KR910006634B1 - 벤조일프로피온산 유도체류의 제조방법 - Google Patents

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KR910006634B1 KR1019850003772A KR850003772A KR910006634B1 KR 910006634 B1 KR910006634 B1 KR 910006634B1 KR 1019850003772 A KR1019850003772 A KR 1019850003772A KR 850003772 A KR850003772 A KR 850003772A KR 910006634 B1 KR910006634 B1 KR 910006634B1
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Description

벤조일프로피온산 유도체류의 제조방법
본 발명은 신규의 벤조일프로피온산 유도체류의 제조방법에 관한 것이고, 보다 특별하게는 면역 조절 기능을 가지며 비정상적인 면역 기능에 의해 유발된 질병의 치료에 효과적인 2-아실티오메틸-3-벤조일프로피온산 유도체류의 제조방법에 관한 것이다.
과거에는, 만선 류머티스성 관절염 같은 자기 면역질환의 치료를 위해서 이른바 면역 억제제가 이용되어 왔다. 그러나, 일반적으로 약품의 억제 활성은 주로 세포 독성에 근거하고 있다. 따라서 상기한 세포 독성에 의한 강한 부작용 때문에, 이들 약품들은 장기간의 연속적인 투약이 요구되는 자기 면역 질환의 치료제로서 적절하다고 말할 수 없다.
나아가, 면역rhk 관계된 질병을 치료하기 위해서, 최근에는 면역 기능의 조절에 효과적인, 즉, 면역 기능이 저하되었을 때 자극을 주고, 또는 면역 기능이 증강되었을 때 억제하는 소위 면역 조절제가 이용되어 왔다. 그러나 이들 약품들도 약효, 부작용 및 독성의 관점에서 볼 때 만족할만하다고 말할 수는 없다.
성실한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 특정한 2-아실티오메틸-3-벤조일프로피온산 유도체류가 뛰어난 면역 조절 기능, 약한 부작용 및 약한 독성을 갖는다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 한가지 목적은 면역 조절 기능을 갖고 있으며 비정상 면역 기능에 의해 유발된 질병의 치료에 효과적인 신규의 2-아실티오메틸-3-벤조일프로피온산 유도체류 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 장점은 하기의 설명에서 드러날 것이다.
본 발명은 이하에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 목적 화합물은 하기의 일반식(Ⅰ)을 갖는 2-아실티오메틸-3-벤조일프로피온산 유도체이다.
Figure kpo00001
(상기 식중, R1는 수소원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, X는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 할로겐화 페녹시기를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다).
이중, X를 나타내는 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬 원자이고, R1,R2,X 및 Y를 나타내는 저급 알킬기는 5 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. X를 나타내는 저급 알콕시기는 3이하의 탄소원자를 갖는 것이고, X를 나타내는 할로겐화 페녹시기는 클로로페녹시기, 브로모페녹시기 및 기타등이다.
바람직한 목적 화합물은 식중 R1이 수소원자이고, R2가 메틸기이고, X는 수소원자, 브롬 원자 또는 메틸기이고 Y가 수소원자 또는 메틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명은 염기성 촉매가 존재하는 유기 용매내에서 하기의 일반식(Ⅱ)로 나타내지는 카르복실산 화합물을 일반식 R2COSH(식중, R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다)로 나타내지는 티오카르복실산과 반응시켜 식중 R1이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생산하고, 필요하다면, 생성된 생성물을 염기가 존재하는 유기 용매 내에서 수소원자가 아닌 R1을 갖는 알킬화제와 반응시켜 식중 R1이 수소원자가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 벤조일 프로피온산 유도체의 제조방법이다.
Figure kpo00002
(상기 식중 X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 동일하다)
제1단계의 반응에서는 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 1∼2당량의 티오카르복실산 및 0.01∼0.1당량의 염기성 촉매가 쓰인다. 일반식(Ⅰ)(식중, R1는 수소원자이다)의 화합물을 수득하기 위하여 -20℃∼50℃에서 0.5∼24시간동안 반응을 실시하면 된다. 제1단계 반응의 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포르포르트리아미드, 디메틸 설폭시드 및 기타를 들 수 있다. 염기성 촉매의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 기타를 들 수 있다.
제2단계 반응에서는 식중 R1이 수소원자가 아닌 경우의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하기 위하여, R1이 저급알킬기 및 벤질기인 알킬화제(예, 알킬 할로겐화물, 디알킬 설페이트, 벤질 할로겐화물 및 기타)를 이용한다. 유기 용매의 예로는 아세톤, 디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포르트리아미드, 디메틸설폭시드 및 기타를 들 수 있다. 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산 수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 알콕시화 나트륨 및 기타를 들 수 있다.
출발 물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, R.E. 루츠 등의 방법 [R.E.Luts et al, Jounal of American Chemical society, 75,5039(1953)]에 따라 제조하거나, 또는 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타내지는 벤젠 유도체를 상기에서 설명한 것과 비슷한 방법에 따라 이타콘산 무수화물과 반응시키는 프리델-크레프트반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
(상기 식중 X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 동일하다)
일반식(Ⅰ)의 화합물은 뛰어난 면역 조절 기능, 낮은 부작용 및 낮은 독성을 갖기 때문에, 비정상적인 면역기능에 의해 유발된 질병, 예를 들어, 류머티스성 관절염, 자기 면역 질환, 암, 박테리아의 감염에 의한 질병, 천신 및 기타 등의 치료제로서 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물을 공지의 제약 방법에 따라 제조된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽 및 주사제 같은 공지의 조제 형태로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과적인 투약량은 환자의 나이, 체중 또는 반응에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로 성인의 일일 투약량은 단일 또는 분할 조제로서 0.1∼3g의 범위내이고, 바람직하게는 0.3∼1.5g 범위이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약효는 하기 실험에서 설명된다.
[실험 1]
스프래규-다울리 쥐의 매질성 관절염(adjuvant arthritis)에 대한 효과(만성 류머티스성 관절염의 모델)
각 군에서 160∼190g의 무게가 나가는 생후 8주일된 암컷 스프래규-다울리 쥐 10마리를 이용한다. 각군의 쥐에게 액체 파라핀에 용해시킨 0.6mg의 가열사(加熱死)시킨 미코박테리움 부티리슘의 현탁액을 꼬리에 피하 주사한다. 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 일반식(Ⅰ)의 화합물 각각을, 감작(感作)시킨 쥐에게 하루에 한번씩 각각 다른 양을 경구 투여한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 암 억제 활성을 평가하기 위하여 때때로 약제 처리한 군의 쥐 및 대조(약제 처리 않은 군)의 뒷발의 부종 부피를 측정한다.
표 1는 감작 후 21일째 되는 날의 결과를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00004
주 (1) 약제의 번호는 그 번호와 동일한 번호의 하기 실시예에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 의미한다.
(2) * : T 시험에 의해 p〈0.05일 때 중요하다.
** : T-시험에 의해 P〈0.01일 때 중요하다.
상기 결과로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물이 스프래규-다울리 쥐의 매질성 관절염을 강력하게 억제하고 면역조절 및 항관절염 활성을 가진다는 것을 인식할 수 있다.
[실험 2]
루이스 쥐의 매질성 관절염에 대한 효과(세포성 면역 자극)
각 군당 180∼190g의 무게가 나가는 생후 9주일 된 암컷 루이스 쥐 10마리를 사용한다. 각 군의 쥐 꼬리에 액체 파라핀에 현탁시킨 가열사(加熱死)시킨 0.6mg의 미코박테리움 부티리슘 현탁액을 피하 투여한다. 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 일반식(Ⅰ)의 화합물 각각을 감작시킨 개개의 군의 쥐에게 100mg/kg의 양으로 하루에 한번씩 경구 투여한다. 수용액 형태의 D-페니실라민을 비교 약제로서 이용하여 각 군의 쥐에게 일반식(Ⅰ)의 화합물과 비슷한 방법으로 경구 투여한다.
때때로 약제 처리군과 대조(약제 처리하지 않은 군)의 쥐 뒷발의 부종 부피를 측정함으로써 약제의 암 자극활성을 평가한다.
표 2는 감작 후 21일째 되는 날의 결과를 나타낸다.
Figure kpo00005
(주) (1) 약제의 번호는 그 번호와 동일한 번호의 하기 실시예에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)와 화합물을 의미한다.
(2)*: T-시험에 의해 p〈0.05일 때 중요하다.
**: T-시험에 의해 p〈0.01일 때 중요하다.
상기 결과로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물이 루이스 쥐의 매질성 관절염을 자극하고 D-페니실라민 처럼 세포성 면역 자극 활성을 가진다는 것을 인식할 수 있다.
[실험 3]
지연형 발바닥 반응에 대한 효과(세포성 면역 조절 효과)
각 군마다 20∼24g의 무게가 나가는 생후 8∼12주일 된 암컷 Balb/c 생쥐 8마리를 사용한다. 각 군의 생쥐의 오른쪽 발바닥에 1×108의 양(羊)의 적혈구를 항원으로 이용하여 피하 투여함으로써 감작시킨다.
0.5% 아라비아 고무 식염수에 현탁시킨 일반식(Ⅰ)의 화합물 각각을, 감작 후 2시간 된 쥐에게 각각 다른 양을 복강내 투여한다.
감작 4일 후에, 각 군의 생쥐의 왼쪽 발바닥에 1×108의 양의 적혈구를 피하 투여하고, 부어 오른 발바닥의 두께의 증가를 측정함으로써 라그란지 등[lagrange et al, Journal of Experimental Medicine, 139, 528 (1974)]의 방법에 따라 지연형 발바닥 반응의 억제를 평가한다.
결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00006
(주) (1) 약제의 번호는 그 번호와 동일한 번호의 하기 실시예에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 의미한다.
(2)**: T-시험에 의해 p〈0.01일 때 중요하다.
상기 결과로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물이 지연형 발바닥 반응을 억제하고 세포성 면역 조절 효과를 가진다는 것을 인식할 수 있다.
[실험 4]
임파구 변형에 대한 자극 효과(면역 조절적인 자극 효과)
일반식(Ⅰ)의 화합물만을 함유하는 RPMI-1640 배지 (GIBCO사 제품)(A배지) 및, 유사 분열 물질(지방 다당류 0.2㎍/ml) 및 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 배지(B배지)를 제조한다.
20∼22g의 무게가 나가는 생후 8∼12주일된 암컷 BDF1생쥐의 지라 임파구 2×105를 공기중에서 5% 이산화 탄소하에 37℃의 각 배지에서 48시간동안 배양한다. 각 배지에 0.25㎍ Ci의3H-티미딘을 가하고, 22시간 동안 더 배양한다. 배양을 완결시킨 후, 임파구를 수집하여 방사능을 측정함으로써, 유사분열 물질화를 평가하기 위한 임파구의3H-티미딘 흡수를 계산한다.
결과를 대조 배지(일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하지 않는다)내의 임파구의3H-티미딘 흡수에 대한 %로 나타내었으며 표 4에 기술하였다.
[표 4]
Figure kpo00007
(주) (1) 약제의 번호는 그 번호와 동일한 번호의 하기 실시예에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 의미한다.
(2)*: T-시험에 의해 p〈0.05일 때 중요하다.
**: T-시험에 의해 p〈0.0일 때 중요하다.
상기 결과로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물이 지방 다당류에 의해 쥐의 지라 임파구의 유사 분열 물질화를 자극하고 면역 조절적인 자극 효과를 갖는다는 것을 인식할 수 있다.
[실험 5]
급성 독성
각 시험에서 149∼160g의 무게가 나가는 생후 7주일 된 숫컷 위스터 쥐 7마리를 이용한다. 5% 아라비아 고무 용액에 용해시킨 실시예 1의 화합물의 현탁액을 쥐에게 경구 투여하고, 투여 후 7일 동안 관찰하고 LD50값을 계산한다. LD50값은 1200mg/kg을 초과한다.
본 발명은 하기 참고예 및 실시예에서 상세하게 설명한다.
[참고예 1]
150ml의 염화 메틸렌에 35.0g의 톨루엔 및 22.4g의 이타콘산 무수화물을 용해시킨다. 여기에 50.0g의 무수 염화 알루미늄을 교반하여 얼음 냉각하에 서서히 가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킴으로써 반응을 진행시킨다. 반응의 완결 후, 감압하에 반응용액을 농축시키고, 40ml의 진한 염산 및 500g의 얼음의 혼합물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화 함으로써 21.6g의 3-(4-메틸 벤조일)-2-메틸렌 프로피온산(식중, X가 CH3이고 Y가 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물)을 수득한다(수율:53%). 융점: 137∼138℃.
[참고예 2]
상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이용하여 참고예 1의 방법을 실시함으로써 식중 X가 (CH3)2CH이고 Y가 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물(융점: 144∼146℃, 수율: 51%), X가 CH3O이고 Y는 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물(융점: 138∼140℃, 수율: 44%), X가 P-ClC6H4O이고 Y는 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물(융점: 144∼145℃, 수율: 44%), X가 CH3이고 Y는 2-CH3인 일반식(Ⅱ)의 화합물(융점: 108.5~109.5℃, 수율:12%) 및 X가 CH3이고 Y는 3-CH3인 일반식(Ⅱ)의 화합물(융점: 144∼146℃, 수율: 33%)을 수득한다.
[실시예 1]
30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 19.0g의 3-벤조일-2-메틸렌프로피온산의 용액에 8.0ml의 티오아세트산을 가한다. 2.5ml의 30% 탄산 칼륨 수용액을 실온에서 30여분에 걸쳐 교반하며 적가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 반응의 완결 후, 반응 용액에 얼음물을 가하고, 용액을 묽은 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시키고, 전류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와꼬겔 C-200, 와꼬 준야꾸사 제품, 전개 용매는 헥산 및 클로로포름의 혼합물이다)하여 정제하고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화함으로써 결정상의 2-아세틸티오 메틸-3-벤조일프로피온산 24.5g을 수득한다(수율:92%).
융점 100∼101℃
원소분석 C13H14O4S
계산치(%) : C; 58.63, H; 5.30
실측치(%) : C; 58.67, H; 5.31
[실시예 2∼11]
상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이용하여 실시예 1의 방법을 실시함으로써 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[실시예 12]
8.0ml의 티오아세트산 대신에 10ml의 티오프로피온산을 이용하여 실시예 1의 방법을 실시함으로써 결정상의 3-벤조일-2-프로피오닐티오메틸프로피온산 19.0g(수율 : 68%)을 수득한다.
융점 : 76∼78℃
원소분석 C14H16O4S
계산치(%) : C; 59.98, H; 5.75
실측치(%) : C; 60.21, H; 5.69
[실시예 13]
8.0ml의 티오아세트산 대신에 16.5g의 티오벤조산을 이용하여 실시예 1의 방법을 실시함으로써 결정상의 3-벤조일-2-벤조일티오메틸프로피온산 11.2g(수율: 34%)을 수득한다.
융점 : 110∼111℃
원소분석 C18H16O4S
계산치(%) : C; 65.84, H; 4.91
실측치(%) : C; 66.12, H; 5.07
[실시예 14]
19.0g의 3-벤조일-2-메틸렌프로피온산 및 8.0ml의 티오아세트산 대신에 각각 26.9g의 3-(4-브로모벤조일)-2-메틸렌프로피온산 및 10ml의 티오프로피온산을 이용하여 실시예 1의 방법을 실시함으로써 결정상의 3-(4-브로모벤조일)-2-프로피오닐 티오메틸프로피온산 25.5g(수율; 71%)을 수득한다.
융점 : 122.5∼123℃
원소분석 : C14H15BrO4S
계산치(%) : C; 46.81, H; 4.21
실측치(%) : C; 46.77, H; 4.37
[실시예 15]
10ml의 티오프로피온산 대신에 16.5g의 티오벤조산을 이용하여 실시예 14의 방법을 실시함으로써 결정상의 3-(4-브로모벤조일)-2-벤조일티오메틸프로피온산 14.7g(수율: 36%)을 수득한다.
융점 : 133∼135℃
원소분석 C18H15BrO4S
계산치(%) : C; 53.08, H; 3.71
실측치(%) : C; 53.11, H; 3.87
[실시예 16]
200ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 26.6g의 2-아세틸티오메틸-3-벤조일프로피온산의 용액에 15.6g의 디에틸설페이트 및 14.0g의 탄산 칼륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다.
반응의 완결 후, 반응 용액에 얼음물을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘을 건조시킨다. 감압하에 디에틸 에테르를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와꼬 겔 C-200, 와고 준야꾸사 제품 : 전개 용매는 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물이다)로 정제함으로서 무색 기름상의 에틸 2-아세틸티오메틸-3-벤조일프로피오네이트 22.1g(수율: 75%)을 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm
1.27(3H, t, J=7Hz), 2.36(3H, s), 3.12∼3.60(5H, m), 4.19(2H, q, J=7Hz), 7.52(3H, m), 7.98(2H, d, J=8Hz)
원소분석 C15H18O4S
계산치(%) : C; 61.20, H; 6.16
실측치(%) : C; 61.10, H; 6.13
[실시예 17]
26.6g의 2-아세틸티오메틸-3-벤조일프로피온산 및 15.6g의 디에틸 설페이트 대신에 각각 34.5g의 2-아세틸티오메틸-3-(4-브로모벤조일)프로피온산 및 12.8g의 디메틸 설페이트를 이용하여 실시예 16의 방법을 실시함으로써 무색 기름상의 메틸 2-아세틸티오메틸-3-(4-브로모벤조일)프로피오네이트 34.8g(수율: 97%)을 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm 2.33(3H, s), 3.07∼3.56(5H, m), 3.71(3H, s), 7.62(2H, d, J=8Hz), 7.82(2H, d, J=8Hz)
원소분석 C14H15BrO4S
계산치(%) : C; 46.81, H; 4.21
실측치(%) : C; 46.53, H; 4.16
[실시예 18]
12.8g의 디메틸 설페이트 대신에 15.6g의 디에틸 설페이트를 이용하여 실시예 17의 방법을 실시함으로써 무색 기름상의 에틸 2-아세틸티오메틸-3-(4-브로모벤조일)프로피오네이트 27.2g(수율: 73%)을 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm 1.26(3H, t, J=7Hz), 2.35(3H, s), 3.06∼3.54(5H, m), 4.18(2H, q, J=7Hz), 7.62(2H, d, J=8Hz), 7.83(2H, d, J=8Hz)
원소분석 C15H17BrO4S
계산치(%) : C; 48.27, H; 4.59
실측치(%) : C; 48.43, H; 4.63
[실시예 19]
12.8g의 디메틸 설페이트 대신에 34.0g의 2-요오도 프로판을 이용하여 실시예 17의 방법을 실시함으로써 무색 기름상의 이소프로필 2-아세틸티오메틸-3-(4-브로모벤조일)프로피오네이트 30.0g(수율; 78%)을 수득한다.
NMR(CDCl3), ppm
1.25(3H, d, J=7Hz), 1.27(3H, d, J=7Hz), 2.34(3H, s), 3.04∼3.54(5H, m), 5.03(1H, 7중선, J=7Hz), 7.63(2H, d, J=8Hz), 7.84(2H, d, J=8Hz)
원소분석 C16H19BrO4S
계산치(%) : C; 49.62, H; 4.94
실측치(%) : C; 49.65, H; 4.94
[실시예 20]
12.8g의 디메틸 설페이트 대신에 20.5g의 브롬화 벤질을 이용하여 실시예 17의 방법을 실시함으로써 37.0g(수율; 85%)의 벤질 2-아세틸티오메틸-3-(4-브로모벤조일)프로피오네이트를 수득한다.
융점 : 79∼80℃ (헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킨 결정)
원소분석 C20H19BrO4S
계산치(%) : C; 55.18, H; 4.40
실측치(%) : ;C 55.19, H; 4.58

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 나타내지는 카르복실산 화합물을 염기성 촉매가 존재하는 유기 용매 내에서 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내지는 티오카르복실산과 반응시키고, 필요하다면 생성된 생성물을 염기가 존재하는 유기 용매 내에서 수소원자가 아닌 R1를 가진 알킬화제와 더 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 벤조일 프로피온산 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    (상기 식중 R1는 수소원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2은 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 할로겐화 페녹시기를 나타내고, 및 Y는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, X로 표시되는 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1,R2,X 및 Y로 표시되는 저급 알킬기가 5이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 방법.
  4. 제1항에 있어서, X로 표시되는 저급 알콕시기가 3이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X로 표시되는 할로겐화 페녹시기가 클로로페녹시 또는 브로모 페녹시기인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 벤조일프로피온산 유도체류가, 식중의 R1가 수소원자이고, R2가 메틸기이고, X가 수소원자, 브롬 원자 또는 메틸기이고, Y가 수소 원자 또는 메틸기인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제1단계 반응을 -20℃∼50℃의 온도에서 5∼24시간 동안 수행하는 방법.
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