SU1579462A3 - Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов - Google Patents
Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1579462A3 SU1579462A3 SU884355085A SU4355085A SU1579462A3 SU 1579462 A3 SU1579462 A3 SU 1579462A3 SU 884355085 A SU884355085 A SU 884355085A SU 4355085 A SU4355085 A SU 4355085A SU 1579462 A3 SU1579462 A3 SU 1579462A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- triazin
- tert
- butyl
- mol
- thiazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - пр мой или разветвленный C 1 - C 4-алкил
R 2 - H или C 1 - C 3-алкил
R 3 - H, пр мой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоватьс в медицине. Цель - разработка способа получени соединений, обладающих новым видом биологического действи . Получение ведут из 3-меркапто-2H-1,2,4-триазин-5-она и 2-галоген-1-фенилалканона в нейтральной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2H-1,2,4-триазин-5-она с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта. Новые соединени вл ютс противоревматическими средствами. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых гетероциклических химических соединений, а именно к замещенным 3-фенил-7Н-тиазоло(3, Јl, 2,4Дтриазин-7-онам, которые могут найти применение в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно дл лечени ревматических заболеваний .
Целью изобретени вл етс получение новых производных 7Н-тиазоло 3,2-bj i ,2,4 }триазин-7-онов, обладающих новым видом биологического действи в этом р ду соединений.
Структура всех получаемых соединений подтверждена элементным анализом, инфракрасным спектром и Н- дерным маг- магнитным резонансом.
Пример 1. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-ьЗ- ,2,4 -триазин-7-он.
а) В кислой среде.
af) 2-Бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-. -оксисЬенил) -этанон.
сл 1
со
3 N
см
аснзЪ
№зс)3с-(о
Н2С-Вг
206 г (0,83 моль) 1-(3,5-ди-трет- -бутил-4-оксифенил)-этанона раствор ют при перемешивании в 415 мл хлорис- того метилена, нагревают до кипени и в течение 30 мин по капл м смешивают с 144 г (0,9 моль) брома. После этого нагревают еще 2 ч при флегме, смесь охлаждают, смешивают с 400 мл воды, отдел ют органическую фазу и сушат над сульфатом натри . После удалени растворител при пониженном давлении полученный твердый сырой продукт перекристаллизовывают из 540 мл метилциклс гексана, Выход 191 г (67% от теории); т.пл. 105-108°С; С вН23Вг0 ( мол.вес 327,3).
а,) 3- (3,5-Ди-трет бутил-4-оксифенил )-7Н-тиазоло 3,2-b , 2,4 jтриа- зин-7-он
НО
(Н3С)3С
с(ш3ъ
w°
197 г (0,6 моль) 2-бром-1-(3,5-ди- -трет-бутил-4-оксифенип)-этанола из стадии а и 80 г (0,62 моль) 3-мер- капто-2Н-1,2,4-триазин-5-она перемешивают в 700 мл лед ной уксусной кис- лоты 4 ч при 90°С. После этого оставл ют реакционную смесь медленно охлаждатьс и отсасывают образовавшийс кристаллический осадок, который затем промывают водой и размешивают в 1000 мл воды максимально при 90°С 30 мин. Перекристаллизацию еще мокрой совокупности кристаллов и маточного раствора провод т из 7000 мл этанола.
Выход: 171,6 г (80% от теории); т.пл. 257 С (разлож.).
Вычислено, %: С 63,84; Н 6,-49; N 11,75; S 8,99.
С (мол.вес 357,5)
Найдено, %: С 63,55; Н 6,44; N 12,03; S 9,00.
b) В основных услови х.
Ь)р-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксифена цил) -2Н-1,2,4-триазин-5-он
но
С(СН3)3
5 0
5
0
35
40 45
5
(НзС)
ЧЛ о
К суспензии 12,9 г (0,1 моль) 3- меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5-она в 250 мл воды добавл ют 5,3 г (0,04 моль) карбоната натри и перемешивают 30 мин, затем прикапывают раствор 32,6 г (0,1 моль) 2-бром-1-(3,5-ди- -трет-бутил-4-оксифенил)-этанона в 250 мл метанола и выдерживают реакционную смесь 1 ч при 75°С. После охлаждени фильтруют выпавший осадок и перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 26,6 г (71% от теории); т.пл. 209-21 ГС.
Вычислено, %: С 60,78; Н 6,71; N 11,19; S 8,54.
C,qH25N303S (мол.вес 375,5).
Найдено, %: С 60,45; Н 6,82; N 10,06; S 8,68.
Ь) 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-окси- фенил)-7Н-тиаэол 3, ,2,4 триа- зин-7-он.
3,7 (0,01 моль) 3-(3,5-ди-трет-бу- тил-4-оксифенил) -тио -2Н-1 2,4-три- азин- -она из стадии Ь, перемешивают в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 50 мл 2 н, сол ной кислоты 36 ч при комнатной температуре. Медленно осажденный продукт циклоконденсации отфильтровывают и перекристаллизовывают от одного до трех раз из тетрагид- рофурана/этанола (3:2).
Выход: 1,5 г (42% от теории), т.пл. 256-257° (разл.); C(()HZ3N302S (мол. вес 357,5).
Аналитические и спектроскопические данные подтверждают идентичность полученного продукта соединению, изго- - товленному по варианту списоба а.
Пример 2. 3- (З-трет-Бутил-5- -метил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-Ь 1,2,4 -триазин-7-он.
al) 2-Бром-1-(3-трет-бутил-5-ме- тил-4 оксифенил)-этанон
сссвдз
сн2-Вг
Нагретую до кипени суспензию 179 г (0,8 моль)бромистой меди (II)
Раствор из 28,5 г (0,1 моль) 2-бром-1-(3-трет-бутил-5-метил-4-окс фенил)-этанона из стадии af и 12,9 г (0,1 моль) 3-меркапто-2Н-1,2,4-триа- зин-5-она нагревают в 250 мл этанола 8 ч при флегме. После удалени раств рител в вакууме твердый остаток расвор ют в 200 мл кип щего сложного эфра уксусной кислоты и фильтруют в гор чем состо нии. При сгущении фильтрата получают бесцветные кристаллы, которые еще раз перекристаллизовыва- ют из из опропанола.
Выход: 18,9 г (61 % от теории);
,пл. 225 - 226°С (разл.)
Вычислено, %: С 59,23; Н 3,08; N 12,95; S 9,88.
Cfc Нп NJ 0,7.5 (мол.вес 315,4).
Найдено , %: С 59,51; Н 8,17; N 12,83; S 9,82.
Пример 3. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксифенил)-6 оксиметил-7Н-тиа- золо- 3,2-Ь 1,2,4 -триазин-7-он.
а) 6-Оксиметил-3-меркапто-2Н-1, 2,4-триазин-5-он
N
л
N
О
I
С(СНЙ
JN L CHrOH
sV°
-.г
40
14,4 г (0,044 моль) 2-бром-1-(3, 5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанона (пример 1af) и 7,0 г (0,044 моль) 6-оксиметил-3-меркапто-2Н-1,2,4-триа- зин-5-она из стадии а, нагревают в
300 мл этанола 4 ч до кипени . Сгущенную при пониженном давлении реакцион45 ную смесь раствор ют в 300 мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Фазу хлороформа отдел ют, сушат и сгущают . Фильтрование сырого продукта
0 на силикагеле с уксусным эфиром/метанолом (99:1) в качестве растворител дает бесцветные иголки.
Выход: 11,1 г (65 % от теории); т.пл. 215-217°С.
5Вычислено, %: С 61,99; Н 6,50;
N 10,85; S 8,27.
C-2oH25N303s (мол. вес 387,5) Найдено, %: С 61,98; Н 6,65; N 10,75; S 8,25.
1579462
Л р, и м е р 4. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксиЛенил)-2,6-диметил-7Н-тиа- ,2-Ь i ,2,4 триаэин-7-он
а ) 2-Бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4- -оксифенил)-пропанон
с(сн3)3
(Н3С)3С
хЈР
В кип щую суспензию 139,0 г (0,62 моль) бромида меди (II) в 300 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты закапывают при перемешивании раствор 82,0 г (0,31 моль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-про панопа в 300 мл хлороформа. Затем наг ревают до окончани выделени бромистого водорода 3 ч при флегме. После охлаждени до комнатной температуры отсасывают соли меди, остаток от фильтровани дополнительно промывают 2 раза сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат сгущают при пониженном давлении. Перекристаллизацию твердого остатка провод т из пет- ролейного эфира (40-60 С).
Выход: 87,5 г (82% от теории); т.пл. 130-132°С; С17 (мол.вес
341,3).
а2) 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксифенил )-2,6-диметил-7Н-тиазоло 3,2-bJ
i , 2, 4J триазин-7-он
С1СВД3 НО
1н3с)гс
аА-сна
S N и
17,1 г (0,05 моль) 2-бром-1-(3,5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропанола из стадии а, и 792 г (0,05 моль) 3-меркапто-5-метил-2Н-1,2,4-триазин- -5-она перемешивают в 60 мл лед ной уксусной кислоты 4 ч при 90°С. Выпаренную при пониженном давлении реакционную смесь раствор ют в 30Q мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . После отделени , сугаки и сгущени фазы хлороформа провод т дважды перекристаллизацию из изопропанола.
Выход: 10,8 г (56% от теории); т.пл. 256-257°С.
8
С 65,42; Н 7,06;
Вычислено, %: 10,90; S 8,32.
C21H2 N: 07S (мол. вес 385,5) Найдено, %: С 65,11; Н 7,15;
10,75; S 8,16.
5
0
5
0
5
0
0
5 5
Аналогично примерам 1 - 4 получают соединени примеров 5 - 10. Структура и харатеристики соединений приведены в табл. 1.
Фармакологическое испытание и ре- .зультаты.
Проводили испытани соединений, полученных по предлагаемому способу, на противовоспалительное действие, вли ние иммунопатологических процессов , дезактивирующую способность кислородных радикалов, ульцерогенную активность и острую токсичность. Веществом дл сравнени служил используемый в ревмотерапии противовоспалительный препарат напроксен- 2-(6-ме- токси-2-нафтил)-пропионова кислота.
1.Дополнительный артрит. Исследовани проводили по методу
Пирсона. Подопытные животные - крысы мужского пола штамма Вистара-Льюиса с весом тела 130 - 200 г. Испытываемые соединени назначали орально при дозах 50 мг на .1 кг веса тела один раз ежедневно с 1-го по 5-й опытный день. Животные контрольной группы- получали индиферентную основу лекарственного препарата. Кажда подопытна группа и контрольна группа включали 8 животных . Критерием эффективности служило снижение прироста объема лапы по сравнению с- необработанной контрольной группой (в процентах).
2.Остра гастральна зва.
Исследовани проводили соответственно на 10 крысах Sprague-Dawley мужского пола с сенсибилизированной голодным стресом слизистой оболочкой желудка. Вес тела животных составл л 200 - 300 г. За 48 ч перед назначением испытываемых препаратов до умерщвлени животных их лишали корма при свободном доступе к питьевой воде. Крыс умерщвл ли через 24 ч после орального приема вещества, извлекали содержимое желудков, очищали при проточной воде и осматривали повреждени на слизистой оболочке. Язвами считали все видимые повреждени . Определ ли число животных с звой на одну дозу и отсюда вычисл ли по Литтфилду и Уил- коксону LDgO- дозы, при которых у
50% животных были вызваны поврежде ни .
3. Остра токсичность.
Определение величин LD,
ру Г после орального назначени 3,1 и 6,3 мг/кг вызывало значительную нормализацию иммунной реактивности, в то врем как при дозах до 25 мг/к
„дили по стандарту (по смертности, нас- испытанный напроксен был неэффекти- тупивщей в течение 7 дней у NMRI (Naval Medical Research Institute) - мышей (6 животных на дозу) после однс- кратного внутрибрюшинного (I.р.) приема.Q
Результаты этих исследований при- ведены в табл. 2.
Из кривой эффективности дозы в модели дополнительного артрита получили, например, дл соединени из примера
50
1 величину (разова доза) 10,9 мг/кг, котора определенно благопри тнее , чем соответствующа сравнительна величина 17,5 мг/кг дл стандартного препарата напроксена. В пересчете на острую зву делением LD5o на ЕД§0 вычислили терапевтический спектр действи 36,7 дл соединени примера 1, который у сравнительного препарата напроксена составл ет только 1,3, что характеризует хорошую желудочную совместимость предлагаемых соединений. Такие же данные получены при вычислении терапевтического спектра действи когда брали за основу определенные ЛЛ5Ј)/ЕД дл соединени примера 1 лежит выше 110 и дл напроксена 28,6).
Таким образом испытани показали значительное превосходство соединений , полученных по предлагаемому способу , над стандартным препаратом - напроксеном.
4. Торможение иммунопатологических процессов.
Прогрессирующее течение воспалительно-ревматических заболеваний в основном вызываетс нарушени ми в имунной системе и причинна терапи может быть эффективной только в случае применени медикаментов которые могут прервать эти иммунопатологические процессы.
а) Вызванный дополнительно артрит.
В описанной в пункте 1 модели с крысами вызванный добавкой Фройндша артрит обычно сильно снижает иммунную активность лимфоцитов относительно определенных митогенов, например кон- кавалина-А, фитогемагглютинина-А и декстрансульфата. Поэтому искали стимулирующее действие на этот сильно подавленный иммунный ответ. Бри этом, например, соединение по приме15
20
25
30
35
40
45
50
55
вен.
Ь) Вызванный коллагеном типа II артрит.
В этом опыте артрит вызывали на крысах Вистара мужского пола при помощи коллагена типа II, который полу чали по стандартным методам Миллера и Родеса из носовой перегородки теленка и впрыскивали внутрикожно животным в смеси с неполной добавкой Фройндша. Процесс иммунизации повтор ли через 7 дней. Через 20 дней пос ле первой иммунизации раздел ли забо левших крыс на группы по 7 животных, которые в последующий 20-дневный период лечени получали один раз в ден соответствующее испытываемое веществ или чистую индиферентную основу лека ственного препарата (контрольна гру па) орально. На 41-й день опытов, т. через день после последнего приема вещества, определ ли прирост объема задних лап.
При этом соединение по примеру 1 показывало зависимое от дозы торможе ние увеличени объема лап, которое о доз 25 мг/кг при оральном назначении было статистически значительным, в т врем как дл Напроксена при одинако вой дозировке получали только неболь шие величины торможени .
И в этой модели артрита с коллаге ном чувствительно нарушаетс иммунно состо ние лимфоцитов. Поэтому из селезенки опытных животных получали лим фоциты и исследовали их иммунную активность относительно митогенов, причем соединени , полученные по предлагаемому способу, оказывают зависимое от дозы лечебное действие на сильно ослабленную иммунную систему, в то врем как напроксен не про вл ет никакого действи . Так, например, при дозе 12 мг/кг (оральное назначение) соединени по примеру 1 полностью нор мализовали иммунную функцию как Т-, так и В-лимфоцитов.
с) Активна реакци Артюса.
В качестве подопытных животных служили Sprague-Dawley - крысы с весом тела 80 - 100 г, которым впрыскивали 0,5 мл эмульсии вакцины коклюша и овальбумина в вазеаиновом масле под
ру Г после орального назначени 3,15 и 6,3 мг/кг вызывало значительную нормализацию иммунной реактивности, в то врем как при дозах до 25 мг/кг
- испытанный напроксен был неэффекти- а.Q
,
15
20
25
30
35
40
45
50
55
вен.
Ь) Вызванный коллагеном типа II артрит.
В этом опыте артрит вызывали на крысах Вистара мужского пола при помощи коллагена типа II, который получали по стандартным методам Миллера и Родеса из носовой перегородки теленка и впрыскивали внутрикожно животным в смеси с неполной добавкой Фройндша. Процесс иммунизации повтор ли через 7 дней. Через 20 дней после первой иммунизации раздел ли заболевших крыс на группы по 7 животных, которые в последующий 20-дневный период лечени получали один раз в день соответствующее испытываемое вещество или чистую индиферентную основу лекарственного препарата (контрольна группа ) орально. На 41-й день опытов, т.е. через день после последнего приема вещества, определ ли прирост объема задних лап.
При этом соединение по примеру 1 показывало зависимое от дозы торможение увеличени объема лап, которое от доз 25 мг/кг при оральном назначении было статистически значительным, в то врем как дл Напроксена при одинаковой дозировке получали только небольшие величины торможени .
И в этой модели артрита с коллагеном чувствительно нарушаетс иммунное состо ние лимфоцитов. Поэтому из селезенки опытных животных получали лимфоциты и исследовали их иммунную активность относительно митогенов, причем соединени , полученные по предлагаемому способу, оказывают зависимое от дозы лечебное действие на сильно ослабленную иммунную систему, в то врем как напроксен не про вл ет никакого действи . Так, например, при дозе 12 мг/кг (оральное назначение) соединени по примеру 1 полностью нормализовали иммунную функцию как Т-, так и В-лимфоцитов.
с) Активна реакци Артюса.
В качестве подопытных животных служили Sprague-Dawley - крысы с весом тела 80 - 100 г, которым впрыскивали 0,5 мл эмульсии вакцины коклюша и овальбумина в вазеаиновом масле под
коткно в корень копчика. Через две не- дели крыс раздел ли на группы по 8 животных. За 24 ч и 1 ч до провоцировани реакции Артюса инъекцией 0,1 мл 0,4 %-ного раствора овапьбумина в правую заднюю лапу давали орально соответствующее испытываемое вещество или чистую индиферентную основу лекарственного препарата (положительный контроль ). В левую лапу впрыскивали раствор хлористого натри . Группу несенсибилизированных животных (отрицательный контроль) точно так же обрабатывали ОВаЛЬбуМИНОМр ЧТобЫ ИСКЛЮЧИТЬ
неспецифические реакции относительно протеина.
Критерием оценки действи препарата служило торможение увеличени объема лапы по сравнению с торможением сенсибилизированной, но не обработанной контрольной группы (положительный контроль) через 4 ч после провокации овальбумина, когда опухание достигает своей максимальной величины.
Нестероидальные противовоспалительные средства, включа напроксен, при этой постановке опыта неэффективны. Напротив, реакцию Артюса можно с успехом тормозить после орального назначени , например, соединени по примеру 1 с ЕД50 10-15 мг/кг.
5. Антиокислительное действие. В обусловленном многими факторами прогрессивном течении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний решающее участие принимают агрессивные кислородные радикалы, которые в избытке образуютс во врем хронического воспалительного процесса и Г непрерывно поддерживают протекающее через переокисление липидов оболочек клеток разрушение соединительной ткани . Следовательно, оказывающие антиокислительное действие фармацевтичес- кие средства со способностью дезактивировани этих крайне цитотоксических кислородных радикалов должны обеспечивать целенаправленное вмешательство в хроническое течение воспалени „ Под ход щую модель на животных дл подобного вызванного кислородными радикалами разрушени ткани представл ет воспаление , индуцированное на крысе при
помощи адриамицина (доксорубицина),
а) Вызванное адриамицином воспаление .
Исследовани проводили по методу Зигел на Sprague-Dawley - крысах
0
ir
n 5
jQ
д§ ,-. 55
мужского пола с весом тела 200 - 230 г (в группах по 7 животных), которые получали 0,1 мг адриамицина, растворенного в 0,1 мл 0,9 %-ного раствора хлористого натри , подкожной инъекцией з левую заднюю лапу.
Через 72 ч определ ли увеличение объема лапы как меру степени воспалени при помощи измерени плетизмографом .
Оральное назначение испытываемых препаратов в 1 %-ной водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы проводили один раз в день в течение четырех еле- следующих дней, начина со дн инъекции адриамицина.
Результаты исследований приведены в табл. 3.
Как вытекает кз табл. 3, и в этом тесте соединение по примеру 1 показывало сильный зависимый от дозы защитный эффект против вызванного адриамицином разрушени ткани. Как стерои- дальные, так и нестероидальные противовоспалительные средства, включа напроксен, при этой постановке опыта неэффективны.
б) Торможение в пробирке переокислени липидов.
Защитное действие соединений, полученных по предлагаемому способу, по сравнению с агрессивными кислородными радикалами определ ют с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой по A.Ottolenyh. При помощи этого метода в пробирке можно на основании образующегос при окислительном расщеплении св занных мембраной многократно ненасыщенных жирных кислот малонового диальдегида определ ть вли ние как микросомального, так и„ мито- хондриального переокислени липидов препарата с антиокислительным действием .
Результаты исследований показалиj что соединени формулы I оказывают сильное тормоз щее действие. Дл соединени по примеру 1 с микросомами и митохондри ми из печени крыс получали , например, 1С50- 3 -10 бмол/л.
6. Торможение 5-липоксигеназы.
Тормоз щее действие соединений, полученных по предлагаемому способу, на катализированное 5-липоксигеназой расщепление арахидоновой кислоты было обнаружено на опытах в пробирке на
31579462
изолированных полиморфно дерных гуман- где R
10
ных гранулоцитах. Дл этого инкубировали стимулированные кальций-ионофо- ром- А 23 187 (Calbiochem ГмбХ, Франкфурт-на-Майне , ФРГ) клетки с 14С-мар- кированной арахидоновой кислотой, и образованные через 15 мин при 37°С биотрансформацией радиоактивные продукты основного расщеплени арахидоновой кислоты - 5-оксиэйкозатетраено - ва кислота (5-НЕТЕ) и оказывающий особенно сильное противовоспалительное действие лейкотриен В4 (LTB4) после отделени определ ют количественно методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (HPLC).
В этой экспериментальной установке можно значительно тормозить образование как LIB,}, так и 5-НЕТЕ и, следова-« тельно, расщепление арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназу в результате 15-минутного предварительного инкубировани гранулоцитов при помощи соединени по примеру 1 при концентра-5 ции КГ5- 1СГ мол/л.
Claims (4)
1. Способ получени замещенных
Ю
35
3-фенил-7Н-тиазоло 3,2-Ь D 2,4 триа- зин-7-онов общей формулы I
50
5
С(СН3Ъ
-N
14
R2R . пр мой или разветвленный С,-С4-алкил;
водород или С -Сэ-алкил; водород, пр мой или разветвленный .-алкил или окси- метил.
отличающийс тем, что, 3-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5 он общей формулы II
R3
HN V IS V O
HS
где Rj имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с 2-гало- ген-1-фенилалканоном общей формулы III
асн3ъ
где R. и R
имеют указанные значени ;
X - галоген,
в нейтральной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2Н-1,2,4- -триазин-5-она общей формулы IV
до 45
35
с(сн3)3
АЛ
N
О
где R., Кг и R3 имеют указанные значени ,
с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что получают соединение формулы I, где R ( - трет-бутил; К„ и RS - независимо друг от друга, водород или метил.
3.Способ по п. отличающийс тем, что получают соединение формулы I, где R - трет-бутил
и R. и RJ - одновременно - водород или метил.
4.Способ по п. 3, отличающийс тем, что получают 3-(3,5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-7Н-тиазо- ло 3,2-Ь 1,2,43тРиазин-7-он.
Таблица 1
Максимальна доза.
Таблица 2
Таблиц
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702758 DE3702758A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1579462A3 true SU1579462A3 (ru) | 1990-07-15 |
Family
ID=6319856
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355085A SU1579462A3 (ru) | 1987-01-30 | 1988-01-29 | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов |
| SU884356771A SU1591808A3 (ru) | 1987-01-30 | 1988-11-09 | Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазпло[3,2-ъ] [1,2,4]'· триазин-7-онов и способ получения 2-амино-6н-1,3,4-тиадиазинов |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884356771A SU1591808A3 (ru) | 1987-01-30 | 1988-11-09 | Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазпло[3,2-ъ] [1,2,4]'· триазин-7-онов и способ получения 2-амино-6н-1,3,4-тиадиазинов |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908364A (ru) |
| EP (1) | EP0276805B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07626B2 (ru) |
| CN (1) | CN88100518A (ru) |
| AT (1) | ATE87002T1 (ru) |
| AU (1) | AU600080B2 (ru) |
| CA (1) | CA1317293C (ru) |
| CS (1) | CS268194B2 (ru) |
| DD (1) | DD287506A5 (ru) |
| DE (2) | DE3702758A1 (ru) |
| DK (1) | DK47988A (ru) |
| ES (1) | ES2053590T3 (ru) |
| FI (1) | FI880385A (ru) |
| HU (1) | HU197752B (ru) |
| IE (1) | IE880246L (ru) |
| IL (1) | IL85231A0 (ru) |
| MX (1) | MX10256A (ru) |
| NO (1) | NO880405L (ru) |
| NZ (1) | NZ223333A (ru) |
| PH (1) | PH24501A (ru) |
| PT (1) | PT86654B (ru) |
| SU (2) | SU1579462A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA88639B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3941438A1 (de) * | 1989-12-15 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| TW213468B (ru) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| US5510361A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4988889A (ru) * | 1972-12-29 | 1974-08-24 | ||
| DE3042295A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-09 | Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. | Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| DE3146300A1 (de) * | 1981-11-17 | 1983-08-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung |
| JPS5921672A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−アリル−１，２，４−トリアジン−５（２ｈ）−オン−３−チオン誘導体およびその製造法 |
| US4522944A (en) * | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
| JPS60130567A (ja) * | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702758 patent/DE3702758A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 DE DE8888101057T patent/DE3879234D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 ES ES88101057T patent/ES2053590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88101057A patent/EP0276805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 AT AT88101057T patent/ATE87002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 HU HU88391A patent/HU197752B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 DD DD88312515A patent/DD287506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 IL IL85231A patent/IL85231A0/xx unknown
- 1988-01-28 PH PH36420A patent/PH24501A/en unknown
- 1988-01-28 NZ NZ223333A patent/NZ223333A/xx unknown
- 1988-01-28 FI FI880385A patent/FI880385A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-01-28 PT PT86654A patent/PT86654B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 CS CS88536A patent/CS268194B2/cs unknown
- 1988-01-28 US US07/149,603 patent/US4908364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 DK DK047988A patent/DK47988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 SU SU884355085A patent/SU1579462A3/ru active
- 1988-01-29 AU AU10996/88A patent/AU600080B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 ZA ZA88639A patent/ZA88639B/xx unknown
- 1988-01-29 NO NO880405A patent/NO880405L/no unknown
- 1988-01-29 JP JP63017512A patent/JPH07626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 CA CA000557744A patent/CA1317293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 CN CN198888100518A patent/CN88100518A/zh active Pending
- 1988-01-29 IE IE880246A patent/IE880246L/xx unknown
- 1988-11-09 SU SU884356771A patent/SU1591808A3/ru active
-
1989
- 1989-01-29 MX MX1025689A patent/MX10256A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Выложенна за вка DE № 3146300А1, кл. С 07 D 513/04, опуб- лик. 1983. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86654A (pt) | 1988-02-01 |
| CA1317293C (en) | 1993-05-04 |
| MX10256A (es) | 1993-11-01 |
| FI880385A0 (fi) | 1988-01-28 |
| SU1591808A3 (ru) | 1990-09-07 |
| CN88100518A (zh) | 1988-08-10 |
| US4908364A (en) | 1990-03-13 |
| DD287506A5 (de) | 1991-02-28 |
| EP0276805B1 (de) | 1993-03-17 |
| NO880405L (no) | 1988-08-01 |
| DE3879234D1 (de) | 1993-04-22 |
| CS53688A2 (en) | 1989-04-14 |
| JPS63192782A (ja) | 1988-08-10 |
| JPH07626B2 (ja) | 1995-01-11 |
| DE3702758A1 (de) | 1988-09-29 |
| DK47988D0 (da) | 1988-01-29 |
| EP0276805A3 (en) | 1989-03-22 |
| AU600080B2 (en) | 1990-08-02 |
| DK47988A (da) | 1988-07-31 |
| FI880385A (fi) | 1988-07-31 |
| NO880405D0 (no) | 1988-01-29 |
| IL85231A0 (en) | 1988-07-31 |
| PT86654B (pt) | 1992-02-28 |
| ES2053590T3 (es) | 1994-08-01 |
| ZA88639B (en) | 1988-10-26 |
| IE880246L (en) | 1988-07-30 |
| HUT46921A (en) | 1988-12-28 |
| PH24501A (en) | 1990-07-18 |
| ATE87002T1 (de) | 1993-04-15 |
| NZ223333A (en) | 1989-08-29 |
| AU1099688A (en) | 1988-08-11 |
| HU197752B (en) | 1989-05-29 |
| EP0276805A2 (de) | 1988-08-03 |
| CS268194B2 (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| FI75347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| RU2615136C2 (ru) | Соединения для лечения метаболического синдрома | |
| FI59244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara karbazoler | |
| US3308130A (en) | N-disubstituted carbamyl pyrazoles | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
| SU1579462A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов | |
| RU2021264C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов | |
| SU1199197A3 (ru) | Способ получени производных фенилалкановой кислоты | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| JPS63192765A (ja) | チアジアジン誘導体およびその製法 | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3975535A (en) | Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use | |
| SE455420B (sv) | Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet | |
| US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
| JPS6324498B2 (ru) | ||
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| US3971800A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| SU1235867A1 (ru) | 2-(0-Карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 сол нокислый,про вл ющий противовоспалительную активность | |
| US3971801A (en) | Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| RU2271352C2 (ru) | 3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность | |
| JPH0124146B2 (ru) |