으로써 유기용매에 잘 용해되게 하였다.

이후 합성된 신규 물질 N, N'-비스(2, 3-디아세틸레이트프로필)-5-(2-아세톡시-N-메틸아세토아마이도)-2, 4, 6-트리 아이오도이소프탈아마이드에 메틸화 반응을 시킨 후, 탈보호기 반응을 통하여 무기물이 제거된 이오메프롤을 합성하는 방법을 제시하고 있다(반응식2).

[반응식 2]

그러나 상기의 제조 방법은 지용성 신규 중간체를 이용하여 추출공정에서 무기물을 제거할 수 있는 장점을 가지고 있지만, 제조 공정이 4공정으로 이루어져 제조 시간이 길다는 단점을 가지고 있어, 실제 생산에서는 제조비용이 높아지게 된다.

따라서, 상기에서 기술한 제조공정들의 단점을 보완하는 이온교환수지를 사용하지 않고, 무기염을 제거하는 제조공정 및 반응 불순물을 최소화하면서, 제조 시간을 단축함으로써 경제성을 확보할 수 있는 제조기술의 개발이 더욱 필요로 하고 있다.

WO

0032561

A

WO

8809328

A

KR

101833334

A

본 발명은 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 기존 대비 제조시간을 대폭 단축하면서 반응 중에 생성되는 불순물을 최소화하고 무기염을 용이하게 제거하여, 고순도의 이오메프롤을 얻는 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.

본 발명에 따른 구조식 1a로 표시되는 이오메프롤의 신규 제조 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 구조식 1b의 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 화합물에 N-메틸화제, 무기염기 및 무기염화물, 무기염화물을 용해할 수 있는 용매 즉, 메탄올, DMSO, DMAc, DMF를 첨가하여 빠르고 안정하게 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 조영제 이오메프롤의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 이오메프롤의 제조방법에 따르면, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하여 특정 온도에서 N-메틸화 반응을 수행함으로써 반응시간을 줄이고, 제조 과정 중에 생성되는 불순물을 최소로 하며, 무기염화물이 반응용매 및 결정화 용매에 용해되도록 하여, 별도의 이온교환 수지를 이용하지 않고도 효과적으로 무기염을 분리 제거하면서 99% 이상의 고순도 이오메프롤을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 이오메프롤의 제조방법은, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에, N-알킬화제, 염화칼슘, 메탄올을 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제조방법은 구체적으로 하기 반응식 3과 같은 공정으로 이루어진다.

[반응식 3]

본 발명의 제조방법에서는, 제조된 또는 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물, 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 조영제인 이오메프롤(1a)을 제조한다.

일반적으로 1b로 나타내어지고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드는 다섯개의 알코올기를 가지고 있지만 물 또는 알코올에서 잘 용해되지 않는다.

N-메틸화 반응을 하기 위해서는 우선 화학식 1b 화합물을 용해 시켜야 하는데, 이를 진행 하기 위해서 무기염화물 즉, 염화칼슘을 가하여 알코올기와 이온결합을 시켜 물 또는 메탄올에 용해시킬 수 있는 조건을 만들어 준다.

무기염기는 N-메틸화 반응을 하기 위하여 아미드기에 있는 수소를 떼어주기 위한 브론스테드 염기 기능을 한다.

구체적으로, 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 먼저 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 메탄올과 같은 용매에 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)화합물과 무기염화물을 첨가한 후 교반하여 용해 시킨 후, 브론스테드 염기인 수산화나트륨을 투입하고 N-메틸화제인 디메틸설페이트를 반응 용매에 용해시킨다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 N-메틸화제는 디메틸설페이트, 메틸요오드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하며, 바람직하게는 디메틸설페이트를 사용한다.

본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-메틸화제 1 당량 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 4 당량 사용한다.

N-메틸화제의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응이 불충분하게 일어날 수 있으며 반응시간이 증가할 수 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우에는 불순물이 증가 할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화베릴륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화칼슘이다.

수산화칼슘 등과 같은 무기염기는 반응 완료 후 무기염인 염화칼슘과 물을 생성하며, 상기 염화칼슘은 반응 용매인 메탄올과 추후에 결정화 용매에 잘 녹으므로, 이온교환수지를 사용하지 않고 효과적으로 무기염을 제거할 수 있게 되어, 고순도의 이오메프롤(1a)을 얻을 수 있다.

본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 1b) 1 당량을 기준으로 무기염기 0.5 내지 2당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 당량, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.7당량을 사용할 수 있다.

무기염기의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응속도에 문제가 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 불순물이 증가하는 문제가 있을 수 있다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 무기염화물로는 반응 용매인 메탄올에 용해되는 염화칼슘, 염화리튬, 염화베릴륨, 염화마그네슘 등을 사용할 수 있다

무기염화물을 첨가하지 않고 이오메프롤을 제조하는 경우 반응물인 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 반응 용매인 메탄올에 용해되지 않아, 반응의 진행이 어렵고 일부 반응이 진행되어도 반응이 종결되지 않아 잔류하게 될 수 있다.

잔류한 반응물인 1b 화합물은 이오메프롤과 유사한 구조식을 갖고 있으므로, 반응이 종료된 후에 이를 제거하는 것은 매우 어렵다.

본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 1 당량을 기준으로 무기염화물 2 당량 내지 10 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4당량, 보다 바람직하게는 3당량을 사용할 수 있다.

무기염화물의 함량이 너무 많은 경우 반응용액의 농도가 높아 일부 용해가 어렵거나 교반이 어려우며, 함량이 너무 적거나 없는 경우에는 화합물 1b가 용해되지 않아 반응이 종결되지 않을 수 있다.

본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매로는 메탄올, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 대한 용매의 무게 비는 4 내지 10배를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 7배가 바람직하다.

용매의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 용해가 어렵고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 결정화 단계에서 수율 등의 추가적인 효과를 얻을 수 없다.

본 발명의 제조방법은 상기 N-메틸화 반응으로부터 얻어진 생성물에, 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다.

결정화 용매는 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2-부탄올이다.

상기 결정화 용매는 무기염을 효과적으로 제거하고 수율을 높이기 위한 것이다.

상기 결정화 단계에서는 N-메틸화 반응 종결 후에, 산(HCl 등)을 첨가하여 산성화 시킨 후, 결정화 용매를 첨가하여 상온 내지 80℃ 바람직하게는 70 ~ 80℃의 온도에서 2시간 내지 24시간 환류, 교반하며, 바람직하게는 3시간 환류, 교반한다.

그 후, 결정을 여과하고, 결정화 용매로 충분히 세척하고, 50 ~ 90℃에서 감압, 건조한다.

이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

그러나 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

이오메프롤의 제조

5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 5g(1당량)과 염화칼슘 3.6g(5당량)을 메탄올 25g에 같이 투입 후 60분간 상온 또는 70℃로 환류하여 용해시켰다.

용액의 온도를 10℃ 내지 15℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다.

디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 2-부탄올 25mg 넣고 2시간 동안 70 ~ 80℃의 온도에서 교반 후 냉각, 여과하여 2-부탄올로 세척하고 이오메프롤 조품을 얻었다.

상기의 이오메프롤 조품을 메탄올 25mL, 물 10mL 혼합액에 투입 후 온도를 50℃로 승온하여 용해 후 2-부탄올 20mL를 넣어 90℃에서 3시간 환류한 후 상온으로 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다.

2-부탄올로 세척 후 90℃에서 12시간 감압, 건조하여 이오메프롤 4.17g(HPLC: 99.3%)을 얻었다.

실시예 2.

이오메프롤의 제조

5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 5g(1당량)과 염화칼슘 3.6g(5당량)을 메탄올 25g에 같이 투입 후 30분간 70℃에서 환류하여 용해시켰다.

용액의 온도를 0 내지 5℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다.

디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 동일 온도에서 7시간 교반하였다.

반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 2-부탄올 30mL 넣고 2시간 동안 70~80℃의 온도에서 환류, 교반 후 여과하여 2-부탄올로 세척하고 이오메프롤 조품을 얻었다.

상기의 이오메프롤 조품을 메탄올 25mL, 물 10mL 혼합액에 투입 후 온도를 50℃로 승온하여 용해 후, 2-부탄올 20mL를 넣어 90℃에서 3시간 환류한 후 상온으로 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다.

2-부탄올로 세척 후 90℃에서 12시간 감압, 건조하여 이오메프롤 4.21g(HPLC: 99.1%)을 얻었다.

비교예 1(무기염화물 불첨가 )

5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)를 메탄올 25g에 투입 후 30분간 환류시켰다.

상기의 혼탁용액의 온도를 10℃ 내지 15℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동일 온도에서 교반하였다.

디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 동일 온도에서 5시간 교반하였다.

HPLC로 반응성 검토 결과 이오메프롤의 합성이 5% 진행, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 90% 이상 잔존하여 반응성이 매우 낮음을 확인 하였다.

비교예 2(무기염기 불첨가 )

5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)과 염화칼슘 3.6g을 메탄올 25g에 투입 후 30분간 환류시켜 용해하였다.

상기의 용액의 온도를 10℃에서 15℃로 냉각 후 디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 동일 온도에서 5시간 교반하였다.

HPLC로 반응성 검토 결과 이오메프롤의 합성이 0.5% 진행, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 99% 이상 잔존하여 반응성이 매우 낮음을 확인하였다.

이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명은 무기염기와 무기 염화물 및 무기 염화물을 용해시키는 용매를 사용함으로써, 별도의 중간 공정 등의 추가없이 화합물 1b를 메틸화시켜 화합물 1a를 제조함으로써, 기존의 제조공정 및 시간을 단축하며, 별도의 이온교환수지 장치에 의한 정제공정이 필요없이 고순도의 이오메프롤을 제조할 수 있는 것이다.

상기 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지, 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다.

그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.

따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims

5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에, N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 용매를 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함하며,
5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 무기염기인 수산화칼슘 0.6 내지 0.7 당량 및 무기염화물인 염화칼슘 2 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
제1항에 있어서,
N-메틸화제는 디메틸설페이트, 메틸요오드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
제1항에 있어서,
5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-메틸화제 1 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
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제1항에 있어서, 용매는 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드에 대한 용매의 무게비는 4 내지 10배인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
제1항에 있어서, N-메틸화 반응으로부터 얻어진 생성물에 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
제10항에 있어서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.