JPS60258160A - ベンゾイルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なベンゾイルプロピオン酸誘導体に関し、
更に詳しくは免疫調節機能を有し、免疫機能不全による
疾患の治療に有効な２−アシルチオメチル−３−ベンゾ
イルプロピオン酸誘導体に関する。

て細胞毒に基づくものであるから、その重篤な副作用の
ために長期連続投与を必要とする自己免疫疾患の治療薬
としては適当とは言い難かった。

このため、免疫機能が低下している場合はこれを賦活し
、異常に充進している場合はこれを抑制して免疫機能を
正常にする作用を有する、いわゆる免疫調節剤を、近年
、免疫が関与する疾患の治療に用いるようになったが、
これもその作用効果。

副作用および毒性などの点で必ずしも満足できるもので
はなかった。

問題点を解決するだめの手段 本発明者らは、これらの欠点を解消すべく、鋭意研究の
結果、２−アシルチオメチル−３−ベンゾイルプロピオ
ン酸誘導体がすぐれた免疫調節機能を有し、しかも副作
用や毒性が弱いことを見い出して本発明を完成した。っ 本発明の目的物は、 一般式 で表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体（以下、化
合物Ｉと称する。）である、−１ことにおいて、Ｘが示
す・・ロゲン原子とはフッ素。

塩素、臭素などであり、Ｒ’、Ｒ２，ＸまたはＹが示す
低級アルキル基とは炭素数が５以下の、直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基である。

また、Ｘが示す低級アルコキシ基とは炭素数が６以下の
低級アルコキシ基であり、・・ロゲノフェノキシ基とは
クロルフェノキシ基、ブロムフェノキシ基などである。

化合物Ｉは、たとえば次の方法により製造することがで
きる。

すなわち、 （１）一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）で表わされ
るカルボン酸化合物（以下、化合物■と称する。）を有
機溶媒（たとえば、メタ　１１□ノール、エタノール、
アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシドなど）に溶解し、 一般式 ％式％ （式中　Ｒ２は前記と同義である。） で表わされるチオカルボン酸を当量ないし２当量加え、
０．０１〜０１当量の塩基触媒（たとえば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）の存在下に、−２０〜５０
℃で０５〜２４時間反応させることにより、カルボン酸
タイプの化合物１（式ＩにおいてＲ１が水素原子である
化合物）を製造する。

（２）有機溶媒（たとえば、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド。

ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（たとえば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム。

水酸化すトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
、ナトリウムアルコンドなど）の存在下に、前項（１）
で得だカルボン酸タイプの化合物■に、式ＩにおいてＲ
１が示す低級アルキル基またけベンジル基からなる常用
のアルキル化剤またけベンジル化剤（たとえば、・・ロ
ゲン化アルキル、硫酸ジアルキルなど、または）・ロゲ
ン化ベンジルなど）を作用させることにより、エステル
タイプの化合物Ｉ（式ｌにおいてＲ１が低級アルキル基
またはベンジル基である化合物）を製造することができ
る。

出発化合物である化合物■は、たとえばＲｏＥ、Ｌｕｔ
ｚらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｌｏｃｉｅｔｙ第７５巻、第５
０３９ページ（４９５３年）〕またはそれに準じた方法
により、 一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）で表わされ
るベンゼン誘導体（以下、化合物■と称する４のと無水
イタコン酸とをフリーチル・クラフッ反応させて製造す
ることができる。

作　用 以下、試験例を挙げて化合物ｌの作用を説明する。

試験例　１ 〔スプラグ・ダウレイ系ラットのアジュバント関節炎（
慢性リウマチ病態モデル）に対する作用〕８週齢の雌性
スプラグ・ダウレイ系う、ト（体重１６０〜＋９ｏｒ）
１ｏ匹を一群として試験に供した。

０６ｍｇの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフィンに懸
濁した液を各群のラットの尾部に皮肉注射して感作した
。各種の化合物Ｉを５％アラビヤゴム溶液に懸濁し、こ
れを量を変えてそれぞれ別個の群のラットに感作臼より
１日１回経口投与した。

薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラットにつ
いて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測定し、化合物Ｉ
の腫脹抑制作用を調べた。

感作後２１日目における結果を第１表に示す。

（註） （１）後記実施例において製造した化合物Ｉにその゛一
実施例の番号と同じ番号を付して薬物の番号とした。

（２）＊　：　Ｔ検定によりｐ＜ｏ、ｏｓで有意差があ
る。

＊＊：　Ｔ検定によりＰ（０，０１で有意差がある。

以上の結果より、化合物Ｉはスプラグ・ダウレイ系ラッ
トのアジ−パント関節炎を強く抑制し、免疫　）調節作
用と抗開−炎作用を有することが認められる。

試験例　２ 〔ルイス系ラットのアジ−パント関節炎に対する作用（
細胞免疫賦活作用）〕 ９週齢の雌性ルイス系ラット（体重ｉｓｏ〜１９０ｉｉ
１′）１０匹を一群とし、試験に供した。

０、６　ｍｇの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフィン
に懸濁した液を各群のう、トの尾部に皮肉注射して感作
した。各種の化合物１を５％アラビヤゴム溶液に懸濁し
、これを化合物１として１００１日ｇ／Ｋｑ、感作臼よ
９１日１回、それぞれ別個の群に経口投与した。。

比較薬物としてＤ−ペニシラミンを用い、これを水に溶
解し、化合物Ｉの場合と同様に別個の群に経口投与した
。

薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラットにつ
いて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測定し、薬物の腫
脹促進作用を調べた１、 感作後２１日目における結果を第２表に示す。

（註） （１）後記実施例において製造した化合物１にその実施
例の番号と同じ番号を付して薬物の番号とした。

（２）＊：Ｔ検定によりＰ（０，０５で有意差がある。

＊＊：Ｔ検定によりＰ（ｏ、ｏｌで有意差がある。

以上の結果より、化合物１ｆｄＤ−ベニンラミンれる。

試験例　３ 〔遅延型足前反応に対する抑制作用（細胞免疫調節作用
）〕 ８〜１２週齢のＢａｌ　ｂ／ｃ系雌性マウス（体重２０
〜２４ｒ）ｓ匹を一群として、試験に供した。

抗原として羊赤血球１×１０８個を各群のマウスの右足
前に皮下注射して感作した。

各種の化合物Ｉを０５％アラビヤゴム−生理食塩液に懸
濁し、これを量を変えて、感作の２時間後にそれぞれ別
個の群のマウスに腹腔内投与した。

感作後４日目に羊赤血球１×１０８個を各群のマウスの
左足跪に皮下注射し、Ｌａｇｒａｎｇｅらの方法（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　Ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ　第１３９巻。

第５２８ページ、１９７４年）により浮腫足の厚みの増
加を測定し、遅延型足前反応に対する抑制作用を調べた
。

その結果を第３表に示す。

第３表 （註） （１）後記実施例において製造した化合物Ｉにその実施
例の番号と同じ番号を付して薬物の番号とした。

（２）＊＊　：Ｔ＃２にヨり　Ｐ＜　０．０１−ｃ＠＊
Ｍ−１ｒｉア’る。

以上の結果よシ、化合物■は遅延型足前反応を抑制し、
細胞免疫調節作用を有していることが認められる。

試験例　４ 〔リンパ球幼若化反応に対する促進作用（免疫調節能賦
活作用）〕 ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＴＢＣＯ社製）に化合物ｌのみ
を加えだＡ培地並びにＲＰＭＩ−１６４０に幼若化剤（
リポポリサッカライド０２ｐｇ／ｍ１Ｖ）および化合物
Ｉを加えたＢ培地を調製した。

８〜１２週齢の雌性ＢＤＦ、マウス（体重２０〜２２２
）の肺臓リンパ球２　Ｘ　１　ｏ、！個をそれぞれ別個
の培地で、５％炭酸ガス培養器を用いて６７℃で４８時
間培養した後、各培地に０２５μＣ１の３Ｈ−チミジン
を添加して更に２２時間培養した。

培養終了後リンパ球を採取し、その放射能を測定して、
リンパ球への３Ｈ−チミジンへの取込量より幼若化の程
度を調べた。

その結果を対照培地（化合物Ｉを加ジない培地）におけ
るリンパ球への３Ｈ−チミジンの取込み量に対する百分
率で表わし、第４表に示す。

第４表 （註） （１）後記実施例において製造した化合物Ｉにその実施
例の番号と同じ番号を付して薬物の番号とした。

（２）＊：Ｔ検定によりＰ〈００５で有意差がある。

＊＊：Ｔ検定によりＰ＜０．０１で有意差がある。

以上の結果より、化合物■はリポポリサッカライドによ
るマウスの肺臓リンパ球の幼若化を促進し、免疫調節能
賦活作用を有することが認められる。

試験例　５ （急性毒性試験） ７週齢のウィスター系雄性ラット（体重１４９〜１６０
２）７匹を一群とし、試験に供した。

後記実施例１で得た化合物Ｉを５％アラビヤゴム溶液に
懸濁した液を前記ラットに経口投与し、投与後７日間の
経過を観察してそのＬＤ５ｏ値をめた。このＬＤ５ｏ値
は１２００■／に９以上であった。

以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

参考例　１ トルエン３５．　Ｏｆと無水イタコン酸２２．４９をえ
た後、室温で５時間攪拌して反応させた。反応終了後反
応液を減圧濃縮し、濃塩酸４［］’ｍｌと氷５００２の
混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して５−（４−メ
チルベンゾイル）−２−メチレンプロピオン酸（前記■
式において、Ｘ＝ＣＨ３，Ｙ＝Ｈの化合物）　２１．６
　ｆ　（収率５３％）を得た。

ｍ、１）、１３７〜１６８℃ 参考例　２ それぞれ対応する化合物■を用い、参考例１に準じて、
前記式ＨにおいてＸ　−（ＣＨ３）２ＣＨ，Ｙ　＝　Ｈ
（ｍ、ｐ、１４４〜１４６℃、収率５１％）　；　Ｘ＝
ＣＨ３０、’Ｙ＝Ｈ（ｍ、ｐ、１３８〜１４０℃、収率
４４％）：Ｘ　＝　ｐ　−ＣＩＣ６Ｈ４０，Ｙ＝Ｈ（ｍ
、ｐ、１４４〜１４５℃、収率４４％）　；　Ｘ＝ＣＨ
３，Ｙ　〜２−ＯＨ３（ｍ、ｐ、　１０８．５〜１０９
．５℃、収率　１２％）　：Ｘ：ＣＨ３，Ｙ＝３−ＯＨ
３（ｍ、ｐ、１４４〜１４６℃、収率　３６％）の化合
物を得た。

実施例　１ ３−ベンゾイル−２−メチレンプロピオン酸１９０２を
ジメチルホルムアミド３０−に溶解し、これにチオ酢酸
８．０　ｍｌを加えて室温で攪拌しながら３０％炭酸カ
リウム水溶液２．５　ｍ／！を３０分間で滴下し、更に
室温で３０分間攪拌して反応させた。

反応終了後、反応液に氷水を加え、希塩酸で中和した後
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸マグネ
シウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ〜ゲルＣ−
２００，和光紬薬工業ルプロピオン酸の結晶２４．５　
ｒ　（収率９２％）を得た。

ｍ、ｐ、１００〜１０１℃ 元素分析値　Ｃ’１３Ｈ１４０４８として計算値（％）
　：　ｃ　５８．６３１Ｈ５，３０実測値（％）：０　
５８．６７、Ｈ５，３１実施例２〜１１ それぞれ対応する化合物■を用い、実施例１に準じて以
下の化合物１を合成した。

実施例１２ 実施例１において、チオ酢酸８．０−の代りにチオプロ
ピオン酸１０ｍ７！を用いて同様に処理し、３−ペンゾ
イルー２−プロピオニルチオメチルプロピオン酸の結晶
１９．　Ｏｙ　（収率６８％）を得た。

ｍ、ｐ、７　６〜７８℃ 元素分析値　０１４Ｈ］６０４Ｓとして計算値（％）厄
Ｃ５９，９，８，Ｈ５，７５実測値（％）：　ｃ　６ｏ
２１．Ｈ５，６９実施例１６ 実施例１において、チオ酢酸８．．０ｍ７！の代りにチ
オ安息香酸１６５７を用いて同様に処理し、３−ベンゾ
イル−２−ベンゾイルチオメチルプロピオン酸の結晶１
１．２９　（収率３４％）を得た。

ｍ、ｐ、　１４０〜１１１℃ 元素分析値　Ｃｌ８ＨＩ６０４８　として計算値（％）
　：　Ｏ６５，８４，Ｈ４，９１実測値（％）　：　Ｃ
６６，１２，Ｈ５，０７実施例１において、６−ペンゾ
イルー２−メチレンプロピオン酸１９．　Ｏｆの代りに
６−（４−ブロムベンゾイル）−２−メチレンプロピオ
／酸２６．９ｆｔ、ｆオ酢酸ｓ、ｏ−の代りにチオプロ
ピオン酸１０ｍ１を用いて同様に処理し、”（４−ブロ
ムベンゾイル）−２−７’ロピオニルチオメチルプロピ
オン酸の結晶２　ｓ、　ｓ　ｙ　（収率７１％）を得た
。

ｍ、ｐ、１２２．５〜１２６℃ 元素分析値　Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＯ４Ｓとして計算値（％
）：　ｃ　４６．８１．Ｈ４２１実測値（％）：（！４
６．７７、Ｈ４，３７実施例１５ 実施例１４において、チオプロピオン酸１０ｍの代シに
チオ安息香酸１６５７を用いて同様に処理Ｌ、３−　（
４−ブロムベンゾイル）−２−ベンゾイルチオメチルプ
ロピオン酸の結晶１４．７９　’　ｌ：（収率３６％）
を得た。

ｍ、ｐ、４３３〜１３５℃ 元素分析値　ＣＩＢＨ１５Ｂ　ｒ０４　Ｅｌとして計算
値（％）：Ｃ５３，０８，Ｈ３７１実測値（％）：０　
５３．１１．Ｈ３，８７実施例１６ ２−アセチルチオメチル−３−ベンゾイルプロピオン酸
２６６２をジメチルホルムアミド２００づに溶解し、硫
酸ジエチル１５．６？および炭酸カリウム１４０２を加
えて室温で６時間攪拌して反応させた。

反応終了後、反応液に氷水を加え、エーテルで抽出した
。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテ
ルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（フコ−ゲルＣ−２００，和光純薬工業■製
；展開溶媒：ヘキサン−エーテル）で精製し、無色油状
の２−アセチルチオメチル−３−ベンゾイルプロピオン
酸エチルエステル２２．１９　（収率７５％）を得た。

Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣ４０、ｐｐｍ １．２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、、２．３６　（
３Ｈ，ｓ）。

３．１２〜３．ｓ　ｏ　（ｓＨ，ｍ）、　４．１　ｑ　
（２Ｈ，（１、Ｊ＝７Ｈ２）。

７．５２（３Ｈ９ｍ）、７９８（２Ｈ２ｄ、Ｊ−８Ｈ２
）元素分析値　Ｃｌ５Ｈ１８０４Ｓ　として計算値（％
）：Ｃ６１，２０，Ｈ６，１６実測値（％）：０　６１
．１０．Ｈ６１６実施例１７ 実施例１６において、２−アセチルチオメチル−３−ベ
ンゾイルプロピオン酸２６．６　ｒの代りに２−アセチ
ルチオメチル−３−（４−ブロムベンゾイル）プロピオ
ン酸３４．５９、硫酸ジエチル１５６２の代りに硫酸ジ
メチル１２．８ｆを用い、同様に処理して無色油状の２
−アセチルチオメチル−３−（４−ブロムベンゾイル）
フロピオン酸メチルエステル３４．８　ｆ　（収率９７
％）を得だ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３　）　、　ｐｐｍ ２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜３．５６（５Ｈ，ｍ
）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、７．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．８２　（２Ｈ。

ａ　、　Ｊ＝８Ｈ２） 元素分相値　（４４Ｈ１５Ｂｒ０４　Ｓとして計算値（
％）　：　Ｃ４６，８１、Ｈ４，２１実測値（％）：Ｃ
４６，５３，Ｈ４，１６実施例１８ 実施例１７において、硫酸ジメチル１２８ｔの代りに硫
酸ジエチル１５．６’　ｆを用いて同様に処理し、無色
油状の２−アセチルチオメチル−’３−（４−ブロムベ
ンゾイル）フロピオン酸エチルエステル２７．２　ｙ　
（収率７６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／８）　、　ｐｐｍ １２６（ｓｕ、ｔ、ｙ＝７Ｈｚ）、２．５ｓ（３ａ、ｓ
）、３．ｏ６〜３．５４　（５Ｈ，ｍ）、４．１８（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７６２（ンＨ，ｃｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値　Ｃ１５Ｈ１７Ｂｒ　ｏ
４Ｓとして計算値（％）　：　ｃ　４８．２７．Ｈ４，
５９実測値（％）：　Ｃ４８，４３，Ｈ４，６３実施例
１９ 実施例１７、において、硫酸ジメチル１２８グの代りに
２−ヨードプロパン３４．　Ｏｆを用いて同様に処理し
、無色油状の２−アセチルチオメチル−３−（４−ブロ
ムベンゾイル）プロピオン酸イソプロピルエステル３．
０．２　ｔ　（収率７８％）を得だ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　、　ｐｐｍ １．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２７　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）。

２．３４　（３Ｈ’、ｓ）、３．０４〜３．５４　（５
Ｉ（、ｍ）、５．０３（ＩＨ，ｈｅｐｔｅｔ、Ｊ　＝７
Ｈ２）、、７．６３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。

７．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 元素分析値　１１４６Ｈ１ｇＢｒ０４　Ｓとして計算値
（％）　：　ｃ　４９．６２．Ｈ４，９４実測値（％）
　：　Ｃ４９，６５，Ｈ４，９４実施例２０ 実施例１７において、硫酸ジメチル１２．８９の代りに
ベンジルプロミド２０５２を用いて同様に処理し、２−
アセチルチオメチル−６−（４−ブロムベンゾイル）フ
ロピオン酸ベンジルエステル３７、０？（収率８５％）
を得た。

ｍ、ｐ、７９〜８０℃〔ヘキサン−エーテルからの再結
　１：品物〕 元素分析値　Ｃ２ｏＨ１ｇＢｒ０４Ｓとして計算値（％
）　：　Ｃ５５，＋８．Ｈ４，４０実測値（％）　：　
Ｃ５５，１９，Ｈ４，５８発明の効果 本発明の目的物である化合物ｌはすぐれた免疫調節機能
を有し、副作用や毒性も少ないので、免疫機能不全によ
る疾患、たとえば関節リウマチ。

自己免疫疾患、癌、細菌感染症、喘息などの治療剤とし
て有用である。

特許出願人　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 で表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体。