WO2020060010A1 - 조영제 이오메프롤의 제조방법 - Google Patents

조영제 이오메프롤의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2020060010A1
WO2020060010A1 PCT/KR2019/008008 KR2019008008W WO2020060010A1 WO 2020060010 A1 WO2020060010 A1 WO 2020060010A1 KR 2019008008 W KR2019008008 W KR 2019008008W WO 2020060010 A1 WO2020060010 A1 WO 2020060010A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inorganic
solvent
chloride
bis
iomeprole
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/008008
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오영선
김정진
이영근
차영남
오기범
Original Assignee
(주)유케이케미팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)유케이케미팜 filed Critical (주)유케이케미팜
Priority to CN201980075616.6A priority Critical patent/CN113166040B/zh
Priority to ES19863355T priority patent/ES2966931T3/es
Priority to EP19863355.4A priority patent/EP3854780B1/en
Priority to US17/276,864 priority patent/US11396490B2/en
Priority to JP2021539320A priority patent/JP7357388B2/ja
Publication of WO2020060010A1 publication Critical patent/WO2020060010A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel method of manufacturing X-ray contrast agent iomeprole.
  • base, inorganic chloride, solvent, etc. and performing N-methylation reaction it is possible to easily separate and remove inorganic salts generated during the reaction without ion exchange resin treatment while reducing the existing manufacturing time in a one-step synthesis process. It's about how.
  • iomeprole which is a contrast agent compound, with a high purity of 99% or more by the one-step synthesis process and recrystallization as described above.
  • Iomeprole is a nonionic 3rd generation contrast agent, N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl) -5- (2-hydroxy-N-methylacetamido) -2, 4, 6-tri Iodoisophthalamide has the following structural formula 1a structure, and is prepared by methylating the compound of the following structural formula 1b.
  • Triiodoisophthalamide X-ray and CT contrast agent developed by Imaging S.p.A. is used in various angiography, and was first described in European Patent EP0026281.
  • the advantages of the synthetic method described in WO00 / 32561 are mainly some reagents and solvents such as thionyl chloride, acetic anhydride, methyl iodide, methylene chloride and chloroform, etc., or the use of a catalyst. It is to avoid hydrogen reaction.
  • the method of synthesis of WO00 / 32561 does not use harmful substances under industrial production conditions, but the synthesis step is long and has an alcohol group at the terminal from the compound of structural formula (III) to the compound of the last step, thereby exhibiting water solubility. Therefore, it has a difficult problem in removing the inorganic materials used in steps 4 and 7.
  • Iomeprole is a water-soluble substance that is very soluble in water, so it is very difficult to separate and remove it when an inorganic salt is generated during the manufacturing process.
  • an ion exchange resin is used to purify inorganic substances.
  • the ion exchange resin device Under industrial production conditions, the ion exchange resin device has a small equipment cost, and has an economic disadvantage of requiring an installation space and replacing the resin according to a certain period of time.
  • each alcohol group of the starting material is acetylated to synthesize a protecting group so that it is well soluble in an organic solvent.
  • the above manufacturing method has the advantage of removing inorganic substances from the extraction process using a new fat-soluble intermediate, but has the disadvantage that the manufacturing process is made up of 4 processes, so that the manufacturing time is long. do.
  • the present invention is commercially available 5- (2-hydroxyacetamido) -N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl) -2, 4, 6-triiodoisophthalamide
  • a novel method for preparing iomeprole represented by Structural Formula 1a according to the present invention is 5- (2-hydroxyacetamido) -N, N'-bis (2, 3-di) of Structural Formula 1b as shown in Scheme 3.
  • Hydroxypropyl) -2, 4, 6-triiodoisophthalamide compound is added with a solvent capable of dissolving N-methylating agent, inorganic base and inorganic chloride, and inorganic chloride, that is, methanol, DMSO, DMAc, and DMF. It provides a method for preparing the contrast agent iomeprole comprising the step of quickly and stably performing an N-methylation reaction.
  • reaction time is reduced by adding an N-methylating agent, an inorganic base, an inorganic chloride, and a solvent dissolving the inorganic chloride to the doisophthalamide (1b) to perform an N-methylation reaction at a specific temperature, thereby reducing the reaction time and controlling impurities generated during the manufacturing process.
  • the manufacturing method of the iomeprole of the present invention is 5- (2-hydroxyacetamido) -N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl) -2, 4, 6-triiodoisotope. And adding N-alkylating agent, calcium chloride, and methanol to deamide (1b) to perform an N-methylation reaction.
  • the manufacturing method of the present invention specifically consists of the same process as in Scheme 3.
  • the compound of Formula 1b In order to perform the N-methylation reaction, the compound of Formula 1b must first be dissolved. To proceed with this, inorganic chlorides, that is, calcium chloride, are added to ionize the alcohol group to create conditions for dissolving in water or methanol.
  • inorganic chlorides that is, calcium chloride
  • the inorganic base functions as a Bronsted base to release hydrogen in the amide group for the N-methylation reaction.
  • the N-methylating agent used in the production method of the present invention is selected from the group consisting of dimethyl sulfate, methyl iodine and combinations thereof, and preferably dimethyl sulfate.
  • the reaction may occur insufficiently, the reaction time may increase, and when the content is greater than the above numerical range, impurities may increase.
  • the inorganic base used in the production method of the present invention may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, beryllium hydroxide, and combinations thereof, preferably calcium hydroxide.
  • Inorganic bases such as calcium hydroxide generate calcium chloride and water, which are inorganic salts, after completion of the reaction, and the calcium chloride is well soluble in methanol, which is a reaction solvent, and later in a crystallization solvent, so that inorganic salts can be effectively removed without using an ion exchange resin.
  • methanol which is a reaction solvent, and later in a crystallization solvent
  • 5- (2-hydroxyacetamido) -N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl) -2, 4, 6-triiodoisophthalamide (Formula 1b) 0.5 to 2 equivalents of inorganic base may be used based on 1 equivalent, preferably 0.6 to 1.2 equivalents, and more preferably 0.6 to 0.7 equivalents.
  • inorganic chloride used in the production method of the present invention calcium chloride, lithium chloride, beryllium chloride, magnesium chloride and the like dissolved in methanol as a reaction solvent may be used.
  • the residual reactant 1b compound has a structural formula similar to that of iomeprole, and it is very difficult to remove it after the reaction is completed.
  • 5- (2-hydroxyacetamido) -N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl) -2, 4, 6-triiodoisophthalamide (1b ) 2 to 10 equivalents of inorganic chloride may be used based on 1 equivalent, preferably 2 to 4 equivalents, and more preferably 3 equivalents.
  • the concentration of the reaction solution is high, so that some dissolution is difficult or difficult to stir, and if the content is too small or absent, the reaction may not be terminated because the compound 1b is not dissolved.
  • the solvent used in the production method of the present invention may be selected from the group consisting of methanol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO), and combinations thereof.
  • Methanol can be used.
  • the production method of the present invention further comprises crystallizing the product by adding a crystallization solvent to the product obtained from the N-methylation reaction.
  • crystallization solvent one selected from the group consisting of ethanol, isopropanol, normal butanol, 2-butanol and combinations thereof may be used, preferably 2-butanol.
  • the crystallization solvent is intended to effectively remove the inorganic salt and increase the yield.
  • the crystals are filtered, washed sufficiently with a crystallization solvent, and dried under reduced pressure at 50 to 90 ° C.
  • omeprolol was added to a mixture of 25 mL of methanol and 10 mL of water, heated to 50 ° C. to dissolve, put 20 mL of 2-butanol, refluxed at 90 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, and the resulting crystal was filtered.
  • the present invention uses an organic base and a solvent for dissolving inorganic chlorides and inorganic chlorides, thereby preparing compound 1a by methylating compound 1b without adding an additional intermediate process, thereby reducing the existing manufacturing process and time. It is shortened, and a high-purity ionomeprole can be produced without the need for a purification process by a separate ion exchange resin device.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 X선 조영제 이오메프롤의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 무기염기, 무기염화물, 용매 등을 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리없이 용이하게 분리 제거할 수 있고, 반응 불순물을 최소화할 수 있는 이오메프롤의 제조방법에 관한 것이다.

Description

조영제 이오메프롤의 제조방법
본 발명은 X선 조영제 이오메프롤의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 무기염기, 무기염화물, 용매 등을 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 1단계 합성 공정으로 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리 없이 용이하게 분리 제거할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기와 같은 1단계 합성공정 및 재결정으로 99% 이상의 고순도로 조영제 화합물인 이오메프롤을 경제적으로 얻을 수 있다.
이오메프롤은 비이온성 3세대 조영제로써 N, N'-비스(2, 3-디하이드록시프로필)-5-(2-하이드록시-N-메칠아세트아미도)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아마이드의 하기 구조식 1a구조를 가지며, 하기 구조식 1b의 화합물을 메틸화시켜 제조되는 것으로 이탈리아 Bracco. Imaging S.p.A에서 개발된 트리아이오도이소프탈아미드 X선 및 CT조영제로서 다양한 혈관 조영술에 쓰이고 있는 약제이며, 유럽특허 EP0026281호에 최초로 기재되었다.
Figure PCTKR2019008008-appb-I000001
또한, 스마일(Smiles') 재배열 반응을 기초로 하여 5-(히드록시아실)아미노 유도체를 수득하는 합성 제조 경로가 국제공개특허 WO88/09328 및 WO00/32651호에 기재되어 있다.
국제공개특허 WO00/32561호에 기재된 합성 방법이 갖는 이점은 주로 일부 시약 및 용매, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 메틸 요오다이드, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 등을 사용하지 않거나, 촉매를 사용하는 수소 반응 등을 피하는 것에 있다.
상기 내용의 합성 공정은 하기와 같다(반응식1).
[반응식 1]
Figure PCTKR2019008008-appb-I000002
상기 국제공개특허 WO00/32561의 합성 방법은 공업 생산 조건하에서 유해한 물질을 사용하지 않고 있지만, 합성 단계가 길고 구조식(III)의 화합물부터 마지막 단계의 화합물까지 말단기에 알코올기를 가지고 있어, 수용성을 나타내고 있어 4단계 및 7단계에서 사용된 무기물을 제거함에 있어 곤란한 문제점을 가지게 된다.
이오메프롤은 물에 매우 잘 용해되는 수용성 물질이기에 제조공정 중 무기염이 발생되면 분리 제거가 매우 어렵다.
이러한 문제점을 보완하여 높은 순도의 목적물을 얻기 위하여 이오메프롤뿐만 아니라, 다른 요오드 계열 조영제의 마지막 단계에서는 이온교환 수지를 사용하여 무기물을 제거하는 정제를 하고 있다.
공업 생산 조건상 이온교환수지 장치는 설비 비용도 적지 않으며, 설치 공간이 필요하고 일정 기간에 따라 수지를 교체해야 하는 경제적 단점을 가지고 있다.
국제공개특허 WO88/09328에 기재된 합성 방법 또한 합성 단계는 국제공개특허 WO00/32561보다 짧은 제조 공정을 가지고 있지만, 국제공개특허 WO88/09328의 마지막 단계에서도 무기염을 사용하기에 생성되는 이오메프롤과 무기물을 분리하기 위해 이온교환 수지 장치를 사용해야 한다.
상기의 특허들에서 문제점으로 대두되었던 무기물 생성 억제를 위해 사용되었던 이온교환수지 처리를 하지 않는 제조 방법이, 본 출원인에 의하여 한국등록특허제101833334호로 등록되었다.
상기 특허에서는 출발 물질의 각각의 알코올기를 아세틸화시켜 보호기를 합성함으로써 유기용매에 잘 용해되게 하였다.
이후 합성된 신규 물질 N, N'-비스(2, 3-디아세틸레이트프로필)-5-(2-아세톡시-N-메틸아세토아마이도)-2, 4, 6-트리 아이오도이소프탈아마이드에 메틸화 반응을 시킨 후, 탈보호기 반응을 통하여 무기물이 제거된 이오메프롤을 합성하는 방법을 제시하고 있다(반응식2).
[반응식 2]
Figure PCTKR2019008008-appb-I000003
그러나 상기의 제조 방법은 지용성 신규 중간체를 이용하여 추출공정에서 무기물을 제거할 수 있는 장점을 가지고 있지만, 제조 공정이 4공정으로 이루어져 제조 시간이 길다는 단점을 가지고 있어, 실제 생산에서는 제조비용이 높아지게 된다.
따라서, 상기에서 기술한 제조공정들의 단점을 보완하는 이온교환수지를 사용하지 않고, 무기염을 제거하는 제조공정 및 반응 불순물을 최소화하면서, 제조 시간을 단축함으로써 경제성을 확보할 수 있는 제조기술의 개발이 더욱 필요로 하고 있다.
본 발명은 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하고 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 기존 대비 제조시간을 대폭 단축하면서 반응 중에 생성되는 불순물을 최소화하고 무기염을 용이하게 제거하여, 고순도의 이오메프롤을 얻는 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
본 발명에 따른 구조식 1a로 표시되는 이오메프롤의 신규 제조 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 구조식 1b의 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 화합물에 N-메틸화제, 무기염기 및 무기염화물, 무기염화물을 용해할 수 있는 용매 즉, 메탄올, DMSO, DMAc, DMF를 첨가하여 빠르고 안정하게 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 조영제 이오메프롤의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 이오메프롤의 제조방법에 따르면, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하여 특정 온도에서 N-메틸화 반응을 수행함으로써 반응시간을 줄이고, 제조 과정 중에 생성되는 불순물을 최소로 하며, 무기염화물이 반응용매 및 결정화 용매에 용해되도록 하여, 별도의 이온교환 수지를 이용하지 않고도 효과적으로 무기염을 분리 제거하면서 99% 이상의 고순도 이오메프롤을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 이오메프롤의 제조방법은, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에, N-알킬화제, 염화칼슘, 메탄올을 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 구체적으로 하기 반응식 3과 같은 공정으로 이루어진다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2019008008-appb-I000004
본 발명의 제조방법에서는, 제조된 또는 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물, 무기염화물을 용해하는 용매를 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 조영제인 이오메프롤(1a)을 제조한다.
일반적으로 1b로 나타내어지고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드는 다섯개의 알코올기를 가지고 있지만 물 또는 알코올에서 잘 용해되지 않는다.
N-메틸화 반응을 하기 위해서는 우선 화학식 1b 화합물을 용해 시켜야 하는데, 이를 진행 하기 위해서 무기염화물 즉, 염화칼슘을 가하여 알코올기와 이온결합을 시켜 물 또는 메탄올에 용해시킬 수 있는 조건을 만들어 준다.
무기염기는 N-메틸화 반응을 하기 위하여 아미드기에 있는 수소를 떼어주기 위한 브론스테드 염기 기능을 한다.
구체적으로, 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 먼저 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 메탄올과 같은 용매에 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)화합물과 무기염화물을 첨가한 후 교반하여 용해 시킨 후, 브론스테드 염기인 수산화나트륨을 투입하고 N-메틸화제인 디메틸설페이트를 반응 용매에 용해시킨다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 N-메틸화제는 디메틸설페이트, 메틸요오드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하며, 바람직하게는 디메틸설페이트를 사용한다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-메틸화제 1 당량 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 4 당량 사용한다.
N-메틸화제의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응이 불충분하게 일어날 수 있으며 반응시간이 증가할 수 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우에는 불순물이 증가 할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화베릴륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화칼슘이다.
수산화칼슘 등과 같은 무기염기는 반응 완료 후 무기염인 염화칼슘과 물을 생성하며, 상기 염화칼슘은 반응 용매인 메탄올과 추후에 결정화 용매에 잘 녹으므로, 이온교환수지를 사용하지 않고 효과적으로 무기염을 제거할 수 있게 되어, 고순도의 이오메프롤(1a)을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 1b) 1 당량을 기준으로 무기염기 0.5 내지 2당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 당량, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.7당량을 사용할 수 있다.
무기염기의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응속도에 문제가 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 불순물이 증가하는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 무기염화물로는 반응 용매인 메탄올에 용해되는 염화칼슘, 염화리튬, 염화베릴륨, 염화마그네슘 등을 사용할 수 있다
무기염화물을 첨가하지 않고 이오메프롤을 제조하는 경우 반응물인 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 반응 용매인 메탄올에 용해되지 않아, 반응의 진행이 어렵고 일부 반응이 진행되어도 반응이 종결되지 않아 잔류하게 될 수 있다.
잔류한 반응물인 1b 화합물은 이오메프롤과 유사한 구조식을 갖고 있으므로, 반응이 종료된 후에 이를 제거하는 것은 매우 어렵다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 1 당량을 기준으로 무기염화물 2 당량 내지 10 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4당량, 보다 바람직하게는 3당량을 사용할 수 있다.
무기염화물의 함량이 너무 많은 경우 반응용액의 농도가 높아 일부 용해가 어렵거나 교반이 어려우며, 함량이 너무 적거나 없는 경우에는 화합물 1b가 용해되지 않아 반응이 종결되지 않을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매로는 메탄올, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)에 대한 용매의 무게 비는 4 내지 10배를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 7배가 바람직하다.
용매의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 용해가 어렵고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 결정화 단계에서 수율 등의 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제조방법은 상기 N-메틸화 반응으로부터 얻어진 생성물에, 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다.
결정화 용매는 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2-부탄올이다.
상기 결정화 용매는 무기염을 효과적으로 제거하고 수율을 높이기 위한 것이다.
상기 결정화 단계에서는 N-메틸화 반응 종결 후에, 산(HCl 등)을 첨가하여 산성화 시킨 후, 결정화 용매를 첨가하여 상온 내지 80℃ 바람직하게는 70 ~ 80℃의 온도에서 2시간 내지 24시간 환류, 교반하며, 바람직하게는 3시간 환류, 교반한다.
그 후, 결정을 여과하고, 결정화 용매로 충분히 세척하고, 50 ~ 90℃에서 감압, 건조한다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
그러나 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
이오메프롤의 제조
5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 5g(1당량)과 염화칼슘 3.6g(5당량)을 메탄올 25g에 같이 투입 후 60분간 상온 또는 70℃로 환류하여 용해시켰다.
용액의 온도를 10℃ 내지 15℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다.
디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 동일 온도에서 3시간 교반하였다.
반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 2-부탄올 25mg 넣고 2시간 동안 70 ~ 80℃의 온도에서 교반 후 냉각, 여과하여 2-부탄올로 세척하고 이오메프롤 조품을 얻었다.
상기의 이오메프롤 조품을 메탄올 25mL, 물 10mL 혼합액에 투입 후 온도를 50℃로 승온하여 용해 후 2-부탄올 20mL를 넣어 90℃에서 3시간 환류한 후 상온으로 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다.
2-부탄올로 세척 후 90℃에서 12시간 감압, 건조하여 이오메프롤 4.17g(HPLC: 99.3%)을 얻었다.
실시예 2.
이오메프롤의 제조
5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b) 5g(1당량)과 염화칼슘 3.6g(5당량)을 메탄올 25g에 같이 투입 후 30분간 70℃에서 환류하여 용해시켰다.
용액의 온도를 0 내지 5℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다.
디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 동일 온도에서 7시간 교반하였다.
반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 2-부탄올 30mL 넣고 2시간 동안 70~80℃의 온도에서 환류, 교반 후 여과하여 2-부탄올로 세척하고 이오메프롤 조품을 얻었다.
상기의 이오메프롤 조품을 메탄올 25mL, 물 10mL 혼합액에 투입 후 온도를 50℃로 승온하여 용해 후, 2-부탄올 20mL를 넣어 90℃에서 3시간 환류한 후 상온으로 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다.
2-부탄올로 세척 후 90℃에서 12시간 감압, 건조하여 이오메프롤 4.21g(HPLC: 99.1%)을 얻었다.
비교예 1(무기염화물 불첨가 )
5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)를 메탄올 25g에 투입 후 30분간 환류시켰다.
상기의 혼탁용액의 온도를 10℃ 내지 15℃로 냉각 후 수산화칼슘 0.3g(0.62당량)을 투입 후 1시간 동일 온도에서 교반하였다.
디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 동일 온도에서 5시간 교반하였다.
HPLC로 반응성 검토 결과 이오메프롤의 합성이 5% 진행, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 90% 이상 잔존하여 반응성이 매우 낮음을 확인 하였다.
비교예 2(무기염기 불첨가 )
5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)과 염화칼슘 3.6g을 메탄올 25g에 투입 후 30분간 환류시켜 용해하였다.
상기의 용액의 온도를 10℃에서 15℃로 냉각 후 디메틸설페이트 2.48g(3당량)을 반응액에 넣고 동일 온도에서 5시간 교반하였다.
HPLC로 반응성 검토 결과 이오메프롤의 합성이 0.5% 진행, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드(1b)가 99% 이상 잔존하여 반응성이 매우 낮음을 확인하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명은 무기염기와 무기 염화물 및 무기 염화물을 용해시키는 용매를 사용함으로써, 별도의 중간 공정 등의 추가없이 화합물 1b를 메틸화시켜 화합물 1a를 제조함으로써, 기존의 제조공정 및 시간을 단축하며, 별도의 이온교환수지 장치에 의한 정제공정이 필요없이 고순도의 이오메프롤을 제조할 수 있는 것이다.
상기 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지, 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다.
그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.
따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에, N-메틸화제, 무기염기, 무기염화물 및 용매를 첨가하여 N-메틸화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    N-메틸화제는 디메틸설페이트, 메틸요오드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-메틸화제 1 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 무기염기는 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 베릴륨 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 무기염기 1 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 무기염화물은 염화칼슘, 염화리튬, 염화베릴륨, 염화마그네슘 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 무기염화물 2 내지 10 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 용매는 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N, N'-비스(2, 3-디히드록시프로필)-2, 4, 6-트리아이오도이소프탈아미드에 대한 용매의 무게비는 4 내지 10배인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, N-메틸화 반응으로부터 얻어진 생성물에 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이오메프롤의 제조방법.
PCT/KR2019/008008 2018-09-17 2019-07-02 조영제 이오메프롤의 제조방법 WO2020060010A1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980075616.6A CN113166040B (zh) 2018-09-17 2019-07-02 制备造影剂碘美普尔的方法
ES19863355T ES2966931T3 (es) 2018-09-17 2019-07-02 Método para preparar el agente de contraste iomeprol
EP19863355.4A EP3854780B1 (en) 2018-09-17 2019-07-02 Method for preparing contrast agent iomeprol
US17/276,864 US11396490B2 (en) 2018-09-17 2019-07-02 Method for preparing contrast agent iomeprol
JP2021539320A JP7357388B2 (ja) 2018-09-17 2019-07-02 造影剤イオメプロールの製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180110628A KR102128423B1 (ko) 2018-09-17 2018-09-17 조영제 이오메프롤의 제조방법
KR10-2018-0110628 2018-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020060010A1 true WO2020060010A1 (ko) 2020-03-26

Family

ID=69887351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/008008 WO2020060010A1 (ko) 2018-09-17 2019-07-02 조영제 이오메프롤의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11396490B2 (ko)
EP (1) EP3854780B1 (ko)
JP (1) JP7357388B2 (ko)
KR (1) KR102128423B1 (ko)
CN (1) CN113166040B (ko)
ES (1) ES2966931T3 (ko)
WO (1) WO2020060010A1 (ko)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0026281A1 (de) 1979-08-09 1981-04-08 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Neue Derivate der 2,4,6-Trijod-isophthalsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
WO1988009328A1 (en) 1987-05-22 1988-12-01 Bracco Industria Chimica S.P.A. Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives
WO2000032561A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Bracco International B.V. A process for the preparation of n,n'-bis[2, 3-dihydroxypropyl] -5-[ (hydroxyacetyl) methylamino]-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide
KR20130090408A (ko) * 2010-07-15 2013-08-13 브라코 이미징 에스.피.에이. 조영제의 제조방법
KR20150082293A (ko) * 2012-11-12 2015-07-15 지이 헬스케어 에이에스 X-선 조영제의 중간체의 제조 방법
CN107253918A (zh) * 2017-07-27 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 一种制备碘美普尔的新方法
KR20170123748A (ko) * 2016-04-29 2017-11-09 (주)유케이케미팜 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1248741B (it) * 1991-02-26 1995-01-26 Bracco Spa Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici
IL110391A (en) * 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol
IT1292037B1 (it) * 1997-05-30 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen-
AU6311299A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Broadcom Corporation Network switching architecture with multiple table synchronization, and forwarding of both IP and IPX packets
WO2009091758A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of iosimenol
CN102276498B (zh) * 2011-06-08 2013-10-30 浙江司太立制药股份有限公司 一种新的三碘苯类化合物造影剂
CN102363600B (zh) * 2011-10-24 2013-07-17 江苏省原子医学研究所 一种碘美普尔的制备方法
PT3371147T (pt) * 2015-11-04 2021-05-24 Otsuka Pharma Co Ltd Preparação e cristalização inovadoras de iosimenol

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0026281A1 (de) 1979-08-09 1981-04-08 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Neue Derivate der 2,4,6-Trijod-isophthalsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
US4352788A (en) * 1979-08-09 1982-10-05 Bracco Industria Chimica S.P.A. Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid, processes for their synthesis and X-ray contrasting materials containing these
WO1988009328A1 (en) 1987-05-22 1988-12-01 Bracco Industria Chimica S.P.A. Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives
WO2000032561A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Bracco International B.V. A process for the preparation of n,n'-bis[2, 3-dihydroxypropyl] -5-[ (hydroxyacetyl) methylamino]-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide
KR20130090408A (ko) * 2010-07-15 2013-08-13 브라코 이미징 에스.피.에이. 조영제의 제조방법
KR20150082293A (ko) * 2012-11-12 2015-07-15 지이 헬스케어 에이에스 X-선 조영제의 중간체의 제조 방법
KR20170123748A (ko) * 2016-04-29 2017-11-09 (주)유케이케미팜 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법
KR101833334B1 (ko) 2016-04-29 2018-02-28 (주)유케이케미팜 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법
CN107253918A (zh) * 2017-07-27 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 一种制备碘美普尔的新方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021535933A (ja) 2021-12-23
CN113166040A (zh) 2021-07-23
KR102128423B1 (ko) 2020-07-01
KR20200032280A (ko) 2020-03-26
EP3854780C0 (en) 2023-10-18
CN113166040B (zh) 2023-10-24
JP7357388B2 (ja) 2023-10-06
US20220024857A1 (en) 2022-01-27
ES2966931T3 (es) 2024-04-25
EP3854780B1 (en) 2023-10-18
EP3854780A1 (en) 2021-07-28
EP3854780A4 (en) 2022-06-15
US11396490B2 (en) 2022-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2271615A1 (en) Novel process for preparation of iopromide
WO2010027150A2 (en) New preparation of hydroxychloroquine
WO2021002689A1 (ko) 페라미비르 삼수화물의 신규한 제조 방법 및 이의 수계 건조
EP3204364A2 (en) A method for preparing gadobutrol
WO2022164150A1 (ko) 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법
WO2020060010A1 (ko) 조영제 이오메프롤의 제조방법
WO2011087211A2 (ko) 4-아미노메틸벤조산의 제조방법
CZ296096B6 (cs) Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu
WO2018084625A1 (en) Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
WO2011152657A2 (en) Acetyl-l-carnitine malate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
RU2795091C2 (ru) Способ получения контрастного агента йомепрола
WO2015060657A1 (en) A method for preparing an intermediate of iopromide
CN112830981A (zh) 一种舒更葡糖钠的中间体及其制备方法
WO2017209458A1 (ko) 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산의 신규 제조 방법
AU2018401298B2 (en) Method for preparing tolimidone on large scale
JPH10245352A (ja) ビスクレゾール類の精製方法
WO2014051375A1 (ko) 인산염을 포함하는 삼요오드화 화합물 및 이를 포함하는 ｘ-선 조영제
WO2021107478A1 (en) A method for preparing novel crystalline forms of 1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-thiourea
WO2019045355A1 (ko) 리바스티그민 파모산염의 제조방법
WO2023063653A1 (ko) 플루오렌 유도체 화합물의 합성방법
JP2973497B2 (ja) Ｎ―ニトロイソチオ尿素誘導体の製造法
WO2011102645A2 (en) An improved process for preparing telmisartan
CN115894285A (zh) 碘佛醇衍生物及其制备方法和应用
WO2022080813A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
WO2020213911A1 (ko) 날데메딘의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19863355

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021539320

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019863355

Country of ref document: EP

Effective date: 20210419