WO2022164150A1 - 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 - Google Patents

나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 Download PDF

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WO2022164150A1
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compound
mesylate
reacting
reaction
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김동운
김승한
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(주)국전약품
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/06—Purification or separation of guanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing nafamostat mesylate and an intermediate thereof, and more particularly, to a method for efficiently producing nafamostat mesylate through a simple process and 6-, which is an intermediate for preparing nafamostat mesylate. It relates to a method for preparing amidino-2-naphthol mesylate in high yield under mild conditions.
  • Napamostat mesylate is a generic name of 6'-amidino-2'-naphthyl 4-guanidinobenzoate 2 mesylic acid represented by the following formula (1), and is a pancreatitis symptom improving agent, anticoagulant, antiplatelet agent, and fibrinolytic agent. It is a drug used as
  • a method for preparing napamostat mesylate is disclosed in Korean Patent Publication No. 1986-0000254. Specifically, as shown in Scheme 1 below, 4-guanidinobenzoic acid hydrochloride (III) and 6-amidino-2-naphthol mesylate (II) are N,N'- as a coupling agent.
  • the ester compound (IV) is obtained in the form of crystals by coupling reaction using dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and then the resulting crystals are filtered and washed, and then dissolved in water to form N,N'- as a reaction by-product.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • nafamostat mesylate As a result of intensive research and examination to solve the above problems in the preparation of nafamostat mesylate, the present inventors used 4-guanidinobenzoic acid mesylate instead of 4-guanidinobenzoic acid hydrochloride to pass through nafamostat carbonate. It was found that nafamostat mesylate can be mass-produced in a one-step process without doing so, and the present invention was completed.
  • Another object of the present invention is to provide a method for efficiently producing 6-amidino-2-naphthol mesylate, which is an intermediate for the production of nafamostat mesylate, under mild conditions.
  • One embodiment of the present invention is nafamostat mesyl of the following formula (1) comprising the step of reacting 6-amidino-2-naphthol mesylate of the following formula (2) with 4-guanidinobenzoic acid mesylate of the following formula (3) It relates to a method for preparing an acid salt.
  • the coupling reaction may be performed in the presence of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) as a coupling agent.
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC N,N'-diisopropylcarbodiimide
  • the amount of 4-guanidinobenzoic acid mesylate used in the coupling reaction may be 1 to 1.2 equivalents, preferably 1 to 1.1 equivalents, based on 1 equivalent of 6-amidino-2-naphthol mesylate.
  • the amount of the coupling reagent may be 1 to 1.2 equivalents, preferably 1 to 1.1 equivalents, based on 1 equivalent of 6-amidino-2-naphthol mesylate.
  • the reaction solvent used in the coupling reaction is preferably pyridine, and the amount used is preferably about 5 to 20 times (ml/g) of 6-amidino-2-naphthol mesylate, and 8 to 12 times more preferred.
  • the reaction temperature of the binding reaction is 4 to 20 hours, preferably 6 to 18 hours under the conditions of room temperature (1 to 35 ° C), preferably 10 to 35 ° C, more preferably 15 to 30 ° C. .
  • the manufacturing method includes the steps of performing the above-described binding reaction, filtering the produced nafamostat mesylate in solid form, washing with pyridine and acetone, and purifying the washed nafamostat mesylate with purified water. And it may further comprise the step of crystallizing with acetone.
  • the washed napamo is used to remove N,N'-dicyclohexylurea (DCU), a reaction by-product.
  • Start mesylate can be dissolved in purified water and filtered, and the filtered filtrate can be crystallized with acetone.
  • the mixing ratio of purified water to nafamostat mesylate in the crystallization step is 3.0 to 10.0 (v/w), preferably 4.0 to 8.0 (v/w), more preferably 5.0 (v/w), and the dissolution temperature may be 30 to 60 °C, preferably 45 to 55 °C, more preferably 50 to 55 °C.
  • the mixing ratio of purified water and acetone constituting the crystallization solvent is 1: 6 to 15 (v/v), preferably 1: 9 to 12 (v/v), and the temperature when acetone is added is 0 to 30 ° C., preferably may be 0 to 15 °C, more preferably 0 to 5 °C.
  • Napamostat mesylate by performing the binding reaction using 4-guanidinobenzoic acid mesylate instead of 4-guanidinobenzoic acid hydrochloride, napamostat carbonate, which is difficult to filter and wash and inhibits production efficiency, is passed through Napamostat mesylate can be prepared in a one-step process without
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing 6-amidino-2-naphthol mesylate of Formula 2, the method of the present invention comprising:
  • Step 1 Synthesis of the compound of formula (5)
  • a compound of Formula 5 can be prepared by reacting a compound of Formula 4 with hydroxylamine sulfonic acid in the presence of acetic acid.
  • the molar ratio of the compound of Formula 4 and hydroxylamine sulfonic acid is preferably 1:1 to 1:2, and more preferably 1:1.1.
  • the molar ratio of the compound of Formula 4 to acetic acid is preferably 1:1 to 1:2, and more preferably 1:1.
  • the reaction solvent is purified water or a mixed solvent of purified water and an organic solvent
  • the organic solvent is preferably acetonitrile (CH 3 CN), tetrahydrofuran (THF), acetone, or the like.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 60° C., and the reaction time is preferably 5 to 7 hours.
  • Step 2 Synthesis of the compound of formula (6)
  • the compound of Formula 6 can be prepared by reacting the compound of Formula 5 with thionyl chloride or acetyl chloride and methanol.
  • the molar ratio of the compound of Formula 5 and thionyl chloride or acetyl chloride is preferably 1:1 to 1:2, and more preferably 1:1.2.
  • the reaction temperature is 0 ⁇ 30 °C
  • the reaction time is 5 to 12 hours
  • the reaction solvent is preferably methanol.
  • the compound of Formula 6 may be used in the next reaction without a separate separation process.
  • Step 3 Synthesis of the compound of formula (7)
  • the compound of Formula 7 may be prepared by reacting the compound of Formula 6 with ammonium carbonate.
  • the molar ratio of the compound of Formula 6 and ammonium carbonate is preferably 1:5 to 1:10, the reaction temperature is preferably 10 to 35°C, and the reaction time is preferably 5 to 12 hours.
  • the compound of Formula 7 can be used in the next reaction without a separate separation process.
  • the compound of Formula 2 can be prepared by reacting the compound of Formula 7 with sodium hydrogen carbonate and then reacting it with methanesulfonic acid. Specifically, it can be prepared by adding sodium hydrogen carbonate to the compound of Formula 7 to prepare a compound of Formula 8, suspending the compound of Formula 8 in methanol, and then adding methanesulfonic acid.
  • the manufacturing method of the present invention there is no toxicity risk by excluding the use of a reaction reagent such as copper cyanide (CuCN) and a toxic gas such as hydrochloric acid gas or ammonia gas, and 6-amidino-2-naphthol under very mild reaction conditions
  • a reaction reagent such as copper cyanide (CuCN) and a toxic gas such as hydrochloric acid gas or ammonia gas
  • a toxic gas such as hydrochloric acid gas or ammonia gas
  • 4-guanidinobenzoic acid mesylate of Formula 3 used in the method for preparing napamostat mesylate according to an embodiment of the present invention can be prepared by a method known in the art [European Journal of Medicinal Chemistry] , 1996, vol. 31, # 11, p. 895 - 899].
  • nafamostat mesylate can be efficiently produced through a simple process, and 6-amidino-2-naphthol mesylate, which is an intermediate for the preparation of the nafamostat mesylate, is prepared under mild conditions. It can be prepared in yield.
  • Napamostat mesylate in a wet state and 7.6 kg of purified water were added, and N,N'-dicyclohexylurea (DCU), an insoluble reaction by-product, was removed by filtration by heating to 50-55°C.
  • the filtered filtrate was cooled to 0-5° C., 91.8 kg of acetone was added, and the resulting solid was filtered to obtain 12.07 kg of nafamostat mesylate (yield 63.2%).
  • the filtration rate of the title compound at this time was 54.5 mL/ ⁇ min.

Abstract

본 발명은 나파모스타트 메실산염을 간단한 공정을 통해 효율적으로 제조하는 방법 및 상기 나파모스타트 메실산염의 제조 중간체인 6-아미디노-2-나프톨 메실산염을 온화한 조건에서 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법
본 발명은 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나파모스타트 메실산염을 간단한 공정을 통해 효율적으로 제조하는 방법 및 상기 나파모스타트 메실산염의 제조 중간체인 6-아미디노-2-나프톨 메실산염을 온화한 조건에서 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
나파모스타트 메실산염은 하기 화학식 1로 표시되는 6’-아미디노-2’-나프틸 4-구아니디노벤조에이트· 2메실산의 일반명으로, 췌염 증상 개선제, 항응고제, 항혈소판제, 섬유소용해제 등으로 사용되고 있는 의약품이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000001
나파모스타트 메실산염의 제조방법은 대한민국 특허공고 제1986-0000254호에 개시되어 있다. 구체적으로, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 4-구아니디노벤조산 염산염(III)과 6-아미디노-2-나프톨 메실산염(II)를 커플링 시약(coupling agent)인 N,N’-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용하여 결합 반응시켜 에스테르 화합물(IV)을 결정 형태로 수득한 후, 생성된 결정을 여과 및 세척한 다음, 물에 용해시켜 반응부산물인 N,N’-디시클로헥실우레아(DCU)를 제거하고, 여액에 탄산수소나트륨을 첨가하여 탄산염(V)를 얻고, 이 탄산염을 메탄올에 현탁시킨 후 메탄술폰산을 첨가함으로써 나파모스타트 메실산염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000002
또한, 대한민국 등록특허 제10-1595747호에는 커플링 시약(coupling agent)으로 N,N’-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 이용하여 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 나파모스타트 메실산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기한 종래의 나파모스타트 메실산염의 제조방법은 탄산염(V)을 경유하여야 하는데, 상기 탄산염(V)은 면상결정으로 여과 및 세척이 어렵고 여과 속도가 4.19 mL/π min(감압도 21 mmHg)로 극히 낮아 생산성이 현저히 저하되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 나파모스타트 메실산염의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 4-구아니디노벤조산 염산염 대신에 4-구아니디노벤조산 메실산염을 사용하여 나파모스타트 탄산염을 경유하지 않고 1단계 공정으로 나파모스타트 메실산염을 대량생산할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 나파모스타트 메실산염을 간단한 공정을 통해 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 나파모스타트 메실산염의 제조 중간체인 6-아미디노-2-나프톨 메실산염을 온화한 조건에서 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 2의 6-아미디노-2-나프톨 메실산염과 하기 화학식 3의 4-구아니디노벤조산 메실산염을 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 나파모스타트 메실산염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000004
[화학식 1]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000005
이하, 본 발명의 나파모스타트 메실산염의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000006
상기 결합 반응은 커플링 시약(coupling agent)로서 N,N’-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 결합 반응에서 사용하는 4-구아니디노벤조산 메실산염의 양은, 6-아미디노-2-나프톨 메실산염 1당량에 대하여 1 내지 1.2당량, 바람직하게는 1 내지 1.1당량일 수 있다.
상기 커플링 시약의 양은, 6-아미디노-2-나프톨 메실산염 1당량에 대하여 1 내지 1.2당량, 바람직하게는 1 내지 1.1당량일 수 있다.
상기 결합 반응에서 사용하는 반응용매는 피리딘(pyridine)이 바람직하며, 사용량은 6-아미디노-2-나프톨 메실산염에 대해 약 5 내지 20배(ml/g)로 사용하는 것이 바람직하며, 8 내지 12 배가 보다 더 바람직하다.
상기 결합 반응의 반응온도는 실온(1~35℃), 바람직하게는 10 내지 35℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 30℃의 조건하에서 반응시간은 4 내지 20시간, 바람직하게는 6 내지 18시간이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은 상술한 결합 반응시키는 단계 다음에, 생성된 고체 형태의 나파모스타트 메실산염을 여과하고 피리딘 및 아세톤으로 세척하는 단계 및 세척된 나파모스타트 메실산염을 정제수와 아세톤으로 결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 결합 반응을 N,N’-디시클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재 하에 수행하는 경우에는, 반응 부산물인 N,N’-디시클로헥실우레아(DCU)를 제거하기 위하여 상기 세척된 나파모스타트 메실산염을 정제수에 용해시켜 여과하고, 여과한 여액을 아세톤으로 결정화할 수 있다.
상기 결정화 단계에서 나파모스타트 메실산염에 대한 정제수의 혼합비는 3.0 ~ 10.0 (v/w), 바람직하게는 4.0 ~ 8.0 (v/w), 더욱 바람직하게는 5.0 (v/w)이고, 용해 온도는 30 내지 60℃, 바람직하게는 45 내지 55℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 55℃일 수 있다.
상기 결정화 용매를 구성하는 정제수와 아세톤의 혼합비는 1 : 6 ~ 15(v/v), 바람직하게는 1 : 9 ~ 12(v/v)이고, 아세톤 투입 시 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 5℃일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 4-구아니디노벤조산 염산염 대신에 4-구아니디노벤조산 메실산염을 사용하여 결합 반응을 수행함으로써, 여과 및 세척이 어렵고 생산 효율을 저해시키는 나파모스타트 탄산염을 경유하지 않고 1단계 공정으로 나파모스타트 메실산염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 2의 6-아미디노-2-나프톨 메실산염의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물을 아세트산의 존재 하에 하이드록실아민 설포닉산과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 아세틸클로라이드 및 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 암모늄카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 탄산수소나트륨과 반응시킨 다음, 메탄술폰산과 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000007
[화학식 5]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000008
[화학식 6]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000009
[화학식 7]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000010
이하, 본 발명의 6-아미디노-2-나프톨 메실산염의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2022001215-appb-img-000011
제1단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 아세트산의 존재 하에 하이드록실아민 설포닉산과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물과 하이드록실아민 설포닉산의 몰비는 1:1 내지 1:2가 바람직하며, 1:1.1이 보다 더 바람직하다.
화학식 4의 화합물과 아세트산의 몰비는 1:1 내지 1:2가 바람직하며, 1:1이 보다 더 바람직하다.
반응용매는 정제수 또는 정제수와 유기용매의 혼합용매이며, 유기용매로는 아세토니트릴(CH3CN), 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤 등이 바람직하다.
반응온도는 50~60℃, 반응시간은 5 내지 7시간이 바람직하다.
제2단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 아세틸클로라이드 및 메탄올과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물과 티오닐클로라이드 또는 아세틸클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1:2가 바람직하며, 1:1.2가 보다 더 바람직하다.
반응온도는 0~30℃, 반응시간은 5 내지 12시간, 반응용매는 메탄올이 바람직하다.
화학식 6의 화합물은 별도의 분리 공정 없이 다음 반응에 사용할 수 있다.
제3단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 암모늄카보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 6의 화합물과 암모늄카보네이트의 몰비는 1:5 내지 1:10이 바람직하며, 반응온도는 10~35℃, 반응시간은 5 내지 12시간이 바람직하다.
화학식 7의 화합물은 별도의 분리 공정 없이 다음 반응에 사용할 수 있다.
제4단계: 화학식 2의 화합물의 합성
화학식 2의 화합물은 화학식 7의 화합물을 탄산수소나트륨과 반응시킨 다음, 메탄술폰산과 반응시켜 제조할 수 있다. 구체적으로 화학식 7의 화합물에 탄산수소나트륨을 부가하여 화학식 8의 화합물을 제조하고, 화학식 8의 화합물을 메탄올에 현탁시킨 후 메탄술폰산을 부가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 시안화구리(CuCN)와 같은 반응시약 및 염산 가스나 암모니아 가스와 같은 독성 가스의 사용을 배제함으로써 독성 위험성이 없으며, 매우 온화한 반응 조건에서 6-아미디노-2-나프톨 메실산염을 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 나파모스타트 메실산염의 제조방법에 사용되는 화학식 3의 4-구아니디노벤조산 메실산염은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[European Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 31, # 11, p. 895 - 899 참조].
본 발명의 제조방법에 따르면, 나파모스타트 메실산염을 간단한 공정을 통해 효율적으로 제조할 수 있으며, 상기 나파모스타트 메실산염의 제조 중간체인 6-아미디노-2-나프톨 메실산염을 온화한 조건에서 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1 : 6-시아노-2-나프톨(5)의 제조
정제수 5000g, 아세트산 600g, 하이드록실아민 설포닉산 1130.9g 및 6-하이드록시-2-나프틸알데하이드 1721.8g을 투입하고 50~55℃로 5시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응액에 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸아세테이트를 투입하고 유기층을 분리한 다음 농축하였다. 농축 잔사물에 에탄올 및 정제수를 (1w : 3w) 비율로 첨가하여 결정화한 후, 50~55℃에서 12 시간 진공 건조하여 표제 화합물 1.45kg을 수득하였다(수율 85.7%).
실시예 2 : 6-아미디노-2-나프톨 메실산염(2)의 제조
실시예 1에서 얻은 6-시아노-2-나프톨 1.45kg 및 메탄올 3kg을 투입하고 0~5℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드 1.22kg을 천천히 투입하고 0~30℃에서 12시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 농축 잔사물에 메탄올 5.0kg 및 암모늄카보네이트 4.12kg을 투입하고 실온에서 5시간 교반한 후 여과하고, 여과한 여액을 진공 농축하였다. 농축물에 10% 탄산수소나트륨 수용액을 투입하고 30분간 교반하여 중화한 후, 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하였다. 습체 상태의 여과물에 메탄올을 투입하고 기포가 발생하지 않을 때까지 메탄술폰산을 천천히 투입한 후, 실온에서 2시간 교반하여 생성된 고체을 여과한 후 아세톤으로 세척하고 55~60℃에서 12 시간 진공 건조하여 표제 화합물 1.45kg 수득하였다(수율 60%).
실시예 3 : 나파모스타트 메실산염(1)의 제조
실시예 2에서 얻은 6-아미디노-2-나프톨 메실산염(2) 1.0 kg, 피리딘 10.0 kg, 4-구아니디노벤조산 메실산염(3) 1.02 kg 및 N,N’-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 0.8 kg을 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 피리딘 및 아세톤으로 세척하여 습체 상태의 나파모스타트 메실산염을 얻었다. 습체 상태의 나파모스타트 메실산염 및 정제수 7.6 kg을 투입하고 50~55℃로 가열하여 녹지 않는 반응부산물인 N,N’-디시클로헥실우레아(DCU)를 여과하여 제거하였다. 여과한 여액을 0~5℃로 냉각하고 아세톤 91.8 kg을 투입하여 생성된 고체를 여과하여 나파모스타트 메실산염 12.07 kg을 수득하였다(수율 63.2%). 이때 표제 화합물의 여과 속도는 54.5 mL/π min이었다.
실시예 4 : 나파모스타트 메실산염(1)의 제조
실시예 2에서 얻은 6-아미디노-2-나프톨 메실산염(2) 1 kg, 피리딘 10 kg, 4-구아니디노벤조산 메실산염(3) 1.24 kg 및 N,N’-디이소프로필카보디이미드(DIC) 0.5 kg을 투입하고 실온에서 18시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 피리딘 및 아세톤으로 세척하여 습체 상태의 나파모스타트 메실산염을 얻었다. 습체 상태의 나파모스타트 메실산염 및 정제수 7.6 kg을 투입하고 50~55℃로 가열하여 용해하고, 0~5℃로 냉각한 후, 아세톤 91.8 kg을 투입하여 생성된 고체를 여과하여 나파모스타트 메실산염 1.18 kg을 수득하였다(수율 62.1%). 이때 표제 화합물의 여과 속도는 53.9 mL/π min이었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 6-아미디노-2-나프톨 메실산염과 하기 화학식 3의 4-구아니디노벤조산 메실산염을 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 나파모스타트 메실산염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000012
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000013
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000014
  2. 제1항에 있어서, 상기 결합 반응은 N,N’-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결합 반응시키는 단계 다음에, 고체 형태의 나파모스타트 메실산염을 여과하고 피리딘 및 아세톤으로 세척하는 단계 및 세척된 나파모스타트 메실산염을 정제수와 아세톤으로 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  4. (i) 하기 화학식 4의 화합물을 아세트산의 존재 하에 하이드록실아민 설포닉산과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 5의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 아세틸클로라이드 및 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 6의 화합물을 암모늄카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (iv) 하기 화학식 7의 화합물을 탄산수소나트륨과 반응시킨 다음, 메탄술폰산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 6-아미디노-2-나프톨 메실산염의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000015
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000016
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000017
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000018
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022001215-appb-img-000019
  5. 제4항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 화학식 4의 화합물과 아세트산의 몰비는 1:1 내지 1:2이고, 반응온도는 50 내지 60℃인 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 화학식 5의 화합물과 티오닐클로라이드 또는 아세틸클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1:2이고, 반응온도는 0 내지 30℃인 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 화학식 6의 화합물과 암모늄카보네이트의 몰비는 1:5 내지 1:10이고, 반응온도는 10 내지 35℃인 제조방법.
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